Màster del Dolor

Tema 6. FARMACOLOGIA DE LOS ANALGÉSICOS NO OPIÁCEOS

(AINEs )

I. Introducción a la terapia con fármacos analgésicos................................................................................3

II. Analgésicos no opiáceos (AINEs)......................................................................................................4
III. Evoluciónhistórica.........................................................................................................................5
3.1. MECANISMO DE ACCION Y SU REPERCUSIÓN EN CLINICA............................................................6
IV. Utilidad clínica de los analgésicos no opiáceos....................................................................................9
4.1. Efectos farmacológicos deseables(analgesia)..............................................................................9
4.2. Efectos farmacológicos no deseables.........................................................................................10
4.2.1. Hepatotoxícidad......................................................................................................................10
4.2.2. SíndromedeReye................................................................................................................12
4.2.3. Nefropatía..........................................................................................................................12
4.2.4. Reacciones hematológicas.................................................................................................13
4.2.5. Complicaciones gastrointestinales....................................................................................14
4.2.6. Intolerancia........................................................................................................................17
V. Analgésicos no opiáceos de uso más frecuente. Características....................................................18
5.1. Acido acetilsalicílico....................................................................................................................18
5.1.1. Farmacología...........................................................................................................................19
5.1.2. Uso Clínico...............................................................................................................................19
5.2. Ibuprofeno.............................................................................................................................21
5.2.1. Farmacología...........................................................................................................................21
5.2.2. Uso Clínico.........................................................................................................................22
5.3. Naproxeno.............................................................................................................................23
5.3.2. Usoclinico..................................................................................................................................23
5.4. Diclofenaco sódico.................................................................................................................24
5.4.1. Farmacología..........................................................................................................................24
5.4.2. Uso Cínico..........................................................................................................................25
5.5. Indometacina.........................................................................................................................26
5.5.1. Farmacología...........................................................................................................................26
5.5.2. Usoclinico...........................................................................................................................26
5.6. Sulindaco................................................................................................................................28
5.6.1. Farmacología...........................................................................................................................28
5.6.2. Usoclinico...........................................................................................................................29
5.7. Peroxicam..............................................................................................30 5.7.1. Farmacología
30
5.7.2. Uso Cínico..................................................................................................................................30
5.8. Ketorolaco..............................................................................................................................31
5.8.1. Famacología..............................................................................................................................31

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5.8.2. Uso clínico...........................................................................................................................33

5.9. Paracetamol............................................................................................................................34
5.9.1. Farmacología............................................................................................................................34
5.9.2. Uso Clínico..........................................................................................................................34
5.10. Metamizol..........................................................................................................................36
5.10.1. Farmacología.........................................................................................................................36
5.10.2. Uso clínico...........................................................................................................................36
VI. Otros Analgésicos no opiáceos de nueva generación.......................................................................38
6.1. Inhibidores preferenciales de la COX -2......................................................................................39
6.1.1. Meloxicam.................................................................................................................................39
6.2. Inhibidores selectivos de la COX-2.........................................................................................40
6.2.1. Celecoxib...................................................................................................................................41
6.2.2. Parecoxib-Valdecoxib.........................................................................................................42
6.2.3. Etoricoxib............................................................................................................................45
VII. Fuentesdeconsulta.........................................................................................................................49

Autores:

Prof. Clemente Muriel Dr. Juan

Santos Dr. Francisco J. Sánchez-
Montero
I. Introducción a la terapia con fármacos analgésicos

Lo analgésicos no opiáceos constituyen junto a los opiáceos, los planes básicos del tratamiento
farmacológico del dolor debido a su acción sobre los mecanismos que generan el dolor tanto a nivel
central como periférico. Toda aproximación al complicado tema del tratamiento farmacológico de los
síndromes de dolor crónico debe tener en cuenta la relativa importancia de cada uno de los factores,
que integran: la percepción del dolor, el miedo, el estrés, la depresión, el medio social en que se
desenvuelve el paciente, el sueño nocturno, etc., antes de intentar construir un plan farmacológico.
Cómo se usan los analgésicos, es probablemente más importante que cuáles se usan.
Existiendo en la actualidad conceptos claves que deben ser respetados.
• Un planteamiento preventivo que significa que el fármaco debe ser administrado antes de que
el dolor aparezca o aumente, lógicamente ello implica "Ir por delante del dolor".
• Conocimientos básicos de la farmacología nos harán conducir de forma más correcta el
tratamiento en el dolor.
• El individualizar la medicación y el permitir al paciente que controle sus cuidados
• El ajustar la dosis e intervalo para lograr mayor eficacia en el alivie el dolor con mínimos
efectos secundarios.
Esto unido al decálogo en la administración de fármacos para el tratamiento del dolor nos
llevara a la obtención de resultados positivos.
1. Elegir un fármaco específico para un tipo específico de dolor, ident ificar el origen del dolor.
2. Conocer la farmacología clínica del medicamento prescrito.
- Clase de fármaco.
- Duración del efecto analgésico.
- Propiedades farmacocinéticas del medicamento.
- Dosis equivalentes del fármaco y via de administración.

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- Conocimiento de las dosis equianalgésicas con respecto a otros fármacos.

3. Elegir una vía para lograr el máximo efecto analgésico y reducir efectos secundarios.
4. Administrar el analgésico en forma regular, después de la titulación inicial
de la dosis, iniciando el tratamiento con el fármaco más déb il al que pueda responder el dolor.
5. Utilizar combinaciones de fármacos para proporcionar analgesia aditiva y reducir efectos
secundarios.
6. Evitar combinaciones de fármacos que aumentan la sedación sin
incrementar la analgesia.
7. Anticipar y tratar los efectos secundarios.
- Depresión respiratoria.
- Náuseas y vómitos.
- Sedación.
- Estreñimiento.
- Retención urinaria.
- Mioclono multifocal.
8. Revalorar la naturaleza del dolor.
9. Prevenir y tratar la supresión aguda.
- Disminuir los fármacos lentamente.
10 Respetar las diferencias individuales en el dolor y la reacción al
.
tratamiento.

Ajustar las dosis del fármaco en pacientes geriátricos y en niños

Decálogo de empleo de fármacos analgésicos en el tratamiento del dolor

II. Analgésicos no opiáceos (AINEs)

Los analgésicos antinflamatorios no esteroideos (AINEs) constituyen uno de los grupos de

medicamentos más prescritos, presentan una gran variedad de indicaciones terapéuticas. Sólo en 1999
se consumieron en España 635 millones de unidades de aspirina, con una media de 17
comprimidos/año por habitante, lejos aún de los 100 comprimidos por año y habitante que se
consumen en Estados Unidos. Se trata además del grupo de fármacos más consumido como
automedicación en nuestro país. Existen estudios epidemiológicos que muestran la prescripción de
AINEs en diferentes países europeos; así, durante 1999 esta proporción osciló desde el 4-5% del Reino
Unido hasta el 11% en Italia, con el 7% en España y una media general de 7,7%..
Los AINEs son fármacos antinflamatorios, analgésicos y antipiréticos que constituyen un grupo
heterogéneo de compuestos, con frecuencia no relacionados químicamente (aunque muchos de ellos
son ácidos orgánicos) y que, a pesar de ello, comparten ciertas acciones terapéuticas y efectos
colaterales. Sin embargo, difieren en la importancia relativa que cada una de estas propiedades
representa en el conjunto de su efecto farmacológico. Por ejemplo, el metamizol es efectivo como
analgésico y antipirético pero tiene escaso poder antiinflamatorio, por el contrario el diflusal tiene
efectos antiinflamatorios y analgésicos pero mínimo efecto antipirético y el paracetamol es buen
antipirético, analgésico y carece de actividad antiinflamatoria, el Ketorolaco predomina su actividad
analgésica sobre la antiinflamatoria.
I. De carácter ácido
a) Baja potencia y rápida eliminación -Salicilatos (ácido acetilsalicílico, ácido
salicílico) -Ácidos arilpropiónico (ibuprofeno)
-Ácidos antranílico (ácido mefenámico, ácido niflúmico)
b) Alta potencia y rápida eliminación -Ácidosarilpropiónicos (flurbiprofeno,
ketoprofeno) -Ácidosarilacético (diclofenaco, indometacina, ketorolaco) -Oxicam
(lornoxicam)
c) Potencia intermedia, eliminación intermedia -Salicilatos (diflunisal)
-Ácidos arilpropiónicos (naproxeno)
-Ácidos arilacéticos (6MNA, metabolito de nabumetona)
d) Alta potencia, lenta eliminación -Oxicams (meloxicam, piroxicam, tenoxicam)

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II. De carácter no ácido

a) Derivados anilínicos (paracetamol: baja potencia, rápida eliminación)
b) Derivados pirazolónicos y pirazolidindiónicos (metamizol: baja potencia,
eliminación intermedia; propifenazona, fenilbutazona)
c) Derivados coxib (celecoxib: potencia y eliminación intermedias; rofecoxib: alta
potencia,eliminación intermedia)

Clasificación funcional de los farmacos no opiáceos (tomado de

Fármacos y dolor de J. Flores, 2004)

III. Evolución histórica

La historia de los analgésicos con mayor o menor actividad antipirética es la historia del
médico tratando de aliviar el dolor humano. Desde los tiempos de Galeno (siglo 11 de nuestra era)
hasta Edward Stone en 1763, se han empleado empíricamente "cocimientos o polvos de hojas de
sauce" en el tratamiento de algunos dolores intermitentes y de la fiebre. Se tuvo que llegar a 1827, en
plena época de los alcaloides, y a Leroux, para extraer del sauce un principio activo: la salicina. Un paso
más, y en 1838 Piria descubre el ácido salicíiico, y en 1858 Klobe y Lautmann sintetizan el salicilato
sódico. En 1876 McLegan sintetiza la salicilina. Este mismo año Stricker y Reiss, y en 1877 Germán de
See, demuestran la acción terapéutica del salicilato sódico en el dolor y la inflamación de la fiebre
reumática. Veinte años más tarde Félix Hoffmann, químico de la Bayer, tiene un hermano con artritis
reumatoidea que no tolera el salicilato, y a la búsqueda de nuevos derivados sintéticos obtiene el ácido
acetilsalicílico, al que, según parece, su director Dreser, en honor del obispo de Nápoles San Asprinus,
patrono de los dolores de cabeza, bautiza como aspirina. Este fármaco, que goza de una gran
popularidad se fabrica en cantidades que hoy en día superan las cien mil toneladas/año, con un
consumo por habitante de unos cien comprimidos anuales en los países desarrollados.
En relación con el mecanismo de acción de los antiinflamatorios no opiáceos, hay oscuridad
hasta la década de los setenta, cuando Vane y cois, ofrecen una explicación de la actividad analgésica y
antiinflamatoria de estos fármacos por la interferencia con la biosíntesis

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de prostaglandinas, a través de la inhibición de la ciclooxigenasa enzima

responsable de dicha biosíntesis a partir del ácido araquidónico.
Sin embargo, durante los últimos años se ha podido comprobar la importancia de otros
mecanismos distintos a la inhibición de la biosíntesis de prostaglandinas. Así podemos destacar la
inhibición de la formación de leucotrienos, sustancias con un gran poder quimiotáctico que contribuyen
al proceso proliferativo celular en el locus de la inflamación. Los leucotrienos se obtienen por
transformación de la lipooxigenasa y se ha demostrado que determinados fármacos con actividad
antiinflamatoria inhiben su acción.
El concepto actual de Ferreira y cois, sobre la hiperalgesia ha modficado sustancialmente la
clasificación de estos fármacos.

3.1. MECANISMO DE ACCION Y SU REPERCUSIÓN EN CLINICA

El mecanismo de acción íntimo común a todo el grupo de los antiinflamatorios no esteroideos
(AINEs), correlato de la actividad antiinflamatoria y base de su efectividad clínica es la inhibición de la
enzima ciclooxigenasa. Como consecuencia se inhibe la formación de prostaglandinas (particularmente
PGE, y PGL) a partir del ácido araquidónico membranario de distintos tipos celulares
La caracterización de la estructura tridimensional de estas enzimas mediante estudios
cristalográficos y de fluorescencia han permitido conocer más profundamente el mecanismo de acción
de los AINEs.
Un paso adelante en el conocimiento de las acciones de los AINEs fue la comprobación de la
existencia de dos tipos diferentes de ciclooxigenasa (COX) .Así, hoy sabemos que existen dos isoformas
de esta enzima con distinto patrón de distribución y síntesis, ligadas a genes presentes en distintos
cromosomas. Se han identificado con un número: COX-1 y COX-2.

CO,H

COX-1 COX-2
'Constitutiva" "Inducibl
AINES e"
Acido COXIBS araquidónico

ProstaglandinasProstaglandinas
Protección de la Mediadores del dolor,
mucosa Hemostasia inflamación, y fiebre
gastrica

Estructura de la cicloosigenasa. Mecanismo de

acción de los AINE

Ambas tienen el mismo peso molecular y sus diferencias estructurales son casi imperceptibles
(un solo aminoácido) de forma que los lugares activos para la unión al ácido

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araquidónico (su sustrato) o a los AINEs (su inhibidor) son similares; sin embargo, es muy distinto su
papel fisiológico.

COX -1 COX-2
Gen responsable Cromosoma 9q32-33.3 Cromosoma Iq25.2-25.3

N° aminoa:idos 600-602 603-605

Tejidos donde se Constitutiva mayoría tejidos ^ Inducida: células endoteliales, fibroblastos. FML
expresa monocrtos/macrófagos, miometrial y vascular, condrocitos.. .

Localizado i intracelular Reticulo endoplásrnico Retículo endoplásrnico y membrana nuclear

Inductores Desconocidos Inespecíficos: IL-I (a y b)r FNTa, endotoxinas, FCE

Específicos: lipoprotemas FML, LH en ovario

Características diferenciales básicas délas isoformas mayores de la enzima ciclooxigenasa (COX)

Se sabe que este grupo de fármacos compiten con el ácido araquidónico, liberado en la
respuesta inflamatoria, para acoplarse al sitio activo en los canales enzimáticos. Se ha postulado que los
AINEs bloquean la COX al ligar enlaces de hidrógeno a la arginina polar en posición 120. Para explicar la
selectividad de los AINEs, parece crítica la presencia de un aminoácido clave en la posición 523 de estas
enzimas, concretamente la isoleucina para COX-1 y la valina para COX-2, que deja una abertura en la
pared del canal, que permite el acceso a un lugar de acoplamiento para muchas estructuras selectivas
de COX-2 como las sulfonas o la sulfonamida.
Por otra parte, y a diferencia del caso anterior, el gran tamaño de la isoleucina en posición 523
de la COX-1 produce el bloqueo del acceso al locus activo en el canal.
La diferencia más importante entre ambas enzimas desde el punto de vista farmacológico
estriba en que la COX-1 se expresa constitucionalmente, es decir, es una enzima constitutiva en casi
todos los tejidos, pero muy especialmente en el riñon y en el tracto gastrointestinal. Su actividad tiene
que ver con la participación de las prostaglandinas y los tromboxanos en el control de funciones
fisiológicas; así, es responsable de proteger el epitelio gástrico, de proteger el funcionalismo renal y de
agregar las plaquetas. La COX-2, por el contrario, parece manifestarse en algunas células bajo el efecto
inductor de determinados estímulos como algunos mediadores químicos de la inflamación; por tanto,
mantiene los mecanismos inflamatorios y amplifica las señales dolorosas que surgen en las áreas de
inflamación.
La consecuencia inmediata de este descubrimiento resulta obvia, pues la pretensión de lograr
fármacos específicos con acciones limitadas pasa, en el caso de la inflamación, por la síntesis de
sustancias que inhiban de manera selectiva la COX-2, al ser ésta la que resulta inducida en
circunstancias patológicas. De esta forma, podría plantearse la hipótesis , de evitarse efectos asociados
a la inhibición de la COX-1 que no participan en el espectro terapéutico (cuando de inflamación se trata)
y sí en las reacciones indeseables, muy particularmente, en los efectos gastrointestinales. Así, la

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inhibición de la COX-2 se ha constituido en el objetivo de una nueva generación de fármacos AINEs que
conservando las propiedades terapéuticas, particularmente antiinflamatorias, presenten un perfil de
toxicidad, particularmente digestivo, reducido.
La COX-2 también es constitutiva en ciertos tejidos, pero ante la existencia de diversos
procesos inflamatorios, la expresión de la COX-2 aumenta hasta 20 veces mientras que la de la COX-1 no
lo hace o en menor grado.
La expresión constitucional de la COX-1 en la mayoría de las células sugiere su responsabilidad
en el mantenimiento de las funciones celulares reguladas por las prostaglandinas. Entre sus principales
intervenciones figura la mediación de la agregación plaquetaria, la fisiología reproductora, la protección
de la mucosa gástrica y, posiblemente funciones centrales.
También la COX-2 tiene numerosas funciones fisiológicas en la que pueden contribuir tanto la
enzima constitucional como la inducida, así participa en la respuesta del epitelio digestivo a bacterias
patógenas o diversas lesiones, el mantenimiento de la función renal (particularmente en la perfusión),
en el embarazo y el parto y posiblemente con procesos integradores centrales y la nocicepción.
La capacidad de un medicamento para inhibir la actividad de COX se determina cuantificando
la reducción de los productos catalizados por dicha enzima. Para COX-2, se expone el lipopolisacárido
bacteriano frente a leucocitos y se expresa como concentración inhibitoria (COX-2 IC50) aquella que
inhibe el 50% de la síntesis de PGE2. En el caso de COX-1, se mide la concentración del fármaco que
reduce al 50% la síntesis de tromboxano plaquetario durante la coagulación (COX-1 IC50).La selectividad
a COX-2 viene dada por un cociente entre COX-2 IC50 y COX-1 IC50 inferior a 111. El cociente disminuye
cuanto más selectivo es el compuesto9.Los nuevos inhibidores de COX-2 (meloxicam, y celecoxib),
altamente selectivos, presentan cocientes menores o iguales a 0,1 aproximadamentel2.
La definición de la especificidad de la Cox-2 sirve para distinguir compuestos farmacológicos y
no fundamentos clínicos
La inmensa mayoría de los AINEs actualmente disponibles afectan, es decir, inhiben, de manera
no selectiva la actividad enzimàtica de ambas isoformas o, en todo caso, en mayor medida la de la COX-
1, aunque los mecanismos de inhibición no sean idénticos para todos los miembros de este numeroso
grupo farmacológico. Así, el AAS es un inhibidor irreversible de ambas ciclooxigenasas (no es selectivo),
pero la práctica totalidad del resto de los AINEs inhiben la enzima de forma estereoespecífica,
competitiva y reversible aunque no selectiva. Excepciones singulares a la acción más común de
inhibición indistinta de ambas isoformas la constituyen el meloxicam y los nuevos Cox -2 , que muestran
cierta selectividad preferente, aunque no absoluta, para inhibir la CQX-2 frente a la COX-1. Sin embargo,
su selectividad no es total.
Los intentos de reclasificar todos los AINEs previos según su selectividad por la ciclooxigenasa o
prostaglandin-H2-sintetasa, como una manera de correlación con las reacciones indeseables no han
originado, hasta hoy, una clasificación homogénea, sino distintas propuestas, al depender de trabajos
realizados en condiciones diferentes. Sin embargo, ciertamente, existen diferencias entre los distintos
AINEs en relación a la inhibición relativa de ambas enzimas, por ejemplo aspirina, indometacina o
piroxicam parecen tener una relación COX-2/COX-1 menos favorable.
Entre los primeros AINEs comercializados con un perfil predominantemente inhibidor de la
COX-2 figuran nabumetona, y meloxicam. Nahumetona es un profármaco no acídico, cuyo metabolito
(el 6-me-toxi-2-naftilacético) resulta un potente COX-2-inhibidor
De esta forma, hemos llegado hasta la introducción de los primeros fármacos considerados
antagonistas selectivos de la COX-2: Celecoxib,, valdecoxib y Parecoxib .
Entre los problemas más importantes que pueden llevar aparejados el uso de inhibidores
selectivos de la COX-2 destacan los posibles efectos debidos a la inhibición de la COX-2 en células donde
es constitutiva, algo que hasta ahora está en vigilancia.

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IV. Utilidad clínica de los analgésicos no opiáceos 4.1.

Efectos farmacológicos deseables (analgesia)

Estos fármacos ocupan en la Escala de la OMS el espacio correspondiente a situaciones de
dolor leve e intermedio.
¿Qué no opiáceo usar? Lamentablemente no hay una respuesta absoluta para esta pregunta
tan a menudo formulada, la farmacocinética y la posología nos serán de gran ayuda. Es imposible
predecir qué pacientes, con un problema específico de dolor responderán favorablemente a los efectos
de los analgésicos no opiáceos y qué paciente responderá mejor a qué fármaco en particular.
La selección de un no opiáceo con perfil antiinflamatorio para su uso como analgésico es
ciertamente una cuestión más sencilla que seleccionarlo para el tratamiento a largo plazo de estados
inflamatorios como la artritis reumatoide. Con todo, el empleo de los antiinflamatorios simplemente
como analgésico, es una idea relativamente nueva. El ácido acetilsalicilico y el metamizol se han usado
como analgésicos simples durante muchos años, pero sólo recientemente se han estudiado los
antiinflamatorios como analgésicos per se. Por tanto, las guías existentes para la selección se basan
principalmente en la necesidad de un efecto antiinflamatorio y de un fármaco que sea tolerado durante
un largo periodo.
Además, aunque el mecanismo de la analgesia pueda estar separado del mecanismo
antiinflamatorio, ambos pueden muy bien solaparse cuando se administra un medicamento a un
paciente individual. El efecto analgésico máximo ocurre normalmente a las pocas horas de la dosis
inicial recomendada, pero el efecto antiinflamatorio puede que no se produzca durante una semana o
más. Cuando éste se produce, puede dar lugar a un aumento de la analgesia.
Así pues, la pregunta de en qué medida el efecto antiinflamatorio del fármaco contribuye al
efecto analgésico complica la respuesta . Si a esto se añade el hecho de que la eficacia de los
antiinflamatorios en el alivio del dolor depende del tipo de dolor, la cuestión se vuelve sumamente
compleja.
Se ha dicho que no hay ningún analgésico no opiáceo que sea superior al ácido acetilsalicilico,
lo cual tal vez sea cierto si el paciente puede tolerar dosis suficientemente altas del mismo. Una clara
ventaja que algunos AINE tienen sobre el ácido acetilsalicilico es simplemente que se toleran mejor y
tienen menos efectos secundarios o éstos son menos intensos; algunos analgésicos no opiáceos son
más fáciles de tomar por el paciente y menos peligrosos que el ácido acetilsalicilico.
La existencia de un techo analgésico para todos ellos, impide el subir la dosis más allá de un
cierto límite ya que no conseguiremos una analgesia mayor. La vía de administración también puede ser
una limitación para algunos de estos fármacos ya que muchos sólo están disponibles por vía oral y unos
pocos añaden la vía rectal.
Actualmente, las numerosas publicaciones sobre investigación y experiencias clínicas con el
uso de los analgésicos no opiáceos han dado como resultado, amplios y variados informes sobre estas
sustancias como agentes analgésicos y como antiinflamatorios.
Con respecto a todos los analgésicos no opiáceos, el grado de alivio del dolor es variable, y
algunos individuos con patologías aparentemente similares son más sensibles que otros. Los analgésicos
no opiáceos del mismo grupo químico pueden afectar de distinta forma a pacientes individuales. Se han
sugerido varias explicaciones:
• La influencia de los ritmos circadianos. Probablemente hay diferencias en la forma en que
los individuos absorben y metabolizan estos fármacos.
• La existencia de diferencias genéticas en las respuestas inflamatorias de los individuos.
• Algunas vías inflamatorias pueden usarse preferentemente sobre otras en ciertos estadios
del proceso patológico.

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Aunque no hay ninguna investigación que lo verifique, nosotros pensamos que cuando hay una
mala respuesta analgésica a un no opiáceo, puede ser más útil cambiar a otro de una categoría química
distinta, en oposición a la selección de otro de la misma categoría química.Cuando el paciente no puede
ser aliviado sólo con un no opiáceo, se combina con opiáceos por vía oral, intramuscular, intravenosa o
intradural.

4.2. Efectos farmacológicos no deseables

La utilización de estos fármacos se ve limitada, por la posible aparición de efectos adversos que
han sido conocidos desde su introducción, prácticamente a la par que sus propiedades terapéuticas; la
primera reacción adversa a aspirina se describió en 1902 por Hirschberg. Los AINEs como grupo
farmacológico son responsables de 70.000 ingresos hospitalarios y 7.000 fallecimientos anuales como
consecuencia de sus diversos efectos secundarios.
Los efectos adversos gastrointestinales de estos fármacos son posiblemente los más comunes,
seguido de las reacciones adversas renales (alteraciones en la hemodinámica renal e insuficiencia renal),
las cutáneas (fenómenos de hipersensibilidad, urticaria o eritema multiforme), neurológicas (cefaleas,
tinnitus) o hepáticas (elevación de enzimas hepáticas) y las cardio-vasculares.

4.2.1. Hepatotoxícidad
La popularidad del paracetamol como antipirético y analgésico seguro y eficaz ha aumentado
en el último tiempo. Su uso ha subido rápidamente y el incremento en la disponibilidad lo ha
transformado en uno de los agentes más comunes en las sobredosis accidentales como intencionales.
Coincidiendo con el uso sin prescripción medica, la incidencia de hepatotoxicidad por
paracetamol está en aumento. En los Estados Unidos y en el Reino Unido, la toxicidad por paracetamol
se estima que representó el 50% del total intoxicaciones por medicamentos. En el
Reino Unido la intoxicación por paracetamol parece ser la causa más común de insuficiencia hepática
aguda.
La hepatotoxicidad por ácido acetilsalicilico es dosis dependiente. Las mujeres jóvenes con
trastornos tales como fiebre reumática y artritis reumatoide juvenil parecen tener un riesgo más alto. La
magnitud del riesgo de hepatotoxicidad clínicamente relevante en los usuarios de ácido acetilsalicilico
no se conoce. Se han descrito elevaciones transitorias de los enzimas hepáticos en la mitad de los
pacientes que reciben dosis antiinflamatorias completas de ácido acetilsalicilico. La dipirona no parece
provocar hepatotoxicidad.
El primer caso informado de hepatotoxicidad por paracetamol fue en el año 1966, Inglaterra.
La toxicidad por paracetamol afecta mayoritariamente a personas de mediana edad (42 años), más
frecuentemente en mujeres (3:2).
La sobredosis con paracetamol es la causa más frecuente de insuficiencia hepática aguda
(40%), seguida de las reacciones idiosincráticas (12%), y de origen viral (HVA y HVB). En un 20% se
desconoce la etiología.
A dosis habituales es prácticamente nulo su efecto hepatotoxico.
El acetaminofén presenta efectos tóxicos dependientes de la dosis, causando necrosis de los
hepatocitos predominantemente en la región centrolobulillar, correspondientea la zona 3 del acino
hepático de Rappapport.
Las bases de la toxicidad por paracetamol están bien estudiadas. Al ingerir dosis grandes de la
droga el citocromo P450 (CYP2E1, CYP1A2 y CYP3A) genera cantidades de NAPQI capaces de agotar las
reservas hepáticas de glutation. Este metabolito ejerce su toxicidad al unirse de forma covalente a

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macromoléculas y produciendo radicales libres, desarrollando necrosis hepática en tan sólo 12 horas. En
mucha menor medida, el mismo proceso puede ocurrir en el riñon y contribuir a la nefrotoxicidad.
La toxicidad es mayor cuando se asocian inductores del citocromo P450 (etanol CyP2E y CYP3A
-;fenobarbital -CYP2B y CYP3A-, carbamacepina, fenitoína, rifampicina, zidovudina) o aquellos que
compitenen la conjugación (dicumarol, morfina, rednisona, salicilatos, estrógenos) incrementando la
formación del metabolito tóxico. El consumo crónico de etanol, que también provoca lesión
centrolobulillar, altera el metabolismo del paracetamol por dos mecanismos. Por un lado, agota las
reservas de glutation per se, disminuyendo la capacidad de detoxificación del NAPQI. Además, como
inductor del citocromo P450 (CYP2E1 Y CYP1A2) incrementa la transcripción de este grupo enzimàtico,
aumentando la proporción de la droga que es convertida en NAPQI. Otro factor que predispone a la
toxicidad por acetaminofén es el ayuno prolongado, situación frecuente en los alcoholicos crónicos,
cuya fisiopatologia se postula como multifactorial.
Además el paracetamol también es peroxidado por la mieloperoxidasa y la COX-1, produciendo
también metabolitos hepatotóxicos y provocando daño hepático en pacientes con insuficiencia renal
crónica y asma en particular por la supuesta seguridad del paracetamol en estas enfermedades.
La expresión fenotípica del a-factor de necrosis tumoral está implicada como un factor de
severidad en la toxicidad por paracetamol.
Este enfoque es parte del desarrollo de la farmaco-genètica , se manifiesta en el paciente de 4
etapas:
I. Durante las primeras 24 horas el paciente se encuentra asintomàtico o con síntomas
inespecíficos como malestar general, náuseas, dolor abdominal, vómitos, sudoración;
es el período de toxicidad potencial.
II. Entre las 24 y 72 hs el dolor puede localizarse en hipocondrio derecho y típicamente comienzan
a elevarse las transaminasas hepáticas.
III. Alrededor del tercero o cuarto día es cuando se produce el máximo daño hepático, pudiendo
presentarse diátesis hemorrágica, encefalopatía, convulsiones, hipoglucemia, mostrando
valores de transaminasas extremadamente elevados (fueron imformados valores mayores de
30.000 Ul/I) y marcadores de insuficiencia hepática. La insuficiencia hepática aguda se
desarrolla en esteperíodo, y se caracteriza por encefalopatía y deterioro severo de la función
hepática en pacientes sin hepatopatía crónica. Esta entidad es potencialmentereversible.
IV. Los que sobreviven hasta este período comienzan la recuperación clínica y el descenso de los
niveles enzimáticos. El proceso se puede prolongar por tres semanas o más. Por otra parte, si el
daño ha sido extenso se pueden presentar complicaciones como sepsis, coagulación
intravascular diseminada, insuficiencia renal (también mediada por NAPQI), infarto agudo de
miocardio, y hemolisis.
Se debe valorar y monitorizar la función hepática y renal, el estado ácido-base y el medio
interno, y el trazado electrocardiográfico.
El tratamiento oportuno con NAC disminuye notablemente la morbi-mortalidad de esta
entidad.
Los objetivos para el futuro se centran en disminuir la cantidad de casos, difundir la educación,
identificar los a los pacientes en riesgo, optimizar el tratamiento rápido, el desarrollo de los dispositivos
de soporte hepático y el advenimiento de las terapias fármaco- genéticas.

4.2.2. SíndromedeReye
El primer estudio de casos y controles que demostró una asociación entre el síndrome de Reye
y los salicilatos en niños con enfermedad vírica previa, especialmente resfriado y varicela, apareció en
1980. Esta se siguió de tres estudios adicionales de casos y controles publicado en 1982. En todos estos
estudios, se encontró una fuerte asociación y más del 95% de los casos habían estado expuestos a los

10
 Màster del Dolor

salicilatos. Aun así, se suscitaron críticas sobre los métodos empleados y se plantearon artefactos de
selección y clasificación errónea. Eventualmente, se inició un nuevo estudio por parte del grupo de
trabajo del Servicio de Salud Pública de los EEUU sobre el síndrome de Reye. En la fase piloto, así como
en el estudio global publicado , se encontró una asociación clara con la exposición a salicilatos durante
la enfermedad precedente (varicela, enfermedad respiratoria o gastrointestinal) antes del inicio del
síndrome de Reye. La tasa de riesgo era de 40 (límite inferior de confianza del 95%: 5,8) para los
salicilatos como grupo y de 26 (6,4) para el ácido acetilsalicílico.
En 1985, cuando el empleo de ácido acetilsalicico en niños ya se hallaba en declive, sólo se
describieron 91 casos de síndrome de Reye en los US Centers for Disease Control, en comparación con
1.003 caso durante los años 1981-1985.
Es evidente que los salicilatos juegan un papel etiológico en la mayoría de los casos de
síndrome de Reye (fracción etiológica superior al 90%). Sin embargo, sigue sin contestar la intrigante
pregunta de por qué se presenta particularmente en niños y adolescentes con varicela y resfriados. En
todos los estudios no se halló ninguna asociación entre el empleo de paracetamol y síndrome de Reye.

4.2.3. Nefropatía
La Cox-2 se forma en el riñon y es inhibida tanto por los clásicos AINEs como por los inhibidores
específicos. Esta inhibición es probablemente responsable al menos en parte de los ocasionales casos
de edemas periféricos vistos en algunos estudios. Un metaanálisis sobre los efectos de los AINEs en la
función renal nos ofrece datos sobre una importante reducción transitoria de la función renal en el
grupo de inhibidores específicos.
La nefropatía por analgésicos se caracteriza por necrosis papilar y enfermedad tubular
intersticial crónica. Parece haber una importante variación geográfica en la incidencia de la
enfermedad. Entre el 1 y el 30% de los pacientes urémicos resultaron ser consumidores de analgésicos
en exceso. Constituye la enfermedad renal crónica más frecuente relacionada con fármacos
presentando niveles superiores de creatinina sérica que puede llegar a mortalidad de causa renal y
urogenital. Sandler y cois, describieron recientemente que los consumidores habituales de analgésicos
tenían significativamente más enfermedades renales que los usuarios esporádicos. Para los
consumidores habituales de paracetamol la frecuencia era de 3,2 (1,05). Las tasas con el empleo diario y
semanal de mezclas a base de ácido acetilsalicilico- fenacetina-cafeína también son significativamente
elevadas.
Todavía hoy, 37 años después de que se describiera por primera vez la nefropatía por
analgésicos por Spuhler y Zollinger, permanecen varias preguntas sin respuesta. ¿Cuál es el papel los no
opiáceos en la neuropatía? y cuál es el riesgo para las diversas combinaciones farmacológicas?

4.2.4. Reaccioneshematológicas
Se han publicado varios casos de anemia hemolítica en personas con déficit de glucosa-6-
fosfato deshidrogenasa expuestos a ácido acetilsalicílico y paracetamol. También la dipirona
(metamizol), sin ninguna prueba, aparece en las listas de los libros de textos sobre medicamentos que
provocan este trastorno. En el momento actual el papel causal de todos los analgésicos antipiréticos en
este tipo de anemia hemolítica no se ha demostrado.
No resulta sorprendente que se haya descrito que todos los analgésicos antipiréticos provocan
agranulocitosis. Todos estos fármacos aparecerían en las historias farmacológicas en pacientes con
agranulocitosis puesto que la fiebre y el dolor son los síntomas iniciales de esta enfermedad. La relación
de casualidad entre los derivados de la pirazolona y la agranulocitosis ha sido bien establecida. Además,
en la mayor parte de trabajos se habían administrado múltiples fármacos que podían ser la causa
potencial de la enfermedad y los juicios sobre cuál era el fármaco causante, tendieron a realizarse según
la sospecha previa más que en base a criterios científicos.

11
 Màster del Dolor

Los intentos realizados en los años 60 y 70 para cuantificar el riesgo, resultaron insatisfactorios
y las decisiones legislativas sobre el empleo de derivados de la pirazolona no se basaron en datos
científicos. Esta situación provocó el primer estudio epidemiológico analítico clásico sobre la etiología
farmacológica de la agranulocitosis y de la anemia aplásica, el International Agranulocytosis and Aplastic
Anemia Study (IAAAS).
Para los salicilatos la tasa multivariante (riesgo relativo) se estimó en 1,6 pero tenía una
significación estadística limítrofe (intervalo de confianza del 95%:1,0). Para el paracetamol no se halló
ninguna asociación (tasa: 1,0). Se presentó una variabilidad regional en las estimaciones de la tasa de
riesgo para el empleo de la dipirona. En Ulm, Berlín y Barcelona (agrupadas conjuntamente) fue de 23,7
(i.c. inferior 95%: 8,7), para Israel (1980-1986) 2,0 (0,9). En Budapest y Sofía las estimaciones eran
cercanas a la unidad, en Milán los datos eran demasiado dispersos, mientras que en Estocolmo la
dipirona no se empieaba. La fracción etiológica para el empleo de la dipirona para Ulm, Berlín y
Barcelona significó el 27% y la estimación del exceso de riesgo de tales regiones en conexión con los
ingresos hospitalarios por agranulocitosis a partir de cualquier tipo de empleo de la dipirona en un
periodo de 7 días significó 1,1 casos por millón de usuarios.
La razón de la variación geográfica en el riesgo de agranulocitosis inducida por la dipirona es
muy misteriosa. Los esfuerzos realizados por los investigadores para detectar hasta que punto la
variación refleja problemas metodológicos o sesgos ocultos no ha proporcionado una respuesta. Caso
de que sean reales, las diferencias regionales podrían aportar una importante referencia científica para
comprender la etiología de la enfermedad.
Se han publicado casos clínicos de trombocitopenia autoinmune en individuos expuestos a
ácido acetilsalicílico y paracetamol. Estos fenómenos son raros y no hay estimaciones cuantitativas del
riesgo. De forma parecida, no se dispone de estimaciones cuantitativas con respecto al riesgo de
hemorragia por ácido acetilsalicílico en pacientes con trastornos tales como hemofilia, enfermedad de
Von Willebrand y telangiectasia hereditaria.

4.2.5. Complicaciones gastrointestinales

Se han identificado varios factores de riesgo para el desarrollo de efectos secundarios
gastrointestinales por AINES que están en relación con el propio paciente, con la utilización de otros
fármacos y con los AINES en sí mismos (tipo, dosis y tiempo de tratamiento).
Los mecanismos por los cuales se generan las complicaciones al emplear AINEs es debido al
que al ser ácidos débiles en al contacto con el medio ácido gástrico adquieren protones, convirtiéndose
en una forma protónica, no ionizada, altamente liposoluble, que atraviesa fácilmente la capa de moco y
las membranas plasmáticas. En el interior celular (alcalino) los AINES se ionizan (liberan H+)
convirtiéndose en formas ionizadas hidrosolubles que no difunden fácilmente a través de la membrana
y quedan atrapadas en el interior celular.
Factores propios Fármacos Relativos a los No confirmados

del paciente asociados AINES

Edad > 60 años Corticoides Tipo Sexo femenino

Antecedentes Anticoagulantes Dosis Alcohol y tabaco

ulcerosos

Antecedentes de Tiempo de Enfermedades

hemorragia digestiva tratamiento crónicas

Grado de Helicobacter pylori

discapacidad (artritis

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 Màster del Dolor

reumatoide)

Factores de riesgo de los efectos secundarios digestivos por la

ingesta de AINES

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 Màster del Dolor

ACCION ACCION

V
DIRECTA

I INDIRECTA

Acúmulo
intra
celular I
Estímulo
secreción àcida y
pepsina
Dependiente de la
inhibición de las
prostaglandinas

Mecanismos de lesión gastroduodenal de los AINES)

El atrapamiento iónico daña la célula secundariamente por alteración de su metabolismo y de

la permeabilidad celular con retrodifusión de hidrogeniones e inhibición de la fosforilación oxidativa,
manifestándose morfológicamente como cariolisis, disrupción de las uniones intercelulares, necrosis,
erosiones y finalmente hemorragia .
Por tanto el proceso fisiopatológico generador de lesiones a nivel gastroduodenal sería doble.
De forma directa mediante el acúmulo intracelular del fármaco y mediante la estimulación de la
secreción de ácido y pepsina. Indirectamente también causan lesión debido a la inhibición de la síntesis
de prostaglandinas. De forma más detallada, al inhibir la isoenzima COX-1, encargada de la síntesis de
las prostaglandinas, el daño se produciría en tres niveles:
• Preepitelial: disminuye la secreción y viscosidad del moco, los fosfolípidos de membrana y la
hidrofobicidad, así como la síntesis de bicarbonato.
• Epitelial: disminuye la proliferación celular e inhibe la formación de factores de crecimiento
plaquetario
• Postepitelial: disminuyendo el flujo vascular, produciendo adhesión leucocitaria y aumentando
los radicales libre y la síntesis de leucotrienos.

Gastritis Erosiva Duodenitis erosiva Úlcera gástrica

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Lesiones endoscópicas por no opiáceos Grado 2 y 3

En cuanto a la clínica de las complicaciones gastroduodenales por ingesta de AINES, puede ser
de un amplio espectro . Aunque son muy variadas la prevalencia de síntomas y lesiones endoscópicas
proporcionadas en la literatura, los que toman un AINE presentarán

14
 Màster del Dolor

clínica dispéptica aproximadamente un 20% y algo más del 50% presentarán

lesiones endoscópicas. Aunque es más probable la presencia de lesiones entre pacientes
sintomáticos, se encontrarían lesiones en casi el 50% de los pacientes asintomáticos si
se les realizará una endoscopia .
Para clasificar las lesiones endoscópicas asociadas a AINE, según Graham, distingue 4 grados de
menor a mayor severidad. Así, en el grado 0 no existen lesiones endoscópicas, grado 1 con presencia de
múltiples petequias sin lesiones erosivas de la mucosa, grado 2 con erosiones de la mucosa y grado 3 en
donde se objetiva la presencia de una úlcera..
La medida primordial en el manejo de los efectos secundarios digestivos por AINES es
individualizar el tratamiento en cada caso y prescribir estos fármacos cuando estén realmente indicados
para evitar en la medida de lo posible la aparición de efectos secundarios severos. Se deberá siempre
que sea posible, utilizar otros fármacos (AINES selectivos inhibidores de la COX-2) y si esto no es posible
utilizar los AINES menos gastroerosivos, a la dosis mínima eficaz y durante el menor tiempo posible.
AINE RIESGO RELATIVO

Ibuprofeno 1
Aspirina 1,6
Diclofenaco 1,8
Sulindac 2,1
Difl unisal 2,2
Naproxeno 2,2
Indometacina 2,4
Piroxicam 3,8
Ketoprofeno 4,2

Riesgo relativo de complicaciones

gastrointestinales según el tipo de AINE no selectivo

Cuando se produce una gastropatía por AINE, la primera decisión a tomar es qué hacer con
respecto al AINE. Siempre se que sea posible es preferible suspender y cuando esto ocurre debemos
recurrir a utilizar el AINE con menor capacidad lesiva, a la mínima dosis que sea eficaz evitando la
asociación con corticoides u otros AINES.
En la actualidad, existe numerosa evidencia científica que aconseja la utilización de inhibidores
de la bomba de protones (IBP) en el tratamiento y prevención de la gastropatía por AINES . Además se
ha comprobado que su administración reduce la sintomatología aunque ésta no esté asociada a lesiones
endoscópicas . El misoprostol, análogo sintético de la prostaglandina E 1, ha demostrado también en
numerosos estudios su efectividad en la profilaxis de la gastropatía por AINES. Se desaconseja su
administración en ancianos debido a los efectos secundarios habituales que presenta (sobre todo
diarrea) que provocan la suspensión del tratamiento.
El papel del Helicobacter pylori (otro factor fisiopatológico clave en la génesis de lesiones
gastroduodenales) no está totalmente clarificado en la actualidad, si bien se recomienda erradicar en el

15
 Màster del Dolor

caso de iniciar un tratamiento con AINES de novo y en el caso de que el consumo sea crónico no es
preciso siempre y cuando se administren IBP.
Con respecto al tipo de IBP a utilizar y las dosis, existen estudios que muestran la efectividad de
todos los utilizados actualmente, si bien será preciso identificar posibles interacciones medicamentosas,
habituales en pacientes polimedicados como pueden ser los ancianos, realizando el seguimiento
oportuno.
Por tanto, es preciso individualizar el tratamiento antiinflamatorio-analgésico en cada paciente,
tratando de evitar en la medida de lo posible la utilización de los AINES. La utilización de los IBP (a dosis
estándar) en la prevención de efectos adversos digestivos por la ingesta de AINES (profilaxis primaria)
está plenamente indicada. De igual manera, su administración es la mejor opción terapéutica en el caso
de presentar estas complicaciones o evitar su nueva aparición una vez resueltas aquellas.

4.2.6. Intolerancia
Esta entidad nosológica se define como una enfermedad inflamatoria de la mucosa precipitada
por la ingesta de aspirina y otros AINEs y que se caracteriza en su forma más clásica por la aparición de
crisis de asma y rinitis. Aunque la primera descripción de la llamada "tríada ASA" se atribuye a Widal,
Abrami y Lermoyez en 1922, fueron Samter y Beers quienes popularizaron en 1968 la asociación
característica entre asma bronquial, poliposis nasal y la intolerancia a AINEs. Aunque su patogenia es
desconocida, la hipótesis más aceptada es la teoría de la cicloxigenasa desarrolladapor Szczeklik a partir
de 1975, la cual propone que estos episodios no se deben a una reacción antígenoanticuerpo, sino a un
efecto farmacológico del medicamento, concretamentea una inhibición específica de la enzima
cicloxigenasa.
De forma característica, estos pacientes presentan reactividad cruzada entre las diferentes
familias de AINEs, por lo que el paciente deberá evitar la ingesta de cualquier fármaco perteneciente a
ella.
Si bien la forma clásica es la que cursa con clínica respiratoria, también se han descrito dentro
de la intolerancia a analgésicos manifestaciones cutáneas en forma de episodios agudos de urticaria y
angioedema, así como exacerbación de los síntomas en pacientes con urticaria crónica.
En algunos casos, pueden aparecer de forma simultánea síntomas respiratorios y cutáneos, en
las denominadas formas mixtas. Por otra parte, se ha visto que algunos pacientes reaccionan de forma
específica a un determinado AINE, por ejemplo pirazolonas y pueden presentar cuadros sistémicos
graves de anafilaxia. Los inhibidores de la COX-2 forman una nueva familia de AINEs y, por tal motivo,
inicialmente deben considerarse como no permitidos en este tipo de pacientes. Su actividad selectiva
para la isoforma COX-2, sin embargo, ofrece la posibilidad de que en determinados casos puedan ser
tolerados, lo cual es impredecible a priori. Esta variabilidad en la tolerancia puede ser explicada por una
selectividad incompleta por la COX-2.
La primera comunicación que descarta la implicación de la inhibición selectiva de COX- 2 en los
síntomas bronquiales del asma inducida por aspirina, fue realizada por Yoshida , en el año 2000.
En 2001, miembros del The Celecoxib in Aspirin-lntolerant Asthma Group, confirmaron la
tolerancia a 200mg de celecoxib en pacientes con asma por aspirina previamente confirmada por
provocación bronquial con acetilsalicilato de lisina.
El 0,02% de pacientes en tratamiento con celecoxib presentaron cuadros de hipersensibilidad
manifestados como urticaria, angioedema, o edema de laringe.
Levy y Fink documentan mediante historia clínica el primer caso de anafilaxia atribuible a
celecoxib, obteniendo, sin embargo, pruebas cutáneas negativas a dicho fármaco. Grob confirmael
primer caso de anafilaxia a celecoxib en una paciente de 56 años, que al igual que en el caso anterior
presentó pruebas cutáneas en prick negativas .El hecho de quelas pruebas cutáneas a celecoxib fueran

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 Màster del Dolor

negativas, la alta dosis necesaria para desencadenar los síntomas y el período de latencia (40 minutos),
hace pensar que en estas reacciones podría estar implicado un mecanismo desconocido de
hipersensibilidad no-inmediata a este fármaco.
Las reacciones anafilácticas y anafilactoides, incluyendo el edema laríngeo y angioneurótico,
urticaria generalizada, broncoespasmo, colapso vasomotor y muerte se han descrito, especialmente
tras la inyección parenteral de derivados de la pirazolona y AINES. Kewitz y cois, describieron que el
riesgo asociado con los derivados de la pirazolona no es más alto que el de los opiáceos. La
hipersensibilidad del AAS es más frecuente en personas con asma, pólipos nasales, rinitis y urticaria
crónica. Puede presentar reacciones cruzadas con los derivados de la pirazolona y los AINES. Los rash
cutáneos inducidos por dipirona, son relativamente frecuentes .
En resumen, se han realizado algunos progresos durante esta década en la investigación
fármaco epidemiológica de los efectos adversos de los fármacos analgésicos antipiréticos. Para algunos
de los efectos importantes tales como hemorragia gastrointestinal, y agranulocitosis, se ha podido
disponer de estimaciones cuantitativas. Desgraciadamente, las consideraciones farmapolíticas no
siempre han garantizado acciones legislativas con base científica. Se han producido retrasos
innecesarios al desvelar la etiología farmacológica del síndrome de Reye. Sin embargo, la historia del
síndrome de Reye ejemplificó la importancia y el potencial de la investigación epidemiológica,
igualmente en los problemas alteraciones cardiovasculares.
Las reacciones adversas importantes a los analgésicos no opiáceos todavía deben considerarse
raras, pero la hemorragia gastrointestinal inducida por el no opiáceos parece ser más frecuente de lo
que se pensaba previamente y también puede presentarse tras el empleo ocasional.
Todavía quedan cuestiones para contestar con respecto a la etiología y patógena de estos
efectos adversos. Para una reacción que se presenta una vez cada millón de exposiciones (algunas veces
en individuos con un historial de empleo frecuente en el pasado sin que se presentaran efectos
adversos) debe pensarse en una etiología multifactorial.

Otros factores tales como los genéticos o los relacionados con una predisposición ambiental se
sugieren importantes en la incidencia de algunas de estas reacciones.

V. Analgésicos no opiáceos de uso más frecuente.

Características.

Citaremos los más empleados, de lo que expondremos las características farmacológicas más
determinantes y los consejos sobre el uso clínico, con el fin de respetar la opción de empleo en función
de la historia del paciente.

5.1. Acido acetilsalicilico

5.1.1. Farmacología
Con absorción muy rápida, estando en relación con el pH del medio, aumentada por la
existencia de aclorhidria y disminuida por la presencia de alimentos.

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 Màster del Dolor

Aparecen niveles plasmáticos máximos entre 1-2 horas con un volumen de distribución para el
ácido acetilsalicilico 0,15-0,2 l/Kg y de 0,13 ll/Kg para el ácido salicilico. La vida media plasmática es para
el ácido acetilsalicilico de 15-20 minutos, normalmente la cinética es de primer orden, siendo
hidrolizados a ácidos salicílicos en estómago, sangre e hígado, la eliminación: es por vía renal en un 50-
70% como ácido salicilúrico, 10-20% como glucurónidos fenólicos, 5-10% como derivados acídicos 1-5%
como ácido gentísico y 10% como ácido salicilico.
IC50(^M) COX-1 COX-2 RATIO

cultivo celular (1) 9.6 16.6 0.6

cultivo celular (2) 0.3 50 0.006

sangre total 4.4 13.9 0.3

(1) Nbergycols 1997

(2) Mitchell y cois 1993

COX selectividad del ácido acetilsalicilico

5.1.2. Uso Clínico

El ácido acetilsalicilico es, sin duda el más representativo de todos los salicilatos y el más
comúnmente utilizado. Es considerado como prototipo de todos los analgésicos no opiáceos.
Cuyas acciones más importantes son:
• Antiinflamatoria: el efecto antiinflamatorio del ácido acetilsalicilico se admitió de forma oficial y
unánime en el simposio sobre analgésicos celebrado en Milán en 1965, a dosis superiores a 4 g/día.
• Antipirética cuando la temperatura se encuentra patológicamente elevada.
• Analgésica frente a dolores muy diversos, cefaleas, dolores articulares, musculares..., a dosis entre
1-3 g/día.
• Sobre metabolismo del ácido úrico: a dosis altas (6 a 10 g/día 0) aumentan la eliminación de ácido
úrico; por inhibir la secreción tubular de ácido úrico lo retiene y por inhibir la reabsorción tubular
proximal de ácido úrico lo elimina. -Sobre SNC estimula el centro respiratorio dando lugar a
hiperpnea e hipocapnia, lo que genera un cuadro de alcalosis respiratoria, con metabolismo tisular
alterado. Estimulando la producción de C02 y metabolitos ácidos por desacoplamiento de la
fosforilización oxidativa, dando un cuadro final de: acidosis mixta.

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 Màster del Dolor

• Desplazan a las hormonas tiroideas de su unión a proteínas plasmáticas.

• -Acción tópica: irritantes-revulsivos, esclerosantes, bacteriostáticos, antifúngico, queratolítico.
• Hematológica: dosis superiores a 5 g/día, disminuyen la síntesis de protrombina. Siendo
antiagregante plaquetario a dosis de 0,3-0,5 g/día.

Efectos secundarios
• Digestivos: dando lugar a irritación en mucosa gástrica, la cual puede erosionar, ulcerar con
hematemesis, y melenas. Este cuadro va acompañado de dispepsias, náuseas y vómitos, cefaleas,
zumbidos de oídos, y disminución de la agudeza auditiva.
• Hipersensibilidad: a salicilatos que cursa con edema angioneurótico, rinitis, poliposis nasal, urticaria,
brocoespasmo y disnea. Esta hipersensibilidad es cruzada con otros AlNEs.
• En sangre: alteración de la coagulación, adhesividad plaquetaria, anemia hemolítica por déficit de
Glu-6-P-dH e hipoprotrombinemia.
• Salicilismo: por consumo prolongado de salicilatos, cuyas manifestaciones clínicas son: náuseas-
vómitos, somnolencia, confusión mental, sed, parestesias, sudoración, hiperventilación,
taquicardia, intolerancia a la glucosa, necrosis renal en papilas, a veces alteraciones hemorrágicas.
• Intoxicación aguda: si las concentraciones plasmáticas son superiores a 200 mg/ml. Se inicia con un
cuadro de hiperventilación que da lugar a alcalosis respiratoria, que es compensada con acidosis
metabòlica que favorece la hipocaliemia. Posteriormente se produce una depresión del centro
respiratorio, con acidosis respiratoria y metabòlica, con disminución de la reserva alcalina. La
traducción clínica viene definida por: vértigo, colapsos cardiovasculares, inquietud, locualidad,
delirios, hipoprotrombinemia, miopía transitoria, fiebre hemorragia en sábana gastrointestinal,
anemia, alucinaciones, convulsiones; si es grave, depresión del SNC y coma

Tratamiento
Recuperar la homeostasis orgánica. Corrigiendo: la acidosis metabólica, la hipoglucemia, la
hipocaliemia, la hipertermia. Mediante rehidratación alcalinización de la orina, diálisis, lavado de
estómago, bicarbonato sódico intravenoso o THAM.

Indicaciones
• Como analgésicos en: algias postoperatorias, algias postparto, síndrome paraneoplásico, cefaleas,
mialgias, artralgias, algias de estructuras tegumentales (no viscerales), migraña.
• En apartado locomotor: osteítis deformante (Paget), enfermedades reumáticas.
• En alteraciones del aparato cardiovascular: infarto de miocardio (dolor anginoso), procesos
tromboembólicos, púrpuras trombocitopénicas trombóticas, ductus arterioso persistente, varices.
Contraindicaciones
• Relativas: pacientes con dispepsias o lesiones de la mucosa gástrica, gota, insuficiencia
renal, insuficiencia hepática. Extremar las precauciones en: niños, deshidratados, alérgicos.
• Absolutas: ante proceso intestinal sangrante, hemofílicos. Enfermos con déficit de vitamina
K y coagulopatías, si existe hipersensibilidad a salicilatos, niños menores de 1 año.

Interacciones
• Potencian sus efectos tóxicos: los dicumarínicos, el alcohol, las sulfonilureas, los
barbitúricos, el metrotexato, los sedantes.
• Acortan la eficacia terapéutica: el probenecid, la sulfinpirazona.
• Los salicilatos, más hidróxido de Al o Mg disminuyen los niveles plasmáticos de salicilatos.
• Los salicilatos más óxido de Mg, retrasan la absorción.
• Disminuyen la unión a proteínas plasmáticas: la cloxacilina, la dicloxacilina, la nafcilina, la
oxacilina, la bezilpenicilina, la fenoximetilpenicilina. Interaccionan con: los

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 Màster del Dolor

betabloqueantes, los inhibidores de la anhidrasa carbónica, los corticoides, el diclofenac, la

furosemida, el metotrexato, el paracetamol, la espirolactona.
• Interfieren: la determinación de: albúmina sérica, bilirrubina, compuestos cetónicos,
glucosa, ac. 5-hidroxiindolacético, ac. vanilmandélico en orina.
• Altera los niveles plasmáticos de: teofilina, iodo, T3 T4, acido úrico, amilasa.
• Altera la eliminación de bromoftaleina.

Dosificación
Adultos: Acción analgésica-antipirética 500 mg/4-6h vía oral hasta un máximo de 4 g/día.
Acción antiinflamatoria 3-8 g/día en 4-6 tomas. Niños: 10-25 mg/kg/día v.o. en dosis fraccionadas cada
4-6 horas. Si existe proceso reumático podemos incrementar hasta 60-80 mg/kg/día.

5.2. Ibuprofeno

5.2.1. Farmacología
Administrado por vía oral se absorbe bien en el tracto gastrointestinal, llegando a los niveles
plasmáticos máximos a la 1-2 horas de haber sido ingerido. Por vía rectal se tarda más en alcanzar esos
niveles máximos. Se suele unir a proteínas en un 99%. Volumen de distribución de 0,1 a 0,15 l/Kg. Su
vida media 2 horas. Pasa la barrera placentaria, llega al líquido sinovial, y se elimina por orina., inhibe la
cicloxigenasa.

5.2.2. Uso Clínico

Igual que el resto de los antiinflamatorios antitérmicos analgésicos. Sus efectos
gastrointestinales parecen tolerarse mejor que los de los salicilatos.el efecto secundario más frecuente
son las molestias gastrointestinales, incluso llegando a la ulceración y a la hemorragia.

IC 50 COX-1 COX-2 RATIO

(mM)

enzima l|^g/ml 46 jag/ml 0.02

purificada
O)
cultivo 1.7 1.12 0.95
celular

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(2)
sangre 4.75 > 30 <0.1
total

(1) Mitchell y cois 1993

(2) Berg y cois 19997
(3) Brideau y cois 1996

COx seletividad del Ibuprofeno

También podemos encontrarnos con un Síndrome de Stevens-Johnson, caracterizado por:

prurito, rash cutáneo, broncoespasmo, eritema multiforme, edema laríngeo y urticaria.

Se han descrito casos de: hepatitis tóxica, alopecia, insuficiencia renal, trastornos
hematológicos: agranulocitosis, leucopenia y anemia hemolítica. Síndrome meníngeo aséptico.
Alteraciones de la visión: escotoma, visión borrosa, ambliopía tóxica, modificaciones en la percepción
de colores. Trastornos gastrointestinales: diarrea, constipación. A veces hace resurgir un proceso
tuberculoso antiguo.
Entre las indicaciones nos encontramos: artritis reumatoide, poliartritis juvenil, gota,
osteoartrosis, coxartrosis, gonartrosis, osteoartrosis, Síndrome de Bartter, dismenorrea, dolores
postparto, contunsión de tejidos blandos, cirugía oral y oftálmica, lumbago, bursitis, periartritis. Todas
estas indicaciones se basan en el efecto antiinflamatorio analgésico antitérmico que posee el
Ibuprofeno.
Se administrara con precaución en enfermos con vasculopatías, problemas de coagulación y
ulcus péptico.No se debe administrar a los alérgicos a salicilatos ni junto con aspirina.
• Dosis de ataque: 200-400 mg.
• Dosis de mantenimiento: 600-1.200 mg/día en varias tomas con comida.
• Dosis máxima/día 2.400 mg.
• Dosis en niños: 10-20 mg/Kg. Dosis maxima de 500 mg/día en los niños, que pesen menos de
30 Kg.
• Si se asocian a glucocorticoides disminuiremos las dosis.

5.3. Naproxeno

5.3.1. Farmacología
De absorción rápida en el tracto gastrointestinal. Niveles plasmáticos máximos, 2-4 horas
postadministración. Vida media de 12-15 horas. Unión a proteínas plasmáticas en un 99%. Se elimina en
orina el 95%, y parcialmente en la leche. Pasa la barrera placentaria y la hematoencefálica.

CH3

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Estructura del Naproxeno

5.3.2. Uso clínico

Suele ser de los AINES mejor tolerados.
• Trastornos digestivos más frecuentes son: náuseas, vómitos, diarreas, constipación, si por
vía rectal molestias anales, melenas, úlcera gastroduodenal y lesiones hepáticas.
• Alteraciones nerviosas: cefaleas, vértigos, somnolencia, pérdida de conocimiento
transitorio, irritabilidad, depresión, insomnio.
• Sordera pasajera.
• Muy poco frecuente: agranulocitosis, prurito y alteraciones cutáneas, reacción alérgica,
descompensación de la insuficiencia cardiaca, descenso del poder de contracción uterina
en parto.
IC 50 COX-1 COX-2 RATIO

(MM)

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(1)

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(1) Giersen y cois 1995

(2) Mitchell y cois 1993
(3) Brideau y cois 1996
Cox Selectividad del Naproxeno

Está contraindicado en pacientes con úlcera gastroduodenal, en embarazadas y mujeres

lactantes, en los pacientes con insuficiencia renal y en los que poseen alergia a los antiinflamatorios
acídicos.
Disminuye el poder de la furosemida como diurético, con los anticoagulantes dicumarinicos
desplazándolos en su unión a proteínas plasmáticas,los antiácidos disminuyen su absorción por vía
digestiva, la asociación naproxeno y aspirina disminuye los niveles plasmáticos de aspirina, la asociación
naproxeno y probenecid aumenta los niveles plasmáticos de naproxeno.
Se puede emplear, como antitérmico y analgésico su efecto es semejante a la aspirina pero con
mejor tolerancia, como antiinflamatorio está indicado en: Espondiloartritis, Síndrome de Bartter,
poliartritis, fiebre reumática, dismenorreas, menorragia, como uricoeliminador en la gota.

Posología:
250 mg/día en dos tomas cada 12 horas. Se puede llegar a 1.000 mg.
En niño > 5 años 10 mg/Kg peso/día en dos tomas cada 12 horas.

22
 Màster del Dolor

5.4. Diclofenaco sódico

5.4.1. Farmacología
Con niveles máximos plasmáticos a las 2 horas de administrarlo. 90% unido a proteínas.
Eliminación por vía renal y también por bilis. Volumen de distribución: 0,15-0,25 l/Kg. Semivida
plasmática de 1,5 horas.
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Síntesis del Diclofenaco Sódico

5.4.2. Uso Cínico

A veces aparecen náuseas, vómitos, diarreas y gastralgia, que ceden sin necesidad de retirar el
tratamiento. Raramente existe elevación de transaminasas, exantema, edemas, alergias en enfermos
sensibles a la aspirina.

IC 50 COX-1 COX-2 RATIO

(UM)
enzima 0.0591 0.031 1.9
recomb.
0)

cultivo 0.5 0.35 1.4

celular
(2)

sangre 0.14 0.05 2.8

total

(1) Churchill y cois 1996

(2) Mitchell y cois 1993
(3) Brideau y cois 1996

Cox Selectividad del Diclofenaco Sódico

El cuadro de intoxicación se manifiesta con: irritabilidad, mioclonias, cefaleas, vértigos, ataxias,

convulsiones, agitación motora; alteraciones digestivas con náuseas, vómitos, diarrea, ulcus
gastroduodenal; oliguria, ictericia.

23
 Màster del Dolor

Su tratamiento consistirá en: retirar el fármaco del estómago mediante lavado gástrico, en
evitar las convulsiones mediante diazepam o fenobarbital y descender los niveles plasmáticos con
diálisis.
Diclofenac puede dar lugar a alteraciones de la coagulación, por ser antiagregante plaquetario,
lo que plantea un cuidado espedai con la asociadón de anticoagulantes oraies.
Las indicaciones son como antiinflamatorio y analgésico en procesos osteoarticulares como:
artritis reumatoide, lumbalgias, poliartritis...

24
 Màster del Dolor

Se utiliza como analgésico y antitérmico en traumatismos que han producido tumefacción

inflamatoria.
Está contraindicado en enfermos con ulcus gastroduodenal. No se han descartado posibles
efectos teratógenos, por lo que, no se recomienda en embarazadas.
En pacientes alérgicos a otros inflamatorios no esteroideos, ya que existe sensibilidad cruzada
con ellos.

5.5. Indometacina

5.5.1. Farmacología
Por vía oral se absorbe bien por intestino, con bicarbonato sódico y con hidróxido de aluminio.
Los niveles plasmáticos máximos se alcanzan a 1/2 a 2 horas tras la administración. Vida media
plasmática: 2-3 horas. Se une el 90% a proteínas plasmáticas. Es capaz de cruzar la barrera hemato-
encefálica.
El metabolismo es hepático y se elimina por heces, orina, bilis y secreción láctea.

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Síntesis de la Indometacina

25
 Màster del Dolor

5.5.2. Uso clínico

Los niveles tóxicos se manifiestan cuando existe en sangre 10 mg/ml, encontrándose efectos
secundarios con niveles 6 mg/ml., según estadísticas recientes el 35% de los pacientes tratados con
indometacina presentan algún efecto secundario y el 20% se agravan, siendo necesario retirar el
tratamiento.

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 Màster del Dolor

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64
 Màster del Dolor

Módulo 6

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65
 Màster del Dolor

Módulo 6

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66
 Màster del Dolor

Módulo 6

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67
 Màster del Dolor

Módulo 6

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68
 Màster del Dolor

Módulo 6

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69
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

Br—J—CH3
jO
f ch3
CH,

Síntesis del
Sulindaco
H,
C
COOH
MgCI CH O OH
3 M
H O
Tnto
Síntesis del Sulindaco
n-B
h3c-s 1)H* HjC'S.
2.) H2Qz AJ

ch3 5.6.2.
Us
o
clí
nic
o

Indicacion
es
• Pro
ces
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ma
tol
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70
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

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71
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

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72
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

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73
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

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74
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

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e
r
a
l.

75
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

Contraindi
caciones
• E
n enfermos
con
hipersensibil
idad al
fármaco.
• En
paci
ent
es
que
han
sufr
ido
ata
que
s de
asm
a
con
anti
infl
am
ator
ios
no
est
eroi
deo
s.
• P
acientes con
sangrado
activo
gastrointesti
nal.
• N
o dar a
niños,
embarazada
s o
lactantes.

76
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

• Pre
cau
ción
en
enf
erm
os
con
:
úlce
ra
pép
tica
acti
va,
trat
ami
ent
o
anti
coa
gula
nte
o
hip
ogl
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mia
nte
s
oral
es.
• Inc
om
pati
bili
dad
es:
el
pro
ben
ecid
au
me
nta

77
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

los
nive
les
plas
má
tico
s de
suli
nda
c y
de
su
met
abo
lito
sulf
ona
y
me
nos
del
met
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sulf
uro.
En
gen
eral
es
mej
or
tole
rad
o
que
la
ind
om
eta
cina
,
pud
ien
do

78
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

pro
voc
ar
los
mis
mo
s
efe
ctos
sec
und
ario
s
que
ésta
,
rem
itie
ndo
gen
eral
me
nte
al
red
ucir
la
dosi
s.
Se
han descrito
cuadros de
neumonitis
tóxica y de
necrólisis
epidérmica,
siendo las
dosis de 200
mg cada
doce horas,
junto a
alimentos.
No se
recomienda
n dosis

79
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

superiores a
600 mg/día.

5.7

Pe

ro

xic

am

5.7

.1.

Fa

rm

ac

olo

gía
Pre
senta una
absorción
oral y rectal
buena. Vida
media de
unas 38
horas por
vía oral y 40
horas por
vía rectal,
pero en
función de
variaciones
en cada
individuo.
Se une en

80
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

un 99,3 a
proteínas
plasmáticas.
Eliminación
por
aclaramient
o renal.

Síntesis del
Peroxicam

5.7.
2. Uso
Cínico
Sus
acciones
son como
analgésico,
antipirético,
antiinflamat
orio,
antiagregan
te
plaquetario.
Dentro de
los efectos
secundarios

81
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

los más
frecuentes
son:
Efectos
secundari
os
• Gas
troi
nte
stin
ale
s:
son
los
má
s
fre
cue
nte
s,
per
o
nor
mal
me
nte
no
es
nec
esa
rio
reti
rar
el
trat
ami
ent
o.
• N
ecrosis
papilares
renales.
• In
teracción
con el
periodo

82
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

motor del
parto.
• Al
argan el
tiempo de
Quick al
asociarlos a
anticoagula
ntes.
• Ce
faleas
ymareos.

IC 50 COX-1 COX-2 RATIO

(HM)

enzima 13 >100 <0.1

purificada
O)
cultivo 0.45 0.77 0.6
celular
(2)
sangre total 2.9 0.93 3
(30

(1) G
ier
se
ny
coi
s.
19
95
(2) B
erg
y
coi
s.
19
97
(3) P
atr
ign
ani
y

83
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

coi
s.
19
96
Cox selectividad del Peroxicam

Indicacion
es
Est
a indicado
en artritis
reumatoide
,
osteoartritis
,
espondilitis
anquilosant
e,
alteraciones
músculo
esquelética
s agudas,
artritis
reumatoide
juvenil,
ataque
agudo de
gota,
traumatism
os músculo
esquelético
s, dolores
postparto.
Con
traindicado
en
pacientes
con
hipersensibi
lidad a esta
sustancia o
con ulcus
péptico.

Posología
La
dosis oral es

84
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

de 10-20
mg/día.
Puede
aumentarse
a 40 mg/día
en casos
agudos. En
gota aguda
dosis de 40
mg/día en
una sola
toma el
primer día y
40 mg/día
en varias
tomas los
días
siguientes.

5.8
.
Ketorola
co

5.8.1.
Famacolo
gía
La
absorción
de
ketorolaco
es rápida y
completa.
Las
concentraci
ones
plasmáticas
máximas se
alcanzan
entre los 30
ó 40
minutos
después de
su

85
 Màster
del
Dolor

Módulo
6

administraci
ón oral, y a
los 40 ó 50
de la
administraci
ón
intramuscul
ar.

86
 Màster
del Dolor

Síntesis del Ketorolaco

COOH

v Vq
o ch3

Síntesis de

Ketorolaco no sufre
un grado significativo de
metabolismo presistémico, y
estudios realizados en
voluntarios sanos indican que
0. ch 3
la biodisponibilidad oscila
o 1.) KOH. CH3OH N I/ 2.) HCl_^
entre el 81 y casi el 100%. La
vida media de ketorolaco en el
plasma oscila entre las 5 y 7
horas, según la edad del
paciente; en sujetos jóvenes
sanos la vida media en plasma
es de 5,3/1 hora y sujetos
ancianos sanos es de 7/1,4
horas.
El volumen de
distribución de ketorolaco es
bajo, ya que más del 97% se
liga a proteínas plasmáticas. La
vía de eliminación metabòlica
más importante de ketorolaco
es la conjugación con ácido
glucurónico.
Actúa inhibiendo la
ciclooxigenasa, en el
metabolismo del ácido
araquidónico, y de ese modo
inhibiendo la síntesis de
prostaglandinas. Como

87
 Màster
del Dolor

consecuencia, desensibiliza los

receptores nerviosos
sensitivos periféricos y
amortigua la génesis de la
sensación dolorosa a nivel de
receptores nociceptivos
periféricos; este bloqueo
impide la captación y
propagación de la sensación
dolorosa hacia los centros
nerviosos medulares y
cerebrales. La intensidad del
dolor es aliviada o totalmente
eliminada.

88
 Màster
del Dolor

IC 50 (MM) COX-1 COX-2 RATIO

enzima 1.23 3.50 0.35

recomb. 0)

cultivo 0.025 0.039 0.6

celular
(2)

sangre total 0.11 0.06 1.8

(3)

(1) Jett y cois.

1999
(2) Berg y
cois. 1999
Cox selecti
del Peroxi

5.8.2. Uso clínico

La casuística de
reacciones adversas ha sido
establecida a través de la
amplia experiencia clínica
mundial con ketorolaco. Las
reacciones adversas
detectadas con ketorolaco
tanto en la fase experimental
como en la fase de
postcomercialización, son las
atribuibles a cualquier AINE; y
se centran principalmente en
el tracto gastrointestinal
(estreñimiento, diarrea,
dispepsia dolor
gastrointestinal, náuseas) y en
el sistema nervioso central

89
 Màster
del Dolor

(vértigos, cefaleas, insomnio,

excitabilidad, somnolencia).
Las reacciones adversas suelen
ser reversibles, de baja
intensidad y dosis
dependientes.
En diferentes
estudios se ha comprobado
que la RAM (reacciones
adversas por millón de
prescripciones) para
ketorolaco sería:
• RAM totales 31
casos por millón de
prescripciones.
• RAM digestivas
11 casos por millón de
prescripciones.
• Muertes 1,9
casos por millón de
prescripciones.
En cuanto a otros
AINE de uso frecuente, los
RAM totales oscilan desde
13,2 para el ibuprofeno hasta
68,1 para el piroxicam; las
RAM digestivas de 6,6 para
ibuprofeno hasta 58,7 para
piroxicam; en cuanto a las
muertes van de 0,7 para
ibuprofeno hasta 6,2 para
piroxicam; comprobando
según estos datos que
ketorolaco se encuentra
siempre en el rango inferior de
riesgo.
A instancias de la FDA
se ha realizado en Estados
Unidos un estudio sobre la
seguridad de ketorolaco
comparada con la de
analgésicos opiáceos (estudio

90
 Màster
del Dolor

del profesor Strom), este

estudio se llevó a cabo
durante casi dos años en 35
hospitales, en pacientes
hospitalizados que requerían
analgesia. Al tratarse de
fármacos con mecanismos de
acción y perfil distintos los
efectos adversos encontrado
en ambos grupos fue
diferente, tal como ya se había
previsto. En el grupo de
ketorolaco apareció un ligero
aumento del sangrado
gastrointestinal y
postoperatorio especialmente
en pacientes ancianos, ya que
estas reacciones adversas son
atribuibles a cualquier AINE.
Por otro lado, también en el
grupo ketorolaco, se constató
una disminución en el riesgo
de reacciones alérgicas, en el
riesgo de complicaciones
clínicas, un marcado descenso
en el riesgo de infarto de
miocardio y una disminución
en el riesgo de muerte.
El Ketorolaco
trometamol, es un AINE con
un marcado efecto analgésico
y una potencia
antiinflamatoria mucho
menor, por lo tanto está
especialmente indicado para
el tratamiento del dolor
agudo. Ketorolaco pertenece
al grupo de los derivados del
ácido pirrolacéticQ
Ketorolaco ha
demostrado ser una
alternativa terapéutica en el

91
 Màster
del Dolor

tratamiento del dolor desde

leve o moderado hasta severo.
La dosis orales de 10
mg, también ha mostrado ser
tan efectivo como 1.000 mg
de paracetamol asociado a 60
mg de codeína, 400 mg de
ibuprofeno, 100 mg de
fenilbutazona, 50 mg de
diclofenaco, 100 mg de
propoxifeno asociado a 100
mg de AAS, y 100 mg de
defenazona.
Se debe contraindicar
en pacientes con
hipersensibilidad a
antiinflamatorios no
esteroideos. Existe la
posibilidad de
hipersensibilidad cruzada con
el AAS. No se recomienda
durante el embarazo o la
lactancia.:
Administración oral:
10 mg hasta cuatro veces al
día hasta siete días.
Administración
parenteral: IM o IV, 50 mg
hasta 90 mg al día, durante
dos días.

5.9. Paracetamol

5.9.1. Farmacología
Con buena absorción
gastrointestinal. Se une un 20-
50% a proteínas plasmáticas.
Siendo la vida media de 1-4
horas. Con metabolización
hepática y eliminación renal.

92
 Màster
del Dolor

Síntesis del Paracetamol

5.9.2. Uso Clínico

Las acciones son:
analgésico, antitérmico, no
antiinflamatorio, no
antiplaquetario.

Efectos secundarios:
Poco frecuentes y de
menor gravedad:
• Las lesiones en
piel y mucosas,
necrosis
hepática si
damos de 10-15
g, alteraciones
sanguíneas:
agranu
pancitopenia,

trombocitopeni
a,
metahemoglobi
nemia, anemia
hemolítica
ligada al déficit
de Glu-6-P-dH.
• Fiebrefarmacológ
ica.
• Nefritis
intersticial.

93
 Màster
del Dolor

• Intoxicación
aguda: náuseas, vómitos,
cianosis, anorexia y dolor
abdominal.
• Posteriormente
encontramos
aumento de la
bilirrubina con
ictericia y
aumento del
tiempo de
protrombina.
Un estado de
acidosis
metabòlica con
intolerancia a la
glucosa y
glucosuria.
• Puede surgir una
encefalopatía hepática que
puede conducir al coma y
muerte.

IC 50 COX-1 COX-2 RATIO

(pM)
ensayo 2.7 20 0.1
celular
O)
sangre >100 49 <2
total
(2)
sangre 42 11 4
total
(3)

(1) Mitchell y
cois. 1993
(2) Warner y
cois. 1999
(3) Cryery cois.
1998

94
 Màster
del Dolor

Cox
selectivida
Paracetam

Tratamiento
Vaciado y lavado
gástrico con un purgante
(sulfato sódico 30 mg en 250
mi de agua) y carbón vegetal.
Forzar la diuresis.

Contraindicaciones
Contraindicado en
individuos alérgicos al
paracetamol, en pacientes con
insuficiencia renal y/o
hepática.
Se usa como
antiálgico y antipirético en
pacientes donde no se pueden
administrar los derivados
acídicos.
Util en: cefaleas,
algias estomatológicas,
cuadros gripales febriles.
Posee unas ventajas
sobre el AAS por poder
utilizarse: en alérgicos a
saliciiatos, enfermos con
coagulopatía e intolerancia
gástrica, en tratamientos con
anticoagulantes orales y en
pacientes con asma, uicus,
hiperuricemia, aritis gotosa.
Interacciones:
paracetamol más alcohol o
fenobarbital pueden dar un
cuadro de hepatotoxicidad.
Con anticoagulantes
orales, cloranfenicol y
antiepilépticos.

95
 Màster
del Dolor

Posología es de 500-
1000 mg/4-5 horas, siendo la
dosis máxima: 600-800 mg/3
horas.

96
 Màster
del Dolor

5.10. Metamizol

5.10.1. Farmacología
El metamizol se
absorbe bien por vía oral con
un Tmax de 1-1,5 horas que se
acorta cuan- I do se ingiere en
solución (tabla 5-2). El me
tamizol no es detectable como
tal en el plasma porque se
metaboliza de forma inmedia-l
ta. Ya en el tubo digestivo es
hidrolizado no
enzirnáticamente para
convertirse en 4-
metilaminoantipirina, la cual
pasa después a t-
aminoantipirina, ambas
activas. Además es
netabolizado en 4acetil y 4-
forrnilaminoan:ipirina y en
otros productos, todos ellos
inac:ivos. Se distribuye por
todo el organismo a :avor del
agua corporal; los metabolitos
actiTOS se unen escasamente
a proteínas plasmáicas (40-60
%) y tienen una semivida de 3-
6 loras, la cual llega a
duplicarse con la edad, el
aclaramiento renal del
metamizol es de 50 nJ/mm y
su volumen de distribución es
de 1,2 l/kg.
0 0
+
HaC^O^-^CHa
nh NHO
CH3 H,N
CH3

97
 Màster
del Dolor

Síntesis de

5.10.2. Uso clínico

Algunos autores
consideran que el metamizol
es un profármaco que en el
organismo se convierte en dos
productos activos. El
metamizol se utiliza
fundamentalmente por su

98
 Màster
del Dolor

actividad analgésica y
antitérmica. La acción
analgésica es dosis-
dependiente, alcanzándose el
máximo con metamizol a la
dosis de 2 g.; esta dosis
consigue efectos antiálgicos
comparables a

99
 Màster del Dolor

los de dosis bajas de opiáceos (50-75 mg de meperidina, 6-8 mg de morfina). En su acción analgésica
parece existir un componente sobre el SNC.

IC 50 COX-1 COX-2 RATIO

(UM)

enzima 4.20 4.20 1

purificada
(1)

sangre 4855 1364 3.6

total
(1)

(1) Campos y cois. 1999

Cox selectividad del Metamizol

Aunque es difícil hacer comparaciones en los tipos de dolor moderado/medio, la eficacia del
metamizol (en base al peso) y el techo antiálgico son superiores a los del paracetamol, si bien en dolores
moderados el paracetamol tiene otras ventajas. En comparación con el AAS, la eficacia parece ser
similar a igualdad de base y de vía de administración, pero las pirazolonas son menos agresivas sobre la
mucosa gástrica y no producen complicaciones hemorrágicas. En las plaquetas produce inhibición de la
ciclooxigenasa, por lo que reduce la síntesis de TXA2, pero, a diferencia del AAS, la inhibición es
competitiva. El metamizol ejerce una ligera acción relajante de la fibra muscular lisa, por lo que es útil
en dolores de tipo cólico, sola o asociada a otros espasmolíticos o anticolinérgicos.
Destacan como efectos secundarios , la agranulocitosis provocada por antlticuerpos
antileucocitarios específicos y la anemia aplásica, razón por la que su empleo fue muy restringido en
otros países, pero en España se utilizan muy ampliamente, sobre todo el metamizol. La incidencia real
de agranulocitosis, sea cual fuere la causa, es baja: alrededor de 5-8 casos por millón de habitantes y
año; la de anemia aplásica es de 2-3 casos por millón de habitantes y año. El riesgo relativo de
agranulocitosis por metamizol es alto, superior al de otros analgésicos, mientras que el de anemia
aplásica con cualquier pirazolona es muy bajo. El riesgo de agranulocitosis es mayor en la mujer que en
el hombre y aumenta con la edad. Pueden producir otras leucopenias, trombocitopenias y reacciones
cutáneas (International Study, 1986).
Su acción sobre la mucosa gástrica es escasa si se compara con la de otros AINE, pero si se
fuerza la dosis de metamizol (p. ej., tomando con frecuencia por vía oral la solución de una ampolla que
contiene 2 g) llega a producir claras lesiones gástricas.
A dosis elevadas el metamizol produce decaimiento, aturdimiento e hipotensión,alteraciones
renales Puede potenciar la acción de otros depresores del SNC. En la intoxicación aguda puede llegar a
provocar convulsiones y coma, parada respiratoria y cuadros de insuficiencia hepática.
La aplicación más importante de la dipirona es la antiálgica, debido a que no produce tantas
molestias gástricas como el AAS y a que, dentro de los analgésicos menores, su eficacia es elevada. Su
empleo habitual debe ser por vía oral (500 mg cada 6-8 h), pero en dolores de mediana intensidad

100
 Màster del Dolor

(postoperatorios no intensos, cólicos, ciertos dolores neoplásicos, crisis de jaquecas, etc.), se administra
por vía i.m. o i.v. lenta, a dosis de 1 a 2 g cada 8 horas.

VI. Otros Analgésicos no opiáceos de nueva generación

Existen un grupo de fármacos de reciente aparición que actúan de forma más o menos
específica sobre la Cox-2.
En teoría, los inhibidores específicos de la COX-2 ofrecerían la perspectiva de una mejor
tolerancia y seguridad digestiva al precio de una eficacia conservada en el tratamiento de enfermedades
con dolor crónico corno la artritis reumatoide o la osteoartritis invalidante. Por tanto, la aparente
ausencia de alteraciones digestivas de los inhibidores selectivos de la COX-2 sugiere un uso
incrementado en la clínica en los próximos años. Sin embargo, dada la implicación de la COX-2 en
diversas enfermedades, además de la inflamación y de las enfermedades reumáticas, queda aún mucho
por aprender sobre las acciones pleiotrópicas de este enzima.
Aunque la idea existente en la actualidad del efecto beneficioso de la inhibición especifica de la
COX-2 esta bien consolidada, datos recientes sugieren que en algunos modelos experimentales las
prostaglandinas pudieran ser beneficiosas en la resolución de la inflamación o en el daño tisular. En un
modelo de inflamación pleural inducido por la inyección local de carragenina se observó que durante la
fase temprana, en la cual existe acúmulo de células polimorfonucleares, la COX-2 puede ser
proinflamatoria. Sin embargo, en la fase tardía, en la cual predominan las células mononucleares, la
COX-2 podría regular la inflamación aguda generando una serie de prostaglandinas tales como las de la
familia de la ciclopentenona. Aunque los datos de este estudio no son extrapolables a las enfermedades
con dolor crónico de origen inflamatorio, sugieren, por el contrario, la necesidad de estudios adecuados
a largo plazo en este tipo de pacientes pacientes, de AINEs clásicos durante varios meses, e incluso
años, no ha logrado demostrar de manera .
Está aún por determinar si dosis mayores de los inhibidores de la COX-2 utilizadas de manera
crónica evitarían la aparición de accidentes digestivos. Los efectos de la inhibición crónica de la COX-2 a
nivel renal tampoco son conocidos y deben ser estudiados, en particular en pacientes de riesgo
(enfermedades renales o cardiovasculares previas, u otras). Como es lógico, tampoco son conocidas las
repercusiones a largo plazo de una inhibición crónica de la COX-2 en los tejidos en que no exista
inflamación.
Aunque es esperable que los inhibidores específicos de la COX-2 tengan un gran impacto en el
tratamiento de la inflamación y la analgesia, no esta aún plenamente demostrada su superioridad real
en relación a los inhibidores preferenciales de la COX-2 en situaciones clínicas concretas. En la
actualidad ycomo consecuencia de las complicaciones cardiovasculares hay que mantenerse expectante
pendiente de los nuevos datos que aporte la FDA y la EMEA (la agencia europea del medicamento)
decida a lo largo de este mes si finalmente tomará algún tipo de acción acerca de esta familia de
modernos analgésicos, no obstante pensamos como Sandra Kweder que hasta el momento "no
creemos que haya suficientes datos disponibles que sugieran un 'efecto de clase'".
Las diferencias en el diseño en los estudios clínicos publicados (dosis, duración del tratamiento,
enfermedades estudiadas, etc.) hace difícil obtener conclusiones directas sobre la superioridad
manifiesta en materia de seguridad de los inhibidores específicos versus los preferenciales. Nosotros
por el Ínteres que tienen estos fármacos y las espectativas que presentan los citaremos de forma
somera, divididos en dos grupos.

101
 Màster del Dolor

6.1. Inhibidores preferenciales de la COX -2

6.1.1.
Meloxicam
Farmacología
Es una enolcarboxamida relacionada con el piroxicam. En diversos ensayos se ha estimado que
el meloxicam es entre 3 y 7 veces más selectivo para la COX-2. Por esta selectividad restringida algunos
autores han denominado a este AINE como inhibidor preferencial de la COX-2. El meloxicam tiene una
vida media de alrededor de 20 horas, lo que permite una dosificación diaria.

Uso clínico
Su efecto antiinflamatorio es similar o mejor que los de otros AINEs en modelos animales y su
índice terapéutico es mayor. En voluntarios sanos, dosis de 7,5 o 1 5 mg de meloxicam indujeron menos
lesiones en la mucosa gastroduodenal, observada por gastroscopia, que 20 mg de piroxicam,
apreciándose una diferencia significativa entre la dosis de 7,5 mg de meloxicam y piroxicam. En ensayos
clínicos comparativos, el meloxicam fue por lo menos tan eficaz como piroxicam y naproxeno en
pacientes con artritis reumatoide, y que diclofenaco y piroxicam en pacientes con osteoartritis. En
ensayos de tolerahilidad en gran escala, 7,5 mg diarios de meloxicam causaron significativamente
menos efectos adversos que 100 mg diarios de diclofenaco.

102
 Màster del Dolor

IC 50 COX-1 COX-2 RATIO

(UM)

0.49 75

cultivo 1.8 0.006 30

celular 0

(2)
sangre total 4.8 0.43 11.2

(3)
(1) Churcillycols.1996
(2) Campos y cols. 1999
(3) Patrignani y cols. 1997
C
O
x
s
e
l
e
c
t
i
v
i
d
a
d
d
e
l
M
e
l
o
x
i
c
a
m

En un modelo experimental de artritis en el

conejo se ha observado que 1 mg/kg día de
meloxicam es tan eficaz como 1 5 mg/kg de
diclofenaco en la reducción del número de
polimorfonucleares en el líquido sinovial. Por el
contrario, sólo meloxicam fue capaz de disminuir los
niveles de la COMP (cartilage oligomeric matrix
protein), proteína que está siendo considerada

103
 Màster del Dolor

como un marcador de daño articular. Por tanto,

estos datos preliminares sugerirían que el
meloxicam, por mecanismos aún desconocidos,
ejercería un cierto efecto condroprotector.
Esta indicado en artritis reumatoide,
osteoartritis, espondilitis anquilosante, alteraciones
músculo esqueléticas agudas, artritis reumatoide
juvenil, ataque agudo de gota, traumatismos
músculo esqueléticos, dolores postparto.
Las contraindicaciones son :pacientes con
hipersensibilidad a esta sustancia o con ulcus
péptico.

Por vía oral se emplea a dosis 20 mg/día.

Puede aumentarse a 40 mg/dia en casos agudos. En
gota aguda dosis de 40 mg/da en una sola toma el
primer día y 40 mg/día en varias tomas los días
siguientes.

6.2. Inhibidores selectivos de la

COX-2

Los inhibidores selectivos COX-2 (COXBIX)

surgieron hacia el final de la década pasada con el
objetivo de constituirse rápidamente en los
medicamentos de elección en el tratamiento del
dolor agudo y crónico.
Tales expectativas no solo estaban basadas
en los diferentes estudios donde se comprueba su
eficacia, sino en su excelente tolerabilidad a nivel
gastrointestinal. Una segunda ventaja respecto de
los antiinflamatorios no esteroides (AINEs)
tradicionales esta cifrada en el hecho de que no
disminuyen la agregación plaquetaria lo cual los
posiciona como atractivos medicamentos para uso
perioperatorio. Si a todo esto se agrega el que
generalmente están exentos de los efectos
secundarios asociados a los opiáceos (nausea,
mareo, vomito,

104
 Màster del Dolor

constipación, somnolencia,
depresión cardiorrespiratoria, etc...) resulta
fácil entender el auge que han tomado estos
fármacos a lo largo de los últimos cuatro
años.
En la actualidad están comercializados o
próximos Celecoxib, Etoricoxib, Valdecoxib y
Parecoxib; este último es el único de presentación
parenteral (endovenosa o intramuscular). Se espera
que a mediano plazo contemos con un sexto
protagonista: Lumiracoxib.
A pesar de sus bondades, este grupo de
medicamentos ha sido impugnado en diversas áreas
entre las que destacan la cicatrización de las ulceras
y heridas, el remodelamiento óseo, por ejemplo
después de una fusión espinal, y finalmente su
seguridad cardiovascular. Ninguno de estos
señalamientos ha aportado pruebas suficientes; de
cualquier manera, los estudios controlados, sobre
todo en lo referente a la seguridad gastrointestinal y
cardiovascular siguen su curso; los nuevos
resultados estarán listos para su análisis en fecha
próxima.

105
 Màster del Dolor

106
 Màster del Dolor

a
Fue aprobado por la FDA en diciembre de
1998 como fármaco para a artritis reumatoide y
osteoartritis. Basados en ensayos con enzima
recombinante humano, el celecoxib es alrededor de
375 veces más selectivo para la COX-2. Es
rápidamente absorbido con un pico plasmático 2
horas, y presenta una vida media alrededor de 11
horas. Es metabolizado por la vía de la citocromo
P450,es excretado en heces ( 57%) y orina ( 27%).
-Uso clínico El celecoxib o pirazol diaril-
sustituido, con un potente efecto analgésico,
antipirético y antiinflamatorio. Dosis superiores al
50% de las recomendadas en la práctica clínica no
tienen efecto sobre el tromboxano sérico y
plaquetarjo, careciendo de efecto antiagregante,
como puede suponerse de su perfil
farmacodinámico. Es de destacar su posible
interacción farmacocinética con diversos fármacos
como consecuencia del establecimiento de una

107
 Màster del Dolor

competencia entre ellos por su metabolización a

través del sistema de citocromos P-450 hepáticos
(isoforma 2C9). Es el caso de fluconazol, fluvastatina
y zafirlukast que pueden inhibir su metabolismo y
aumentar sus concentraciones séricas. En tales
casos se recomienda usar dosis menores de
celecoxib.
1
O

Síntesis

,0 del
o celecoxib

CF

H3C

Síntesis del Celecoxib

108
 Màster del Dolor

Sus reacciones adversas son pocas, destacando por su frecuencia las molestias digestivas que
incluyen diarrea, dispepsia y dolor abdominal. Según se desprende de la revisión de los ensayos clínicos
publicados, las complicaciones por úlcera gastrointestinal es significativamente menor que la arrojada
por otros AINE (ibuprofeno, naproxeno, diclofenaco). La incidencia de úlceras gastroduodenales,
evaluada por endoscopia, después de un período de tratamiento prolongado de 3-6 meses (200, 400 y
800 mg por día en dos tomas) fue similar a la del placebo e inferior a la del naproxeno (1000 mg en dos
tomas al día) o diclofenaco retard (160 mg día en dos tomas).
IC 50 COX-1 COX-2 RATIO
(hM)

enzima 15.0 0.040 375

recomb.
(1)
sangre 6.7 0.87 7.6
total
(1)

(1) Penning y cois. 1997

(2) Riendeau y cols.2001
COx selectividad del Celecoxib

Parece que los pacientes más beneficiados del diferente perfil bioquímico de estas moléculas
serían aquellos con factores de riesgo previos .
Se han publicado algunos casos de insuficiencia renal aguda desencadenada por el celecoxib en
pacientes con insuficiencia renal crónica o trasplante renal ; de los estudios de vigilancia postcomercial
parece desprenderse que los efectos de la inhibición de la COX-2 renal son similares a los observados
con AINE clásicos.
Una preocupación adicional de este grupo la constituye la posibilidad de aumento de
accidentes tromboembólicos cardiovasculares por inhibición de la prostaciclina endotelial, sin
demostrar clínicamente.
De los ensayos clínicos publicados se desprende que la eficacia analgésica de celecoxib es
similar a la de otros AINE (ibuprofeno, naproxeino, diclofenaco). Han mostrado su eficacia en patología
articular y reumática, aliviando el dolor y la inflamación con poca afectación significativa del aparato
digestivo.
El celecoxib por via oral se administra a dosis de 200-400 mg / día.

6.2.2. Parecoxib-Valdecoxib

109
 Màster del Dolor

Farmacologia
En la actualidad existen muy pocos AINE de administración parenteral, a excepción del
ketorolaco etamizol y, recientemente, el dexketorofeno trometamol, pero son preferentemente
inhibidores selectivos de la COX-I. Por ello, la aparición en el mercado de un inhibidor específico de la
COX-2 como el parecoxib sódico ha despertado una gran expectación en el tratamiento del dolor por vía
parenteral.
Las estructuras químicas de parecoxib sódico y valdecoxib difieren de las de los AINE
convencionales. Una porción de la molécula de los AINE encaja en el canal principal (denominado canal
hidrófobo) tanto de la COX-1 como de la COX-2, siendo inhibidores no espacíficos. Sin embargo,
contrariamente a los AINE convencionales, parecoxib sódico posee también una cadena lateral que
afecta a su afinidad de unión a la COX-I y COX-2.
Parecoxib es un profármaco hidrosoluble que sufre una biotransformación completa y rápida
para dar lugar a valdecoxib (un inhibidor potente y selectivo oral de la COX-2). La dosis de valdecoxib
necesaria para inhibir la actividad enzimàtica en un 50% fue de 0,0005 mmol/l frente a la isoforma de
COX-2 humana recombinante, en comparación con 140 mmol frente a la isoforma de COX-1.
Las concentraciones plasmáticas máximas (Cmax) de valdecoxib fueron un 25 y un 30%
superiores tras la administración endovenosa de parecoxib 20 y 40 mg, en comparación con la
administración intramuscular, en pacientes con dolor dental postoperatorio moderado o intenso, en un
ensayo controlado con placebo, aleatorizado y doble ciego, el tiempo hasta alcanzar la Cmax (Tmax) fue
de 0,5 h tras la administración endovenosa y de 1,5 h tras la administración intramuscular.

NHjOH-Pyridin KOH or NaOAc

1. ) nBuLi
2. ) EtOAc or Ac:

1. ) Síntesis de valdecoxib
CISO3H
2. )
NH3/H20

Síntesis del Valdecoxib

110
 Màster del Dolor

Parecoxib sufrió una conversión rápida tras la administración endovenosa de 50 mg en 12

voluntarios sanos; el tl/2 fue de 0,69 h 13. La Cmax de valdecoxib con una dosis endovenosa de
parecoxib 50 mg fue de 1,02 mg y se alcanzó a las 0,6 h de la administración del

111
 Màster del Dolor

profármaco. Con el empleo de dosis múltiple (50 mg 1 o 2 veces al día), la Cmax de valdecoxib fue de
1,40 mg (día 10); las concentraciones plasmáticas de equilibrio estable se alcanzaron el día 7.
Valdecoxib mostró un tl/2 de 7,88 h Y fue el principal compuesto recuperado en la orina a las 48 h
siguientes a la administración de parecoxib.
La farmacocinética de valdecoxib se ha estudiado con varios grados de insuficiencia renal.
Debido a que la eliminación renal de valdecoxib no es importante para la disponibilidad del fármaco, no
se observaron cambios en el aclaramiento de valdecoxib incluso en pacientes con insuficiencia renal
grave o sometidos a diálisis. Sólo se actuará con precaución en pacientes con insuficiencia renal con
predisposición a presentar retención de líquidos.
Parecoxib es rápidamente hidrolizado en el hígado a su forma activa valdecoxib. Valdecoxib es
un sustrato de las enzimas del citocromo P450 (CYP) 3A4 y 2C9.

Uso clínico
La incidencia de lesiones (erosiones y úlceras) fue significativamente inferior en los individuos
tratados con parecoxib que con ketorolaco.La valoración endoscópica indicó que no había diferencias
significativas en los efectos gastrointestinales de parecoxib y placebo.
La agregación plaquetaria no se modificó de manera significativa respecto a los valores basales
al administrar parecoxib 40 mg 2 veces al día durante 3 días y una dosis única el 4° día.En comparación
con placebo, parecoxib 40 mg no afectó de manera significativa al efecto antiagregante plaquetario de
ácido acetilsalicílico en respuesta a diversos factores agregantes. El recuento plaquetario y el tiempo de
protrombina con la administración conjunta de parecoxib y heparina fueron similares a los observados
tras la perfusión de heparina.
IC 50 M) COX-1 COX-2 Ratio

Enzima 140 0,005 28000

recomb. 1,120 0,18 6222

Sangre total 25,4 0,89 28,6

>50 0,329 >152

COx selectividad del Valdecoxib

Muchas interacciones farmacológicas son el resultado de la inhibición o la inducción de

isoenzimas CYP450. Como valdecoxib es un sustrato de las isoenzimas CYP 3A4 y 2C9, parecoxib tiene
un potencial de interacción con otros fármacos metabolizados por dichas isoenzimas.
Entre las posibles interacciones con fármacos utilizados en pacientes afectos de dolor,
debemos tener en cuenta fármacos como el Omeprazol (sustrato CYP2C19) ya que la exposición
plasmática a 40 mg de omeprazol diarios aumentó un 46% tras la administración de 40 mg de
valdecoxib durante 7 días, mientras que la exposición plasmática a valdecoxib no se vio afectada. Según
estos resultados, parecoxib debe administrarse con precaución junto a omeprazol y sustratos parecidos
como fenitoína, diacepam o imipramina.
La coadministración de valdecoxib y litio provocó una disminución significativa en el
aclaramiento plasmático (25%) y aclaramiento renal (30%) de litio; la exposición plasmática fue un 34%
superior comparativamente a litio solo. En pacientes tratados con litio, la concentración sérica de litio
deberá monitorizarse cuidadosamente al iniciar y al cambiar la dosis de parecoxib.

112
 Màster del Dolor

Se recomienda una dosis de 40 mg endovenosa o intramuscular seguida de 40 mg /12 h.La

dosis máxima diaria es de 80 mg.

6.2.3. Etoricoxib
Es un fármaco anti-inflamatorio no esteroídico los estudios clínicos han demostrado que el
etoricoxib produce una inhibición dosis-dependiente de la COX-2 sin inhibir la COX-1 hasta en dosis de
150 mg/día. El etoricoxib no inhibe la síntesis de las prostaglandinas gástricas ni afecta la función
plaquetaria.

Farmacología
Después de su administración oral, el etoricoxib se absorbe muy bien, siendo su
biodiponibilidad próxima al 100%. Después de dosis repetidas de 120 mg/día en adultos en ayunas y
una vez alcanzado el estado de equilibrio (steady-state) las concentraciones plasmáticas máximas, Cmax
de 3.6 ^g/ml, se alcanzan al cabo de una hora. El área bajo la curva concentraciones plasmáticas-tiempo
(AUC 0-24 h) es de 37.8 ^g/hr/ml. En el rango de dosis utilizadas en la clínica, la farmacocinética del
etoricoxib es lineal. Los alimentos no afectan la extensión de la absorción del fármaco aunque sí su
velocidad. En presencia de una comida grasa, absorción es más lenta, con una Cmax un 36% más baja y
una Tmax con un retraso de 2 horas. Sin embargo, estas variaciones carecen de importancia clínica y, a
todos los efectos se considera que el etoricoxib no resulta afectado por el alimento.
El etoricoxib se une a las proteínas del plasma en un 92% y su volumen de distribución en la
situación de equilibrio alcanza los 120 litros. El fármaco atraviesa la barrera placentaria en las ratas y las
conejas y la barrera hematoencefálica en las ratas. El etoricoxib se metaboliza extensamente
recuperándose menos del 1% sin alterar en la orina. In vivo, el metabolismo se debe al sistema CYP3A4
aunque algunos estudios in vitro han puesto de manifiesto que también pueden participar los sistemas
CYP2D6, CYP2C9, CYP1A2 y CYP2C19. En el ser humano, se han identificado 5 metabolitos, de los cuales
el más importante es el derivado 6- carboxilado. Ninguno de estos metabolitos tiene actividad
inhibidora significativa de la COX2.
Después de una dosis de producto marcado con carbono-14 de 25 mg por vía i.v. a voluntarios
sanos, el 70% de la radioactividad fué recuperada en la orina y el 20% en las heces, sobre todo en forma
de metabolitos. Menos del 2% de la radioactividad recuperada correspondió la etoricoxib como tal. La
mayor parte de la eliminación de etoricoxib tiene lugar, por lo tanto, por vía renal. Después de dosis
repetidas de etoricoxib de 120 mg/día, la situación de equilibrio (steady-state) se consigue a los 7 días,
lo que corresponde a una semi-vida plasmática de unas 22 horas.
No se han observado variaciones significativas de la farmacocinética del etoricoxib según la
edad (jovenes/viejos) o sexo (hombres/mujeres). En los pacientes con insuficiencia hepática ligera
(índice de Child-Pugh entre 5 y 6) la AUC después de dosis de 60 mg/día fué un 16% más elevada que la
de los pacientes normales. En los pacientes con insuficiencia hepática moderada (índice de Child-Pugh
entre 7-9) la administración de 60 mg etoricoxib en dias alternos ocasionó unas AUC similares a los
pacientes normales. Se desconoce la farmacocinética del etoricoxib en pacientes con insuficiencia
hepática más severa. En los pacientes con insuficiencia renal entre moderada y severa y en los pacientes
con enfermedad renal terninal y hemodiálisis no se han observado diferencias significativas con los
pacientes normales. La hemodiálisis prácticamente no contribuye a la eliminación de etoricoxib.

113
 Màster del Dolor

IC 50 COX-1 COX-2 RATIO

(UM)

5.0 >20

(1)
enzima >100
0.079 >633
recomb.

sangre 116 total

1.1 105

(1)

(
1
)

R
i
e
n
d
e
a
u

c
o
l
s
.

2
0
0
1

(
3
)

R
i
e
n

114
 Màster del Dolor

d
e
a
u

c
o
l
s
.
2
0
0
1
C
O
x
se
le
c
ti
vi
d
a
d
d
el
Et
or
ic
o
xi
b

No se conoce la eficacia y seguridad del

etoricoxib en pediatría (niños de < de 12 años). En
adolescentes de 12 a 17 años que fueron tratados
con dosis de 40 a 60 mg/día de etoricoxib, la
farmacocinética fué similar a la de los adultos.

Uso Clínico
En los estudios realizados en más 3000
pacientes no se observaron diferencias significativas
entre el etoricoxib, el placebo y otros AINES en lo
que se refiere a la incidencia de episodios
cardiovasculares trombóticos. Sin embargo, en
comparación con el naproxen (500 mg dos veces al
día), con el etoricoxib se observó una mayor
incidencia de estos episodios. Esto es debido
probablemente a que, a diferencia de los
inhibidores de la COX-1, el etoricoxib inhibe la

115
 Màster del Dolor

formación de la prostaciclina sin afectar el

tromboxano plaquetario. En los pacientes con
osteoartritis, el etoricoxib en dosis de 60 mg una
vez al día mostró una reducción del dolor y una
mejoría del estado general del paciente a partir de
la segunda dosis, y estos efectos beneficiosos se
mantuvieron durante al menos 52 semanas.
Igualmente, en la artritis reumatoide, las dosis de
90 mg/día de etoricoxib fueron eficaces
suprimiendo el dolor y la inflamación y mejorando
la movilidad. Los efectos beneficiosos se
mantuvieron durante las 12 semanas que duraron
los estudios.

En varios estudios endoscópicos realizados

en doble ciego, el etoricoxib mostró a lo largo de 12
semanas de tratamiento con dosis de 120 mg una
incidencia de ulceración gastroduodenal
significativamente menor que la producida por el
naproxen (500 mg dos veces al día) o el ibuprofen
(800 mg tres veces al día. Sin embargo, en
comparación con el placebo, se observó una mayor
incidencia de ulceraciones en los pacientes tratados
con etoricoxib.
La experiencia clínica existente hasta el
momento demuestra que la necesidad de
discontinuar el tratamiento debido a efectos
gastrointestinales o de utilizar fármacos
gastroprotectores es de aproximadamente la mitad
que con los AINES tradicionales (naproxen,
diclofenac, etc), no existiendo diferencias
significativas entre el etoricoxib y el placebo.
Los estudios preclinicos han puesto de
manifiesto la ausencia de genotoxicidad del
etoricoxib que tampoco fue carcinogénico en los
estudios realizados en el ratón. En las ratas

116
 Màster del Dolor

tratadas durante dos años con dosis

dos veces mayores que las clínicas se
observaron adenomas hepatocelulares y de
células foliculares del tiroides. Estos
adenomas se consideraron como la
consecuencia de un mecanismo específico
de la rata, relacionado con la inducción del
sistema enzimàtico CYP. Por el contrario,
en el hombre, el etoricoxib no ha mostrado
ocasionar ningún tipo de inducción del
sistema CYP3A.
El etoricoxib está indicado para el
tratamiento sintomático de las osteoartritis, artritis
reumatoide y dolor e inflamación asociados e la
artritis gotosa aguda
Las dosis recomendadas son de 60-90 mg /
dia , pudiendo llegarse de 120 mg que se debe
administrar solo durante el período agudo.
• Pacientes con insuficiencia renal: no
son necesarios reajustes en las dosis si
el aclaramiento de creatinina es > 30
ml/min. En pacientes con una mayor
disfunción renal, el uso del etoricoxib
está contraindicado. Las
prostaglandinas renales pueden jugar
un papel compensatorio en el
mantenimiento de la perfusión renal.
El etoricoxib puede ocasionar en
determinadas circunstancias una
reducción de la síntesis de
prostaglandinas y, en consecuencia,
una reducción del flujo y de la función
renal. Los pacientes con un mayor
riesgo son aquellos en los que existe
una alteración previa de la función
renal, una insuficiencia cardiaca no
compensada o un cirrosis. Se deberá
monitorizar la función en renal en
estos pacientes durante un
tratamiento con etoricoxib.
• Pacientes con insuficiencia hepática:
en los pacientes con un índice de Child-
Pugh entre 5-6 no se deben
administrar dosis de mas de 60 mg una
vez al día. En pacientes con una
insuficiencia hepática moderada
(indice de Child-Pugh entre 7-9, las
dosis máximas no deben ser superiores
a 60 mg cada dos días. En estos
enfermos la experiencia clinica es

117
 Màster del Dolor

limitada, por lo que el etoricoxib se

debe utilizar con precaución. Se
desconocen los efectos del etoricoxib
en la insuficiencia hepática severa
(índice de Child-Pugh > 9) por lo que se
recomienda no utilizar este fármaco en
estos enfermos.
No se conocen la eficacia y la seguridad del
etoricoxib en niños y adolescentes de menos de 16
años, por lo que su uso está contraindicado.
Etoricoxib está contraindicado en los
pacientes con hipersensibilidad conocida al
etoricoxib, en aquellos pacientes que se presenten
con ulceración péptica o gastroduodenal activa, en
pacientes con grave disfunción hepática y en
pacientes con un aclaramiento de creatinina <30
ml/min. Se deberá administrar con precaución en
pacientes que hayan desarrollado síntomas de
asma, edema o urticaria después de la
administración de aspirina o de otros fármacos
antiinflamatorios no esteroidicos.
La administración de etoricoxib está
contraindicada durante el embarazo y la lactancia.
La ausencia de efectos antiagregantes plaquetarios
del etoricoxib deberá ser también tenida en cuenta
en los pacientes con historia de accidentes
vasculares cerebrales
Al igual que ocurre con otros fármacos que
inhiben la síntesis de las prostaglandinas el
etoricoxib ocasiona una cierta retención de líquidos
y edema. Por ello, se deberán tomar precauciones si
se administra este fármaco a sujetos con historia de
insuficiencia cardíaca, disfunción del ventrículo
izquierdo o hipertensión.
Algunos de los pacientes tratados con
etoricoxib desarrollaron durante los estudios
hemorragias gastrointestinales, úlceras y
perforaciones. Los pacientes con historia de ulceras
o perforaciones gastrointestinales y los pacientes de
más de 65 años tienen un riesgo mayor de que
aparezcan estos efectos.
Durante el tratamiento con etoricoxib el
1% de los pacientes mostraron una elevación de las
transaminasas de unas 3 veces el valor normal con
la dosis de 60 y 90 mg/día durante un año. Se
recomienda vigilar la función hepática
discontinuando el tratamiento con etoricoxib si se
detectan signos o síntomas de insuficiencia
hepática.

118
 Màster del Dolor

La administración de anti-inflamatorios no
esteroidicos con ciclosporina o tacrolimus aumenta
la nefrotoxidad de estos inmunosupresores. Aunque
esta interacción no ha sido estudiada
específicamente en el caso del etoricoxib se
recomienda vigilar la función renal si el fármaco se
administra conjuntamente con el tacrolimus o la
ciclosporina
Los AINES disminuyen la excreción renal de
litio y por lo tanto aumentan los niveles plasmáticos
de esta fármaco. Se recomienda monitorizar con
frecuencia los niveles plasmáticos de litio y ajustar
las dosis convenientemente durante y después de
un tratamiento con etoricoxib
La administración de 120 mg de etoricoxib
con un anticonceptivo oral conteniendo 35 ^g de
etinil estradiol y 0.5 a 1 mg noretindrona durante 21
días, bien simultáneamente, bien con una
separación de 12 horas, aumentó la AUC del etinil
estradiol en un 50-60% mientras que los niveles
plasmáticos de la noretindrona no fueron afectados.
Este aumento de las concentraciones de
etinilestradiol puede resultar en un aumento de las
reacciones adversas a este fármaco (por ejmplo
episodios tromboembólicos en mujeres con alto
riesgo). Estos efectos deberán ser tenidos en cuenta
al elegir un método anticonceptivo para las
pacientes tratadas con etoricoxib
El ketoconazol es un potente inhibidor del
sistema enzimàtico CYP3A4 que también metaboliza
el etoricoxib. Sin embargo en un estudio en
voluntarios sanos que recibieron 400 mg/día de
ketoconazol no se observaron cambios clínicamente
signicativos en la farmaconética de una dosis de 60
mg de etoricoxib, aunque la AUC aumentó en un
43%.
El etoricoxib es un inhibidor de las
sulfotransferasas humanas y ha demostrado
aumentar los niveles plasmáticos del etinilestradiol
que se metaboliza a través de estas enzimas. Por
ello, se recomienda precaución al administrar el
etoricoxib con fármacos que son metabolizados por
estas enzimas (por ejemplo el salbutamol o el
minoxidil)
Durante los estudios clínicos se han
observado un cierto número de reacciones adversas
que han sido categorizadas de acuerdo con los
siguientes criterios: comunes: > entre el 1% y 10%;

119
 Màster del Dolor

poco frecuentes; entre el 0.1% y el 1%. Raras: entre

el 0.01% y el 0.1%. Muy raras: menos de 1: 10.000
• Infecciones: gastroenteritis,
infecciones del tracto respiratorio
superior y del tracto urinario : poco
frecuentes
• Alteraciones del sistema inmunológico:
hipersensibilidad al fármaco: muy raras
• Alteraciones del metabolismo:
aumento del apetito, ganancia de
peso, edema o retención de líqudios:
poco frecuentes
• Alteraciones del comportamiento:
ansiedad, depresión, disminución de la
agudeza mental: Poco frecuentes
• Reacciones sobre el sistema nervioso
central: mareos y cefaleas: frecuentes.
Disgeusia, insomnio, parestesias y
somnolencia: poco frecuentes; visión
borrosa: poco frecuente; tinnitus;
poco frecuente
• Reacciones sobre el sistema
cardiovacular: insuficiencia cardíaca
congestiva, cambios del ECG
inespecíficos, flush, hipertensión: poco
frecuentes. Infarto de miocardio,
accidente cerebrovascular: muy raros.
• Reacciones sobre el aparato
respiratorio: tos, disnea, epistaxis:
poco frecuentes
• Reacciones sobre el aparato
disgestivo: dolor abdominal,
flatulencia, diarrea, dispepsia,
molestias epigástricas: comunes;
distensión abdominal, reflujo,
constipación, sequedad de boca,
úlcera gastoduodenal, síndrome del
colon irritable, esofagitis, vómitos:
poco frecuentes; perforación y
hemorragias gastrointestinales: muy
raras
• Reacciones dermatológicas:
equimosis, edema facial, prurito y
rash: poco frecuentes
• Reacciones sobre el sistema
musculoesquelético; espasmos o
calambre musculares, rigidez, dolor
musculoesquelético: poco frecuentes
• Otras reacciones adversas frecuentes:
astenia, fatiga, aumento de las
transaminasas

120
 Màster del Dolor

En algún caso aislado se ha comunicado la

aparición de proteinuria y nefritis intersticial con
síndrome nefrótico e insuficiencia renal cuando el
etoricoxib se administró concomitantemente con
un antiinflamatorio no esteroidico. También se han
descrito hepatotoxicidad con fallo hepático e
ictericia y reacciones mucocutáneas asociadas a la
administración de etoricoxib con otros anti-
inflamatorios.

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