SINDROME HEMOLITICO UREMICO

El síndrome hemolítico urémico es una enfermedad rara que se caracteriza por la

presencia de anemia hemolítica no inmune (test de Coombs negativo),
trombocitopenia y fracaso renal agudo. La anemia de la enfermedad es una
anemia hemolítica y por ello se presenta con una lactato deshidrogenasa (LDH)
elevada y haptoglobina disminuida (por tratarse de una hemólisis intravascular).
Además es microangiopática y, por tanto, en el frotis de sangre periférica
observaremos esquistocitos y el recuento plaquetario será bajo, por consumo de
las mismas en la formación de los trombos. En cuanto al fracaso renal agudo
tendrá un origen vascular como consecuencia de los trombos a nivel de la
microvasculatura renal (arteriolas y capilares glomerulares) con la consecuente
isquemia glomerular. Derivado de ello, es frecuente encontrar hipertensión arterial
asociada a la enfermedad.

El SHU se va a desarrollar tras producirse un daño en la célula endotelial. Este

daño endotelial va a dar lugar a una activación de las plaquetas con la
consecuente agregación plaquetaria y formación de trombos en la
microcirculación [1]. Son estos microtrombos los que van a causar obstrucción de
la luz vascular y, por tanto, isquemia tisular. Además, la anemia hemolítica tendrá
lugar cuando los hematíes atraviesen estos trombos plaquetarios y se rompan. La
presencia de esquistocitos en sangre refleja la deformidad de los hematíes al
chocar con los trombos.

La mayoría de los casos de síndrome hemolítico urémico ocurre en niños y están

relacionados con la presencia de diarrea causada por una bacteria productora de
toxina Shiga [2]. Es el SHU asociado a toxina Shiga (o STEC-HUS, en inglés
Shiga-Toxin producing E.Coli – Hemolylic Uremic Syndrome). Aproximadamente
en el 10% de los casos no se demuestra una infección por enterobacterias,
encontrándonos en este caso ante un SHU atípico. Este tipo de SHU puede estar
causado por alteraciones genéticas o adquiridas en las proteínas que participan en
la vía alternativa del complemento, o por otras múltiples causas como fármacos,
tumores, enfermedades autoinmunes, trasplante de médula ósea u órgano sólido,
entre otros [3]. Como veremos más adelante, lo que tienen en común la mayoría
de los tipos de SHU atípico es la causa que produce el daño endotelial. 

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ASOCIADO A TOXINA SHIGA

El SHU asociado a toxina Shiga (Stx) es una enfermedad generalmente

relacionada con la infancia ya que aparece fundamentalmente en niños entre 3-5
años. La incidencia anual en Europa y Norte América es menor 1 caso por 100
000 niños (menores 15-18 años) y 1,9–2,9 por 100 000 niños (menores 3-5
años) [4][5], mientras que la incidencia en América Latina es muy superior (10-17
casos por 100 000 niños menores de 5 años en Argentina) [6]. En España el
número de casos reportados en 2017 fue de 86. Tras la exposición a E.coli
productor de enterotoxina, 38-61% de los individuos manifiestan una colitis
hemorrágica y el 3-9%, si se trata de una infección esporádica, o 20%, en las
formas epidémicas, desarrollan un SHU [7][8]. Diferentes cepas de E. coli han sido
aisladas en estos casos siendo la más frecuente hasta 2010 E. coli O157. Las
cepas O26, O111, O121, O145, O91, O103, O104 y O80, son ahora igual de
frecuentes que O157 en Europa y Norte América [9]. E. coli productora de Stx
coloniza el intestino del ganado sano, caballos, perros, aves e incluso moscas. Los
humanos se infectan al consumir leche, carne o agua contaminada, o por el
contacto con heces de animales o humanos contaminados [9][10].

Fisiopatología

La característica común a todos los síndromes hemolíticos urémicos, primarios,

secundarios o asociados a Stx, es el daño de la célula endotelial. En el caso del
SHU asociado a Stx el daño de dicha célula lo va a causar la toxina. Las toxinas
Shiga pertenecen a un grupo de proteínas AB5 constituidas por dos subunidades
principales: una subunidad A que se une de forma no covalente a un pentámero
de formado por 5 subunidades idénticas B [11]. La subunidad B se va a unir al
glicolípido globotriaosilceramida (Gb3) de la célula huésped (célula endotelial,
Gb3+), lo que va a permitir su endocitosis. Una vez en el citoplasma celular las
subunidades A y B se disocian, siendo la subunidad A capaz de eliminar una
adenina del 28S rARN (ácido ribonucleico ribosómico) inhibiendo la síntesis
proteica [11][12]. Además, las Stx son capaces de inducir la apoptosis de la célula
endotelial probablemente inhibiendo la expresión de la proteína antiapoptótica Mcl-
1, de la familia Bcl-2 [13]. La Stx es capaz de atravesar la célula epitelial intestinal
vía transcelular hacia el torrente sanguíneo; traslocación potenciada por la
transmigración de leucocitos a través del endotelio. Se desconoce el mecanismo
mediante el cual la toxina es capaz de llegar al órgano diana, fundamentalmente
riñón y sistema nervioso central, ya que no se ha conseguido determinar la Stx
libre en sangre.

Los dos grupos principales de Stx son la Stx1 y la Stx2 (codificados por los genes
Stx1 y Stx2), formado cada uno de ellos por varios subtipos. Los diferentes
subtipos van a determinar la infección en humanos o no y su virulencia, siendo
diferentes subtipos de la Stx2 los más frecuentemente asociados a colitis
enterohemorrágica y SHU [14]. La determinación de las toxinas en heces se
realiza mediante técnicas de PCR (del inglés polymerase chain reaction), mientras
que E. coli se aisla en coprocultivo [15].

Además de la inhibición en la síntesis proteica a nivel de la célula endotelial, se ha

demostrado que las Stx son capaces de aumentar la expresión de quimiocinas
como IL-8 y MCP-1 (del inglés Monocyte Chemoattractant Protein-1), así como
moléculas de adhesión celular como P-selectina e ICAM-1 (Intercellular Adhesion
Molecule-1) y factores de transcripción (EGR-1, NF-B2, NF-BIA) (Early Growth
Response protein-1, Nuclear Factor-_B2 o Nuclear Factor-BIA)[16][17]. Todo ello
va a favorecer la quimiotaxis de células inflamatorias, que contribuirán a la lisis de
la célula endotelial y la activación plaquetaria y de la coagulación con la
consecuente formación de trombos en la microvasculatura. La predilección por el
endotelio renal viene probablemente derivada de la elevada presencia de Gb3 que
expresan las células del endotelio glomerular [18].

El papel del complemento en el SHU asociado a Stx no es del todo claro. Se sabe
que la P-selectina, molécula de adhesión celular cuya expresión está aumentada
por la acción de la Stx, es capaz de fijar y activar C3 de la vía alternativa del
complemento. El C3a resultante de la hidrólisis de la mólecula de C3 por la acción
de la C3 convertasa reduce la expresión de trombomodulina favoreciendo la
formación de microtrombos [19]. Además, se ha demostrado in vitro que Stx puede
fijar FH (factor H) disminuyendo su capacidad de unión a superficies celulares,
dando lugar a la formación del complejo de ataque de membrana (CAM) [20]. En
distintas series de casos, sobre todo en niños, se ha demostrado un aumento de
los niveles séricos de Bb (fracción B del Factor B) y C5b-9 sérico (complejo de
ataque de membrana en su forma soluble) [21], niveles también elevados de C3a
y C5b-9 sérico [22], así como niveles reducidos de C3 séricos, reflejo de la
hiperactividad de la vía alternativa del complemento [23].

Manifestaciones clínicas

El síntoma inicial va a ser una diarrea, generalmente sanguinolenta, que aparece a

los 3 días del contacto [24], acompañada de fiebre, dolor abdominal y/o vómitos.
La duración de la diarrea es variable y dependiente del subtipo de E. coli
causante, siendo de 7 días en el E. coli O157:H7, y más prolongada en los E. coli
no O157. El SHU suele desarrollarse a los 5-13 días del inicio de la diarrea, y
puede asociar con una elevada frecuencia fracaso renal agudo e hipertensión,
pero también afectación derivada de la isquemia de otros órganos como
alteraciones neurológicas, cardiológicas o gangrena de partes acras [25][26][27]. 

En relación con la afectación renal, el 30-40% de los pacientes requerirán terapia

renal sustitutiva durante una mediana de 10 días. El 5-15% desarrollarán un SHU.
La presencia de fiebre y un recuento leucocitario elevado son factores de riesgo
para el desarrollo de la microangiopatía trombótica (MAT) [25]. No obstante, hay
series que describen una afectación renal más severa y frecuente, puesto en
relación a serotipos de E. coli más virulentos (O103:H25 y O104:H4) [7][28]. Los
factores de riesgo para desarrollo de insuficiencia renal crónica (IRC) son la
presencia de hipertensión arterial en el debut de la enfermedad, la duración de la
oligoanuaria y el tiempo de hospitalización [29]. Hasta un 20-25% de los pacientes
va a mantener datos de daño renal permanente (hipertensión arterial, proteinuria o
disminución del filtrado glomerular) después de la recuperación del SHU asociado
a Stx [30].

En cuanto a la afectación neurológica, es la complicación aguda más grave del

SHU asociado a Stx ya que por un lado puede ser la causa del fallecimiento del
paciente y por otro puede dejar secuelas neurológicas muy importantes. Ocurre en
el 20-25% de los casos [31]. Las manifestaciones neurológicas pueden ser muy
variables, desde alteraciones neurológicas como letargo, cefalea, alteraciones
visuales, convulsiones, hasta apnea central, hemiparesia, ceguera cortical o
coma [25][32][33]. Estas manifestaciones pueden estar causadas por el efecto
directo de la Stx sobre el endotelio vascular cerebral, pero también por el efecto de
la hipertensión arterial o las alteraciones iónicas derivadas de la afectación
renal [33]. La mayoría de los casos con afectación neurológica asocian también
afectación renal severa con necesidad de diálisis, lo que demuestra que se trata
de una afectación sistémica muy grave.
Otras manifestaciones sistémicas extrarrenales también pueden presentarse. La
diarrea, que aparecería como hemos comentado a los 3 días de la infección con
una duración aproximada de unos 7 días, puede continuar posterior al diagnóstico
del SHU como reflejo de la MAT a nivel de la microvasculatura intestinal. Igual que
en la forma inicial, suele ser sanguinolenta, con dolor abdominal y/o distensión
abdominal, pudiendo progresar a isquemia, necrosis e incluso perforación
intestinal [34][35]. Sobreinfecciones por C. difficile también han sido descritas [36].
La elevación de enzimas hepáticas de citolisis a nivel hepático refleja MAT en la
microvasculatura hepática y no es infrecuente [37]. Sin embargo, hepatitis
importante o fallo hepático no han sido descritos. Así mismo, elevación de amilasa
y lipasa en la fase aguda del SHU ocurre hasta en el 66% de los pacientes [37],
pero complicaciones más graves solo se han descrito en un número pequeño de
pacientes [38][39] en forma de glucemia basal alterada o diabetes mellitus
insulinodependiente por necrosis de los islotes pancreáticos, o insuficiencia
pancreática endocrina y exocrina derivada de la necrosis completa del páncreas.
La isquemia miocárdica derivada de la MAT a nivel de las arterias coronarias
aunque infrecuente puede ser causa del fallecimiento al producir disfunción
miocárdica por isquemia o necrosis y shock cardiogénico. Como forma de
afectación cardiaca también se ha descrito la presencia de derrame pericárdico,
probablemente en el contexto de sobrehidratación del paciente en oligoanuria, así
como miocarditis o verdaderos taponamientos cardiacos.[40][41][42]

La hipertensión arterial, consecuencia de la sobrehidratación de aquellos

pacientes que se presentan con oligoanuria o derivada de la isquemia renal, está
presente en 27-33% de los pacientes [7][40].

Tratamiento

El único tratamiento claramente demostrado en el SHU asociado a Stx es el

tratamiento de soporte intensivo, basado en fluidoterapia, terapia de renal
sustitutiva cuando es necesaria y administración de hemoderivados (concentrados
de hematíes) cuando hay anemia grave. La administración de plaquetas, dado que
puede empeorar la formación de microtrombos, se reserva a situaciones de
sangrado importante o previo a una intervención quirúrgica [43]. En relación al uso
de antibioterapia para tratar la infección por E. coli continúa sin quedar definido si
es beneficioso o no. Se cree que el uso de antibióticos podría, al lisar la bacteria,
producir una liberación brusca y masiva de Stx contenida en su interior y
desencadenar de ese modo un SHU. Un reciente meta-análisis  encontró que el
uso de antibióticos no parece estar asociado a un incremento en el riesgo de
desarrollo de SHU (Odds Ratio 1.33 [Intervalo Confianza 95%, 0,89-1,99]); sin
embargo, cuando se excluyeron los estudios con elevado riesgo de sesgo y
aquellos en los que no se definía claramente el SHU, sí se encontró una
asociación significativa entre el uso de antibióticos y el riesgo de SHU (OR 2.24
[IC 95%, 1,45-3,46]). Por ello, los autores no recomiendan el uso de antibioterapia
en infecciones por E.coli productor de Stx cuando se presentan de forma
individual [44]. Obviamente, cuando se trata de formas epidémicas, con el fin de
recortar la progresión de la epidemia, la antibioterapia sí estaría justificada. 

En relación al tratamiento del SHU asociado la evidencia tampoco aclara qué

tratamiento estaría justificado. El uso de plasmaféresis aunque reportó evidencia
de beneficios en términos de supervivencia en la epidemia escocesa de 1996 [45],
actualmente no se recomienda. Después de la epidemia alemana en
2011 [7] donde el 75% de los pacientes no solo no presentó respuesta sino que
empeoró la función renal, aumentó el número de pacientes que requirió diálisis y
aumentó la frecuencia de afectación neurológica durante el tratamiento con
plasmaféresis, se desaconseja su uso en adultos. Y, a raíz de la experiencia de
Rosales et al en un estudio prospectivo en el que se incluyeron 619 niños, y en el
que encontraron una asociación entre el uso de plasmaféresis y peores resultados
en términos de secuelas a largo plazo (hipertensión, clínica neurológica o
insuficiencia renal crónica)[46], tampoco se aconseja su uso en niños. Derivado
del conocimiento de que una desregulación en la vía alternativa del complemento
puede jugar algún papel en el SHU asociado a Stx (ver apartado de Fisiopatología
de la enfermedad) se ha ensayado el uso de eculizumab (Soliris ®), bloqueante de
C5 comercializado por Alexion Pharmaceuticals. Durante la epidemia alemana de
2011 se puso en marcha un ensayo clínico con una única rama de tratamiento con
eculizumab (sin rama control) para evaluar la seguridad y eficacia de eculuzimab
en el SHU asociado a Stx. Se reclutaron un total de 328 pacientes durante el brote
y 198 pacientes más de otros centros. El 72% de los pacientes requirieron diálisis,
25% tuvieron afectación neurológica en forma de convulsiones y un 80% tuvieron
alguna manifestación renal y neurológica. El tratamiento consistió en la
administración de 4 dosis de 900 mg semanales y posteriormente 7 dosis
quincenales de 1200 mg, con un periodo de extensión con 8 dosis quincenales
más en aquellos pacientes en los que se demostró persistencia clínica o analítica
de SHU. A pesar de que datos preliminares fueron mostrados en la ASN Kidney
Week de San Diego, los resultados definitivos no han sido todavía publicados.
Recientemente, Percheron et al han publicado un estudio retrospectivo en el que
comentan su experiencia con eculizumab en 33 niños con SHU asociado a Stx con
presentación muy grave. Veinte de los pacientes tuvieron manifestaciones
neurológicas, 8 presentaron afectación cardiaca y neurológica, 2 cardiaca aislada
y 3 afectación digestiva. Quince de estos niños presentaron una evolución
favorable con eculizumab, mientras que los 18 restantes no. Debido a que 19 de
los 28 pacientes que presentaron síntomas neurológicos evolucionaron
favorablemente, los autores recomiendan probar eculizumab en aquellos niños
con SHU asociado a Stx sobre todo si tienen manifestaciones neurológicas [47].

SÍNDROME HEMOLÍTICO URÉMICO ATÍPICO

El síndrome hemolítico urémico atípico es menos frecuente que el asociado a Stx.
En niños con SHU, la proporción de SHU asociado a Stx es de 85-90%, SHU
atípico 5-10% y SHU asociado a S. pneumoniae es cerca del 5% [48]. Sin
embargo, como consecuencia de la elevada prevalencia de SHU atípico
secundario a otras enfermedades, infecciones o condiciones, la prevalencia de los
distintos SHU en el adulto no está claramente documentada. 

Según las recientes clasificaciones de las MAT [3], el SHU atípico se subdividiría

en formas primaria y secundarias. Las primeras son debidas a alteraciones
genéticas o adquiridas (autoanticuerpos) en las proteínas de la vía alternativa del
complemento. Las formas secundarias están relacionadas con enfermedades,
infecciones o condiciones capaces de causar SHU al dañar directamente o a
través de la desregulación de la vía alternativa del complemento la célula
endotelial. No deberían, por tanto, considerarse dentro de este grupo, aquellos
SHU atípicos que aun presentando una causa secundaria tienen una alteración
genética claramente causante de SHU atípico primario.

Fisiopatología

Como ya se comentó en el apartado de Fisiopatología del SHU asociado a Stx, el

daño principal en todos los casos de SHU acontece a nivel de la célula endotelial.
Quién o qué cause ese daño es lo que va a determinar los diferentes SHU que
conocemos. En el SHU atípico primario la desregulación de la vía alternativa del
complemento a nivel de las superficies celulares es lo que va a llevar a la muerte
programada de la célula endotelial. Debido a una regulación anómala se va a
formar el CAM sobre la superficie celular (Figura 1). El CAM no es más que un
canal que va provocar un desequilibrio iónico en el interior celular que va a
conducir a la muerte programada de la célula endotelial. La desregulación de la
vía alternativa del complemento puede estar causada por alteraciones genéticas
en los genes que codifican las proteínas reguladoras (CFH, o factor H del
complemento, CFI o factor I del complmento, o MCP o membrane cofactor
proteinr) que confieren pérdida de función [49][50][51][52], o en las proteínas
activadoras (C3 o CFB, o factor B del complemento), proporcionando una
ganancia de función (www.FH-HUS.org) [53][54]. Además de las alteraciones
genéticas, la desregulación también puede estar causada por alteraciones
adquiridas en forma de autoanticuerpos frente a estas proteínas reguladoras
(anticuerpos anti-FH) [55][56][57][58]. Dentro de las patologías renales causadas
por autoanticuerpos frente a las proteínas de la vía alternativa del complemento
hay que recordar la glomerulopatía C3, ya que es en esta patología donde el
número de pacientes con esta forma “autoinmune” es mucho más numerosa. En
las glomerulopatías C3 la desregulación de la vía alternativa, que ocurre en fase
fluida, es decir a nivel sérico y no en las superficies celulares como sucede en el
SHU, es fundamentalmente causada por autoanticuerpos (C3Nef, que es un
anticuerpo frente a C3b o frente a Bb cuando forman parte de la C3 convertasa
[C3bBb], anti-FH o anti-FB) [59]. 

En el SHU atípico secundario la causa del daño endotelial también puede estar
mediada por el complemento, como en las formas asociadas a
embarazo/postparto [60][61][62], formas asociadas a enfermedades autoinmunes
como lupus o síndrome antifosfolípido [63][64], formas asociadas a fármacos [65],
tumores [66][67] o las relacionadas con el trasplante de médula ósea [68][69] o
trasplante de órgano sólido [70]. Si bien en algunas de estas entidades no es del
todo conocido el mecanismo por el cual se produce el daño endotelial, la
respuesta positiva a bloqueantes de C5 (eculizumab) apoya que una
desregulación de la vía alternativa del complemento esté mediando dicho
daño [60][61][63][64][65][68][69][71]. Se trataría de una activación secundaria del
complemento que amplificaría el daño endotelial inicial producido por la etiología
específica del SHU atípico secundario [72], porque se ha observado que en estos
casos no existe una mayor prevalencia de anomalías genéticas del complemento
que en la población normal [73].

Sin embargo, también existen formas de SHU atípico secundario en las que no
hay ninguna participación del complemento como en el asociado a mutaciones en
el gen MMACHC (methylmalonic aciduria and homcystinuria) [74], que da lugar a
SHU asociado a hipertensión pulmonar, o mutaciones en el gen DGKε
(diacilglicerol kinasa epsilon), que ocasiona SHU muy precoces, generalmente en
< 1 año [75]. En estos casos el uso de bloqueantes del complemento no estaría
justificado. Existe también un grupo de SHU atípico secundario en el que el
complemento sí parece estar implicado, pero el uso de bloqueantes del
complemento podría ser peligroso: SHU atípico secundario a S. pneumoniae. El S.
pneumoniae es una bacteria encapsulada, por lo que el complemento es
fundamental para lisar y eliminar dicho patógeno. De hecho, la vacuna frente al
neumococo (13v y 23v) están indicadas como profilaxis en pacientes sometidos a
bloqueantes del complemento. No obstante, ya hay un caso publicado de
tratamiento con eculizumab en un paciente con SHU atípico devastador
secundario a una infección por neumococo [76]. En este caso, eculizumab se
inició en el 6º día de tratamiento antibiótico, cuando la clínica presentada por el
paciente era probablemente debida al SHU (necrosis cutánea, fallo cardiaco, bajo
nivel de conciencia) y la infección por el neumococo ya estaba controlada.

Manifestaciones clínicas y aproximación diagnóstica

La clínica común a todas las MAT es una anemia hemolítica microangiopática con
daño isquémico de algún órgano, generalmente, el cerebro y/o el riñón. Es
importante resaltar que hasta en el 20% de los casos no hallamos trombopenia, y
una haptoglobina normal o la ausencia de esquistocitos no descartan la
enfermedad, dado que en ocasiones el paciente consulta cuando el daño
hematológico ya se ha resuelto y el daño renal se ha establecido (fase crónica). La
afectación cerebral en forma de convulsiones, bajo nivel de conciencia, ictus
isquémico/hemorrágico cerebral o más levemente en forma de cefalea o visión
borrosa, clásicamente se ha asociado a la PTT. Sin embargo, es una afectación
extrarrenal relativamente frecuente en el SHU atípico, presente en el 10-30% de
los casos [71][77][78]. En cuanto a la afectación renal, prácticamente exclusiva del
SHU, la manifestación más frecuente es el deterioro de función renal, requiriendo
diálisis aguda en un alto porcentaje de los casos [71][79], con diferentes grados de
proteinuria aunque generalmente por debajo del rango nefrótico, y microhematuria.
Otra manifestación asociada a la afectación renal y todavía no muy ampliamente
descrita es la hipertensión arterial, que puede llegar a ser muy severa [80][81][82]
[83], y que por nuestra experiencia clínica es prácticamente constante (presente
en el 89% de los casos) [84]. Existen otras afectaciones extrarrenales menos
frecuentes y que igualmente pueden poner en riesgo la vida del paciente, descritas
mayoritariamente en niños. 

La gangrena digital, manifestación poco frecuente pero muy grave, aparece

generalmente durante el primer brote de la enfermedad. Se afectan falanges
medias y distales de manos y pies y puede llevar a la amputación de las
mismas [85][86]. 

Estenosis arteriales tanto craneales como extracraneales ha sido descrita en dos

casos, uno de ellos fatal [87][88]. La forma de presentación clínica son accidentes
isquémicos transitorios que pueden afectar tanto a la sensibilidad como a la
fuerza. La revascularización percutánea de dichas estenosis, debido a que la
estenosis es secundaria a un daño endotelial directo, puede conducir a la
disección

La supervivencia renal y del paciente con SHU atípico ha cambiado drásticamente

desde el uso de eculizumab. Eculizumab (Soliris®) es un anticuerpo monoclonal
humanizado IgG2 que bloquea C5. De esta manera, evita la actuación de la C5
convertasa sobre dicha proteína y, consecuencia de ello, no se formará el CAM y
no habrá lisis de la célula endotelial. Su eficacia y seguridad ha sido demostrada
en dos ensayos clínicos prospectivos durante los cuales los pacientes recibían el
fármaco durante 26 semanas, y posteriormente eran seguidos durante 1 año [90]
[91]. En uno de estos dos ensayos clínicos se incluyeron pacientes con SHU
atípico primario con progresión a pesar de tratamiento con plasmaféresis o plasma
fresco congelado (n=17), y en el otro se incluyeron pacientes con SHU atípico
primario que estaban recibiendo tratamiento de mantenimiento con plasmaféresis
o plasma fresco congelado (n=20). En ambos estudios, eculizumab  demostró
mejoría tanto hematológica como renal a las 26 semanas y tras el año de
seguimiento, sin nuevos brotes de la enfermedad.

de causas secundarias de SHUa a través del estudio de autoinmunidad,

infecciones virales o bacterianas, tumores, fármacos, e incluso el metabolismo de
la cobalamina C. Si no se hallaran causas secundarias, estaría indicado la
realización de un estudio tanto inmunológico como genético de las proteínas que
intervienen en la vía alternativa del complemento.