Inmunología – Unidad Problema 1

CELULAS Y TEJIDOS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Las células del sistema inmunitario se hallan en forma circulante en la sangre, la linfa, órganos linfáticos y de forma dispersa en los tejidos. Tiene como fin generar
respuestas protectoras eficaces contra microorganismos infecciosos. En 1er lugar, tiene que ser capaz de responder de forma rápida a diferentes microbios que pueden
introducirse en el cuerpo. En 2do lugar, en la respuesta adaptativa, pocos linfocitos vírgenes específicos reconocen y responden a un antígeno. Y en 3er lugar, los mecanismos
efectores del sistema inmunitario adaptativo (anticuerpo y linfocitos T efectores) deben localizar y destruir microbios.

CELULAS DEL SISTEMA INMUNITARIO

Las células que desempeñan funciones especializadas en las respuestas inmunitarias son los fagocitos, las células dendríticas (DC), los linfocitos específicos frente al
antígeno y leucocitos que actúan eliminando los antígenos. La mayoría derivan de células progenitoras hematopoyéticas (HSC) en la medula ósea, que se diferencian en linajes.
En función de sus precursores, las células se clasifican en células mielocíticas, que comprenden los fagocitos y las DC, o células linfocíticas, que abarcan los linfocitos.
La expresión de proteínas de membrana se utiliza para distinguir las poblaciones de linfocitos en el sistema inmunitario. Por ej. los linfocitos T cooperadores expresan una
proteína de superficie llamada CD4 y los linfocitos T citotóxicos (CTL) expresan una proteína llamada CD8. A estas y a otras proteínas se les llama marcadores, porque
identifican y discriminan poblaciones celulares diferentes. La forma de determinar si se expresa un marcador fenotípico de superficie en una célula es probar si anticuerpos
específicos frente al marcador se unen a la célula. La nomenclatura de grupos de diferenciación (CD) es un método para nombrar las moléculas de la superficie celular que son
características de una línea celular en particular o de un estadio de diferenciación, tienen forma definida y son reconocidas por grupos (cluster) de anticuerpos monoclonales. De
este modo, todas las moléculas de superficie con una estructura definida reciben un numero CD (por ej. CD1).

FAGOCITOS

Son células que tienen como principal función ingerir y destruir los microbios, y tejidos dañados. Sus respuestas funcionales en la defensa del hospedador consisten en el
reclutamiento de las células en las zonas de infección, reconocimiento de los microbios y activación por ellos, ingestión de los microbios por fagocitosis y su posterior
destrucción.
Los neutrófilos y los monocitos sanguíneos se producen en la medula ósea, circulan en la sangre y son reclutados en las zonas de inflamación. La respuesta del neutrófilo
es más rápida y la vida de estas células es corta, mientras que los monocitos se convierten en macrófagos en los tejidos, viven periodos largos y la respuesta puede ser
prolongada. Los neutrófilos utilizan el reordenamiento del citoesqueleto y el ensamblaje de enzimas para montar respuestas rápidas, mientras que los macrófagos se apoyan en
la transcripción de nuevos genes.

Neutrófilos

Población más abundante de leucocitos circulantes y principal célula en las reacciones inflamatorias. Son células esféricas con proyecciones membranarias, tienen el
núcleo segmentado en 3-5 lóbulos conectados y debido a la forma del mismo, también son llamados leucocitos polimorfonucleares. El citoplasma contiene dos tipos de gránulos
rodeados de membrana. La mayoría de estos, llamados gránulos específicos, están llenos de enzimas como la lisozima, la colagenasa y la elastasa. Estos gránulos no se tiñen
con las tinciones básicas, ni ácidas, lo que distingue a los neutrófilos de los de otros tipos de linfocito, llamados basófilos y eosinófilos. El resto de los gránulos de los neutrófilos,
llamados gránulos azurófilos, contienen enzimas y otras sustancias microbicidas, como la defensina y la catelicidina.
Los neutrófilos se producen en la medula ósea y surgen de los precursores que originan los fagocitos mononucleares. Su producción es activada por el factor estimulador
de colonias de granulocitos (G-CSF) y el factor estimulante de colonias de granulocitos y macrófagos (GM-CSF). Un ser humano adulto produce más de 1x10 11 neutrófilos al día,
y cada uno circula en la sangre durante unas horas o días. Los neutrófilos pueden migrar a lugares de infección tras la entrada de microbios, y luego de entrar en los tejidos,
actúan durante 1 o 2 días y mueren.

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La principal función es fagocitar microbios, en especial los opsonizados, y productos de células necrosadas, para destruirlos en los fagosomas. Además, producen
contenido de los gránulos y sustancias antimicrobianas que matan a los microbios extracelulares, aunque pueden dañar a los tejidos sanos dañados.

Fagocitos mononucleares

El sistema fagocítico mononuclear comprende células circulantes llamadas monocitos, que se convierten en macrófagos cuando migran a los tejidos, y macrófagos
residentes en los tejidos que derivan de precursores hematopoyéticos durante la vida fetal.
Desarrollo de monocitos y macrófagos
Los macrófagos se distribuyen por los órganos y el tejido conjuntivo. En los adultos, las células del linaje monocito-macrófago surgen de células precursoras
comprometidas en la medula ósea, dirigidos por una citocina llamada factor estimulante de colonias de monocitos o macrófagos (M-CSF). Estos precursores maduran en
monocitos, que entran y circulan por la sangre, para luego migrar a los tejidos, en especial durante las reacciones inflamatorias, donde maduran a macrófagos. Muchos tejidos
están poblados de macrófagos residentes de vida larga derivados de precursores del saco vitelino o del hígado fetal durante el desarrollo fetal y asumen por ej. las células de
Kupffer que recubren las sinusoides en el hígado, los macrófagos alveolares en el pulmón y las células microgliales.
Subgrupos de monocitos
Los monocitos tienen un núcleo en forma de riñón y citoplasma granular que contiene lisosomas, vacuolas fagocíticas y filamentos del citoesqueleto. Son heterogéneos y
consisten en subgrupos distinguibles por marcadores de la superficie celular y funciones. Los monocitos más numerosos, llamados monocitos clásicos o inflamatorios, producen
mediadores inflamatorios, son fagocíticos y son reclutados en los lugares de infección o lesión tisular. Estas células también se encuentran en el bazo, desde donde pueden ser
reclutadas a la circulación en respuesta a estímulos inflamatorios sistémicos. En los seres humanos, los monocitos pueden identificarse por la expresión elevada en su
superficie de CD14, la nula expresión de CD16 y la expresión del receptor para quimiocinas CCR2.
El 2do tipo de monocito circulante, llamado monocito no clásico, se recluta en los tejidos después, de una infección o lesión y pueden contribuir a su reparación. Estas
células se arrastran por las superficies endoteliales (que se describe como patrullaje). En los seres humanos, los monocitos no clásicos componen una minoría de los monocitos
sanguíneos y se les pueden identificar por la expresión baja de CD14 y alta de CD16 y del receptor para quimiocinas CX3CR1. Hay un 3er subgrupo humano que expresa CD14
y cantidades intermedias de CD16 y que tiene funciones inflamatorias.
Funciones de los macrófagos

 Actúan en la defensa del hospedador ingiriendo los microbios por el proceso de la fagocitosis para después matarlos. Entre los mecanismos están la formación de
organelas citoplásmicas rodeadas de membrana que contienen los microbios, la fusión de estas con los lisosomas, la generación enzimática de EROS y del nitrógeno
en el lisosoma que son toxicas para los microbios y la digestión de proteínas microbianas mediante enzimas proteolítica.
 Pueden ingerir células necrosadas del hospedador, como las células que mueren en los tejidos debido a los efectos de toxinas, traumatismo o interrupciones del
aporte sanguíneo, y los neutrófilos muertos. Esto forma parte del proceso de limpieza que sigue a la infección o la lesión tisular estéril. Los macrófagos también
reconocen e ingieren células apoptóticas antes de que estas puedan liberar su contenido e inducir respuesta inflamatoria.
 Los macrófagos se activan gracias a sustancias microbianas para secretar citocinas que actúan sobre células endoteliales que recubren los vasos sanguíneos
potenciando el reclutamiento de monocitos y otros leucocitos de la sangre hacia las zonas de infección, amplificando la respuesta protectora contra los microbios.
Otras citocinas actúan sobre leucocitos y estimulan su migración a los tejidos infectados o dañados.
 Los macrófagos sirven de células presentadoras de antígenos (APC) que presentan fragmentos de proteínas antigénicas a los linfocitos T y los activan. Esta función
es importante en la fase efectora de las respuestas inmunitarias mediadas por linfocitos T.
 Los macrófagos promueven la reparación de tejidos dañados al estimular el crecimiento de nuevos vasos sanguíneos (angiogenia) y la síntesis de matriz extracelular
rica en colágeno (fibrosis). Estas funciones son mediadas por citocinas secretadas por los macrófagos que actúan sobre las células tisulares.
Los macrófagos no están diferenciados en su forma terminal y pueden sufrir divisiones celulares en una zona inflamatoria. Siendo las células efectoras dominantes en los
estadios finales de la respuesta inmunitaria innata, varios días después del comienzo de la infección.

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Receptores de macrófagos y activación

Los macrófagos se activan al reconocer las moléculas microbicidas, y del hospedador, producidas en respuesta a las infecciones y lesiones. Estas moléculas activadoras
se unen a receptores específicos productores de señales localizados en la superficie del macrófago o en su interior, por ej. los receptores tipo toll (TLR). También se activan
cuando otros receptores presentes en su membrana plasmática se unen a opsoninas en la superficie de los microbios. Las opsoninas son sustancias que cubren partículas y las
marcan para la fagocitosis. Por ej. los receptores para el complemento unidos a las superficies microbianas y los receptores para Fc de la inmunoglobulina G (IgG), se une a un
extremo de moléculas del anticuerpo IgG que ya tienen microbios unidos en el otro. En la inmunidad adaptativa, los macrófagos son activados por citocinas secretadas y
proteínas de membrana expresadas por linfocitos T.
Subgrupos de macrófagos
Los macrófagos pueden adquirir capacidades funcionales especiales, dependiendo de los tipos de estímulos activadores a los que se exponen. Como en la respuesta a
diferentes citocinas producidas por subgrupos de linfocitos T. Algunas de estas activan a los macrófagos, que matan a los microbios, lo que se llama activación clásica,
denominándose macrófago M1. Otras citocinas activan a los macrófagos para que promuevan la reestructuración, y la reparación tisular, lo que se llama activación alternativa,
llamándose macrófago M2. Los macrófagos también pueden asumir diferentes formas morfológicas después de activarse por medio de estímulos externos, como los microbios.
Algunos desarrollan abundante citoplasma y se denominan células epitelioides. Los macrófagos activados pueden fusionarse y formar células gigantes multinucleadas, que
aparecen con frecuencia en ciertos tipos de infecciones microbianas.

MASTOCITOS, BASÓFILOS Y EOSINÓFILOS

Son células adicionales que participan en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Los tres tienen la propiedad común de tener gránulos citoplásmicos con
mediadores inflamatorios y antimicrobianos, que se liberan de las células después de la activación. A su vez, están implicados en las respuestas protectoras contra helmintos y
reacciones que causan enfermedades alérgicas.

Mastocitos

Son células derivadas de la medula ósea presentes en la piel y los epitelios mucosos, que tras su activación liberan mediadores inflamatorios que defienden frente a las
infecciones parasitarias o causan síntomas de enfermedades alérgicas. La citocina llamada factor de célula troncal (o ligando de c-Kit) es esencial para su desarrollo. Los
mastocitos maduros se encuentran en los tejidos, junto a los vasos sanguíneos pequeños y nervios. Su citoplasma contiene gránulos rodeados de membrana, con mediadores
inflamatorios preformados, como histamina, y proteoglucanos ácidos que se unen a pigmentos básicos, dándole un color azul oscuro a los gránulos cuando se usan tinciones
especiales. Hay estímulos que activan a los mastocitos para que liberen el contenido de los gránulos citoplásmicos en el espacio extravascular, así como para que sinteticen y
liberen citocinas y mediadores inflamatorios. La histamina liberada y otros mediadores promueven cambios en los vasos sanguíneos que producen inflamación. Los mastocitos
expresan en la membrana receptores de afinidad alta para el anticuerpo IgE y suelen estar cubiertos por ellos. Cuando los anticuerpos que están en la superficie del mastocito
se unen al antígeno, se inducen acontecimientos transmisores de señales que conducen a la activación del mastocito. Los mastocitos también se activan cuando reconocen
productos microbianos actuando como centinelas tisulares del sistema inmunitario.

Basófilos

Son gránulos sanguíneos que derivan de progenitores hematopoyéticos, maduran en la medula ósea y circulan en la sangre, constituyendo el 1% de los leucocitos
sanguíneos. Normalmente no están presentes en los tejidos, y pueden ser reclutados en alguna zona inflamatoria. Los basófilos contienen gránulos que se unen a pigmentos
básicos y pueden sintetizar lo mismo mediadores que los mastocitos. A su vez, expresan receptores para la IgE, ligan IgE y pueden activarse por la unión del antígeno a la IgE.

Eosinófilos

Son células que expresan gránulos citoplásmicos que contienen enzimas lesivas para las paredes celulares de los parásitos, aunque también pueden dañar los tejidos del
hospedador. Los gránulos de los eosinófilos contienen proteínas básicas que ligan pigmentos ácidos, como la eosina, y aparecen en las extensiones sanguíneas y en las
secciones tisulares teñidas de rojo. Los eosinófilos derivan de la medula ósea y circulan por la sangre, donde son reclutados en los tejidos. Las citocinas GM-CSF, IL-3 e IL-5
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promueven la maduración de los mismo partir de los precursores mielocíticos. Pueden estar presentes en los tejidos periféricos, como en los recubrimientos mucosos de las
vías respiratoria, digestiva y genitourinaria, y su número puede aumentar por su reclutamiento de la sangre en la inflamación.

Células dendríticas

Son células residentes y circulantes que detectan la presencia de microbios e inician reacciones de defensa inmunitarias innatas capturando proteínas microbianas para
mostrarlas a los linfocitos T con el fin de comenzar las respuestas inmunitarias adaptativas. Las DC actúan como centinelas de la infección que da comienzo a la respuesta
inmunitaria innata, pero también ligando las respuestas con el desarrollo de respuestas inmunitarias adaptativas. Las DC expresan TLR y receptores que reconocen moléculas
microbianas, y responden a los microbios secretando citocinas que reclutan y activan células innatas en la zona de infección. Dichas células, capturan antígenos proteínicos de
microbios degradando estos antígenos y mostrando porciones de los mismos para que sean reconocidos por los linfocitos T. La respuesta inmunitaria innata potencia esta
capacidad presentadora de antígenos de las DC, siendo un mecanismo importante por el que la inmunidad innata promueve las respuestas adaptativas.
Desarrollo de las células dendríticas
Las DC tienen proyecciones membranarias largas y capacidad fagocítica, se distribuyen en los tejidos linfáticos, el epitelio mucoso y el parénquima de los órganos. La
mayoría constituyen la línea mielocitica de células hematopoyéticas y surgen de un precursor que puede diferenciarse en monocitos. La maduración de las DC depende de la
citocina llamada ligando de Flt3, que se une al receptor tirosina-cinasa Flt3 situado en las células precursoras. Las células de Langerhans (tipo de DC) que se encuentra en la
capa epitelial de la piel, se desarrolla a partir de precursores embrionarios del saco vitelino o del hígado fetal en el desarrollo del organismo, y toman residencia en la piel antes
del nacimiento. Todas las DC expresan moléculas de las clases I y II del MHC, que son esenciales para la presentación de antígenos a los linfocitos T CD8+ y CD4+.
Subgrupos de células dendríticas

 Las DC clásicas o tradicionales están implicadas en la captura de antígenos proteínicos de los microbios que entran a través de los epitelios y en la presentación de
los antígenos a los linfocitos T. Son el subgrupo de DC más numeroso en los epitelios y en los órganos linfáticos. La mayoría derivan de precursores mielociticos que
migran desde la medula ósea para diferenciarse en DC residentes en los tejidos linfáticos y no linfáticos.
Las DC clásicas se dividen en dos subgrupos. Todas DC clásicas expresan la clase II del MHC y DC11c, pero pueden identificarse subgrupos con otros marcadores.
el subgrupo principal, distinguido por la elevada expresión de BDCA-1/CD1c en los seres humanos, y el factor de transcripción IRF4, es el más potente en la
inducción de respuestas de linfocitos T CD4+. El otro subgrupo, identificado por la expresión de BDCA-3 en los seres humanos, CD8 en los tejidos linfáticos o la
integrina CD103 en los tejidos periféricos, y el factor de transcripción IRF8, está especializado en la presentación de antígenos a los linfocitos T CD8+ e induce su
diferenciación en CTL.
 Las DC plasmacitoides producen la citocina antivírica IFN tipo I en respuesta a virus y pueden capturar microbios transportados por la sangre y llevar sus antígenos al
bazo para su presentación a los linfocitos T. Estas células se producen en la medula ósea a partir de un precursor, encontrándose en la sangre y en los órganos
linfáticos. Las DC plasmacitoides son las principales productoras de citocinas llamadas IFN tipo I, que tiene actividades antivíricas y desempeñan una función
importante en la defensa innata frente a los virus.
Otras poblaciones de células llamadas células dendríticas foliculares (FDC), participan en la activación del linfocito T en los órganos linfáticos.

LINFOCITOS

Son las únicas células del cuerpo que expresan receptores para el antigeno distribuido de forma clonal, cada uno especifico frente a un determinado antigeno diferente.
Cada clon de linfocitos T y B expresa receptores para el antigeno con una sola especificidad, que es diferente de las especificidades de los receptores de los demás clones. Lo
que posibilitan al organismo reconocer y responder a millones de antígenos extraños.
El numero total de linfocitos en un adulto sano es aproximadamente de 5x10 11. De ellos, el 2% están en la sangre, 4% en la piel, 10% en la medula ósea, 15% en los
tejidos linfáticos mucosos de las vias digestiva y respiratoria y 65% en los órganos linfáticos (sobre todo, en el bazo y los ganglios linfáticos).

Clases de linfocitos

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Los linfocitos B, son las células que producen los anticuerpos. Los linfocitos T, son los mediadores de la inmunidad celular, surgen de células precursoras de la medula
ósea, que migran al timo y maduran allí.
Subgrupos de linfocitos B
Los principales subgrupos de linfocitos B son los linfocitos B foliculares, los de la zona marginal y los B-1. Los linfocitos B foliculares, el tipo mas numerosos en el cuerpo,
se encuentran en los tejidos linfaticos y en la sangre. Expresan anticuerpos muy diversos con distribución clonal que sirven de receptores para el antigeno en la superficie
celular, asi como de moléculas efectoras secretadas, importante en la inmunidad humoral adaptativa. Los linfocitos B foliculares dan lugar a los anticuerpos de mayor afinidad y
a los linfocitos B memoria que protegen a las personas de infecciones repetidas por los mismos microbios. Por el contrario, los linfocitos B-1 y los de la zona marginal componen
la minoría y producen anticuerpos limitados. Los linfocitos B-1 se encuentran sobre todo en los tejidos mucosos y en las cavidades peritoneal y pleural, mientras que los
linfocitos B de la zona marginal están sobre todo en el bazo.
Subgrupos de linfocitos T
Los principales subgrupos de linfocitos T son los linfocitos T cooperadores CD4+ y los CTL CD8+. Expresan receptores para el antigeno llamados receptores αβ del
linfocito T (TCR) y actúan como mediadores de la inmunidad celular. Los linfocitos T CD4+ cooperadores secretan citocinas que actúan sobre otras células, asi como microbios
que pueden vivir dentro de las células del hospedador, y tambien matan a las células cancerosas. Los linfocitos T reguladores CD4+ son un tercer subgrupos de linfocitos T que
expresan receptores αβ; su función es inhibir las respuestas inmunitarias. Además, los linfocitos T citolíticos naturales (NKT), los linfocitos T asociados a la mucosas (MAIT) y
los linfocitos T γδ expresan TCR de forma limitada, como los anticuerpos producidos por los linfocitos B-1.

Desarrollo de los linfocitos

Surgen de las células troncales de la medula ósea. Los linfocitos y sus precursores son radiosensibles y mueren con dosis altas de radiación γ.
Los linfocitos pasan por estadios de maduración durante los cuales expresan receptores para el antigeno y adquieren las características funcionales y fenotípicas de las
células maduras. Las zonas donde tienen lugar los principales pasos de su desarrollo es en los órganos linfáticos generadores (primarios o centrales). Entre ellos están la
medula ósea, donde surgen los precursores de todos los linfocitos y maduran los linfocitos B, y el timo, donde maduran los linfocitos T.

Poblaciones de linfocitos que se distinguen por su historial de exposición al antigeno

Los linfocitos vírgenes que salen de la medula ósea o del timo migran a los órganos linfáticos secundarios, donde son activados por antígenos para proliferar y
diferenciarse en linfocitos efectores y memoria. Los linfocitos maduros que salen de la medula ósea y del timo se llaman linfocitos vírgenes. Los mismos no tienen actividad
funcional, pero después de activarse por el antigeno, proliferan y experimentan cambios en su fenotipo y en su actividad funcional. La activación de los linfocitos sigue una serie
de pasos que empiezan con la síntesis de nuevas proteínas, como receptores para citocinas y citocinas. Las células proliferan dando al antigeno, un proceso denominado
expansión clonal. En algunas infecciones, el numero de linfocitos T específicos frente a los microbios pueden aumentar mas de 50.000 veces en una semana, y el numero de
linfocitos B especifico puede aumentar hasta 5.000 veces. Esta rápida expansión clonal de linfocitos específicos frente al microbio es necesaria para mantenerse a la altura de la
capacidad de los microbios de replicarse rápidamente. A la vez que la proliferación, los linfocitos estimulados por el antigeno se diferencian en células efectoras, cuya función es
eliminar el antigeno. Parte de la progenie de linfocitos T y B estimulados por el antigeno se diferencia en células de memorias de vida larga, cuya función es mediar respuestas
rápidas y potenciadas (es decir, secundarias) a exposiciones posteriores a los antígenos.
Linfocitos vírgenes
Son linfocitos T o B maduros que nunca se han encontrado con un antigeno extraño. Estos se encuentran en la circulación y en los órganos linfáticos periféricos. Los
linfocitos vírgenes y memoria se denominan linfocitos en reposo, porque no se dividen activamente ni están realizando ninguna función efectora. Los linfocitos T y B vírgenes (y
memoria) no se logran distinguir por su morfología, denominándose linfocitos pequeños cuando se observan en extensiones sanguíneas. Un linfocito pequeño tiene 8-10 μm de
diámetro, un gran nucleolo con heterocromatina densa y un anillo fino de citoplasma que contiene algunas mitocondrias, ribosomas y lisosomas. Antes del estimulo antigénico,
los linfocitos están en un estado de reposo o en el estadio G 0 del ciclo celular. En respuesta a la estimulación, entran en el estadio G1 antes de comenzar a dividirse. Los

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linfocitos activados son mas grandes (10-12 μm) tienen mas citoplasma y orgánulos y mayores cantidades de ARN citoplásmico, denominándose linfocitos grandes o
linfoblastos.
Los linfocitos vírgenes suelen vivir 1-3 meses y su supervivencia depende de señales generadas por receptores para el antigeno y por citocinas.
Las citocinas son esenciales para la supervivencia de los linfocitos vírgenes, y los linfocitos B y T vírgenes expresan receptores para estas citocinas. Las mas importantes
son la IL-7, que promueve la supervivencia y el cambio del ciclo de baja intensidad de linfocitos T vírgenes, y el factor activador de linfocitos B (BAFF), citocina que pertenece a
la familia del TNF, precisa para la supervivencia del linfocito B virgen.
En el estado estable, u homeostasis, la reserva de linfocitos vírgenes se mantiene constante debido a un equilibrio entre la muerte espontanea de estas células y la
generación de células nuevas en los órganos linfáticos generadores, cualquier perdida de linfocitos lleva a una proliferación compensadora de los restantes y a una mayor
producción en los órganos generadores. Esta respuesta del sistema inmunitario para restablecer el numero total de linfocitos se denomina proliferación homeostática. Si se
transfieren células vírgenes a un hospedador que tiene una deficiencia de linfocitos (se dice que es linfopénico), los linfocitos transferidos empiezan a proliferar y a aumentar en
numero hasta que alcanzan aproximadamente las cifras de linfocitos normales.
Linfocitos efectores
Luego de activarse los linfocitos vírgenes, se hacen mas grandes y proliferan. Algunas de ellas se diferencian en linfocitos efectores, que tienen la capacidad de producir
moléculas capaces de eliminar antígenos extraños. Los linfocitos T efectores son linfocitos T CD4+ cooperadores y los CTL CD8+, y los linfocitos B efectores son células
secretoras de anticuerpos, como las células plasmáticas. Los linfocitos T cooperadores activan a los linfocitos B, los macrófagos y las CD a través de moléculas de superficie
como el ligando de CD40 (CD154), que se une al CD40 situado en otras células, y citocinas secretadas que se unen a receptores en ellas. Los CTL tienen granulos
citoplasmáticos con proteína que, cuando se liberan, matan a las células que los CTL reconocen, que suelen ser células infectadas por virus o tumorales. Los linfocitos T
efectores CD4+ y CD8+ expresan proteínas de superficie indicativas de una activación reciente, como CD25 (componente del receptor para IL-2, el factor de crecimiento del
linfocito T) y patrones alterados de moléculas que median la migración (selectinas, integrinas y receptores de quimiocinas). Mientras que los linfocitos T vírgenes se apoyan en
la respiración mitocondrial para generar sus depósitos de energía, los efectores cambian a una glucolisis aeróbica. Este proceso genera menos ATP por moléculas de oxigeno
pero produce aminoácidos y lípidos necesarios para la proliferación y las funciones de las células efectoras. La mayoría de los linfocitos T efectores diferenciados viven menos
tiempo y no se autorrenuevan.
Muchos linfocitos B secretores de anticuerpos se identifican en secciones tisulares teñidas como células plasmáticas. Tienen nucleos característicos colocados de forma
excéntrica en la celula con la cromatina distribuida alrededor de la membrana nuclear, citoplasma abundante con un retículo endoplasmático rugoso denso, lugar donde se
sintetizan anticuerpos (y otras proteínas de membrana y secretadas), y complejos de Golgi perinucleares diferenciados, donde las moléculas de anticuerpo se convierten en sus
formas finales y e empaquetan para su secreción. Se cree que la mitad o mas del ARN mensajero de las células codifican proteínas de anticuerpo y una sola celula plasmática
puede secretar miles de moléculas de anticuerpos por segundos. Dichas células se desarrollan en órganos linfáticos y en los lugares de infección, y alguna de ellas migran a la
medula ósea o los tejidos mucosos, donde viven y secretan anticuerpos en periodos largos después de la inducción de la respuesta inmunitaria e incluso después de eliminarse
el antigeno. Los plasmablasto son células secretoras de anticuerpos con características de células plasmáticas; se identifican por la expresión de cantidades bajas de los
marcadores típicos de los linfocitos B CD19 y CD20 y cantidades altas de moléculas tales como CD27 y CD38. En el estado estable hay pocos plasmablastos en la sangre, que
derivan principalmente de tejidos mucosos y secretan un tipo de anticuerpo llamado IgA. No obstante, al cabo de una semana de una infección repetida por un microbio ya
conocido puede detectarse un numero elevado de plasmablastos en la sangre, que secretan anticuerpo IgG y derivan de linfocitos B memoria.
Linfocitos memoria
Se producen en las infecciones pero sobreviven en un estado funcional inactivo o de cambio lento de ciclo durante meses o años después de que se elimina el antigeno.
Pueden identificarse por su expresión de proteínas de superficie, que los distingue de los linfocitos efectores vírgenes o recién activados. Los linfocitos T memoria, como los
linfocitos T vírgenes, expresan cantidades altas de receptores de la IL-7. Los linfocitos T memoria tambien expresan moléculas de superficie que promueven su migración a las
zonas de infecciones en cualquier lugar del cuerpo. La mayoría de los linfocitos vírgenes T expresan una isoforma de 200KDa de una molecula de superficie llamada CD45, que
contiene un segmento codificado por un exón designado A y se llama CD45RA. Por el contrario, la mayoría de los linfocitos T activados y memorias expresan isoformas de
180KDa de CD45 en la que se ha eliminado el ARN del exón A; esta isoforma se llama CD45RO.

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La frecuencia de linfocitos memoria aumenta con la edad porque los sujetos se exponen continuamente a microbios del ambiente. Los linfocitos T memoria componen
menos del 5% de los linfocitos T de la sangre en un recién nacido pero el 50% o mas en los adultos. A medida que el sujeto envejece, la acumulación gradual de linfocitos
memoria compesa la menir producción de linfocitos T maduros en el timo, que involuciona a partir de la pubertad.
Los linfocitos B memoria pueden expresar (isotipos) Ig de membrana (por ej. IgG, IgE o IgA), como resultado de cambio de isotipo, mientras que los linfocitos B vírgenes
solo expresan IgM e IgD. En los seres humanos, la expresión de CD27 es un marcador de los linfocitos B memoria.

CELULAS CITOLITICAS Y CELULAS LINFOCITICAS INNATAS SECRETORAS DE CITOCINAS

El sistema inmunitario innato comprende células relacionadas que derivan de la medula ósea con forma de linfocito y funciones efectoras similares a las de los linfocitos T,
pero que carecen de receptores para el antigeno del linfocito T. Las principales funciones de estas células es proporcionar una defensa temprana contra los microorganismos
patógenos infecciosos, reconocer células estresadas y dañadas del hosperador y ayudar a eliminarlas e influir en la naturaleza de la respuesta inmunitaria adaptativa posterior.
Los linfocitos citolíticos naturales (NK). Circulan en la sangre y estan presentes en varios tejidos linfáticos. Las células linfocíticas innatas (ILC) productoras de citocinas tienen
funciones efectoras similares a los linfocitos T cooperadores CD4+. Estas ILC se agrupan en 3 subgrupos principales en función de las citocinas que secretan, como los
subgrupos de linfocitos T cooperadores CD4+ que se distinguen por sus citocinas. Las ILC son inusuales en la sangre y están sobre todo en los tejidos, como en el tejido
mucosos del pulmón y los intestinos. El progenitor linfocitico común en la medula ósea que da lugar a los linfocitos T y B tambien da lugar a un precursor común de los linfocitos
NK y de las ILC secretoras de citocinas, y tanto los linfocitos NK como las ILC comparten la expresión de varios marcadores y factores de transcripción específicos de linaje. Las
células inductoras del tejido linfatico son un tipo de ILC que produce las citocinas linfotoxina y TNF, y son esenciales para la formación de tejidos linfáticos secundarios
organizados.

ANATOMÍA Y FUNCIONES DE LOS TEJIDOS LINFATICOS

Los órganos linfáticos generadores, tambien llamadas órganos linfáticos primarios o centrales, son los lugares donde los linfocitos expresan por primera vez receptores
para el antigeno y consiguen la madurez fenotípica y funcional. La medula ósea y el timo son los lugares de maduración para los linfocitos B y T. los linfocitos B maduran
parcialmente en la medula ósea, entran en la circulación, migran al bazo, donde completan su maduración, y después pueblan los órganos linfáticos secundarios. Los linfocitos
T maduran completamente en el timo, después entran en la circulación y migran a los órganos linfáticos periféricos. Los órganos generadores proporcionan factores de
crecimiento y señales moleculares necesarias para la maduración del linfocitos, presentando antígenos propios para el reconocimiento y la selección de linfocitos en proceso de
maduración. Los órganos linfáticos secundarios (o perifericos), como los ganglios linfáticos, el bazo y componentes del sistema inmunitario mucoso, son los lugares donde se
inician y desarrollan las respuestas a antígenos extraños. Estos se organizan anatómicamente en forma que optimizan las interacciones celulares para el inicio de las
respuestas inmunitarias innatas. En estos órganos, los linfocitos y las APC se localizan y concentran en zonas anatómicas definidas que son lugares donde se transportan y
concentran antígenos extraños. Asegurando que los antígenos y los linfocitos vírgenes específicos frente a ellos se localicen en las regiones de modo que puedan iniciarse las
respuestas inmunitarias adaptativas.

MEDULA ÓSEA

Es el lugar de generación de las células sanguíneas circulantes maduras, como los eritrocitos, los granulocitos y los monocitos, y es donde maduran los linfocitos B. la
generación de todas las celuls sanguíneas, se llama hematopoyesis, ocurre al principio, durante el desarrollo fetal, en los islotes sanguíneos del saco vitelino y en el
mesénquima paraaórtoco, después se desplaza al hígado entre el tercer y cuarto mes de gestación, y finalmente para a la medula ósea. En el nacimiento, la hematopoyesis
tiene lugar en los huesos de todo el esqueleto, pero esta se restringe a la medula de los huesos planos, de manera que en la pubertad, se produce sobre todo en el esternon,
las vertebras, los huesos iliacos y las costillas. La medula roja que se encuentra en estos huesos tiene una forma reticular espongiforme localizada entre trabéculas oseas
largas. Los espacios en ella contienen una red de sinusoides llenos de sangre recubiertos de células endoteliales unidades a una membrana basal discontinua. Fuera de los
sinusoides hay grupos de precursores de células sanguíneas en estadios de desarrollo, como adipocitos. Los precursores de las células sanguíneas maduran y migran a través
de la membrana basal sinusoidal y entre las células endoteliales para entrar en la circulación vascular. Cuando la medula ósea se daña o cuando se produce una demanda
excepcional de producción de células sanguíneas nuevas, el hígado y el bazo se convierten en zonas hematopoyesis extramedular.

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 Inmunología – Unidad Problema 1

Los eritrocitos, los granulocitos, los monocitos, las DC, los mastocitos, las plaquetas, los linfocitos B, T y las ILC se originan todos de una HSC común en la medula ósea.
Las cuales, son multipotentes, pudiendo una sola generar los diferentes tipos de células sanfuineas maduras. Las HSC se autorrenuevan, porque cada vez que se dividen, al
menos una celula hija mantiene las propiedades de la celula troncal, mientra la otra puede diferenciarse a lo largo de una línea particular (denominándose división asimetrica).
Las HSC se identifica por la presencia de marcadores de superficie, como las proteínas CD34 y c-Kit, y la falta de marcadores específicos de línea que se expresan en las
células maduras. Las HSC se mantienen dentro de nichos especializados en la medula ósea. En estas localizaciones, las células estromales no hematopoyética proporcionan
señales dependientes del contacto y factores de crecimiento necesario para el ciclo continuo de las HSC. Las HSC dan lugar a dos tipos de células progenitoras pluripotentes,
uno que genera células linfocíticas y mielociticas y otro que produce células mielociticas, eritrocitos y plaquetas. El progenitos común mielocitico-linfocitico da lugar a
precursores comprometidos de las líneas celulares del linfocito T, el linfocito B y las ILC, asi como células mielociticas. Los progenitores comunes mielociticos-megacariociticos-
eritrociticos dan lugar a precursores comprometidos de las líneas eritrocitica, megacariocitica, granulocítica y monocitica, dando lugar a eritrocitos, plaquetas, granulocitos
(neutrófilo, eosinófilos, basofilos) y monocitos maduros. La mayoría de las DC proceden de una rama de la línea monocitica. Los progenitores inmaduros de los mastocitos
surgen de un precursor granulocitico/monocito común, abandonan la medula ósea y maduran en mastocitos en los tejidos periféricos.
La proliferación y maduración de las células precursoras en la medula ósea esta estimulada por citocinas. Muchas de estas denominadas factores estimuladores de
colonias, por su capacidad de estimular el crecimiento y el desarrollo de varias colonias leucociticas o eritroides de células medulares. Las citocinas hematopoyéticas la
producen las células estromales y los macrófagos en la medula ósea, proporcionando el ambiente para la hematopoyesis. Tambien las producen linfocitos T estimulados por el
antigeno, y macrófagos activados por citocinas o microbios, dando un mecanismo para el reabastecimiento de los leucocitos que puedan haberse consumido durante las
reacciones inflamatorias e inmunitarias.
La medula además contiene células plasmáticas secretoras de anticuerpos de vida larga. Estas células se generan en los órganos linfáticos periféricos como
consecuencia del estimulo de los linfocitos B por antígenos y linfocitos T cooperadores y después migran a la medula ósea.

TIMO

Es el lugar de maduración del linfocito T. es un órgano bilobulado situado en la región anterior del mediastino, que involuciona después de la pubertad. Cada lóbulo se
divide en multiples lobulos por medio de tabiques fibrosos, y cada uno de ellos de una corteza externa y una medula interna. La corteza contiene un cumulo denso de linfocitos
T; la medula, esta poblada de forma escasa por linfocitos. La medula contiene macrófagos y DC. Dispersos a lo largo del timo están las células epitelioides no linfáticas, que
tienene abundante citoplas,a. las células epiteliales de la corteza tímica producn la IL-7, necesaria en fases tempranas del desarrollo del linfocito T. Un subgrupo diferente de
células epitelioides que se encuentran solo en la medula, llamadas células epiteliales medulares tímicas (MTEC), desempeñan una función especial en la presentación de
antígenos propios a los linfocitos T en desarrollo y provocan su eliminacion. Este es uno de los mecanismos que se aseguran que el sistema inmunitario siga tolerando los
antígenos propios. En la medula hay estructura llamadas corpúsculos de Hassal, que están formados de espirales compactado de células epiteliales que pueden ser restos de
células en degeneracion. El timo recibe un aporte vascular y vasos linfáticos eferentes que drenan en los ganglios linfáticos linfáticos mediastínicos. El componente epitelial del
timo deriva las invaginaciones del ectodermo en el cuello y el torax del embrión, que forma las bolsas branquiales. Las DC, los macrófagos y los precursores de los linfocitos
derivan de la medula ósea.
Un trastorno hereditario de la inmunidad de los linfocitos T causado por un fallo en el desarrollo del timo se denomina Sme. De DiGeorge. Estos pacientes sufren una
deficiencia de linfocitos T debida una deleción cromosómica que suprime ls generes necesarios para el desarrollo del timo.
Los linfocitos en el timo, llamados timocitos, son linfocitos T en varios estadios de maduración, las células mas inmaduras entran en el timo y su maduración comienza en
la corteza. A medida que maduran, migran hacia la medula. Solo salen del timo linfocito T maduros, y entran en la sangre y los tejido linfáticos periféricos.

SISTEMA LINFATICO

Consiste en vasos especializados (llamados linfáticos), que drenan el liquido de los tejidos, y ganglios linfáticos interpuestos a lo largo de los vasos. Los mismos son
importantes para la homeostasis hídrica y las respuestas inmunitarias. El liquido intersticial se forma de manera constante en los tejidos vascularizados por el movimiento del
filtrado de plasma que sale de los capilares, permitiendo que la velocidad de formación local pueda aumentar cuando el tejido se lesiona o infecta. La piel, el epitelio y los
órganos parenquimatosos contienen capilares linfáticos que absorben este liquido de los espacios que hay entre las células tisulares. Los capilares son conductos vasculares

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 Inmunología – Unidad Problema 1

con un extremo ciego recubiertos de células endoteliales solapadas sin las uniones intercelulares herméticas ni membrana basal continua. Los vaso linfáticos están unidos a la
matriz extracelular por fibras de elastina que los mantienen abiertos cuando hay una gran acumulación de liquido y tumefacción tisular. Estos vasos permiten la captación libre
de liquido intersticial, y la disposición de las células endoteliales y las válvulas en una dirección dentro de sus luces impide el reflujo de liquido. El liquido absorbido, llamado
linfa, se bombea hacia vasos linfáticos mayores y convergentes por la contracción de células musculares lisas perilinfáticas y por la presión ejercida por el movimiento de los
tejidos osteomusculares. Estos vasos se funden en linfáticos aferentes que drenan en los ganglios linfáticos, y la linfa sale a través de los linfáticos eferentes. Como los ganglios
están conectados en serie por los linfáticos, un linfatico eferente puede servir de vaso aferente a otro. El vaso linfatico eferente al final de una cadena de ganglios se une a otros
vasos, lo que culmina en un gran vaso linfatico llamado conducto torácico. La linfa procedente del conducto toracico se vacia en la vena cava superior, devolviendo el liquido al
torrente sanguíneo. Los linfáticos procedentes de la región superior derecha del tronco, el brazo derecho y el lado derecho de la cabeza drena en los conducto linfatico derecho,
que drena en la vena cava superior. A la circulación vuelven cada dia alrededor de 2 litros de linfa, y la interrupción del sistema por tumores o infecciones parasitarias puede
provocar una tumefacción tisular grave.
Los vasos lifaticos recogen antígenos microbianos de las puertas de entrada y los transportan a los ganglios linfáticos donde pueden estimular respuestas inmunitarios
adaptativas. Los microbios entran en el cuerpo a través de la piel y los aparatos digestivo y respiratorio, y estos tejidos están recubiertos de barreras epiteliales que contienen
DC, las cuales drenan en los vasos linfáticos. Las DC capturan antígenos microbianos y entran en los vaos linfáticos a través de espacios en la membrana basal. La migración
hacia al ganglio se da por quimiocinas producidas en el mismo. Los ganglios linfáticos localizados a lo largo de los vasos linfáticos actúan como filtros que muestrean la linfa en
busca de antígenos solubles y asociados a laDC. Los antígenos capturados pueden ser vistos por las células del sistema inmunitario adaptativo.

GANGLIOS LINFATICOS

Los órganos linfáticos secundarios vascularizados y encapsulados con características que favorecen el inicio de respuestas inmunitarias adaptativas frente a antígenos
transportados por los vasos linfáticos desde los tejidos. Están situados a lo largo de los conductos linfáticos por todo el cuerpo y, tienen acceso a antígenos que se encuentran
en el epitelio y se originan en los tejidos, que son drenados por los linfáticos. En el cuerpo hay aproximadamente 500 ganglios linfáticos. Un ganglio linfatios está rodeado de
una capsula fibrosa, por debajo de la cual hay un sistema sinusal recubierto de células reticulares, unidas por fibrillas de colageno, proteínas de la matriz extracelular, y lleno de
linfocitos, macrófagos, DC. Los linfáticos aferentes se vacian en el seno subcapsular (marginal) y la linfa puede drenar desde allí al seno medular conectado y después salir del
ganglio linfatico a través de los linfáticos eferentes. Los macrófagos que hay en el seno subcapsular proporcionan una función de fagocitosis de microorganismos infecciosos
que pueden reconocer gracias a los receptores de superficie. Por debajo del suelo interno del seno subcapsular está la corteza con linfocitos. La corteza externa contiene
agregados de células llamados folículos poblados por linfocitos B. La corteza situada alrededor de los folículos, llamada corteza parafolicular, paracorteza o zona de linfocitos T,
está organizada en cordones, con abundantes proteínas de la matriz extracelular y fibras, y está poblada por linfocitos T, y DC.

Organización anatómica de los linfocitos B y T

Los linfocitos B y T están secuestrados en regiones distintas de la corteza de los ganglios linfáticos. Los linfocitos B se hallan sobre todo en los folículos de la corteza. Los
cuales se organizan alrededor de las FDC, que tienen prolongaciones que se entremezclan para formar redes densas. Algunos folículos contienen zonas centrales llamadas
centros germinales. Los que no tienen centros germinales, llamadas folículos primarios, contienen maryomente linfocitos B vírgenes. Los folículos con centro germinales se
producen en respuesta a la estimulación antigénica y son lugares de proliferación acentuada de linfocitos B, selección de linfocitos B productores de anticuerpo de afinidad alta y
generación de linfocitos B memoria y células plasmáticas de vida larga. Cada centro germinal tiene una zona oscura con linfocitos B en proliferación llamados centroblastos y en
una zona clara con células llamadas centrocitos que dejaron de proliferar y son seleccionadas para sobrevivir y diferenciarse mas.
Los linfocitos T se localiza, en los cordones paracorticales, estas zonas ricas en linfocitos T contiene una red de fibroblastos especializados llamadas células reticulares
fibroblásticas (FRC) muchos de los cuales forman la capa externa de estructuras tubulares llamadas conductos de FRC. Dichos conductos, derivan del mesodermo, pero se
distinguen por la expresión de la proteína podoplanina. Los conductos que forman contienen series organizadas de moléculas de la matriz extracelular, haces paralelos de fibras
de colageno embebidas en microfibras de fibrilina, rodeadas de una membrana basal producida por un manguito de FRC. Estos conductos sirven para transportar algunos
antígenos que entran en los ganglios linfáticos a través de linfáticos eferentes hacia la zona de linfocitos T para acceder a las DC presentadoras de antigeno. Los conductos
comienzan en el seno subcapsular y se extienden a los vasos linfáticos del seno medular y los vasos sanguíneos corticales, que se llaman vénulas del endotelio alto (HEV). Los
linfocitos T vírgenes entran en las zonas de linfocitos T a traves de las HEV. La mayoría (70%) de los linfocitos T corticales son linfocitos T CD4+ cooperadores, entremezclados
con linfocitos T CD8+. Estas proporciones pueden cambiar durante una infección.
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 Inmunología – Unidad Problema 1

La segregación anatómica de los linfocitos B y T en as zonas del ganglio linfatico en cada zona y que dirigen la migración de los linfocitos. Las citocinas que determina
donde residen los linfocitos B y T en el ganglio se llaman quimiocinas (citocinas quimiotacticas), y se unen a receptores para las quimiocinas situados en los linfocitos. Las
quimiocinas son una familia de citocinas que participan en funciones relacionadas con la motilidad células e intervienen en el desarrollo, el mantenimiento de la arquitectura
tisular y la respuestas inmunitarias e inflamatorias. Los linfocitos vírgenes T expresan un receptor llamado CCR7, que se une a las quimiocinas CCL19 y CCL21, que producen
las FRC y células estromales en las zonas de linfocitos T del ganglio linfático. Estas quimiocinas promueven el movimiento del linfocito T virgen desde la sangre, a través de la
pared de las HEV, hacia la zona de linfocitos T. Las DC que son activadas por los microbios tambien expresan CCR7, y las células endoteliales linfáticas expresan CCL21; razón
por las que las DC entran en el ganglio a través de los linfáticos y por la que migran a la misma zona del ganglio de los linfocitos T vírgenes. Los linfocitos B vírgenes expresan
cantidades bajas de CCR7 y mayores de otro receptor para quimiocinas, CXCR5, que reconoce una quimiocina, CXCL13, producida solo en los folículos por las FDC. De modo
que, los linfocitos B vírgenes circulantes que entran en los ganglios linfáticos, tambien a través de las HEV, después de ser atraídos por los folículos.
Durante la vida fetal, las células inductoras del tejido linfatico, que son un subgrupo de ILC, estimulan el desarrollo de los ganglios linfáticos y de órganos linfáticos
secundarios. Esta función esta mediada por proteínas expresadas por las células inductoras; como las citocinas linfotoxina α (LTα) y linfotoxina β (LTβ). La LTβ producida por las
células inductoras estimula a las células estromales en las zonas en que se desarrollo un órgano linfatico secundario para que secreten quimiocinas que ayuden a organizar la
estructura de los órganos linfáticos. Las FDC son activadas por las LTβ para producir quimiocina CXCL13, que sirven para reclutar linfocitos B y organizar el folículo en
desarrollo. Las FRC se activan para producir CCL19 y CCL21, que reclutan linfocitos T y DC y forman la zona del linfocito T.
La segregación anatómica de los linfocitos B y T asegura que cada población linfociticia este en contacto con la APC apropiada. Después de la estimulación con los
antígenos proteínicos, los linfocitos T y B cambian la expresión de receptores para quimiocinas y migran los unos hacia los otros en respuesta a las señales de las quimiocinas y
de otros mediadores. Los linfocitos T activados migran hacia los folículos para ayudar a los linfocitos B a salir del ganglio y entrar a la circulación. Los linfocitos B activados
migran hacia los centros germinales y, se diferencian en células plasmáticas, pudiendo alojarse en la medula ósea.

Transporte de antígenos a través de los ganglios linfáticos

Las sustancias transportadas por la linfa que entran en el seno subcapsular del ganglio linfatico se clasifican por su tamaño molecular y se transportan a las DC, los
macrófagos y la FDC para iniciar las respuestas de linfocitos T y B. El suelo del seno subcapsular se construye de forma que permita a las células del seno entrar en contacto o
migrar hacia la corteza subyacente, pero no permite el movimiento libre de las moléculas solubles en la linfa hacia la corteza. Los microbios y los antígenos de masa molecular
alta son captadas por los macrófagos sinusales y presentados a los linfocitos B corticales situados por debajo del seno. Este es el primer paso en las respuesta de los
anticuerpos frente a estos antígenos. Los antígenos solubles de masa molecular baja son transportados fuera del seno a través de conductos de FRC y pasan a las DC
corticales residentes localizadas junto a los conductos. Las DC residentes extienden sus prolongaciones entre las células que recubren los conductos y hacia el interior de la luz
y usan estos procesos para capturar e ingerir los antígenos solubles que haya entrado en los conductos.

BAZO

Es un órgano muy vascularizado, cuyas principales funciones son eliminar células sanguíneas viejas y dañadas y particulas (inmunocomplejos y microbios opsonizados)
de la circulación e iniciar respuestas inmunitarias adaptativas frente a antígenos de transmisión hemáticas. El bazo pesa aproximadamente 150gs en los adultos y se localiza en
el cuadrante superior a la jzquierda del abdomen. El parénquima esplénico se divide en la pulpa roja, compuesta de sinusoides vasculares llenos de sangre, y la pulpa blanca,
rica en linfocitos. La sangre entra en el bazo a través de una sola arteria esplénica, que atraviesa la capsula del hilio y se divide en ramas que permanecen rodeadas de
trabéculas fibrosas protectoras y de apoyo. Algunas de las ramas arteriolares de la arteria esplénicas acaban en sinusoides vasculares extensos que están llenos de eritrocitos y
recubiertos de macrófagos y otras células. Los sinusoides acaban en vénulas que drenan en la vena esplénica, que extraen la sangre del bazo hacia la circulación portal. Los
macrófagos de la pulpa roja sirven de filtro para la sangre, eliminando microbios, células dañadas, y células y microbios cubiertos de anticuerpos (opsonizados). Los sujetos que
carecen de un bazo tienden a las infecciones diseminadas por bacterias encapsuladas, como los neumococos y los meningococos. Esto se debe a que tales microorganismos
se eliminan mediante la opsonización y la fagocitosis, y esta función es defectuosa cuando falta el bazo.
La pulpa blanca contiene las células que median las respuestas inmunitarias adaptativas a antígenos transportados por la sangre. En la pulpa blanca hay grupos de
linfocitos que aparecen como nódulos blanco contra el fondo de las sinusoides vasculares. La pulpa blanca se organiza alrededor de arterias centrales, que son ramas de la
arteria esplénica diferente de las ramas que forman los sinusoides vasculares. Las ramas pequeñas de cada arteria central pasan a través de la zona rica en linfocitos y drenan

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en el seno marginal. Una región de células especializadas que rodea el seno marginal, llamada zona marginal, forma el limite entre la pulpa roja y blanca. Los folículos ricos en
linfocitos B ocupan el espacio que hay entre el seno marginal y la vaina periarteriolar. Las zonas del linfocito T en el bazo contienen una red de conductos complejos recubiertos
de células análogas a las FRC. La zona marginal que está fuera del seno marginal es una región marcada poblada por linfocitos B y macrófagos especializados. Los linfocitos B
en la zona marginal, conocidos como linfocitos B de la zona marginal, tienen un repertorio limitado de especificidades frente al antigeno.
Las disposiciones anatómicas de las APC, los linfocitos B y los linfocitos T en la pulpa blanca esplénicas promueven las interacciones requeridas para el desarrollo
eficiente de las respuestas inmunitarias humorales. La segregación de los linfocitos T en las vainas linfáticas periarteriolares y de los linfocitos B en los folículos y las zonas
marginales depende de la producción de diferentes citocinas y quimiocinas por las células estromales en estas diferentes zonas, análogamente al caso de los ganglios linfáticos.
Las quimiocinas CXCL13 y su receptor CXCR5 son necesarios para la migración del linfocito B a los folículos, y CCL19 y CCL21 y su receptor CCR7 para la migración de los
linfocitos T vírgenes a las vainas periarteriolares. La producción de estas quimiocinas por las células estromales no linfáticas se ve estimulada por la citocina linfotoxina.

SISTEMA INMUNITARIO MUCOSO Y CUTÁNEO

Las barreras epiteliales importantes del cuerpo, como la piel y las mucosas digestivas y bronquial, tienen su propio sistema de ganglios linfáticos, estructuras linfáticas
no encapsuladas y células inmunitarias distribuidas de forma difusa, que actúan de forma coordinada para proporcionar respuestas inmunitarias especializadas contra los
patógenos que atraviesan esas barreras. Los componentes del sistema inmunitario asociados a las mucosas digestivas y bronquial se llaman tejido linfatico asociado a mucosas
(MALT) y participan en las respuestas inmunitarias a los antígenos y microbios inhalados e ingeridos. La piel y el MALT contienen una proporción importante de células de los
sistemas inmunitarios innatos y adaptativo. Una característica importante de estos tejidos epiteliales es que están poblados por microbios comensales, alguno de los cuales son
esenciaes para la fisiología normal. El sistema inmunitario en estos tejidos ha evolucionado para evitar eliminar estos comensales.

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 Inmunología – Unidad Problema 1

CIRCULACIÓN Y MIGRACIÓN DEL LEUCOCITO A LOS TEJIDOS

Una propiedad del sistema inmunitario es el movimiento constante y regulado de sus principales componentes celulares a traves de la sangre hacia los tejidos y
viceversa. Las tres funciones principales son:

 Transporte de leucocitos de la línea mielocitica (como neutrofilos y monocitos) desde la circulación a zonas tisulares de infección o lesión, donde las celulas realizan
funciones protectoras de eliminacion de microorganismos patógenos, eliminacion de tejido muerto y reparación del daño.
 Transporte de linfocitos desde los lugares de maduración (medula ósea o timo) a los órganos linfáticos periféricos (secundarios), donde reconocen antígenos y celulas
que se diferencian en linfocitos efectores y memoria.
 Transporte de linfocitos efectores desde los órganos linfáticos secundarios donde se producen a cualquier tejido infectado, donde realizan funciones protectoras.
Las celulas inmunitarias tienen la capacidad de diseminarse por todo el cuerpo, es decir, la repuestas puede comenzar en un lugar pero ser activa en otra distantes.
Siendo una inmunidad local y sistémica.
La migración de un leucocito desde la sangre hacia un tejido o una zona de infección o lesión, se denomina alojamiento del leucocito, y el proceso de su movimiento se
llama migración o reclutamiento. La capacidad de los linfocitos de alojarse repetidamente en los órganos linfáticos secundarios, residir allí de forma transitoria y volver a la
sangre se denomina recirculación. El reclutamiento de leucocitos y proteínas plasmáticas a los lugares de infección y lesión tisular forma parte del proceso de inflamación. La
cual, desencadena el reconocimiento de microbios y tejidos muertos o dañados en las respuestas inmunitarias innatas, que se prolonga durante la respuesta inmunitaria
adaptativas. La respuesta inflamatoria lleva celulas y moléculas de defensa del hosperador a las zonas donde es necesario combatir elementos ofensivos. El mismo proceso es
responsable de la lesión tisular y subyace a muchas enfermedades.

GENERALIDADES DE LA MIGRACION DEL LEUCOCITO

El alojamiento y el reclutamiento del leucocito hacia otros tejidos esta dadas por principios generales como:

 Los linfocitos vírgenes migran continuamente entre los tejidos linfáticos secundarios, mientras que los linfocitos ya activos (por ej. linfocitos efectores), y los leucocitos
mielociticos, se alojan generalmente en los tejidos donde hay infección o lesión tisular. Los linfocitos memoria migran a los órganos linfáticos, los tejidos mucosos, la
piel y otros tejidos.
 El alojamiento y reclutamiento del linfocito requiere la adhesión de los leucocitos al recubrimiento endotelial de venas poscapilares, proceso que implica a las
moléculas de adhesión y receptores de quimiocinas, y las celulas endoteliales (moléculas de adhesión y quimiocinas).
 Las celulas endioteliales de los lugares de infección y lesion tisular se activan mediante citocinas secretadas por celulas centinelas (como DC, macrófagos y
mastocitos), dando una mayor expresión de moléculas de adhesión y quimiocinas, lo que aumenta la adhesividad de las celulas endoteliales a los leucocitos
mielociticos circulantes y a los linfocitos activados previamente.
 Los microbios y los tejidos necrosados inducen la expresión de moléculas que median la adhesión entre el leucocito y el endotelio, los leucocitos efectores migran a
traves del endotelio cuando se necesitan.

MOLECULAS DE ADHESION EN LEUCOCITOS Y CELULAS ENDOTELIALES IMPLICADAS EN EL RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS

SELECTINAS Y LIGANDOS DE SELECTINAS

Las selectinas son moléculas de adhesión que se unen a glúcidos de la membrana plasmática y median el inicio de la adhesión de afinidad baja de los leucocitos
circulantes a las celulas endoteliales que recubren las vénulas poscapilares. Las selectinas y sus ligandos se expresan en los leucocitos y las celulas endoteliales.
Las celulas endoteliales expresan las selectina P (CD62P) y selectina E (CD62E). La primera se almacena en los granulos citoplásmicos de las celulas endoteliales y se
redistribuye en la superficie luminal en repuesta a la histamina de los mastocitos y trombina generada en la coagulación de la sangre. La selectina E se sintetiza y expresa en la
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superficie de la celula endotelial al cabo de 1 a 2h de la respuesta a las citocinas IL-1 y TNF, que producen principalmente las celulas centinela tisulares (DC y macrófago) en
respuesta a la infección. Los productos microbianos como el lipopolisacárido (LPS) pueden estimular la expresión de selectina E en las celulas endoteliales.
Los ligandos situados en los leucocitos que se unen a la selectina E y P de las celulas endoteliales son glúcidos complejos sialilados relacionados con la familia Lewis X o
A de moléculas de grupos sanguíneo. Estas estructuras químicas aparecen en varas glucoproteínas de superficie de los granulocitos, los monocitos y algunos linfocitos T
efectores y memoria activados. El mejor definido es el tetrasacárido sialil Lewis X. Una glucoproteína de membrana del leucocito llamada ligando 1 de la glucoproteína selectina
P (PSGL-1) tiene una modifcicacion posterior a la traduccion del ADN para mostrar sialil Lewis X, que sirve de ligando glucídico principal de la selectina P. moléculas diferentes
pueden mostrar los ligandos glúcidos para la selectina E, como las glucoproteínas PSGL-1 y el ligando 1 de la selectina E y algunas glucolípidos.
Una tercera selectina, llamada selectina L (CD62L), se expresa solo en los leucocitos son sialomucinas situadas en las celulas endoteliales, cuya expresión puede
aumentar por la activación de citocinas de las celulas. Un determinante importante de que la selectina L se una a una de estas sialomucinas es el sialil 6-sulfo Lewis X. la
selectina L situada en los neutrofilos promueve la adhesión de estas elulas a las celulas endoteliales que se activaron con IL-1, TNF y citocinas inflamatorias. En la inmunidad
adaptativa, la selectina L es importante para que los linfocitos T y B vírgenes se alojen en los ganglios linfáticos a través de vasos sanguíneos especializados llamados vénulas
de endotelio alto (HEV). Los ligandos sialomucina de las vénulas de endotelio alto que se unen a la selectina L situada en los linfocitos vírgenes se denominan en conjunto
adresina del ganglio periférico (PNAd). Los leucocitos expresan la selectina L o los ligandos glucídicos para la selectina P y E en las puntas de sus microvellosidades.

INTEGRINAS Y LIGANDOS DE INTEGRINAS

Las integrinas son proteínas heterodiméricas de superficie celular compuestas de dos cadenas polipeptídicas unidas de forma no covalente que median la adhesión de
las células a otras células o a la matriz extracelular a través de interacciones de unión específicas con ligandos. Dichas proteínas son heterodímeros que contienen una entre
más de 15 tipos de cadenas α y una entre siete tipos de cadenas β. Las cabezas globulares extracelulares de las dos cadenas aportan a la unión entre las cadenas y a la unión
divalente del ligando dependiente de cationes. Los dominios citoplásmicos de las integrinas interaccionan con componentes del citoesqueleto (como la vinculina, la talina, la
actina, la actinina α y la tropomiosina). Estas proteínas se encargan de integrar las señales desencadenadas por los ligandos extracelulares con la motilidad dependiente del
citoesqueleto, el cambio de forma y las respuestas fagocíticas.
En el sistema inmunitario, las integrinas importantes que se expresan en los leucocitos, son LFA-1 (antígeno 1 asociado a la función del leucocito, denominado α1β2 o CD1
laCD18) y VLA-4 (antígeno muy tardío 4) o α4β1 o CD49dCD29. Un ligando importante de LEA-l es la molécula de adhesión intercelular 1 (ICAM-1, CD54), que es una
glucoproteína de membrana expresada en las células endoteliales activadas por citocinas y otros tipos celulares, como los linfocitos, las células dendríticas, los macrófagos, los
fibroblastos y los queratinocitos. La porción extracelular de la ICAM-1 se compone de dominios globulares, llamados dominios inmunoglobulínicos (Ig). La unión de LFA-1 a
ICAM-l e s importante para las interacciones entre el leucocito y el endotelio y las interacciones entre el linfocito T y la célula presentadora de antígenos. Otros dos ligandos de
la superfamilia de Ig para el LEA-1 son ICAM-2, que se expresa en las células endoteliales, e ICAM-3, que se expresa en los linfocitos. El VLA-4 se une a la molécula de
adhesión celular vascular 1 (VCAM-1, CD106), proteína de la superfamilia de Ig que se expresa en las células endoteliales activadas por citocinas en algunos tejidos. Otras
integrinas intervienen en las respuestas inmunitarias innatas y adaptativas. Por ej., Mac-1 (αMβ2, CD11bCD18) en los monocitos circulantes se une a ICAM -1 y media la
adhesión al endotelio. Mac-1 también actúa como receptor del complemento, uniéndose a partículas opsonizadas con un producto de la activación del complemento llamado
fragmento de C3b (iC3b) inactivado, potenciando la fagocitosis de los microbios. Las integrinas α4β7 se expresa en los linfocitos que se alojan en la mucosa intestinal y se une a
la proteína endotelial llamada molecula de adhesión celular adresina mucosa 1 (MadCAM1). αEβ7 (CD103) es una integrina que se une a una molecula de adhesión epitelial
llamada cadherina E. αEβ7 se expresa en subgrupos de linfocitos T y DC que se encuentran dentro de las capas epiteliales de la mucosa.
Las integrinas aumentan la afinidad por sus ligandos en respuesta a señales intracelulares, que son inducidas en los leucocitos por la unión de una quimiocina a un
receptor para quimiocina y en los linfocitos T por la unión del antigeno a receptores para el antigeno. Estas uniones desencadenan señales, las cuales conduce finalmente a la
asociación de moléculas de la familia RAP y proteínas de interacción con el citoesqueleto a las colas citoplásmicas de las proteínas integrina, dando lugar a cambios
conformacionales de los dominios extracelulares de las integrinas que aumentan su afinidad. En el estado de baja afinidad, los tallos de los dominios extracelulares de cada
subunidad de integrina están encorvados, y las cabezas globulares que se unen al ligando están cerca de la membrana. En respuesta a las alteraciones producidas en la cola
citoplásmica, los tallos se enderezan y alejan las cabezas globulares de la membrana hasta una posición donde interactúan con mayor eficacia con sus ligandos. El proceso por
el cual las señales intracelulares, generadas en respuesta a las quimiocinas o al antígeno, alteran las funciones ligadoras del dominio extracelular de las integrinas se llama
producción de señales de dentro afuera.

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 Inmunología – Unidad Problema 1

Las quimiocinas también inducen el agrupamiento de las integrinas en la membrana. Aumentando la concentración local de integrinas en la superficie celular, generando
una mayor avidez de la unión del leucocito al endotelio mediada por integrina.

QUIMIOCINAS Y RECEPTORES PARA QUIMIOCINAS

Son una familia de citocinas con estructura homologa que estimulan el movimiento del leucocito y regulan la migración de estos desde la sangre a los tejidos.

ESTRUCTURA, PRODUCCION Y RECEPTORES DE LAS QUIMIOCINAS

La mayoría son polipéptidos de 8-10KDa que contienen dos asas internas. Las dos principales familias son las quimiocinas CC o llamadas β, donde las dos citeinas
definidoras están adyacentes, y las quimiocinas CXC o α, donde los aminoácidos están separados por otro aminoacido. Algunas quimiocinas tienen una sola cisteina (familia C)
o dos cisteínas separadas por tres aminoácidos (CX3C). hay dos variantes estructurales de las quimiocinas CXC, donde algunas tienen la secuencia aminoacídica acido
glutámico-leucina-arginina (llamadas estructuras ELR) y otras sin. Solo las quimiocinas CXC con estructura ELR apoyan la migración del neutrófilo. Las otras CXC y CC actúan
sobre los monocitos, los linfocitos y otros leucocitos. La nomenclatura estándar y coordinada con los nombres de los receptores a los que se unen las quimiocinas son: las
quimiocinas CC se denominan CCL1 a CCL28 y las CXC se denominan CXCL a CXCL17.
Las quimiocinas de las subfamilias CC y CXC son producidas por los leucocitos y algunas células tisulares, como las células endoteliales, las epiteliales, macrófagos
residentes, fibroblastos y células estromales. En muchas de estas células, la secreción de quimiocinas la induce el reconocimiento de microbios a través de receptores del
sistema inmunitario innato. Además, las citocinas inflamatorias, como TNF, IL-1 e IL-17, inducen la producción de quimiocinas. Algunas generando un nexo entre la inmunidad
adaptativa y el reclutamiento de leucocitos inflamatorios.
Los receptores de quimiocinas pertenecen a la familia del receptor acoplado a la proteína G ligadora de trifosfato de guanosina de siete dominios transmembranarios
(GPCR). Estos receptores inician respuestas intracelulares a traves de proteínas G trimericas asociadas. Los receptores para quimiocinas que median la migración de las
células inmunitarias comparten una secuencia de aminoácidos (DRYLAIV), que es necesario para la interacción con las proteínas G. Dichas proteínas estimulan las señales que
generan cambios en el citoesqueleto y la polimerización de los filamentos de actina y miosina, aumentando la motilidad celular.
Se expresan diferentes combinaciones de receptores para las quimiocinas en los leucocitos, lo que media patrones de migración de los leucocitos. Hay 10 receptores
diferentes para las quimiocinas CC (llamadas CCR1 a CCR10), siete para las CXC (llamadas CXCR1 a CXCR6 y CXCR8), una para las C (llamada XCR1) y una para CX3CL1
(llamada CX3CR1): los receptores para quimiocinas se expresan en los leucocitos, y la mayoría se observa en los linfocitos T. los receptores exhiben una especificidad frente a
las quimiocinas dentro de cada familia, y el patron de expresión celular de los receptores determina que tipos celulares responden a que quimiocinas.
Un grupo distinto de receptores para quimiocinas, son los receptores atípicos para quimiocinas (ACKR), no se conecta con las vias transmisoras que activan los
leucocitos sino que participa en la inhibición o terminación de las respuesta a las quimiocinas enlas células. Hay 4 ACKR humanos, que se unen a quimiocinas inflamatorias con
gran afinidad, emiten señales a través de una via dependiente de las arrestinas β y, estimulan la interiorización y degradación de las quimiocinas.

ACCIONES BIOLÓGICAS DE LAS QUIMIOCINAS

Algunas quimiocinas las producen células en respuesta a estimulos externos y participan en reacciones inflamatorias. Otras las producen de forma constitutiva los tejidos
y mantienen la distribución de las células en los mismos.

 En las reacciones inflamatorias, las quimiocinas sirven para reclutar leucocitos de los vasos sanguíneos en las zons extravasculares. Estas se unen a receptores
espresados en células y, en coordinación con las moléculas de adhesión expresadas, se controla asi la naturaleza del infiltrado inflamatorio. Las quimiocinas pueden
desempeñar dos funciones en la inflamación.
- Aumento de la adhesión de los leucocitos al endotelio. Las quimiocinas producidas en los tejidos se unen a los proteoglucanos sulfato de heparano situados en
las células endoteliales que recubren las vénulas poscapilares. Una vez unidas se muestran a los leucocitos circulantes que están unidos a la superficies
endoteliales por medio de las interacciones con las moléculas de adhesión. La exposición endotelial proporciona una gran concentración local de quimiocinas, lo

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 Inmunología – Unidad Problema 1

que permite la unión a receptores para quimiocinas situados en los leucocitos. Las señales de los receptores para las quimiocinas aumentan la afinidad de las
integrinas, dando lugar a una adhesión firme del leucocito.
- Migración de los leucocitos a través de los vasos sanguíneos y hacia el lugar de la infección o daño tisular. Las quimiocinas producidas en los tejidos
extravasculares actúan sore los leucocitos que esran adheridos al endotelio y han salido de la circulación estimulando el movimiento de los leucocitos a lo largo
del gradiente de concentración de la proteína secretada proceso llamado quimiotaxis. De este modo, los leucocitos migran hacia las células dañadas o infectadas
de los tejidos.
 Las quimiocinas participan en el desarrollo de los órganos linfáticos y regulan el trafico de linfocitos y algunos leucocitos a través de los tejidos linfáticos secundarios.
Como se expresan de forma constitutiva y mantienen la arquitectura tisular normal, se denominan homeostáticas.
 Las quimiocinas son necesarias para la migración de las DC, desde los lugares de infección hacia los ganglios linfáticos que lo drenan. Las DC se activan por
microbios en los tejidos periféricos, y migran a los ganglios linfáticos para informa a los linfocitos T de la presencia de la infección. Esta migración depende de la
expresión del receptor CCR7, quese induce cuando las DC se encuentran con los microbios, y de quimiocinas producidas en los linfáticos y los tejidos linfáticos que
se unen al CCR7. Los linfocitos T vírgenes tambien expresan CCRR7, lo que explica como las DC y los linfocitos T vírgenes se localizan en el mismo lugar en los
ganglios linfáticos, haciendo posible que las DC presenten el antigeno a los linfocitos T.

INTERACCIONES ENTRE EL LEUCOCITO Y LA CELULA ENDOTELIAL Y RECLUTAMIENTO DEL LEUCOCITO EN LOS TEJIDOS

El reclutamiento de leucocitos desde la sangre a los tejidos lleva a la adhesión de estos al recubrimiento endotelial de las vénulas poscapilares y luego el movimiento a
través del endotelio y la pared vascular hacia el tejido extravascular. Los pasos de este proceso son:

 Rodamiento mediado por las selectinas de los leucocitos sobre el endotelio. Los macrófagos, las DC y otras células se activan para secretar citocinas, TNF e IL-1.
Estas estimulan a las células endoteliales que recubren las velulas poscapilares para que expresen las selectinas E. las células endoteliales tambien expresan
selectinas P en respuesta a la histamina liberada por los mastocitos. En los lugares de inflamación, los vasos sanguíneos se dilatan y el flujo sanguíneo se hace mas
lentos. Debido a ellos, los leucocitos, tienden a alejarse y a acercarse al recubrimiento del vaso, proceso llamado marginación. Esto permite a los ligandos de las
selectinas E y P expresadas en las microvellosidades de los leucocitos unirse a las selectinas que se han inducido en las células endoteliales. Las interacciones entre
selectinas y el ligando de la selectina tienen una baja afinidad con una disociación rápida, la fuerza de separación de la sangre logra interrumpe. Debido a ello, los
leucocitos son empujados a un movimiento de rodadura a lo largo de la superficie endotelial, con formación y rotura de los enlaces entre las selectinas y sus ligandos.
 Aumento de la afinidad de las integrinas mediado por quimiocinas. Las quimiocinas de las células endoteliales de las vénulas poscapilares en la zona de infección se
unen a sus receptores situados en los leucocitos que ruedan.
 Detención estable de los leucocitos sobre el endotelio mediada por integrinas. En paralelo a la activación de las integrina, la expresión de sus ligandos sobre las
células endoteliales aumenta por las citocinas inflamatorias y productos microbianos. Estos ligandos sos VCAM-1 que se une a la integrina VLA-4, e ICAM-1, que se
une a las LFA-1 y Mac-1. Asi, los leucocitos se unen al endotelio, se reorganiza su citoesqueleto y se expande sobre la superficie endotelial.
 Transmigración de los leucocitos a través del endotelio. Los leucocitos transmigran entre los bordes de las células endoteliales, proceso llamado transmigración
paracelular o diapédesis, hasta alcanzar los tejidos extravasculares. La paracelular depende de interacciones de las integrinas del leucocito y de sus ligandos sobre
las células endoteliales, y de la contribución de otras proteínas, como CD31, que se expresa en los leucocitos y las células endoteliales. Este proceso requiere una
rotura transitoria y reversible de las proteínas de unión adherente que mantienen las células endoteliales unidas, como del complejo VE-cadherina. El mecanismo
responsable de la rotura del complejo VE-cadherina involucra la activación de cinasas cuando las integrinas del leucocito se unen a ICAM-1 o VCAM-1. Con menor
frecuencia, se ha observado que los leucocitos se mueven a través de las células endoteliales, mediante un proceso llamado migración transcelular.

MIGRACION DE NEUTROFILOS Y MONOCITOS A LUGARES DE INFECCION O LESION TISULAR

Tras madurar en la medula ósea, los neutrófilos y los monocitos entran en la sangre y circular por el cuerpo. Los neutrófilos y los monocitos sanguíneos se reclutan en los
tejidos infectados y dañados por medio de un proceso dependiente de selectinas, integrinas y quimiocinas, que sigue la secuencia de la migración de todos los leucocitos hacia
los tejidos. Los neutrófilos son el primer tipo de leucocito que se recluta de la sangre a la zona de infección o lesión. Horas después sigue el reclutamiento de monocitos, que
puede darán hasta días, luego de que se detenga el reclutamiento de neutrófilos. En algunas zonas inflamadas no se reclutan neutrófilos, pero si monocitos. Los neutrófilos
expresan receptores CXCR1 y CXCR2, que se unen a CXCL1 y CXCL8 (IL-8), las principales quimiocinas con estructuras ELR que apoyan la migración de neutrófilo a los
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 Inmunología – Unidad Problema 1

tejidos. El reclutamiento temprano de neutrófilos refleja la producción temprana de CXCL8 por los macrófagos y células que residen en los tejidos en respuesta a las
infecciones. Al contrario los monocitos clasitos expresan CCR2. Este receptor se une a varias quimiocinas, la mas importante para el reclutamiento del monocito es CCL2 (MCP-
1). De este modo, el reclutamiento se produce cuando las células tisulares residentes producen CCL2 en repuesta a la infección.

MIGRACIÓN Y RECIRCULACIÓN DE LINFOCITOS T

RECIRCULACIÓN DE LINFOCITOS T VIRGENES ENTRE LA SANGRE Y LOS ORGANOS LINFATICOS SECUNDARIOS

El proceso de recirculación depende de mecanismo que controlan la entrada de los linfocitos T vírgenes en los ganglios linfaticos desde la sangre, asi como de señales
moleculares que controlan su salida de los ganglios.

Migración de linfocitos T vírgenes a los ganglios linfáticos

Los mecanismos de alojamiento selectivo que llevan a los linfocitos T vírgenes da lugar a un fluo neto de linfocitos a través de los ganglios linfaticos que calcula en hasta
25x109 celulas cada dia. La inflamación de tejidos periféricos, que acompaña a las infecciones, causa un aumento del flujo sanguíneo hacia los ganglios linfaticos y, este un
incremento de la entrada de linfocitos T. Al mismo tiempo, se reduce la salida de linfocitos T por los linfaticos eferentes de forma transitoria por lo que, permanecen en los
ganglios linfaticos que drenan los lugares de inflamación mas que en otros. Los antígenos proteínicos se concentran en los ganglios linfaticos y órganos linfaticos secundarios,
donde son presentados a los linfocitos T por DC maduras. De este modo, el movimiento y retención transitoria de los linfocitos T vírgenes en los órganos linfaticos secundarios,
junto con la captura y concentración del antigeno, maximizan activación del linfocitos T y el inicio de una respuesta inmunitaria adaptativa.
El alojamiento de los linfocitos T vírgenes en los ganglios linfaticos y los tejidos asociados a mucosas ocurre en las vénulas poscapilares especializadas de endotelio alto
localizadas en las zonas de linfocitos T. dichos linfocitos llegan a los tejidos linfaticos secundarios a través del flujo sanguíneo arterial, abandonan la circulación y migran al
estroma de los ganglios linfaticos a través de la HEV. Estos vasos están recurbiertos por células endoteliales voluminosas. Las HEV tambien están presentes en tejidos linfaticos
mucosos, como las placas de Peyer del intestino. Las células endoteliales de las HEV son especializadas para mostrar moléculas de adhesión y quimiocinas en sus superficies.
Ciestas citocinas, como la linfotoxina, son necesarias para el desarrollo de las HEV.
La salida del linfocito T virgen de la sangre a través de la HEV hacia el parénquima del ganglio linfatico tiene relación con las moléculas de adhesión selectina L y LFA-1 y
el receptor para quimiocinas CCR7.

 La rodadura de los linfocitos T vírgenes sobre las HEV en los órganos linfaticos secundarios esta dada por la unión de la selectina L situada en los linfocitos a PNAd
que están en las VEH. PNAd es un glúcido sialil Lewis X sulfatado en posición 6 unido a una estructura glucoproteinica. El grupo glucídico PNAd que se une a la
selectina L puede estar ligado a diferentes sialomucinas en las HEV. Por ej. en las HEV del ganglio linfatico, el ligando de la selectina L se muestra mediante dos
sialomucinas, llamados GlyCAM-1 (molecula de adhesión células 1 portadora de glucano) y CD34. En las placas de Peyer y en la pared intestinal , el ligando lo
exhibe una glucoproteína llamada MadCAM-1, que es el ligando de la integrina α4β7.
 La adhesión firme de los linfocitos T vírgenes a las HEV está dada por integrinas, principalmente LFA-1.
 Las principales quimiocinas que se activan las integrinas del linfocitos T virgen hacia un estado de afinidad alta son CCL19 y CCL2, que participan en el alojamiento
del leucocito en las zonas del linfocito T de los tejidos linfaticos. La principal fuente de CCL19 y CCL21 son las células reticulares fibroblásticas que están dentro de la
zona del linfocito T, y el CCL21 tambien lo producen las HEV. Estas quimiocinas se muestran en las superficies de las HEV y son reconocidas por los linfocitos que
están rodando. Luego se unen al receptor para quimiocinas CCR7, que se expresan en linfocitos vírgenes. Esta interacción de las quimiocias con el CCR7 asegura
que dichos linfocitos aumenten la actividad de sus integrinas y sean capaces de adherirse a las HEV. El CCR7 tambien gobierna la migración de la DC a través de los
linfaticos hacia los ganglios linfaticos CXCR4 situado en los linfocitos T vírgenes se une al CXCL12 en las HEV contribuyendo a la migración de los linfocitos T a los
órganos linfaticos.

Movimiento de los linfocitos T dentro de los órganos linfaticos secundarios

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 Inmunología – Unidad Problema 1

Después de entrar en los ganglios linfaticos o en los tejidos linfaticos mucosos, los linfocitos T y las células dendríticas se mueven activamente maximizando las
posibilidades de que estas células interaccionen entre si. El inicio de las respuestas inmunitarias mediadas por los linfocitos T exige que los linfocitos T vírgenes específicos
reconozcan antígenos mostrados en la superficie de las DC. Los linfocitos T vírgenes son muy móviles dentro del ganglio linfatico, moviéndose hasta 12 μm/minuto. Dicho
movimiento se ve estimulado por la unión de CCL21 a CCR7 en los linfocitos T. Las células reticulares fibroblásticas (FRC) que secretan CCL19 y CCL21 forman redes
tridimensionales que atraviesan las zonas de linfocitos T del ganglio linfatico, y los linfocitos T se mueven a lo largo de estas vias. Las DC tambien se distribuyen a lo largo de la
red de FRC, cubriendo parte de su superficie. Como resultado de ello, cada DC puede contactar con muchos linfocitos T a lo largo del tiempo. Un solo linfocito T virgen puede
moverse a lo largo de la red de FRC en un ganglio linfatico durante hasta 24hs y, por tanto, si hay alguna DC mostrando un antigeno particular en un ganglio linfatico, un linfocito
T especifico frente a ese antigeno que entre en el ganglio encontrara a una de esas DC, el linfocito T deja de moverse y la interacción se estabiliza, lo que permite una
activación completa.

Salida de linfocitos T de los ganglios linfáticos

Los linfocitos T vírgenes que están alojado en los ganglios linfaticos pero no reconocen al antigeno ni se han activado, vuelven al torrente sanguíneo. Este retorno
completa un asa de recirculación y da a los linfocitos T vírgenes la oportunidad de entrar en los órganos linfaticos secundarios. La principal via reentrada en la sangre es a
través de los linfaticos eferetes, y después a través de los vasos linfaticos hasta el conducto toracico, que drena en la vena cava superior , o el conducto linfatico derecho, que
drena en la vena subclavia derecha.
La salida del linfocitos T vírgenes de los ganglios linfaticos depende de una sustancia quimiotáctica lipídica llamada 1-fosfato de esfingosina (S1P), que se une al receptor
de la familia GPCR transmisor de señales situados en los linfocitos Tt, que se llama receptor para 1-fosfato de esfingosina 1 (S1PR1). S1P se presenta en concentraciones altas
en la sangre y la linfa comparada con los tejidos. Este gradiente de concentración se mantiene debido a que la enzima que degrada S1P, S1P-liasa, presente en la mayor parte
de los tejidos, permitiendo que los lípidos se catabolicen mas en los tejidos que en que en la linfa y la sangre. S1PR1 estimula la migración de las células hacia S1P. Los
linfocitos T vírgenes circulantes tienen poco S1PR1 de superficie, debido a que la concentración sanguínea alta S1P provoca la interiorización del receptor. Cuando un linfocito T
virgen entra en un ganglio linfatico, el S1PR1 reaparece en la superficie celular durante un periodo de horas. Permitiendo al linfocito T virgen interactúan con las células
presentadoras de antígenos. Después de que se expresa el receptor para el S1PR1, el linfocito T abandona el ganglio linfatico y se dirige siguiendo el gradiente de
concentración del S1P hacia el linfatico eferente.
Si un linfocito T virgen es activado por el antigeno en el ganglio linfatico, la expresión de S1PR1 se suprime por varios días y, por lo tanto, la capacidad de las células de
abandonar el órgano linfatico en respuesta a un gradiente de S1P se retrasa. Esta supresión está controlada en parte por citocinas llamadas interferones tipo 1 que se producen
durante las respuestas inminitarias innatas frente a las infecciones. La estimulación antigénica y los interferones aumentan la expresión de una proteína de membrana llamada
CD69, que se une a S1PR1 Intracelular y reduce su expresión en la superficie. De este modo, los linfocitos T activados se hacen transitoriamente insensibles al gradiente de
S1P. Permitiendo los T activados por el antigeno permanecer en el órgano linfatico y sufrir una expansión clonal y diferenciación en linfocitos T efectores proceso que puede
llevar días. Cuando la diferenciación, en linfocitos efectores es completa, las células pierden el CD69 y se expresa de nuevo el S1PR1 en la superficie celular. Por lo que los
linfocitos T efectores se hacen sensibles al gradiente de concentración del S1P y salen del ganglio linfatico a través del seno medular hacia el linfatico eferente.
El S1P y el S1PR son necesarios para el linfocito T maduro salga del timo y para la migración de los plasmablastos derivados del linfocito B desde los órganos linfaticos
secundarios.

RECIRCULACIÓN DE LINFOCITOS T A TRAVÉS DE OTROS TEJIDOS LINFATICOS

El alojamiento del linfocito T virgen en los tejidos linfáticos asociados al intestino, las placas de Peyer y los ganglios linfáticos mesentéricos, se apoyan en interacciones de
los linfocitos T con las HEV. Las cuales, están mediadas por selectinas, integrinas y quimiocinas. Una característica particular del alojamiento del linfocito T virgen en los
ganglios linfaticos mesentéricos y en las playas de Peyeres la contribución de una molecula de la superfamilia de Ig MadCAM-1, que se expresa en las HEV en estos sitios. Los
dos ligandos de los linfocitos T vírgenes que se unen a MadCAM-1, la selectina L y la integrina α4β7 contribuyen al alojamiento del linfocito T virgen en los tejidos linfaticos
asociados al intestino,
La migración del linfocito T virgen al bazo a través de la pulpa blanca esplénica difiere de la migración a los ganglios linfaticos. No hay HEV, pero si una entrada no
regulada de linfocitos T a través de la circulación abierta. Sin la intervención de selectinas, integrinas ni quimiocinas. Los linfocitos T son dirigidos a la zona de linfocitos T de la
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 Inmunología – Unidad Problema 1

pulpa blanca por quimiocinas que se unen CCR7. El paso de linfocitos a través del bazo es muy alto, de modo que pasan por él alrededor de la mitad de la población de
linfocitos circulantes cada 24hs. Los linfocitos T pasan de la pulpa blanca a la roja y la circulación depende de S1P y S1PR.

MIGRACION DE LINFOCITOS T EFECTORES A ZONAS DE INFECCIÓN

Los linfocitos T efectores que se produjeron de linfocitos vírgenes por la activación inducida por el antigeno salen de los órganos linfaticos secundarios a través del
drenaje linfatico y vuelven a la sangre. Muchas de sus funciones antimicrobianas protectoras de los linfocitos T efectores se realizan en las zonas de las infecciones y, por lo
tanto, estas células deben ser capaces de dejar los órganos linfaticos. En la diferenciación de los linfocitos vírgenes en efectores, los linfocitos T pierden la expresión de S1PR1
y expresan receptores para quimiocinas inflamatorias producidas en los lugares de infección. Los linfocitos T tambien dejan de expresar selectina L y expresan ligandos para las
selectinas E y P. la expresión de S1PR1 se restaura cuando se completa la diferenciación de células efectoras. Estos cambios promueven la salida de las células de los ganglios
linfaticos hacia los vasos linfaticos. Los linfocitos T efectores drenan desde los linfaticos a la sangre y circulan por todo el cuerpo.
Los linfocitos T efectores circulantes se alojan en los lugares de infección en los tejidos periféricos en lugar de en los órganos linfaticos, debido a cambios en la expresión
de moléculas de adhesión y del receptor para quimiocinas.
El proceso de alojamiento del linfocito efector en los tejidos infectados se produce en las vénulas poscapilares y está dado por proceso dependiente de selectinas,
integrinas y quimiocinas los linfocitos T efectores de la circulación, pero no los T vírgenes, expresan ligandos para selectinas, integrinas y receptores para quimiocinas,
respectivamente, que se expresan en el endotelio activado.
La migración de linfocitos T efectores a los tejidos infectados es independiente del antigeno, pero las células efectoras que se encuentran con el antigeno en el tejido son
retenidas de forma preferente. De este modo, células efectoras pueden entrar en los tejidos infectados, maximizando las posibilidades de que las células encuentren al antigeno
frente al cual son específicos. Las integrinas de los linfocitos T efectores en los tejidos infectados se mantienen en un estado de alta afinidad debido a la activación inducida por
el atigeno y la presencia continua de quimiocinas. Estas integrinas se unen a proteínas de la matriz extracelular favoreciendo la retención de linfocitos T efectores que
reconocen antígenos en estos lugares. La retención permite a los linfocitos T realizar las funciones que eliminan microbios y otras fuentes de antígenos.La mayoría de las
células efectoras que entran en la zona de infección mueren después de realizar sus funciones.
Algunas células efectoras tienen tendencia a migrar a tejidos particulares. Esta capacidad se adquieren durante la diferenciación de los linfocitos T efectores a migrar a
diferentes lugares, el sistema inmunitario adaptativo dirige células con funciones efectoras especializadas a las localizaciones donde son más adecuadas para enfrentarse a
tales infecciones. Por ej. los linfocitos T que se alojan en la piel y los que se alojan en el intestino, cuyo patrones de migración reflejan la expresión de diferentes moléculas de
adhesión y receptores de quimiocina.
Hay diferentes subgrupos de linfocitos T efectores, cada uno con funciones diferentes, y estos subgrupos tienen patrones de migración distintos. Los linfocitos T efectores
son los TCD8+ citotóxicos y los linfocitos TCD4+ cooperadores. Los linfocitos T cooperadores son los subgrupos Th1, Th2 y Th17, y cada uno expresa diferentes tipos de
citocinas y protege contra diferentes tipos de microbios.

MIGRACION DE LINFOCITOS T MEMORIA

Los linfocitos T memoria son heterogéneos en sus patrones de expresión de moléculas de adhesión y receptores para quimiocinas y en su tendencia a migrar a otros
tejidos. Se han identificado dos subgrupos de linfocitos T memoria, los linfocitos T memoria centrales y los linfocitos T memoria efectores, en función de diferencias en la
expresión de CCR7 y selectina L. Los centrales se definieron como linfocitos T sanguíneos CD45RO+ humanos que expresan cantidades altas CCR7 y selectina L; los linfocitos
T efectores memoria se definieron como linfocitos T sanguíneos CD45RO+ que expresan cantidades bajas de CCR7 y selectina L, pero expresan otros receptores para
quimiocinas que se unen a quimiocinas inflamatorias. Estos fenotipos indican que los centrales se alojan en los órganos linfaticos secundarios, mientras que los efectores lo
hacen en los tejidos periféricos. Además, tras la llegada a la piel una mucosa, algunos linfocitos T memoria se convierten en linfocitos memoria residentes, que permanecen en
estos tejidos de forma indefinida. La retención de dichos linfocitos está mediada por moléculas de adhesión, como CD103, y la inhibición de la migración a los vasos linfaticos
por CD69. Los linfocitos T efectores memoria que se alojan en tejidos periféricos y los residentes memoria responden al estimulo antigénico produciendo con rapidez citocinas
efectoras, mientras que los linfocitos memoria centrales alojados en los órganos linfaticos secundarios tienden a proliferar mas, proporcionando una reserva de células para las
respuestas de recuerdo.
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 Inmunología – Unidad Problema 1

MIGRACIÓN DE LINFOCITOS B

Los linfocitos B vírgenes usan los mismos mecanismos que los linfocitos T vírgenes para alojarse en los tejidos linfaticos secundarios. Los linfocitos B inmaduros
abandonan la medula ósea a través de la sangre y entran en el bazo por la zona marginal, migrando a la periferia de la pulpa blanca. A medida que maduran, los linfocitos B
expresan el receptor para quimiocinas CXCR5, que promueve su movimiento hacia la pulpa blanca en respuesta a la quimiocina llamada CXCL13. Tras completar su
maduración, los linfocitos B foliculares vírgenes vuelven a entrar en la circulación por un proceso dirigido por S1P y se alojan en los ganglios linfaticos de los tejidos linfaticos
mucosos. En el alojamiento de los linfocitos B vírgenes sanguíneos en los ganglios linfaticos participan interacciones de rodadura sobre las HEV, la activación de integrinas por
quimiocinas y la detección estable. Este proceso depende de los receptores para quimiocinas CCR7, CXCR4 y CXCR5 en los linfocitos B vírgenes y sus ligandos respectivos
CCL19/CCL21, CXCL12 y CXCL13 mostrados por las HEV.
Después de que los linfocitos B vírgenes recirculantes entran en el estroma de los órganos linfaticos secndarios, migran a los folículos, lugar donde pueden encontrarse
con el antigeno y activarse. Esta migración está dada por CXCL13, que es producida en los folículos por células estromales no hematopoyéticas llamadas células dendríticas
foliculares FDC, y que se une al receptor CXCR5 situado en los linfocitos B vírgenes. CXCL13 se muestra en los conductos de FRC en la zona de linfocitos T y en los conductos
de FDC de los folículos guiando el movimiento direccional de los linfocitos B. En el alojamiento de los linfocitos B vírgenes en las placas de Peyer participan CXCR5 y la
integrina α4β7, que se une a MadCAM-1. Durante el curso de las respuestas de linfocitos B a los antígenos proteínicos, los linfocitos B y los linfocitos T cooperadores interactúan,
y esto es posible mediante movimientos regulados de los dos tipos celulares dentro de los órganos linfaticos secundarios.
La salida de los linfocitos B de los órganos linfaticos secundarios depende de S1P. esto se ha observado en las células plasmáticas diferenciadas secretoras de
anticuerpos de los ganglios linfaticos y del bazo, que abandonan estos órganos linfaticos secundarios en los que se generaron a partir de linfocitos B vírgenes activados por el
antigeno y se alojan en la medula ósea o los tejidos. Los linfocitos B foliculares del bazo migran a la zona marginal y son transportados por medio del liquido a través de la pulpa
roja y hacia la circulación. Los linfocitos B foliculares que carecen de S1PR1 tiene una menor capacidad para abandonar el bazo. Es probable que los linfocitos B foliculares
vírgenes que hayan entrado en los tejidos linfaticos secundarios pero no se hayan activado por el antigeno vuelvan a entrar en la circulación. Los linfocitos B de la zona marginal
esplénica viajan entre la zona marginal y los folículos. En los seres humanos, estas células circulan y tambien se encuentran rodeando los folículos en los ganglios linfaticos.
Subgrupos de linfocitos B comprometidos en la producción de tipos de anticuerpos migran desde los órganos linfaticos secundarios a tejidos específicos, donde se
diferencian en células plasmáticas de vida larga. Diferentes poblaciones de células plasmáticas pueden secretar anticuerpos, llamados isotipos, cada uno con un grupo de
funciones efectoras. Algunos linfocitos B activados que se generan en los órganos linfaticos secundarios y están comprometidos en la secreción de un isotipo particular de
anticuerpo se diferenciaran en células migratorias llamadas plasmablastos. Estas células entran en la circulación y migran a la medula ósea o los tejidos mucosos, donde se
diferencian en células plasmáticas y secretan anticuerpos durante periodos largos. La mayoría de las células plasmáticas residentes en la medula ósea producen anticuerpos
IgG, que se distribuyen por el cuerpo a través del torrente sanguíneo. Los linfocitos B dentro de los tejidos linfaticos asociados a mucosas suelen comprometerse en la
expresión del isotipo IgA de anticuerpo, y los plasmablastos productores de IgA se alojan en tejido mucosos recubiertos de epitelio. La diferenciación local dentro de tejido
linfatico mucoso de los linfocitos B en células secretoras IgA, combinado con el alojamiento de estas células en la mucosa, optimiza la defensa con IgA frente a la invasión por
los microbios de las barreras mucosas. La IgA se secreta de forma eficiente en la luz de los tejidos recubiertos de epitelios mucoso, como el intestino y el aparato respiratorio.
Los mecanismos por lo que los linfocitos B migran a diferentes tejidos son similares a los mecanismos de la migración especifica de tejido de los linfocitos T efectores. Por
ej. las células plasmáticas secretoras de IgG alojadas en la medula ósea expresan VLA-4 y CXCR4, que se unen a VCAM-1 y CXCL12 expresados en las células endoteliales
sinusoidales de la medula ósea. Por el contrario, las células plasmáticas secretoras de IgA que se alojan en las mucosas expresan α4β7 y CCR9, que se unen a MadCAM-1 y
CCL28 mostrados en las células endoteliales mucosas. Los linfocitos B secretores de IgG tambien se reclutan en las zonas de inflamación crónica en varios tejidos, y este
patron de alojamiento puede atribuirse a la unión de VLA-4 y CXCR3 en los linfocitos B a VCAM-1, CXCL9 y CXCL10, que se encuentran en la superficie endotelial en las zonas
de inflamación crónica.

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 Inmunología – Unidad Problema 1

INMUNIDAD INNATA
GENERALIDADES DE LA INMUNIDAD INNATA

Las respuestas inmunitarias innatas proporcionan una defensa temprana, antes de que puedan desarrollarse las respuestas inmunitarias adaptativas.

FUNCIONES Y REACCIONES DE LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS

Los principales componentes son los epitelios superficiales, que bloquean la entrada de los microbios; las células centinelas tisulares, los macrófagos, las DC y los
mastocitos, que detectan a los microbios que han roto los epitelios e inician las respuestas del hospedador; los leucocitos, incluidos los neutrófilos, los macrófagos derivados de
los monocitos, los linfocitos citolíticos naturales y otras células, entran en los tejidos desde la sangre y eliminan los microbios que han ingresado a través de los epitelios, y
además, se deshacen de células propias dañadas, y proteínas plasmáticas, que combaten a los microbios que han entrado en la circulación.

 El sistema inmunitario innato mantiene defensas físicas y químicas en las barreras epiteliales como la piel y el recubrimiento de los sistemas digestivo y respiratorio,
lo que bloquea la entrada de los microbios. Si estas barreras se dañan o los microbios consiguen atravesarlas, se activan las respuestas inmunitarias innatas y
adaptativas.
 Las respuestas inmunitarias innatas son la primera reacción a los microbios, que sirven para impedir, controlar o eliminar la infección del hospedador. Las
deficiencias, la inhibición o la eliminación de varios mecanismos de la inmunidad innata aumentan la propensión a las infecciones incluso cuando el sistema
inmunitario adaptativo está intacto y funcional.
 La inmunidad innata elimina las células dañadas e inicia el proceso de reparación tisular. Implican el reconocimiento y respuesta de las moléculas del hospedador que
las células estresadas, dañadas y muertas producen, liberan o acumulan. La lesión que desencadena estas respuestas puede darse como consecuencia de la
infección y del daño estéril de la célula, y del tejido sin ninguna infección.
 Las respuestas inmunitarias innatas estimulan las respuestas adaptativas y pueden influir en la naturaleza de las respuestas para hacerlas eficaces frente a diferentes
microbios. La inmunidad innata no solo realiza funciones defensivas al principio de la infección, sino que proporciona señales de peligro que alertan al sistema
adaptativo para que responda. Además, diferentes componentes del sistema inmunitario innato reaccionan a menudo de distintas formas a diferentes microbios.
 Las principales respuestas protectoras del sistema inmunitario innato son la inflamación y la defensa antivírica.

COMPARACIÓN DE LAS CARACTERÍSTICAS DE LAS INMUNIDADES INNATAS Y ADAPTATIVAS

 Las respuestas inmunitarias innatas frente a un microbio son inmediatas y no requieren una exposición previa al microbio. Las células efectoras y moléculas
inmunitarias innatas son funcionales incluso antes de la infección o son rápidamente activadas por los microbios para impedir, controlar o eliminar las infecciones. Por
el contrario, las respuestas inmunitarias adaptativas eficaces frente a un microbio recién introducido se desarrollan en varios días en forma de clones de linfocitos
específicos frente al antígeno que se expanden y diferencian en células efectoras funcionales.
 En la mayoría de las respuestas innatas frente a los microbios no se producen ningún cambio apreciable en la calidad de la respuesta frente a un microbio tras una
exposición repetida, es decir, hay poca o ninguna memoria. Por el contrario, la exposición repetida a un microbio potencia la rapidez, la magnitud y la eficacia de las
respuestas inmunitarias adaptativas.
 La respuesta inmunitaria innata se activa por el reconocimiento de un grupo limitado de estructuras moleculares que son productos de los microbios, o se expresan en
las células del hospedador lesionadas o muertas. Por el contrario, el sistema inmunitario adaptativo podría reconocer millones de diferentes antígenos microbianos y
reconocer antígenos no microbianos ambientales, así como antígenos propios presentes en los tejidos sanos.
 Los receptores usados por los sistemas inmunitarios innatos y adaptativos son en esencia diferentes en estructura y grado de variación, lo que es responsable de las
diferentes especificidades de estos dos tipos de defensa del hospedador.

RECONOCIMIENTO POR EL SISTEMA INMUNITARIO INNATO DE LOS MICROBIOS Y DE LO PROPIO DAÑADO

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 Inmunología – Unidad Problema 1

El sistema inmunitario innato reconoce estructuras moleculares que son producidas por los microorganismos patógenos. Las sustancias microbianas que estimulan la
inmunidad son compartidas por distintas clases de microbios y se llaman patrones moleculares asociados a microorganismos patógenos (PAMP). Diferentes tipos de microbios
(por ej. virus, bacterias gram-, bacterias gram+, hongos) expresan diferentes PAMP. Mientras el sistema inmunitario innato ha evolucionado para reconocer un número limitado
de moléculas que son típicas de diferentes clases de microbios, el adaptativo puede reconocer muchas más sustancias (antígenos) extrañas y diversas.
El sistema inmunitario innato reconoce productos microbianos que son esenciales para la supervivencia de los microbios. Esta adaptación es importante, porque asegura
que los microbios no puedan evadirse de la inmunidad innata mediante perdidas por mutación de moléculas reconocidas por el hospedador. Un ej. de una diana de la inmunidad
innata, esencial para los microbios, es el ARN vírico bicatenario, que es un intermediario esencial en el ciclo vital de muchos virus.
También reconoce moléculas endógenas que producen o liberan células dañadas o que se están muriendo. Estas se llaman patrones moleculares asociados a la lesión
(DAMP). Los DAMP pueden producirse como resultado del daño celular causado por infecciones, pero también una lesión estéril de las células, causada por otra razón, como
toxinas químicas, quemaduras, traumatismos o perdida del riego sanguíneo. Las células que mueren por apoptosis no liberan DAMP. En algunos casos se liberan moléculas
endógenas producidas por las células sanas cuando resultan dañadas, que estimulan las respuestas innatas. Estas son un subgrupo de DAMP, y se llaman alarminas, porque
su presencia fuera de las células alarma al sistema inmunitario que algo está provocando la muerte de la célula.
El sistema inmunitario innato usa receptores celulares, presentes en las células, moléculas solubles en la sangre y las secreciones mucosas, que reconocen PAMP y
DAMP. Las moléculas de reconocimiento celulares del sistema inmunitario innato las expresan los fagocitos (macrófagos primarios y neutrófilos), las DC, las células epiteliales
que componen la interfaz de barrera entre el cuerpo y el ambiente externo, los mastocitos y otros tipos de células que ocupan tejidos y órganos. Los receptores celulares para
los patrones moleculares de los microorganismos patógenos y para los patrones moleculares asociados a la lesión se llaman receptores para el reconocimiento del patrón. Se
expresan en la superficie, en las vesículas fagocíticas y en el citosol de células, todas las cuales son localizaciones donde puede haber microbios. Cuando estos receptores de
reconocimiento del patrón celulares se unen a PAMP y DAMP, activan la transducción de señales que promueven las funciones antimicrobiana y proinflamatoria de las células
en las que se expresan.
Los receptores del sistema inmunitario innato están codificados por genes heredados (en línea germinal) mientras que los que codifican los receptores de la inmunidad
adaptativa se genera mediante la recombinación somática de segmentos génicos en los precursores de los linfocitos maduros. Se calcula que el reconocimiento inmunitario
innato está mediado por unos 100 receptores diferentes pertenecientes a familias de proteínas, mientras que en el adaptativo solo hay dos familias de receptores (Ig y
receptores de linfocitos T) que producen millones de variaciones que reconocen un numero enorme de antígenos.
El sistema inmunitario innato no reacciona contra células y tejidos normales, y sanos. La falta de reconocimiento de lo propio sano se debe a 3 mecanismos principales:
las células normales no producen ligandos para los receptores inmunitarios innatos, estos receptores se localizan en compartimentos celulares donde no se encuentran con
moléculas del hospedador que puedan reconocer y las proteínas reguladoras expresadas por las células normales impiden la activación de componentes de la inmunidad
innata.

RECEPTORES CELULARES PARA EL RECONOCIMIENTO DEL PATRON DE LA INMUNIDAD INNATA

La mayoría de los tipos celulares expresan receptores para el reconocimiento del patrón y, son capaces de participar en las respuestas inmunitarias innatas. Los
fagocitos, especialmente macrófagos, y las DC expresan la mayor variedad y cantidad de estos receptores.

RECEPTORES TIPO TOLL (TLR)

Son una familia de receptores de reconocimiento del patrón expresados en células que reconocen productos de microbios, así como moléculas expresadas o liberadas
por células estresadas y que se están muriendo. Hay 9 TLR funcionales diferentes en los seres humanos (TLR1 a TLR9).
Los TLR son glucoproteínas integrales de membrana tipo 1 que contienen repeticiones en leucina flanqueadas por estructuras ricas en cisteína en sus regiones
extracelulares, que participan en la unión al ligando, y un dominio toll receptor para la IL-1 (TIR) en sus colas citoplasmáticas, que es esencial para la producción de señales.

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 Inmunología – Unidad Problema 1

Los TLR participan en respuestas a una variedad de moléculas que expresan los microbios, pero no las células sanas. Ejemplos de productos bacterianos que se unen al
TLR son los constituyentes de la pared celular bacteriana LPS y ácido lipoteicoico, y la flagelina una proteína de los flagelos de las bacterias móviles.
Los TLR también participan en respuestas a moléculas endógenas cuya expresión o localización indica un daño celular. Ejemplos de moléculas de hospedador que se
unen a los TLR son las proteínas del choque térmico (HSP), que son chaperonas inducidas en respuesta a inductores de estrés celular, y la caja del grupo de movilidad alta 1
(HMGB1), una proteína ligadora de ADN implicada en la transcripción y reparación del ADN. Las HSP y la HMGB1 debido a su localización extracelular, activan la producción de
señales por TLR2 y TLR4 en las DC, los macrófagos y otros tipos celulares.
La base estructural de las especificidades de los TLR reside en módulos extracelulares ricos en leucina, que se unen directamente a los PAMP o a moléculas adaptadoras
que se unen a los PAMP. Hay entre 16 y 28 repeticiones ricas en leucina en los TLR. Cada uno de estos módulos está compuesto de 20 a 30 aminoácidos que incluyen
estructuras conservadas y aminoácidos que varían entre diferentes TLR. Los aminoácidos variables que se unen al ligando de los módulos están en la superficie formada por
las hélices α y los giros o asas β. Estas repeticiones contribuyen a la capacidad de algunos TLR de unirse a moléculas hidrófobas, como el LPS bacteriano. La unión de ligando
a los dominios ricos en leucina produce interacciones físicas entre las moléculas de TLR y la formación de dímeros de TLR.
En las especificidades del TLR también influyen moléculas accesorias a los TLR. Esto se define en la respuesta del TLR4 al LPS. El LPS se une en primer lugar una
proteína soluble ligadora del LPS presente en la sangre o el líquido extracelular, y este complejo sirve para facilitar el transporte del LPS a la superficie de la célula
respondedora. Una proteína extracelular llamada MD2 (proteína de diferenciación mieloide 2) se une al del LPS, formando un complejo que interactúan después con TLR4 e
inicia señales. Otra proteína llamada CD14 también es necesaria para la producción de señales a partir del LPS. La mayoría de las células expresan CD14 (excepto las células
endoteliales) en forma de proteína soluble o como proteína de membrana ligada a glucofosfatidilinositol.
Los TLR se encuentran en la superficie celular y en las membranas intracelulares. Los TLR1, 2 5 y 6 se expresan en la membrana plasmática, donde se reconocen varios
PAMP en el ambiente extracelular. Algunos de los estímulos microbianos para las respuestas inmunitarias innatas se unen a estos TLR de la membrana plasmática, como el
LPS y el ácido lipoteicoico bacterianos, que reconocen TLR4 y 2. Por el contrario, los TLR 3, 7, 8 y 9 se expresan dentro de las células en el retículo endoplásmico y en las
membranas endosómicas, donde detectan ácidos nucleicos microbianos diferentes. Entre ellos están el ARNc, que se une al TLR3; el ARN unicateriano, que se une al TLR7 y al
TLR8; y las secuencias CpG no metiladas en el ADN, que se unen al TLR9. El ARNbc no es exclusivo de los microbios, pero su localización en las endosomas refleja su origen
microbiano. Es necesaria una proteína en el retículo endoplásmico llamada UNC-93B para la localización endosómica y función apropiada de los TLR 3, 7, 8 y 9.
El reconocimiento por el TLR de ligandos microbianos da lugar a la activación de vías de transmisión de señales y, a factores de transcripción que inducen la expresión de
genes cuyos productos son importantes para las respuestas inflamatoria y antivírica. Las vías de transmisión de señales las inicia la unión del ligando al TLR, lo que lleva a la
dimerización de las proteínas TLR. La dimerización del TLR inducida por el ligando acerca los dominios TIR de las colas citoplásmicas de cada proteína. A este le sigue el
reclutamiento de proteínas adaptadoras que contienen el dominio TIR, lo que facilita el reclutamiento y la activación de proteína cinasas y lleva a la activación de diferentes
factores de transcripción. Los principales factores de transcripción activados por las vías de transmisión de señales de los TLR son el factor nuclear kB (NF-kB), la proteína de
activación 1 (AP-1), el factor de respuesta al interferón 3 (IRF3) e IRF7, NF-kB y AP-1 estimulan la expresión de genes que codifican las moléculas requeridas para las
respuestas inflamatorias, como las citocinas inflamatorias (por ej. el TNF y la IL-1), las quimiocinas (por ej. CCL2 y CXCL8) y las moléculas de adhesión endoteliales (por ej.
selectina E). IRF3 y IRF7 promueven la producción de interferones tipo I (IFN-α e IFN-β), importantes para las respuestas inmunitarias innatas antivíricas.
Diferentes TLR utilizan combinaciones de adaptadores e intermediarios de la trasmisión de señales, lo que constituye la base de los efectos anterógrados comunes y
únicos del TLR. Todos los TLR, excepto TLR3, envían las señales a través de MyD88 y son capaces de activar NF-kB y de inducir una respuesta inflamatoria. TLR3 transmite
señales a través de TRIF y, activa IRF3 que estimula la producción de interferones I. TLR4 transmite señales a través de MyD88 y TRIF, y es capaz de inducir los dos tipos de
respuestas. Los TLR7 y 9 endosómicos, que se expresan mucho en las DC plasmacitoides, envían señales a través de una vía dependiente de MyD88 e independiente de TRIF
que activa NF-kB e IRF. Por tanto, TLR7 y TLR9, como TLR4, inducen respuestas inflamatorias y antivíricas.

RECEPTORES CITOSOLICOS PARA PATRONES MOLECULARES ASOCIADOS A MICROORGANISMOS PATÓGENOS Y PATRONES MOLECULARES
ASOCIADOS A DAÑO

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 Inmunología – Unidad Problema 1

Estos receptores citosólicos como los TLR, están asociados a la transducción de señales por vías que promueven la inflamación o la producción de interferones tipo I. La
capacidad del sistema inmunitario innato de detectar la infección en el citosol es importante, porque partes de los ciclos vitales normales de algunos microbios, como la
traducción de los genes víricos y el ensamblaje de partículas víricas, tiene lugar en el citosol.

Receptores tipo NOD (NLR): NOD1 y NOD2

Son una familia citosólicas diferentes, algunas de las cuales reconocen PAMP y DAMP, y reclutan otras proteínas para formar complejos transmisores de señales que
promueven la inflamación. Los NLR típicos comprenden un dominio carboxilo terminal con repeticiones de leucinas que perciben la presencia del ligando; un dominio NOD
central (dominio de oligomerización de nucleótidos llamado NACHT) necesario para que las proteínas NLR se unan entre sí y formen oligómeros; y un dominio efector, que
recluta otras proteínas para formar complejos transmisores de señales. Hay 3 subfamilias de NLR que sirven de receptores de la inmunidad innata. Son NLRB, que usa el
dominio efector BIR (repetición de proteína de inhibición por baculovirus de la apoptosis); NLRC, que usa CARD (dominios de reclutamiento y activación de caspasa), y NLRP,
que usa dominios pirina (se encuentran en proteínas implicadas en la producción de fiebre).
NOD1 y NOD2, miembros de las subfamilias NLR, se expresan en el citosol de células epiteliales mucosas y los fagocitos, y responden a peptidoglucanos de la pared
bacteriana. NOD2 se expresa en las células de Paneth del intestino delgado, donde estimula la expresión de las sustancias antimicrobianas llamadas defensinas en respuesta
microorganismos patógenos. NOD1 reconoce un tripéptido glucosilado llamado DAP (ácido diaminopimelico) derivado, de los peptidoglucanos de bacterias gram-, mientras que
NOD2 reconoce una molécula diferente llamada MDP (dipéptido muramilo) procedente de peptidoglucanos de microorganismos gram- y gram+. estos péptidos los liberan las
bacterias intracelulares o extracelulares; en el último caso, su presencia en el citosol requiere mecanismos bacterianos especializados de transporte de péptidos a las células
del hospedador. Estos mecanismos son sistemas de secreción de los tipos III y IV. Cuando los oligómeros de NOD reconocen sus ligandos peptídicos, incluidas toxinas
bacterianas, se produce un cambio estructural tridimensional que permite a los dominios CARD efectores de las proteínas NOD reclutar copias de la cinasa RIP2, lo que forma
un complejo transmisor de señales que se ha denominado señalosoma de NOD. Las cinasas RIP2 en estos complejos activan NF-kB, que estimula la producción de citocinas y
de moléculas implicadas en la inflamación, como los TLR que transmiten señales a través de MyD88. NOD1 y NOD2 son importantes en las respuestas inmunitarias innatas a
las bacterias patógenas del tubo digestivo, como Helicobacter pylori y Listeria monocytogenes.
Ciertos polimorfismos de NOD2 aumentan el riesgo de una enfermedad inflamatoria del intestino llamada enfermedad de Crohn.

Detectores citosólicos de ADN y vía STING

Los detectores citosólicos de ADN (CDS) son moléculas que detectan el ADN citosólico y activan vías transmisoras de señales que inician respuestas antimicrobianas,
como la producción de interferón tipo I y la autofagia.
La vía STING (estimulador de genes de IFN) es un mecanismo de activación de las respuestas de IFN tipo I inducidas por el ADN. En esta vía, el ADNbc citosólico suele
ser bacteriano, activa la enzima cGAS (sintasa cíclica de GMP-AMP), que genera una molécula señal llamada cGMAP (GMP-AMP cíclico). STING es una proteína
transmembranaria adaptadora localizada en el retículo endoplásmico que se une a cGAMP y activa a la cinasa TBK1, que fosforila y activa al factor de transcripción IRF3, lo que
lleva a la expresión del gen del IFN tipo I STING también responde a otros detectores citosólicos del ADN, como DAI (activador dependiente del ADN de los factores reguladores
del IFN) y IF116 (proteína inducible del interferón 16). Además de inducir la producción de IFN, STING estimula la autofagia, mecanismo por el cual las células degradan sus
propios orgánulos, como las mitocondrias, secuestrándolas dentro de vesículas rodeadas de membrana y fusionando las vesículas con los lisosomas.
Algunos detectores citosólicos del ADN pueden trabajar a través de vías independientes de STING
 La ARN-polimerasa 3 se une al ADNbc microbiano rico en AT y lo transcribe en una estructura de ARN que contienen trifosfato, lo que activa la vía de RIG que
conduce a la expresión del interferón I.
 AIM2 (ausente en el melanoma 2) en otros CDS que reconoce ADNbc citosólico y forma un complejo enzimático llamado inflamasoma, que genera mediante
proteólisis la citocina inflamatoria activa IL-1β a partir de un precursor inactivo.

Receptores tipo RIG (RLR)

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 Inmunología – Unidad Problema 1

Son detectores citosólicos del ARN vírico que responden induciendo la producción de IFN antivíricos tipo I. Su nombre RIG de debe a que son un gen inducible por acido
retinoico. Los RLR pueden reconocer ARNbc y heterodúplex de ARN-ADN, que incluye los genomas de virus ARN y transcriptos de virus ARN y ADN. Los dos RLR mejor
caracterizados son RIG-1 y MDA5 (gen asociado a la diferenciación del melanoma 5). Ambas proteínas contienen dos dominios de reclutamiento de caspasas N que
interaccionan con proteínas transmisoras de señales, un dominio ARN-helicasa y un dominio C terminal; los dos últimos participan en el reconocimiento del ARN. RIG-I y MDA5
reconocen grupos de ARN víricos que son característicos de diferentes virus. Por ej. MDA5 reconoce ARNbc largos y RIG-I solo reconocerá ARN con una estructura 5’trifosfato.
Los RLR se expresan en una amplia variedad de tipos celulares, incluidos los leucocitos en una amplia variedad de tipos celulares, incluidos los leucocitos derivados de la
medula ósea y varias células tisulares.
Al unirse al ARN, los RLR son reclutados en la membrana mitocondrial externa por la proteína MAVS (señales antivíricas mitocondriales), lo que lleva a la formación de
filamentos por un mecanismo similar al de los priones. Esto inicia señales que conducen a la fosforilación y activación de IRF3 e IRF7, así como la de NF-kB, y estos factores de
transcripción inducen la producción de IFN tipo I. MDA5 y RIG-I no solo inducen IFN tipo I, sino que también inhiben la replicación de los virus al inhibidor las interacciones entre
el ARN y las proteínas.

Inflamasomas

Son complejos multiproteinicos que se forman en el citosol en respuesta a los PAMP y DAMP, cuya función es generar formas activas de las citocinas inflamatorias IL-1 e
IL-18. Estas citocinas se expresan en forma de precursores inactivos, que deben ser escindidos mediante proteólisis por la enzima caspasa 1 para convertirse en citocinas
activas que se liberan de la célula y promueven respuestas inflamatorias. Los inflamasomas están compuestos de oligómeros de un detector, caspasa 1 y un adaptador que se
une a los dos, y estos complejos solo se forman cuando los detectores responden a PAMP, DAMP o cambios en la célula, que indican la presencia de infección o daño. De esta
forma, la inflamación mediada por IL-1β e IL-18 se produce cuando hay PAMP o DAMP en el citosol, lo que indica infección o daño celular.
Los inflamasomas pueden formarse con varias proteínas detectoras distintas. Los detectores de la familia NLR encontrados en inflamasomas son NLRB, NLRC4 y NLRP.
Los detectores que no están en la familia NLR, pero utilizan los inflamasomas son la familia AIM2, como AIM2 y IFI16. La pirina es otra proteína detectora que contiene un
dominio pirina amino terminal y participa en la formación de un inflamasoma.
La formación del inflamasoma se induce cuando proteínas detectoras presentes en el citosol reconocen productos microbianos o, cuando los detectores perciben cambios
en la cantidad de moléculas endógenas o hierro en el citosol que indican indirectamente la presencia de infección o daño celular. En respuesta a los PAMP o señales indirectas,
los detectores se hacen capaces de unirse a otras proteínas por medio de interacciones homotípicas entre dominios estructurales compartidos, formando así el complejo
inflamasoma. Por ej. tras la unión de un ligando, proteínas NLRP3 interaccionan para formar un oligómero, y cada NLRP3 del oligómero se une a una proteína adaptadora
llamada ASC (proteína tipo speck asociada a la apoptosis que contiene un CARD). La unión de la ASC a detectores como NLRP hace que sufra una modificación que
desencadena cambios espaciales en otras moléculas ASC en el citosol mediante un mecanismo de propagación. Esto da lugar a la formación de filamentos de ASC que pueden
agruparse y reclutar un precursor inactivo de la caspasa 1, llamada pro-caspasa 1. El reclutamiento y agrupamiento de proteínas pro-caspasa 1 da lugar a la generación de la
caspasa 1 activa. Las caspasas son proteasas con cisteínas en su zona activa que escinden proteínas sustrato en los aspartatos. La principal función de la caspasa 1 es
escindir las formas precursoras inactivas de la IL-1β y de la IL-18. La escisión por la caspasa 1 genera formas activas de estas citocinas que abandonan la célula para realizar
funciones proinflamatorias. La inflamación inducida por la IL-1 sirve a una función protectora mediante la eliminación de los microbios y las células dañadas que incitaron la
formación del inflamasoma.
La activación del inflamasoma la inducen estímulos citoplásmicos que se asocia a infecciones y al estrés celular, como productos microbianos cristales de origen
ambiental o endógeno y la reducción de las concentraciones citosólicas del ion potasio (K+).
El NLRC4 reconoce la flagelina citosólica y componentes del sistema de secreción tipo III de la bacteria. NLRP1 reconoce la toxina mortal del carbunco. NLRP3 detecta
DAMP y PAMP, incluidos cristales de ácido úrico, cristales de hidróxido de aluminio, ATP liberado de las mitocondrias, silicio, productos bacterianos, toxinas bacterianas
producidas por estreptococos y estafilococos, híbridos de ADN-ARN bacteriano y el virus de la gripe. NLRP12 detecta PAMP de especies de Yersinia. La pirina responde a
toxinas bacterianas que median la modificación posterior a la traducción de GTPasas endógenas de la familia Rho.
El mecanismo por el que moléculas activan a los mismos detectores NLR es desconocido. La diversidad estructural de elementos que activan a estos detectores indica
que estos no se unen directamente a las proteínas NLR, sino que pueden actuar induciendo un grupo compartido de cambios en las condiciones citoplásmicas que activen los
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 Inmunología – Unidad Problema 1

NLR. La reducción de las concentraciones citoplásmicas del ion potasio puede ser un mecanismo, debido a que las reducciones del K+ celular inducidas por toxinas bacterianas
formadoras de poros pueden activar los inflamasoma y a activadores conocidos del inflamasoma, como el ATP extracelular, provocan una mayor salida de K+ de las células.
Otro mecanismo implicado en la activación del inflamasoma es la generación de EROS. Los cristales que activan el inflamasoma pueden actuar dañando las membranas
lisosómicas, lo que libera EROS al citosol donde pueden detectarse gracias a los detectores que estimulan la formación del inflamasoma.
La activación del inflamasoma puede causar una forma, inflamatoria de muerte celular programada de los macrófagos y las DC llamadas piroptosis, caracterizada por una
tumefacción de las células, una pérdida de la integridad de la membrana plasmática y la liberación de mediadores inflamatorios, IL-1β, IL-18, TNF, IL-6 e IL-8. Una característica
de la piroptosis es la escisión mediada por la caspasa de una proteína llamada gasdermina D, que conduce a la formación de poros en la membrana. La piroptosis puede
inducirse por la activación de los inflamasomas clásicos que usan la caspasa 1 o un inflamasoma atípico que usa una caspasa diferente. El LPS bacteriano en el citosol puede
unirse directamente a la caspasa 11, lo que lleva a la activación del inflamasoma y a la piroptosis.

OTROS RECEPTORES CELULARES PARA EL RECONOCIMIENTO DEL PATRÓN

Receptores lectina tipo C (CLR) para glúcidos microbianos

Los receptores celulares que reconocen glúcidos en la superficie de los microbios facilitan la fagocitosis de los mismos y la secreción de citocinas que estimulan la
inflamación y las respuestas inmunitarias adaptativas subsecuentes. Estos receptores pertenecen a la familia de la lectina tipo C, denominada así, porque se une a glúcidos
(lectinas) de una forma dependiente del Ca++ (tipo C). Estos receptores son proteínas de membrana integrales que se encuentran en las superficies de los macrófagos, las DC
y algunas células tisulares. Otras, son proteínas solubles en la sangre y los líquidos extracelulares. Todas contienen un dominio glucídico conservado de reconocimiento. Hay
lectinas tipo C de membrana plasmática con especificidades hacia diferentes glúcidos, como la manosa, la glucosa, la N-acetilglucosamina y los β-glucanos. Algunos de estos
receptores intervienen en la fagocitosis de microbios, otros en cambio, tienen funciones transmisoras de señales que inducen respuestas protectoras de las células del
hospedador frente a los microbios.

 Las lectinas tipo C más estudiadas es el receptor para manosa (CD206), que participa en la fagocitosis de los microbios. Este receptor reconoce azucares terminales
en los glúcidos de la superficie del microbio, como la d-manosa, la L-fucosa y la N-acetil-D-glucosamina. Los azucares terminales situados en los microbios pueden
considerarse PAMP. Los receptores para manosa se unen a los microbios como un primer paso para su posterior ingestión por los macrófagos y las DC.
 Dectinas (lectinas tipo C asociadas a la DC 1) comprenden CLR codificados dentro de genes situados en el cromosoma humano 12, que incluye genes que codifican
los receptores del linfocito citolítico natural. Las dectinas se expresan en las DC y en los macrófagos, desempeñando funciones en la inmunidad contra los hongos,
así como en ciertas bacterias. La dectina 1 (CD369) se une al glucano β, que es un componente celular de especies de hongos, y este CLR es necesario para la
inmunidad frente a los hongos patógenos, como candida, aspergillus y Pneumocystis. La dectina 2 son dos dectinas que reconocen oligosacáridos ricos en manosa
de la forma hifa de algunos hongos y bacterias. Estas, inducen señales en las DC y los macrófagos que activan funciones inmunitarias. La cola citoplásmica de la
dectina 1 tiene una estructura de activación tirosinica del receptor inmunitario (ITAM) que se une a cinasas de tirosinas, que transducen señales que conducen a la
transcripción génica. La dectina 2 se apoyan en una proteína asociada portadora de ITAM llamada FcRγ. En respuesta a la unión del ligando a la dectina 1, la dectina
2, las DC producen citocinas y proteínas que promueven la inflamación y potencian las respuestas inmunitarias adaptativas. Algunas de las citocinas inducidas
promueven el desarrollo de un tipo de linfocito T efector llamado Th17 (eficaz en la defensa frente a algunas infecciones bacterianas).
 La langerina (CD207) y DC-SING (CD209) son otros dos CLR expresados en las DC que se unen a la manosa y ejercen funciones en la respuesta inmunitarias innata
y adaptativa a varios microbios. La langerina se expresa en las células de Langerhans epidérmicas y en subgrupos de DC de la piel y otras barreras epiteliales. DC-
SING se expresa en la mayoría de las DC, así como en los macrófagos y las células endoteliales sinusoidales.

COMPONENTES CELULARES DEL SISTEMA INMUNITARIO INNATO

BARRERAS EPITELIALES

Las superficies epiteliales forman barreras físicas entre los microbios en el ambiente externo y el tejido del hospedador, a su vez, las células epiteliales producen
sustancias químicas antimicrobianas que dificultan la entrada de microbios. Las principales interfaces entre el ambiente y el hospedador son la piel, y las superficies mucosas de

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 Inmunología – Unidad Problema 1

las vías digestiva, respiratoria y genitourinaria. Estas están recubiertas de capas continuas de células epiteliales especializada, que frente a la perdida de la integridad de estas
capas por traumatismo u otras razones predispone al sujeto a las infecciones.
Las células epiteliales forman uniones herméticas entre sí, bloquean el paso de microbios entre las células. En la piel, la capa externa de queratina, que se acumula a
medida que mueren los queratinocitos de la superficie, sirve para bloquear la penetración de los microbios en las capas profundas de la epidermis. El moco, secreción viscosa
que contiene glucoproteínas llamadas mucinas, lo producen las células epiteliales, digestivas y urogenitales. El mismo, dificulta físicamente la invasión microbiana. La función de
estas barreras es potenciar la acción ciliar en el árbol bronquial y el peristaltismo en el intestino, facilitando la eliminación de los microbios.
Las células epiteliales, así como algunos leucocitos, producen péptidos que tienen propiedades antimicrobianas. Dos familias con estructuras diferentes de péptidos
antimicrobianos son:

 Las defensinas: son pequeños péptidos que contienen regiones catiónicas e hidrófobas, y 3 enlaces disulfuro intracatenarios. Se distinguen 2 familias, llamadas α y
‘β, por la localización de estos enlaces. Las defensinas las producen las células epiteliales de las superficies mucosas y leucocitos que contienen gránulos, como los
neutrófilos, los linfocitos citolíticos naturales y los linfocitos T citotóxicos (CTL). Las células de Paneth del interior de las criptas del intestino delgado son un productor
importante de defensinas α. Las defensinas de las células de Paneth se llaman a veces cripticidinas; su función es limitar la cantidad de microbios en la luz de la
barrera epitelial. Las defensinas también se producen en otros lugares del intestino, en las células mucosas respiratorias y en la piel. En otras células, las defensinas
se producen solo en respuesta a citocinas y productos microbianos. Las acciones protectoras son la toxicidad directa sobre los microbios, y la activación de células
implicadas en la respuesta inflamatoria.
 Las catelicidina: producida por los neutrófilos y células epiteliales de barrera en la piel, el tubo digestivo y el aparato respiratorio, se sintetiza en forma de proteína
precursora. Las catelicidinas activas protegen contra las infecciones, como la toxicidad directa sobre una variedad microorganismos y la activación de respuestas en
los leucocitos y otros tipos celulares que promueven la erradicación de los microbios. El fragmento C terminal, llamado LL-37, puede unirse al LPS, el componente
tóxico de la pared externa de las bacterias gram- que es reconocido por el TLR4.
El epitelio de barrera contiene linfocitos T intraepiteliales, que reconocen y responden a microbios frecuentes. Los cuales están en la epidermis de la piel y en el epitelio
mucoso. Hay subgrupos presentes en diferentes proporciones, y se distinguen por el tipo de receptores del linfocito T para el antígeno (TCR). Se cree que estos linfocitos T
reconocen un numero pequeño de estructuras microbianas frecuentes, y pueden funcionar en defensa del hospedador, secretando citocinas, activando fagocitos y matando
células infectadas.

FAGOCITOS

Son células especializadas en funciones fagocíticas, como los macrófagos y neutrófilos, y son la primera línea de defensa contra los microbios que rompen las barreras
epiteliales. Algunos macrófagos están siempre presentes en la mayoría de los tejidos y actúan como centinelas de la infección, mientras que otros fagocitos, incluidos los
monocitos y los neutrófilos, son reclutados en los tejidos infectados en respuesta a los microbios o las señales generadas por las células centinela.

CÉLULAS DENDRÍTICAS

Las DC detectan con rapidez y eficiencia microbios invasores debido a su localización en los tejidos y a su expresión de numerosos receptores de reconocimiento del
patrón para PAMP y los DAMP. En respuesta a los microbios invasores secretan citocinas inflamatorias que promueven el reclutamiento de más leucocitos desde la sangre. El
subgrupo plasmacitoide de DC es la principal fuente de citocinas antivíricas, los IFN tipo I, producidas en respuesta a infecciones víricas. Esta característica de las DC
plasmacitoides se debe, en parte, al hecho de que estas células expresan de forma abundante TLR endosómicos específicos frente a ácidos nucleicos (TLR 3, 7, 8, 9), así como
detectores citosólicos de ARN y de ADN, los cuales reconocen ácidos nucleicos de virus dentro de la célula.
Las reacciones de las DC a los microbios en la respuesta inmunitaria temprana refuerzan la capacidad de las DC de activar a los linfocitos T en la respuesta inmunitaria
adaptativa posterior. Las DC pueden dirigir la diferenciación del linfocito T virgen a los tipos de linfocitos efectores, como los linfocitos Th1 productores de IFN- γ o los linfocitos
Th17 productores de IL-17.

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 Inmunología – Unidad Problema 1

CÉLULAS LINFOCITICAS INNATAS PRODUCTORAS DE CITOCINAS

Los linfocitos citolíticos naturales (ICL), son células derivadas de la medula ósea con morfología linfocítica. Hay subgrupos diferentes de ILC que surgen del mismo
precursor linfocitico común que da lugar a los linfocitos B y T. Durante su desarrollo hay 3 ramas que dan lugar a 3 subgrupos diferentes de ILC, que actúan sobre todo
secretando diferentes tipos de citocinas, como los subgrupos CD4+ de linfocitos T cooperadores, y una rama separada que da lugar a los linfocitos NK, que actúan como
efectores citotóxicos además de secretar la citocina interferón γ.
Tres subgrupos de células linfoides innatas, llamados ILC1, ICL2 e ICL3, producen diferentes citocinas y expresan factores de transcripción, como los subgrupos Th1, Th2
y Th17 de linfocitos TCD4+. Las citocinas que cada subgrupo produce las funciones de estas células en la defensa, y son necesarios los factores de transcripción para la
diferenciación y función de cada uno de los tres subgrupos. Las ILC1 producen IFN-γ y expresan el factor de transcripción T-bet, como los linfocitos Th1. Las ILC2 producen IL-
5, IL-9 e IL-13, y expresan el factor de transcripción GATA-3, como los linfocitos Th2. Las ILC3 producen IL-22 y/o IL-17 y expresan el factor de transcripción RORγt, como los
linfocitos Th17. Como las ILC no expresan receptores del linfocito T, deben activarse por medio de diferentes mecanismos de los linfocitos T cooperadores para producir estas
citocinas.
Los subgrupos de ILC pueden participar en la defensa del hospedador frente a distintos microorganismos patógenos y también participar en trastornos inflamatorios. Las
ILC1 son importante para la defensa frente a los microbios intracelulares. Las ILC2 son importantes para la defensa frente a los parásitos helmintos, y también pueden contribuir
a las enfermedades alérgicas. Las ILC3 se encuentran en las mucosas y participan en la defensa frente a hongos y bacterias extracelulares, así como el mantenimiento de la
integridad de las barreras epiteliales. Las células inductoras de tejido linfático (LTi) son un subtipo de ILC3s, que además de secretar IL-17 e IL-22, también expresan las
moléculas membranarias linfotoxina α y secretan TNFt, ambos necesarios para el desarrollo normal de los órganos linfáticos.

Linfocitos citolíticos naturales

Son células citotóxicas que desempeñan funciones importantes en las respuestas inmunitarias innatas, sobre todo frente a virus y bacterias intracelulares. Los linfocitos
NK secretan IFN-γ. Los linfocitos NK constituyen el 5-15% de las células mononucleares de la sangre y el bazo. Son infrecuentes en otros órganos linfáticos, pero abundan más
en ciertos órganos como el hígado y la placenta. Los linfocitos NK de la sangre aparecen como linfocitos grandes con numerosos gránulos citoplasmucos. No expresan los
receptores para el antigeno, en cambio, usan receptores codificados por el ADN en línea germinal para distinguir las células infectadas por microorganismos patógenos de las
células sanas. Pueden identificarse en la sangre por la expresión de CD56 y la falta del marcador del linfocito T CD3. La mayoría de los linfocitos NK humanos sanguíneos
también expresan CD16, que participan en el reconocimiento de las células cubiertas de anticuerpos.

Funciones de los linfocitos NK

Las funciones efectoras de los linfocitos NK son matar a las células infectadas y producir IFN-γ, que activan a los macrófagos para que destruyan a los microbios
fagocitados. Los linfocitos NK, tienen gránulos que contienen proteínas que median la muerte de las células diana. Cuando los linfocitos NK se activan, la exocitosis de los
gránulos libera estas proteínas junto a las células diana. Una proteína del granulo del linfocito NK, perforina, facilita la entrada de otras proteínas del granulo, granzimas, en el
citosol de las células diana. Las granzimas son enzimas proteolíticas que inician una secuencia de señales que da lugar a la muerte de las células diana por apoptosis. Al matar
a las células infectadas por los virus y las bacterias intracelulares, los linfocitos NK eliminan los reservorios de la infección. Pronto en el curso de la infección vírica, los linfocitos
NK se expanden y activan por el reconocimiento de ligandos activadores en las células infectadas y por las citocinas IL-12 e IL-15, y matan a las células infectadas antes de que
los CTL específicos frente al antígeno puedan activarse del todo, lo que suele tardar 5 a 7 días. Los linfocitos NK pueden ser importantes en el curso de la infección vírica, ya
que matan a las células infectadas que han escapado al ataque inmunitario mediado por los CTL al reducir la expresión de moléculas de la clase I del MHC.
El IFN-γ derivado del linfocito NK incrementa la capacidad de los macrófagos de matar a las bacterias fagocitadas, de forma similar al IFN- γ producido por los linfocitos T.
Esta interacción dependiente del IFN-γ entre los linfocitos NK y el macrófago puede controlar una infección por bacterias intracelulares como L. Monocytogenes durante varios
días o semanas y de este modo dar tiempo a que se desarrolle la inmunidad mediada por el linfocito T y erradique la infección. El IFN-γ producido por los linfocitos NK en los
ganglios linfáticos también pueden dirigir la diferenciación de los linfocitos T vírgenes en linfocitos Th1. Algunos linfocitos NK humanos no expresan CD16 ni son citotóxicos,
pero producen mucho IFN-γ.

Receptores activadores e inhibidores de los linfocitos NK

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 Inmunología – Unidad Problema 1

Los linfocitos NK distinguen las células infectadas y estresadas de las sanas, y su función está regulada señales generadas por receptores activadores e inhibidores. Los
cuales reconocen moléculas en la superficie de otras células y generan señales. Los receptores activadores estimulan proteína cinasas que fosforilan sustratos transmisores de
señales situados a continuación en la via, mientras que los inhibidores estimulan fosfatasas que contrarrestan a las cinasas. Los receptores activadores reconocen ligandos
situados en células infectadas y dañadas y los inhibidores reconocen ligandos presentes en células normales sanas. Cuando un linfocito NK interacciona con otra celula, el
resultado se determina por la integración de las señales generadas por los receptores inhibidores y activadores, que interactúan con los ligandos de otra celula. La unión a sus
ligandos de los receptores activadores estimula la actividad lítica de los linfocitos NK que da lugar a la destrucción de células estresadas o infectadas. Por el contrario, la unión
dada con los inhibidores anula la actividad de los linfocitos NK e impide la destrucción de las células sanas.
Los receptores activadores reconocen un grupo heterogeneo de ligandos, algunos de los cuales se expresan en las células normales y otros en las células que han
sufrido estrés, se han infectado con microbios o son neoplásicas. Muchos de los receptores activadores se llaman receptores inmunoglobulinicos del linfocito citolítico natural
(KIR) porque contienen un dominio estructural llamado pliegue de Ig. Todas las proteínas con pliegues de Ig son miembros de la superfamilia de Ig. Un 2do grupo de receptroes
NK activadores pertenecen a la familia de lectinas tipo C. un receptor activador bien estudiado de la familia de lectinas tipo C es NKG2D, que se une a proteínas como MIC-A y
MIC-B, que se encuentran en células infectadas por virus y en células tumorales, pero no en células normales. El receptor NKG2D se asocia a una subunidad productora de
señales llamada DAP10, que genera señales que estimulan la citotoxicidad del linfocito NK frente a las células diana.
Otro receptor activador importante es CD16 (FcγRIIIA), que es de afinidad baja para los anticuerpos IgG. Las moléculas de anticuerpo tienen extremos variables que se
unen al antigeno, y en el extremo opuesto, tiene una porción invariante, llamada región FC, que interactua con otras moléculas del sistema inmunitario. El CD16 se asocia a tres
proteínas diferentes generadoras de señales (p.ej., proteínas FcεRIγ,ξ y DAP12). Durante una infección, el sistema inmunitario adaptativo produce anticuerpos IgG1 e IgG3 que
se unen a antígenos microbianos expresados en la superficie de las células infectadas, y el CD16 de los linfocitos NK puede unirse a las regiones Fc de estos anticuerpos.
Debido a ello, el CD16 genera señales activadoras a través de sus parejas productoras de señales y los linfocitos NK matan a las células infectadas que se han cubierto de
moléculas de anticuerpo. Este proceso se denomina citotoxicidad celular dependiente de anticuerpos.
Los receptores inhibidores de los linfocitos NK reconocen moléculas del MHC de la clase I, que son proteínas de la superficie celular expresadas por todas las células
nucleadas sanas del cuerpo. Una función importante de las moléculas de la clase I del MHC, es mostrar péptidos derivados de proteínas citosólicas, incluidas proteínas
microbianas, en la superficie celular para su reconocimiento por los linfocitos T CD8+. Los linfocitos NK usan diferentes tipos de receptores que los linfocitos T para reconocer
moléculas de la clase I del MHC, y estos, responden al reconocimiento de moléculas de la clase I del MHC inhibiendo la activación NK. Esto es útil, porque las células normales
expresan moléculas de la clase 1 del MHC, y muchos virus y otras causas de estrés celular llevan a una perdida de la expresión en la superficie celular de la clase I del MHC.
De este modo, los linfocitos NK serán inhibidos por células sanas, pero no recibirán señales inhibidoras de las células infectadas o estresadas, al mismo tiempo, los linfocitos NK
reciben señales activadoras de las células infectadas a través de receptores activadores. El resultado neto es la activación de los linfocitos NK para que secreten citocinas y
maten a las células infectadas o estresadas. Esta capacidad de los linfocitos NK de activarse por células del hospedador que carecen del MHC de la clase 1 se ha llamado
“reconocimiento de lo propio ausente”.
El mayor grupo de receptores inhibidores NK pertenecen a la familia KIR que incluye receptores activadores. Otros receptores inhibidores son las lectinas, como el
heterodímero CD94/NKG2A, que reconoce a la molecula de la clase I del MHC llamada HLA-E.
Los receptores NK activadores e inhibidores contienen estructuras en sus colas citoplásmicas, que se unen a las vias transmisoras de señales que promueven o inhiben
respectivamente la muerte de la celula diana y la secreción de citocinas. Los receptores activadores tienen ITAM que contienen tirosinas que se fosforilan por acción de cinasas
citoplásmicas tras la unión de ligandos a los receptores. La ITAM modificadas reclutan otras cinasas de proteínas que se activan y contribuyen a producir mas señales por medio
de la fosforilación de nuevas proteínas. Tambien se encuentran ITAM en las colas citoplásmicas de los receptores generadores de señales del sistema inmunitario, como los
complejos receptores para los antígenos de los linfocitos T y B.
Los receptores inhibidores de los linfocitos NK tienen estructuras tirosinicas de inhibición de receptor inmunitario (ITIM), que se unen a moléculas que bloquean las vias
transmisoras de señales de los receptores activadores. Las ITIM contienen tirosinas que se fosforilas al unirse el ligando al receptor inhibidor y sirven de zonas de dársena para
el reclutamiento y activación de fosfatasas, que eliminan fosfatos de varias proteínas o lípidos productores de señales generados por las vias de transmisión de eñales situados
en sentido 3’ de los receptores activadores NK. El resultado final es el bloqueo de las funciones transmisoras de señales de los receptores activadores.

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 Inmunología – Unidad Problema 1

Los genes KIR son polimórficos, lo que significa que hay diversas variantes alélicas en la población humana. Los grupos de alelos de KIR se heredan a menudo juntos de
un solo progenitor. Estos grupos de genes ligados se llaman haplotipos de KIR. Algunos haplotipos se asocian a una mayor proclividad a algunas enfermedades, incluidos el
aborto espontaneo y un tipo de inflamación ocular llamado uveítis.
Las citocinas pueden potenciar las respuestas funcionales de los linfocitos NK. Las principales son la IL-12, la IL-15, la IL-18 y los IFN1. Cada una de estas potencia la
actividad citotóxica de los linfocitos NK y pueden estimular la secreción de IFN-γ por los linfocitos NK independientemente de los receptores activadores. Además, la IL-15 es un
factor de crecimiento importante para los linfocitos NK.

MASTOCITOS

Son células centinelas presentes en la piel, el epitelio mucoso y los tejidos conjuntivos que secretan rápidamente citocinas proinflamatorias y mediadores lipídicos es
respuesta a infecciones y otros estimulos. Son células que contienen abundantes granulos citoplásmicos llenos de mediadores inflamatorios que se liberan cuando las células
se activan. El granulo contiene aminas vasoactivas (como la histamina), que causan vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar, y enimas proteolíticas, que pueden
matar bacterias o inactivar toxinas microbianas. Los mastocitos tambien sintetizan y recretan mediadores lipídicos (como las protaglandinas) y citocinas (como el TNF). Suelen
localizarse junto a los vasos sanguíneos por lo que el contenido liberado de sus granulos induce cambios en los vasos sanguíneos que promueven la inflamación aguda. Los
mastocitos expresan TLR y los ligandos para tlr pueden inducir la desgranulación del mastocito.

MOLECULAS EFECTORAS SOLUBLES DE LA INMUNIDAD INNATA

Las moléculas efectoras solubles actúan de dos formas importantes.

 Al unirse a microbios, actúan como opsoninas y potencian la capacidad de los macrófagos y los neutrófilos de fagocitar los microbios. Este es el motivo por el que las
células fagocíticas expresan receptores de membrana específicos frente a las opsoninas, y estos receptores pueden mediar la interiorización del complejo formado
por la opsonina y el microbio unido y la destrucción del microbio ingerido.
 Tras unirse a los microbios, los mediadores solubles de la inmunidad innata promueven respuestas inflamatorias que llevan mas fagocitos a los lugares de infección y
pueden matar tambien directamente los microbios.

EL SISTEMA DEL COMPLEMENTO

El sistema del complemento consta de proteínas plasmáticas que actúan en conjunto para opsonizar microbios, promover el reclutamiento de fagocitos en las zonas de
infección y a veces, matar directamente a los microbios. En la activación del complemento participan cascadas proteolíticas, en las que se altera una enzima precursora inactiva,
llamada cimógeno, para convertirse en una proteasa activa que escinde y con ello induce la actividad proteolítica de la siguiente proteína del complemento en la cascada. Las
cascadas enzimáticas dan lugar a una amplificación de los productos proteolíticos que se generan en cada paso. Estos productos realizan las funciones efectoras del sistema
del complemento.
El primer paso es la activación del sistema del complemento es el reconocimiento de moléculas en la superficies microbianas, pero no en las células de hospedador, y
esto ocurre de tres formas:

 La via clásica, usa una proteína plasmática llamada C1q para detectar anticuerpos unidos a la superficie de un microbio u otra estructura. Una vez que se une a la
porción Fc de los anticuerpos, dos serina proteasas asociadas, llamadas C1r y C1s, se activan e inician una cascada proteolítica que afecta a otras proteínas del
complemento. Esta via es uno de los principales mecanismos efectores del brazo humoral de las respuestas inmunitarias adaptativas.
 La via alternativa se desencadenan cuando una proteína del complemento llamada C3 reconoce estructuras de la superficie microbiana, como el LPS bacteriano. El
C3 se activa tambien de forma constitutiva en una solución a una concentración baja y se une a la superficie celulares pero después se inhibe por la acción de
moléculas reguladoras. Pero como los microbios carecen de estas proteínas reguladoras, la activación espontanea puede amplificarse en la superficies microbianas.
Por lo que, esta via puede distinguir lo propio normal de los microbios extraños en función de la presencia o falta de proteínas reguladoras.

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 Inmunología – Unidad Problema 1

 La via de la lectina la desencadena una proteína plasmática llamada lectina ligadora de manosa (MBL), que reconoce manosas terminales en glucoproteínas y
glucolípidos microbianos. La MBL pertenece a la familia de las colectinas y luego de que se une a los microbios, dos cimógenos llamados MASPI (serina proteasa 1
asociada a la manosa, o serina proteasa asociada a la lectina ligadora de manano) y MASP2, con funciones similares a C1r y C1s, se asocian a la MBL e inician los
pasos proteiliticos consiguientes.
El reconocimiento de los microbios por cualquiera de las vias del complemento da lugar al reclutamiento y ensamblaje secuencial de otras proteínas del complemento en
complejos de proteasa. Uno de estos complejos, llamado C3-convertarsa, escinde la proteína central del sistema del complemento, C3, y produce C3a y C3b. El fragmento de
mayor tamaño C3b se une a la superficie microbiana donde se activo la via del complemento. La actividad secuencial del complemento proporciona una amplificación donde se
depositan millones de moléculas de C3b en la superficie de un microbio en 2-3min. el C3b sirve de opsonina que promueve la fagocitosis de los microbios. Se libera un
fragmento de menor tamaño, C3a, que estimula la inflamación al actuar como sustancia quimiotáctica para los neutrófilos, inducir la desgranulación del mastocito y aumentar la
permeabilidad vascular de modo que las proteínas plasmáticas y el liquido se filtren a las zonas infectadas. El C3b se une a otras proteínas del complemento para formar una
proteasa llamada C5-convertasa, que escinde C5, lo que genera un péptido secretado (C5a) y un fragmento de mayor tamaño (C5b) que permanece unido a la pared
microbiana. El C5a ejerce los mismos efectos proinflamatorios que el C3a y es mas potente. El C5b inicia la formación de un complejo de las proteínas del complemento C6, C7,
C8 y C9, que se ensambla en un poro de membrana, llamado complejo de ataque de la membrana (MAC), que causa la lisis de las células em que se activa el complemento.
El sistema del complemento es un componente esencial de la inmunidad innata y los pacientes con deficiencia en C3 son muy sensibles a infecciones bacterianas
recurrentes, que pueden ser mortales. La deficiencia génicas en la formación de MAC (el producto final de la via clasica) aumentan la propensión frente a un numero limitado de
microbios, sobre Neisseria, que tienen paredes celulares finas que los hacen especialmente sensibles a la acción lítica del MAC.

PETRAXINAS

Son proteínas plasmáticas que reconocen estructuras microbianas y participan en la inmunidad innata. Los miembros destacados de esta familia son las pentraxinas
cortas proteína C reactiva (CRP) y amiloide sérico P (SAP), y la pentraxina larga PTX3. La CRP y el SAP se unen a diferentes especies de bacterias y hongos. Los ligandos
moleculaes reconocidos por la CRP y el SAP son la fosforilcolina y la fosfatidiletanolamina, que se encuentran en las membranas bacterianas y se exponen en las células
apoptosicas. CRP, SAP y PTX3 activan el complemento al unirse a C1q e inician la via clásica.
Las concentraciones plasmáticas de CRP son muy bajas en sujetos sanos, pero pueden aumentar hasta 1.000 veces durante las infecciones y en respuesta a otros
estimulos inflamatorios. Las mayores concentracionres de CRP son el resultados de una mayor síntesis hepática inducida por las citocinas IL-6 e IL-1, que producen los
fagocitos y la DC como parte de la respuesta inmunitaria innata. La síntesis hepática y las concentraciones plasmáticas de otras proteínas, como SAP, tambien aumentan en
respuesta a la IL-1 y la IL-6. A todas estas proteínas plasmáticas se les llama reactantes de fase aguda, porque sus concentraciones en sangre se elevan durante las reacciones
inflamatorias agudas, y su mayor producción forma parte de la respuesta de fase aguda a la infección y otras lesiones.
PTX3 es producida por varios tipos celulares, como las DC, los macrófagos y las células endoteliales, en respuesta a ligandos de TLR y citocinas inflamatorias, como el
TNF, y puede considerarse un reactante de fase aguda. PTX3 tambien se almacena en los granulos del neutrófilo y se libera cuando los neutrófilos mueres. PTX3 reconoce
varias moléculas en los hongos y en ciertas bacterias gram+ y gram- y virus, asi como en las células apoptosicas y activa la via clásica del complemento.

LA RESPUESTA INFLAMATORIA

La via principal por la que el sistema inmunitario innato se enfrenta a las infecciones y a la lesión tisular es estimulando la inflamación aguda, que es la acumulación de
leucocitos, proteínas plasmáticas y liquido derivados de la sangre en un tejido extravascular infectado o dañado. Los leucocitos y las proteínas plasmáticas, circulan
normalmente en la sangre y son reclutados en los lugares de infección y lesión, donde realizan la funciones efectoras que sirven para matar microbios y comenzar la reparación
del tejido dañado. El leucocito que se recluta en 1er. lugar es el neutrófilo, porque es el leucocito mas abundante en la sangre y el mas rápido en responder a las señales
quimiotácticas. Los monocitos sanguíneos, que se convierten en macrófagos en el tejido, se vuelven mas prominentes con el tiempo y pueden convertise en la población
dominante en algunas reacciones. Entre las proteínas plasmáticas mas importantes que entran en las zonas inflamatorias están las proteínas del complemento, los anticuerpos
y los reactantes de fase aguda.

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 Inmunología – Unidad Problema 1

El reparto de células y proteínas a la zona inflamatoria depende de cambios en los vasos sanguíneos del tejido infectado o dañado. Estos cambios abarcan el aumento
del flujo sanguíneos del tejido debido a la dilatación vascularm el aumento de la adhesividad de los leucocitos circulantes al recubrimiento endotelial de las vénulas y el aumento
de la permeabilidad de los capilares y las vénulas a las proteínas y el liquido plasmáticos. Todos estos cambios los inducen las citocinas y moléculas mediadoras pequeñas
derivadas de las células centinelas residente en el tejido, como los mastocitos, los macrófagos, las DC y las células endoteliales, en respuesta al estimulo de los PAMP o DAMP.
La inflamación aguda puede desplegarse en minutos a horas y durar días. La inflamación crónica es un proceso que sigue a la inflamación aguda si la infección no se
elimina o la lesión tisular se prolonga.

LAS PRINCIPALES CITOCINAS PROINFLAMATORIAS DE LA INMUNIDAD INNATA

 Las producen sobre todo los macrófagos tisulares y las DC, aunque los mastocitos, las células endoteliales y algunas epiteliales, también pueden producirlas.
 La mayoría actúan sobre las células cercanas a su celula de origen (acción paracrina). En algunas infecciones graves s eproducen suficientes citocinas para que
entren en la circulación cantidades significativas y actúen a distancia (acción endócrina).
 Diferentes citocinas tienen acciones similares o solapadas o tienen funciones únicas. Una citocina puede estimular la producción de otras, estableciendo cascadas
que amplifican la reacción o inducen nuevas reacciones.
 Las citocinas de la inmunidad innata realizan funciones como: inducción de la inflamación, inhibición de la replicación vírica, promoción de las respuestas del linfocito
T y limitación de las respuestas inmunitarias innatas.
 Muchas citocinas como el TNF, la IL-17, la IL.5 y el IFN-γ, las producen tambien los linfocitos T en las respuestas inmunitarias adaptativas.
Tres de las citocinas proinflamatorias mas importantes del sistema inmunitario innato son el TNF, la IL-1 y la IL-6.

Factor de necrosis tumoral

Es un mediador de la respuesta inflamatoria aguda a las bacterias y otros microbios infecciosos. El TNF lo producen principalmente los macrófagos, las DC y además
otros tipos celulares. En los macrófagos, se sintetiza n forma de la proteína de la membrana homotrimérica tipo II no glucosilada que es capaz de unirse a una forma de receptor
para el TNF. Una metaloproteina asociada a la membrana escinde la forma membranaria del TNF, lo que libera un fragmento polipeptidico, y tres de estos polipéptidos
polimerizan para formar una proteína TNF circulante en forma de pirámide triangular. Las zonas de unión al receptor están en la base de la pirámide, lo que permite la unión
simultánea de la citocina a tres moléculas receptoras. El TNF-α es un miembro de una familia de proteínas homologas llamada superfamilia del TNF.
Hay dos receptores distintos para el TNF llamados tipo 1 (TNF-R1) y el tipo 2 (TNF-R2). Los dos receptores están presentes en la mayoría de los tipos celulares y son
miembros de una gran familia de proteínas llamada superfamilia del receptor para TNF, muchos de los cuales participan en las respuestas inmunitarias e inflamatorias. La unión
del ligando a algún miembro de la familia del receptor para el TNF, como TNF-R1, TNF-R2 y CD40, lleva al reclutamiento de proteínas, llamadas factores asociados al receptor
para el TNF (TRAF), en los dominios citoplasmáticos de los receptores. Los TRAF activan factores de transcripción, sobre todo NF-kB y AP-1. La unión de la citocina a algunos
miembros de la familia, como TNF-R1, lleva al reclutamiento de una proteína adaptadora que activa las caspasas y desencadena la apoptosis. De este modo, diferentes
miembros de la familia del receptor para el TNF pueden inducir la expresión génica o la muerte celular, y algunos, ambas.
La producción del TNF por los macrófagos la estimulan las PAMP y DAMP. Los TLR, los NLR, los RLR y los CDS pyeden inducir la expresión del gen del TNF. Pueden
producirse grandes cantidades de esta citocina durante las infecciones por bacterias gram- y gram+, que expresan y liberan los ligandos de la pared celular para el TLR
llamados LPS y acido lipoteicoico, respectivamente y pueden liberar estas moléculas de sus paredes celulares.

Interleucina 1

Es un mediador de la respuesta inflamatoria aguda. La principal fuente celular de IL-1, son los fagocitos mononucleares activados. La IL-1 tambien producen otras células
como los neutrófilos, las células epiteliales (por ej-, los queratinocitos) y las células endoteliales. Hay dos formas de IL-1, llamadas IL- α e IL-β. La principal forma secretada con
actividad biológica en el marco de las infecciones y la mayoría de las respuestas inmunitarias es la IL-1β.

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 Inmunología – Unidad Problema 1

La producción de IL-1 precisa dos señales, una que activa la transcripción génica y la producción de un precursor polipeptidico de 33kDa pro-IL-1β, y una segunda señal
que activa al inflamasoma para que escinda mediante proteólisis al precursor para generar la proteína madura de 17kDa IL-1 β. La transcripción del gen de la IL-1β la inducen el
TLR y la via de transmisión de señales de NLR, que activan NF-kB, mientras que la escisión de pro-IL-1β está mediada por la caspasa 1, que se activa en el inflamasoma. El
TNF tambien puede estimular a los fagocitos y a otros tipos de células para que produzcan IL-1. La IL-1 se secreta a través de una via no clásica, porque, ni la IL-1 α ni la IL-1β
tienen secuencias de señal hidrófoba para dirigir el polipéptido naciente a la membrana del retículo endoplásmico. Una forma en que puede secretarse la IL-1β es a través de
poros membranarios formados por fragmentos oligomerizados de una proteína llamada gasdermina D, que genera la caspasa 11 mediante proteólisis.
La IL-1 media sus efectos biológicos a través de un receptor de membrana llamado receptor para la IL-1 tipo 1, que se expresa en células como las endoteliales, las
epiteliales y los leucocitos. Este receptor es una proteína integral de la membrana que contiene un dominio Ig extracelular que se une al ligando y un dominio transductor de
señales toll receptor para la IL-1 (TIR) en la región citosólica.

Interleucina 6

La IL-6 tiene efectos locales y sistémicos. Induce la síntesis hepática de reactantes de fase aguda por el hígado, estimula la producción de neutrófilos en la medula ósea y
promueve la diferenciación del linfocito T cooperadores productores de IL-17. La IL-6 la sintetizan los fagocitos mononucleares, las DC, las células endoteliales vasculares, los
fibroblastos y otras células en respuesta a los PAMP y en respuesta a la IL-1 y el TNF. La IL-6 es un homodimero de la familia de citocinas polipeptídicas tipo I. el receptor para
la IL-6 consta de una cadena polipeptídica ligadora de citocinas y una subunidad transductora de señales (llamada gp130), que tambien es el componente transmisor de señales
de otras citocinas. El receptor para la IL-6 se conecta con una vida de transmisión de señales que activa el factor de transcripción STAT3. La IL-6 es un contribuyente importante
a la inflamación en enfermedades inflamatorias como la artritis reumatoide.

Otras citocinas producidas durante la respuesta inmunitarias innatas

La IL-12 la secretan las DC y los macrófagos y estimula la producción de IFN-γ por las ILC, los linfocitos NK y T, potencia la citotoxicidad mediada por los linfocitos NK y
CTL y promueve la diferenciación de linfocitos Th1.
Las principales fuentes de IL-12 son las DC activadas y los macrófagos. Durante las reacciones inmunitarias innatas frente a los microbios, la IL-12 se produce en
respuesta frente a los TLR y otros receptores de señal de reconocimiento del patrón inducida por muchos estímulos microbianos, como LPS bacteriano o el acido lipoteicoico y
las infecciones víricas. El IFN-γ producido por los linfocitos NK o los linfocitos T también estimula la producción de IL-12, lo que contribuye a formar un asa de retroalimentación
positiva.
El receptor para la IL-12 (IL-12R) es un heterodímero compuesto de las subunidades β1 y β2, que pertenecen a la familia de receptores para citocinas tipo I. Ambas
cadenas son necesarias para la unión con alta afinidad de la IL-12 y para la producción de señales, lo que activa al factor de transcripción STAT4. La expresión de la cadena β2
del receptor para la IL-12 se potencia por el IFN-γ, cuya producción estimula la IL-12. La IL-12 es importante para la producción de IFN-γ por los linfocitos NK y los linfocitos T y
para la resistencia del hospedador frente a bacterias intracelulares y algunos virus. La IL-12 secretada por las DC durante la presentación del antigeno a los linfocitos T CD4+
vírgenes promueve la diferenciación de estas células en el subgrupos Th1 de linfocitos T cooperadores, que son importantes para la defensa frente a las infecciones
intracelulares.
La IL-18 refuerza las funciones de los linfocitos NK, su producción depende del inflamasoma. Además, la IL-18 se une a un receptor que envia señales a través de un
dominio TIR.
La IL-15 estimula el crecimiento y funciones de la ILC1, los linfocitos T. La IL-15 es que puede expresarse en la superficie celular unida a la cadena α de su receptor y de
esta forma puede presentarse a las células cercanas y estimularlas para que expresen un receptor compuesto de las otras dos cadenas (β y γ). La IL-15 presentada de esta
forma por las DC a los linfocitos NK en los ganglios linfáticos activa las vias transmisoras de señales que promueven la producción de IFN-γ por el linfocito NK. La IL-15 tambien
sirve de factor de supervivencia para los linfocitos NK y T CD8+ memoria.
La IL-25 la linfopoyetina estromal tímica (TSLP) y la IL-33 son citocinas sin relacion estructural producidas por las células de la barrera epitelial que estimulan a las ILC2,
los linfocitos Th2 y los mastocitos para que produzcan IL-4, IL-5 e IL-13. Las ultimas citocinas son importantes para la defensa frente a los helmintos, pero tambien contribuyen a

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 Inmunología – Unidad Problema 1

las enfermedades alérgicas. La IL-33 se expresa de forma constitutiva en las células de la barrera epitelial y se almacena en sus nucleos. Se llama a menudo alarmina porque
se libera con rapidez de las células epiteliales dañadas y después estimula las respuestas innatas y adaptativas.

RECLUTAMIENTO DE LEUCOCITOS EN LOS LUGARES DE INFECCIÓN

El reclutamiento de neutrófilos, seguido de monocitos, de la sangre hacia los tejidos suele formar parte de la respuesta inflamatoria aguda a las infecciones y la lesión
tisular. Las citocinas TNF, IL-1 e IL-6, y las quimiocinas, que se secretan en los lugares de infección o lesión tisular, tienen efectos sobre las células endoteliales vasculares, los
leucocitos y la medula ósea, que juntos aumentan el reparto local de células que pueden combatir las infecciones y reparar los tejidos.
El TNF y la IL-1 inducen a las células endoteliales de las vénulas poscapilares a expresar la selectina E y a aumentar su expresión de ligandos de las integrinas del
leucocito. Estos cambios en la expresión de la molecula de adhesión endotelial son el resultado de la activación por parte de TNF e IL-1 de factores de transcripción, incluido
NF-kB.
El TNF y la IL-1 tambien estimulan células para que secreten quimiocinas, como CXCL8 y CCL2, que se unen a receptores situados en los neutrófilos y los monocitos.
Estas quimiocinas aumentan la afinidad de las integrinas del leucocito por sus ligandos y estimulan el movimiento dirigido de los leucocitos. El resultado de la mayor expresión
de selectina, integrina y quimiocina es un aumento de la adhesión del neutrófilo y del monocito a las células endoteliales y la transmigración a través de la pared vascular. Los
leucocitos que se acumulan en los tejidos componen un infiltrado inflamatorio. Las acciones del TNF sobre el endotelio y los leucocitos son fundamentales para la respuesta
inflamatoria locales frente a los microbios.

INGESTION Y MUERTE DE MICROBIOS POR LOS FAGOCITOS ACTIVADOS

Los neutrófilos y los macrófagos que se reclutan en los lugares de infección ingieren los microbios mediante la fagocitosis y los destruyen. Las vesículas fagocíticas se
fusionan con los lisosomas, donde se destruyen las particulas ingeridas aislándose del resto de la celula los mecanismos de lisis, que podrían dañar al fagocito.
Los neutrófilos y los macrófagos expresan receptores que reconocen de forma especifica microbios, y la unión de los microbios a estos receptores es el primer paso en la
fagocitosis. Algunos son receptores para el reconocimiento del patron molecular, como las lectinas tipo C y los receptores basurero. Los receptores para el reconocimiento del
patron pueden contribuir a la fagocitosis solo de microorganismos que expresen patrones moleculares particulares, como la manosa para el receptor de la manosa. La
fagocitosis tambien tienen receptores para ciertas opsoninas, como las moléculas de anticuerpo, las proteínas del complemento y las lectinas plasmáticas; estos receptores son
fundamentales para la fagocitosis de microbios que están cubiertos de opsoninas. La cubierta de microbios con anticuerpos es uno de los sistemas mas eficientes de
opsonización. Los fagocitos expresan un receptor para el Fc de afinidad alta llamados FcγRI específicos frente a un tipo de anticuerpo llamado IgG. De este modo, si un sujeto
responde a una infección produciendo anticuerpos IgG contra los antígenos microbianos, las moléculas de IgG se unen a estos antígenos, los extremos Fc de los anticuerpos
unidos pueden interactuar con el FcγRI en los fagocitos y el resultado final es la fagocitosis.
Una vez que un microbio o particula se unen a receptores del fagocito, la membrana plasmática en la región de los receptores comienza a invaginarse y extiende una
proyección alrededor del microbio. Cuando esta proyección que sobresale se extiende mas allá del diámetro de la particula, el extremo se cierra sobre ella y separa el interior de
la copa para formar una vesicula intracelular de afuera para dentro. Esta vesicula, llamada fagosoma, contiene la particula extraña ingerida y se desprende de la membrana
plasmática, Los receptores de la superficie celular producen selakes activadoras que estimulan las actividades microbicidas de los fagocitos. Los microbios fagocitados se
destruyen, y al mismo tiempo, se generan péptidos a partir de las proteínas microbianas que se presentan a los linfocitos T para iniciar respuestas inmunitaria adaptativas.
Los neutrófilos y los macrófagos activados matan los microbios fagocítados mediante la acción de moléculas microbicidas presentes en los fagolisosomas. Las señales
procedentes de receptores, como los receptores de reconocimiento del patron, los receptores para opsoninas (como los receptores para el Fc y el C3) y los receptores para
citocinas (sobre todo IFN-γ) y CD40, actúan n conjunto para activar a los fagocitos para que maten los microbios ingeridos. La fusión de las vacuolas fagocíticas (fagosomas)
con los lisosomas da lugar a la formación de fagolisosomas, donde se concentran, la mayoría de los mecanismos microbicidas. Las tres clases de moléculas microbicidas mas
importantes son:

 EROS: los neutrófilos activados y los macrófagos convierten el oxigeno molecular en EROS que son sustancias oxidantes muy reactivas con radicales libres que
destruyen los microbios (y otras celulas). El principal sistema generador de radicales libres es el sistema de la oxidasa del fagocito. La oxidasa del fagocito es una
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 Inmunología – Unidad Problema 1

enzima compuesta de multiples subunidades que se ensambla en los fagocitos activados, sobre todo, en la membrana fagolisosomica. La oxidasa del fagocito la
activan muchos estimulos, como el IFN-γ y señales del TLR. La función de esta enzima es reducir el oxigeno molecular en ROS como los radicales superóxido, con la
intervención como cofactor de la forma reducida del fosfato del dinucleótido de nicotamida y adenina (NADPH). El superóxido se transforma por acción enzimática en
peróxido de hidrogeno, que utiliza la enzima mieloperoxidasa para convertir iones normalmente no reactivos en acidos hipoaluricos reactivos, que son toxicos para las
bacterias. El proceso por el cual se producen las ROS se llama estallido respiratorio, porque precisa consumo de oxigeno.
 NO: los macrófagos producen especies reactivas de nitroeno, sobre todo NO, por la accio de la enzima llamada oxido nitrico sintasa inducible (iNOS). Las iNOS es
una enzima citosólica que puede inducirse en respues a productos microbianos que activan el TLR, en especial combinados con IFN-γ. La iNOS cataliza la
conversión de arginina en citrulina y libera el gas oxido nitrico. Dentro de los fagolisosomas, el oxido nitrico puede combinarse con peróxido o superóxido de
hidrogeno, generados por la oxidasa del fagocito, para producir radicales de peroxinitrito muy reactivos, que pueden matar microbios.
 Enzimas proteolíticas: los netrofilos y los macrófagos activados producen enzimas proteolíticas en el fagolisosoma que destruyen los microbios. Una de las enzimas
importantes de los neutrófilos es la elastasa, una proteasa de serina de amplio espectro que es necesaria para matar muchos tipos de bacterias. Otra enzima
importante es la catepsina G.
Los neutrófilos tambien matan a los microbios expulsando su ADN y el contenido de sus gránulos, que forman hebras extracelulares en las que quedan atrapadas las
bacterias y los hongos y mueren. La cromatina expulsada, que se llama trampas extracelulares del neutrófilo (NET), esta compuesta de hebras de ADN e histonas a las cuales
se unen contenido antimicrobiano del granulo, incluidas la lisozima, la elastasa y las defensinas. La formación de NET exige la citrulinacion de las histonas por una enzima
llamada peptidilarginina-desaminasa (PAD4), asi como la serina-proteasa del neutrifilo, la elastasa, la mieloperoxidasa y la oxidasa del fagocito. La extrusión del contenido
nuclear durante la formación de NET conduce a la muerte celular de neutrófilos, lo que se denomina NETosis.

LA RESPUESTA ANTIVÍRICA

La principal forma que tiene el sistema inmunitario innato de bloquear las infecciones víricas es induciendo la expresión de interferón tipo I, cuya acción es inhibir la
replicación vírica.
Los interferones tipo I son una familia de citocinas con una estructura relacionada que median la respuesta inmunitaria innata temprana a las infecciones víricas. El
termino deriva de la capacidad de estas citocinas de interferir con la infección vírica. Hay muchos interferones tipo I, con una homologia estructural considerable, que son
codificados por geners situados en un solo grupo en el cromosoma 9. Los interferones tipo I mas importantes en la defensa frente a los virus son el IFN- α (que en realidad
abarca 13 proteinas diferentes) y el IFN-β, que es una sola proteína. Las DC plasmacitoides son las principales fuentes de IFN-α, pero tambien pueden producirla los fagocitos
mononucleares. El IFN-β lo producen tipos celulares en respuesta a la infección vírica. Los estimulos mas potentes de la sistensis del interferón tipo I son los acidos nucleicos
víricos. Los receptores tipo RIG y las sondas de ADN en el citosol y los TLR 3, 7, 8 y 9 en las vesículas endosomicas reconocen acidos nucleicos víricos e inician vias de
transmisión de señales que activan a la familia de factores de transcripción de señales que activan a la familia de factores de transcripción del IRF, lo que induce la expresión de
los genes del interferón tipo I.
El receptor para los interferones tipo I, que se une a IFN-α e IFN-β, es un heterodímero de dos polipéptidos con una estructura similar, IFNAR1 e IFNAR2, que expresan
las células nucleadas. Este receptor envia señales que activan los factores de transcripción STAT1, STAT2 e IRF9, lo que induce la expresión de varios genes diferentes cuyos
productos proteínicos tienen los siguientes efectos en la defensa antivírica:

 Los interferones tipo I, que inducen señales a través del receptor para el interferón tipo I, activan la transcripción de genes qur confieren a las células una resistencia
frente a la infección vírica, que se llama estado antivírico. Los genes inducidos por el interferón tipo I son la proteína cinasa de serina/treonina activada por ARNbc
(PKR), que bloquea la transcripción y traducción víricas, y la 2’, 5’ oligoadenilato sintetasa y la ARNasa, que promueven la degradación del ARN vírico. La acción
antivírica del interferón tipo I es, una acción paracrina en la que una celula con una infección vírica secreta interferón que actúa sobre células vecina que aun no se
han infectado y las protege. Los efectos de los interferones tipo I no son específicos de la expresión génica vírica, y parte de la capacidad de estas citocinas de
bloquear la propagación de la infección se debe a su toxicidad para las células del hosperador cercanas a las células infectadas. El interferón secretado por una
celula infectada tambien puede actuar de forma autocrina para inhibir la replicación vírica a esa celula.
 Los interferones tipo I provocan el secuestro de linfocitos en los ganglio linfáticos, que maximiza sus oportunidades de encontrarse con los antígenos microbianos. El
mecanismo de este efecto de los interferones tipo I es la inducción de una molecula en los linfocitos, llamada CD69, que forma un complejo con el receptor para la 1-
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 Inmunología – Unidad Problema 1

fosfato de esfingosina (SIP) SIPR1 y reduce su expresión en la superficie. La salida del linfocito de los tejidos linfáticos depende de la unión de SIP a SIPR1. Por
tanto, la disminución de SIPR1 inhibe esta salida y mantiene los linfocitos en los órganos linfáticos.
 Los IFN tipo 1 aumentan la citotoxicidad de los linfocitos NK y de los CTL CD8+, y promueven la diferenciación de los linfocitos T vírgenes en el subgrupo Th h1 de
linfocitos T cooperadores. Estos efectos de los interferones tipo I aumentan las inmunidades innata y adaptativa contra las infecciones intracelulares, incluidos los
virus y algunas bacterias.
 Los interferones tipo I aumentan la expresión de moléculas de la clase I del MHC y con ello aumentan la probabilidad de que células infectadas por virus sean
reconocidas y lisada por los CTL CD8+. Los CTL CD8+ específicos frente a virus reconocen péptidos derivados de proteínas víricas unidas a moléculas de la clase I
del MHC situadas en la superficie de las células infectadas. Por tanto, al aumentar la cantidad de la clase I de MHC sintetizada por una celula con una infección vírica,
los IFN tipo I aumentaran el numero de complejos péptidos vírico-clase I del MHC en la superficie celular que el CTL puede ver y a los que pueden responder. El
resultado final es la mayor muerte de células infectadas por virus y la erradicación de las infecciones víricas.
La protección contra los virus se debe, en parte, la activación de las vias intrínsecas de muerte apoptosica en las células infectadas y al aumento de la sensibilidad a
los inductores extrínsecos de la apoptosis. Las proteínas víricas sintetizadas en las células infectadas puede estar mal plegadas, y su acumulación desencadena una
respuesta a esas proteínas que puede culminar en la apoptosis de las células infectadas si no se corrige tal acumulación. Además, las células infectadas por virus
están hipersensibilizadas a la apoptosis inducida por el TNF. Las DC plasmacitoides y los macrófagos producen abundante TNF en respuesta a las infecciones
víricas, además de interferones tipo I. el receptor del TNF tipo I se une a vias de muerte proinflamatorias y proapoptosicas. La via dominante que se activa tras la
unión del TNF depende del estado de la síntesis de proteínas en las células reactivas, y la infección vírica puede desviar este equilibrio hacia la apoptosis.

ESTIMULACIÓN DE LA INMUNIDAD ADAPTATIVA

La respuesta inmunitaria innata proporciona señales que actúan en concierto con el antigeno para estimular la proliferación y diferenciación de los linfocitos T y B
específicos frente al antigeno. A su vez, proporciona la defensa inicial contra los microbios y pone en marcha la respuesta inmunitaria adaptativa. La activación de los linfocitos
requiere dos señales diferentes, la primera el antigeno y la segunda las moléculas que se producen durante durante las respuestas inmunitarias innatas a los microbios o células
dañadas. Esta idea se llama hipótesis de las dos señales en la activación del linfocito. La necesidad del antigeno (señal 1) asegura que la respuesta inmunitaria que surge sea
especifica. La necesidad de estimulos adicionales desencadenados por las reaciones inmunitarias innata a los microbios (señal 2) asefura que se induzcan respuestas
inmunitarias adaptativas cuando haya una infección peligrosa y no cuando los linfocitos reconozcan antígenos inocuos, como los antígenos propios. Las moléculas producidas
durante las reacciones inmunitarias innatas que actúan como segundas señales para la activación del linfocito son coestimuladores (para los linfocitos T), citocinas (para
linfocitos T y B) y productos de escinsion del complemento (para los linfocitos B).
Las segundas señales generadas durante las respuestas inmunitarias innatas a diferentes microbios aumentan la magnitud de la consiguiente respuesta inmunitaria
adaptativa e influyen en la naturaleza de la respuesta adaptativa. Una función importante de la inmunidad mediada por los linfocitos T es que activan a los macrófagos para que
maten a los microbios intracelulares e induzcan respuestas inflamatorias fuertes, de manera que se atrae a la zona de infección a un ejercito lo suficientemente grande de
fagocitos. Cuando las DC o los fagocitos se encuentran con los microbios, los TLR y otros receptores de reconocimiento del patron estimulan la secreción de citocinas y las
respuestas inmunitarias mediadas por el linfocitos T, que a su vez activan y reclutan a los fagocitos para que maten microbios. Estos procesos están mediados por citocinas. De
este modo, la respuesta inmunitaria innata frente a los microbios en los macrófagos estimula la respuesta adaptativa del linfocito T que es eficaz frente a tales microbios.
Por el contrario, muchos microbios extracelulares que entran en la sangre activan la via alternativa del complemento, y productos proteolíticos de la activación del
complemento potencian la producción de anticuerpos por los linfocitos B. Estos anticuerpos opsonizan a los microbios promoviendo su fagocitosis por los neutrófilos y los
macrófagos, o matan a los microbios por mecanismos dependientes del complemento. De este modo, los microbios llevados por la sangre inducen una respuesta innata
(activación del complemento) que desencadena la respuesta adaptativa que pretende eliminar estos microorganismos patógenos extracelulares.
Las citocinas producidas por las células durante las respuestas inmunitarias innatas a los microbios estimulan la proliferación y diferenciación de los linfocitos en las
respuestas inmunitarias adaptativas.

MECANISMOS QUE LIMITAN LAS RESPUESTAS INMUNITARIAS INNATAS

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 Inmunología – Unidad Problema 1

La IL-10 es una citocina que producen los macrófagos y las DC activados y que los inhibe. La IL-10 inhibe la producción de citocinas inflamatorias por los macrófagos y
las DC activadas, como la IL-1, el TNF y la IL-12. La IL-10 es un ejemplo de un regulador por retroalimentación negativa. La IL-10 la producen algunos tipos de células no
linfocíticas (por ej. queratinocitos). Las mutaciones con perdida de función del receptor para la IL-10 dan lugar a una colitis graves en la primera infancia.
Los fagocitos mononucleares producen un antagonista natural de la IL-1 que tiene una estructura homologa a la citocina y se une a los mismos receptores, pero carece
de actividad biológica, de manera que funciona como un inhibidor competitivo de la IL-1. Se llama, por tanto, antagonista del receptor para la IL-1 (IL-1RA). La IL-1RA
recombinante se ha elaborado como un fármaco para el tratamiento de la artritis reumatoide y de Smes. Febriles familiares en los que hay una alteración en la regulación de la
producción de IL-1. La regulación de la inflamación mediada por la IL-1 tambien puede hacerse mediante la expresión del receptor tipo II, que se une a la IL-1, pero no
transduce una señal activadora. La principal función de este receptor puede ser actuar como “señuelo” que inhiba competitivamente la unión de la IL-1 al receptor tipo I que
emite la señal.
La secreción de citocinas inflamatorias por diversos tipos celulares parece regulada por los productos de los genes de autofagia. Mutaciones dirigidas en diferentes genes
de autofagia dan lugar a una mayor secreción de IL-1 e IL-18 por varios tipos celulares, y al desarrollo de la enfermedad inflamatoria intestinal. La asociación del polimorfismo
en un gen de la autofagia humano con la enfermedad inflamatoria intestinal puede deberse a que estas proteínas afectan a la inflamación o a la integridad epitelial.
Hay numerosas vias de transmisión de señales reguladoras negativas que bloquean las señales activadoras generadas por los receptores para el reonocimiento del
patron y por las citocinas inflamatorias. Los supresores de proteínas transmisoras de señales de citocinas (SOCS) son inhibidores de las de vias de transmisión de señales JAK-
STAT ligadas a receptores de citocinas. Las señales del TLR en los macrófagos y las DC inducen la expresión de proteínas SOCS, que limitan las respuestas de estas células a
citocinas exógenas como los interferones tipo 1. Las respuestas proinflamatorias de las células a las señales del TLR las inhiben SHP-1, una proteína fosfatasa intracelular que
regula negativamente las vias de transmisión de señales dependientes de tirosina cinasas en los linfocitos.

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