TRABAJOS DE REVISIÓN

Herencia en asma

Heredity in asthma

Dr. Irma Rosa López Pérez I

I
Especialista de I Grado en Pediatría. Especialista en Neumología Pediátrica. Hospital
Pediátrico Docente «Pedro Borrás Astorga». La Habana, Cuba.

RESUMEN

El asma es una enfermedad compleja, asociada a una alta prevalencia de alergia.

Ambas, el asma y la alergia, son causadas por complejas interacciones del genoma con
el medioambiente. Constituye un desafío investigar las bases de la susceptibilidad
genética en asma y atopia, puesto que son múltiples los factores genéticos y
medioambientales los que interactúan para modular su heterogénea expresión clínica.
La expresión de la enfermedad se hace aún más heterogénea si consideramos aspectos
como la gravedad, la evolución natural o la respuesta al tratamiento. Nos propusimos
referirnos a los aspectos relacionados con la herencia en el asma, dada la relevancia
que tiene la interpretación de esta participación genética en la comprensión de la
fisiopatología que subyace en la historia natural del asma, en su gravedad y en la
respuesta al tratamiento. Este análisis nos permitirá asumir conductas terapéuticas
eficaces desde la misma emergencia del asma.

Palabras clave: Asma, herencia, enfermedad compleja, heterogénea expresión

clínica, polimorfismo genético, genes susceptibles, genes candidatos.

SUMMARY

Asthma is a complex disease associated with a high prevalence of allergy. Both,

asthma and allergy are caused by complex interactions of the genoma with the
environment. It is a challenge to investigate the bases of genetic susceptibility in
asthma and atopy, since there are multiple genetic and environmental factors that
interact to modulate their heterogeneous clinic expression. The expression of the
disease is even more heterogeneous if we consider aspects such as severity, natural
evolution or the response to treatment. We proposed to refer to those aspects related
to heredity in asthma, taking into account the importance of interpreting this genetic
participation in the understanding of the physiopathology underlying in the natural
history of asthma, in its severity and in the response to treatment. This analysis will
allow us to follow efficient therapeutic conducts from the very emergence of asthma.

Key words: Asthma, heredity, complex disease, heterogeneous clinical expression,

genetic polymorphism, susceptible genes, candidate genes.

INTRODUCCIÓN

El asma es un conjunto de alteraciones caracterizadas por episodios de obstrucción de

la vía aérea, que pueden modificarse con tratamiento y, menos frecuentemente, de
forma espontánea. El principal rasgo que caracteriza al asma es la hiperreactividad de
las vías aéreas ante una amplia variedad de estímulos exógenos y endógenos.

Existen factores que confieren a las vías aéreas la susceptibilidad de expresar estos
rasgos clínicos, y entre ellos se hallan los fenómenos de inflamación mucosa, que
involucran células inflamatorias activadas procedentes de la circulación y células
residentes (mastocitos, eosinófilos, y linfocitos T); la polarización de la respuesta
inmunitaria; y la activación o reactivación de la unidad trófica epitelio-mesenquimatosa
que puede generar la respuesta alterada de células estructurales en la vía aérea
(células epiteliales, fibroblastos, células endoteliales, células de músculo liso). A estos
procesos se asocia la exacerbación de la actividad de los mecanismos neurales. 1,2

GENÉTICA EN EL ASMA

Los estudios muestran que el asma es una enfermedad compleja que es fruto de una
herencia poligénica multifactorial, en la cual no es posible inferir el genotipo a partir
del fenotipo, puesto que la expresión de este último está determinada por la
interacción de múltiples genes, en diferentes loci. En esta interacción poligénica cada
gen ejerce su efecto en la expresión de un carácter o rasgo cuantitativo. La expresión
fenotípica es función de la predisposición de los genotipos y de su interacción con el
medio ambiente.3-5

El estudio de esta herencia es difícil. Resulta un gran desafío identificar la

susceptibilidad para desarrollar asma, puesto que no existe definición fenotípica
uniforme en esta enfermedad compleja. La expresión clínica de la enfermedad es muy
heterogénea, lo cual hace complejos los estudios de asociación. Existen fenotipos
asociados a la enfermedad, como son la hiperreactividad bronquial (específica o no
específica); la atopia (incremento de los niveles de IgE totales y específicos en suero,
pruebas cutáneas positivas a los trofoalergenos); y la eosinofilia (en sangre periférica,
en secreción nasal y bronquial). La expresión de la enfermedad se hace aún más
heterogénea si consideramos aspectos como su gravedad, evolución natural (edad de
comienzo, presentación, posibilidades de remisión) o la respuesta al tratamiento. 3,4

Constituye un desafío investigar las bases de la susceptibilidad genética en asma y

atopia, puesto que son múltiples los factores genéticos y medioambientales que
interactúan para modular su heterogénea expresión clínica. No obstante, estudios del
genoma en familias de seis poblaciones diferentes han permitido identificar regiones
del genoma humano que contienen genes de la susceptibilidad para desarrollar asma o
fenotipos relacionados al asma (figura 1).3,6

ESTUDIO DE GENES CANDIDATOS

Las regiones cromosómicas mencionadas albergan genes candidatos de ser genes

susceptibles para asma o fenotipos relacionados. El estudio de polimorfismos en genes
que subyacen en estas regiones del genoma permite asociar la contribución de genes
específicos en los mecanismos de la enfermedad. Aunque la contribución molecular
precisa de cada gen candidato no se conoce del todo, se sabe que su acción genética
primaria está involucrada en las alteraciones bioquímicas y fisiológicas de la
enfermedad genética compleja.3,6-11

Los genes candidatos para el asma y la alergia son fieles exponentes de la apasionante
relación entre la variabilidad genética y la heterogénea expresión clínica que se aprecia
en la historia natural de la enfermedad e incluso en la respuesta terapéutica.
Al apreciar la función de los genes candidatos para asma y alergia, podemos inferir que
su contribución en la fisiopatología de la enfermedad es compleja: se relacionan con la
polarización de la respuesta inmunitaria y con los procesos de coestimulación celular
relacionados con la regulación isotípica de la síntesis de inmunoglobulina E; se asocian
con la expresión de mediadores de la inflamación y de receptores para factores de
crecimiento y fibrogénicos que intervienen en las respuestas de las células del
mesénquima. También son fuente de expresión de receptores relacionados con la
respuesta terapéutica (véase tabla de genes candidatos para el asma y la alergia).

Como mencionamos anteriormente, la expresión local de genes en la vía aérea regula

y orquesta las respuestas de reacción inflamatoria, inmunológica, y de reparación
(remodelación tisular). Clínicamente esta participación genética puede expresarse en la
historia natural del asma, en la gravedad de la enfermedad y en la respuesta al
tratamiento.

POLIMORFISMO GENÉTICO

Los polimorfismos son expresión de la variabilidad genética. Desde el punto de vista

molecular son variaciones en la secuencia del ácido desoxi-ribonucleico o DNA (ADN)
de un locus. En el locus polimórfico existen como mínimo dos alelos, y las variaciones
en la secuencia del DNA están presentes en la población con una frecuencia mayor del
1 %.12

Cerca del 90 % de las variaciones del genoma humano involucran un solo nucleótido o
base (`single nucleotide polymorphisms' [SNP] o `snips'). Debido a la redundancia del
código genético, algunas de estas variaciones en la secuencia del DNA pueden tener
poco o ningún efecto en la secuencia de aminoácidos de la proteína. De otra parte, los
cambios en las regiones codificantes del gen pueden o no tener consecuencias
funcionales en el producto génico. 12

Múltiples polimorfismos funcionalmente activos se han descrito en genes candidatos;

estos se relacionan con la variabilidad individual en la fisiopatología y en la respuesta
al tratamiento para el asma y la alergia, por ejemplo, polimorfismos que incrementan
la secreción de IL4 y polimorfismos en regiones codificantes del gen para interleucina
(IL) 13 (IL-13) -algunos de estos fuertemente asociados con el aumento de los niveles
de inmunoglobulina E en suero-; polimorfismos en regiones codificantes del gen para
receptores como: IL4R, IL2R, subunidad β del receptor de alta afinidad para IgE
(FcεRIβ), factor de transformación del crecimiento β RI y II (TGF- β RI, II), y del β2
adrenoreceptor (figura 2)-, así como, polimorfismos en la región promotora del
leucotrieno C4 (LTC4) sintetasa y lipoxigenasa (LO), entre otros. 3,4,6,8-11,13
Estudios significan -cada vez con más consistencia- la participación de este tipo de
variación genómica, SNP, como factor de riesgo que puede influenciar, a través de
interacciones genético-medioambientales, el surgimiento del asma y de otras
enfermedades complejas.12

Referencia a las interacciones genético-medioambientales en los

orígenes del asma desde los primeros años de la vida

Se reconoce que el asma es resultado de la interacción de factores genéticos y

medioambientales.1-7,14-16 Los estudios acerca del comportamiento de la respuesta
inmunitaria en etapas tempranas de la vida, y sobre todo, los trabajos que relacionan
los efectos del medioambiente en el desarrollo de la polarización de la respuesta
inmunitaria, contribuyen a identificar importantes determinantes en los mecanismos
inmunológicos que subyacen en asma y alergia.

Particular interés se confiere a los eventos que influencian la inmunodesviación en la

maduración posnatal del sistema inmunitario; entre ellos tenemos la exposición a
microbios medioambientales: la flora gastrointestinal, la dieta, la exposición a
alergenos, la permanencia o cuidados en colectividades en la niñez temprana o la
existencia de hermanos mayores en el hogar, el tabaquismo pasivo, y la variabilidad
genética, entre otros.3,14-17

Estudios sobre el comportamiento de la secreción de interferón gamma (IFN-γ), han

demostrado que el desarrollo de la capacidad de producción de IFN-γ temprano en la
vida, se asocia a la exposición a microbios medioambientales, la cual es capaz de
influenciar la maduración del sistema inmunitario hacia un predominio en la respuesta
 de la célula T colaboradora de tipo 1 (Th 1). Aunque los mecanismos relacionados con la
polarización de la respuesta inmunitaria aún no están totalmente interpretados, se
plantea que las infecciones bacterianas en la niñez pueden proteger contra el
desarrollo de la alergia a través de productos microbianos, como son los
lipopolisacáridos (LPS) de la pared bacteriana y los oligonucleótidos (CpG) derivados
del DNA bacteriano, los que propician señales de activación para la maduración de los
linfocitos Th1.11,14,16

Autores han descrito la asociación entre variación en la región promotora del gen para
CD14 y fenotipos atópicos. Se plantea la hipótesis de que la diversidad genética del
gen para CD14 pudiera influir en el balance entre susceptibilidad y resistencia a las
enfermedades alérgicas, pues altos niveles de sCD14, genéticamente determinados,
pudieran modular el balance Th1 - Th2 y la síntesis de IgE. 11,14,16

Von Mutius y colaboradores investigan, en 1314 niños, la asociación entre infecciones

tempranas en la niñez y el subsecuente desarrollo de asma. El estudio constata que las
infecciones virales repetidas en los primeros tres años pueden reducir el riesgo de
asma a la edad escolar de 7 años. Los autores plantean que estas infecciones pudieran
estimular la orientación del sistema inmunitario hacia el fenotipo Th 1.15

El trabajo prospectivo de Hoffjan estudia los efectos de la interacción de 72

polimorfismos en 45 loci candidatos involucrados en la respuesta inmunitaria y la
exposición en cuidados colectivos en el primer año de la vida. 17 El objetivo del estudio
fue identificar genes específicos que pueden influenciar el perfil de respuesta de
citoquinas (Th1 [IFN-γ], Th2 [IL-5, IL-13], Treg [IL-10]) y el desarrollo de fenotipos
atópicos. Los autores constatan que polimorfismos en tres loci, NOS, FcεRIβ, y IL-4R,
mostraron asociaciones con fenotipos inmunológicos o atópicos. Sin embargo, a
diferencia de otros estudios realizados en muestras de niños no seleccionados,18 este
trabajo de Hoffjan en 208 niños evaluados de alto riesgo de desarrollar asma o alergia,
constata que los cuidados colectivos en el primer año de vida no muestran efecto
protector contra fenotipos atópicos ni asma, que pudieran ser explicados por el mayor
número de infecciones virales entre niños que reciben cuidados colectivos. 17

Los estudios afirman que el medioambiente ejerce su influencia a nivel del DNA a lo
largo de la vida. La doble hélice interactúa con el medioambiente (estilo de vida)
directa o indirectamente para predisponer o protegernos de desarrollar la enfermedad.
Se plantea que la temprana exposición a factores medioambientales pudiera afectar la
regulación de genes críticos por mecanismos donde la mutación no sería el único modo
de alterar la función del gen, y esto determinaría la respuesta a factores
medioambientales y el subsecuente riesgo de desarrollar enfermedad. Ello debe
comprenderse antes de que los múltiples determinantes de susceptibilidad (genéticos y
medioambientales) subyacentes de enfermedades humanas puedan reconocerse
completamente.19,20 Este pronunciamiento debe ser particularmente interpretado desde
la misma emergencia del asma, en su calidad de enfermedad compleja.

Tabla. Genes candidatos para el asma y la alergia

Regiones de localización
Gen candidato Función
cromosómica
  Coestimulación celular, participa en la
CD 28
2q regulación de la síntesis de IgE
 Proliferación de células T

IL-3 5q 31-33 (cluster) CSF: macrófagos, eosinófilos, granutocitos

 CSF: eosinófilos, basófilos, células B

IL-5 5q 31-33 (cluster)
 Potencia la acción de IL-4

 Aumenta la señal de transducción y

activación de STAT 6
 Induce cambio Cε
IL-4 5q 31-33 (cluster)
 Aum. la expresión de MHC-II, de CD 23,
de ICAM etc.
 Efectos en células estructurales.

 CSF: eosinófilos, basófilos, mastocitos.

IL-13 5q 31-33 (cluster)
 Efectos en células estructurales.

 CSF: mastocitos.
IL-9 5q 31-33 (cluster)
 Sobrevida células T.

β2  Receptor acoplado a proteínas Gs.

5q 31-33 (cluster)
adrenoreceptor  Acciones broncodilatadores β2.

GRL receptor
5q 31-33 (cluster) Acciones de los corticoesteroides.
corticoesteroides

Generación cys. leucotrienos: LTC4, LTD4,

LTC4 sintetasa 5q 35
LTE4.

Reconocimiento de antígeno, soporta la

MHC clase II 6p 21.3 - 23 (21-22)
especificidad de la respuesta inmunitaria.
Citoquina pleiotrópica, mediador de la
TNF-α 6p 21.3 - 23
respuesta inflamatoria.

5 LO 10q 11.2 Síntesis de leucotrienos.

 Regula la señalización de IgE.

Fcε RI β 11q 13
 Activación degranulación celular.

CC 16 (CC 10) 11q 12-13 Proteínas antiinflamatorias de pulmón.

  Síntesis citoquinas involucradas en la

STAT 6 12q 13 - q 24 regulación isotípica de la IgE.

 Síntesis eosinófilos.

Producción de NO: proinflamatorio,

i NOS 12q 24.3 (23)
broncodilatador.

 Inhibición de la actividad de IL4.

IFN-γ 12q 23
 Control de la síntesis de NO.

 Señal de IL-4.
IL-4 R α 16p 12.1
 Activación de STAT 6.

Aumenta síntesis de IgE, citoquina profibrótica

TGF β 19 q 13.1-13.3
y pleiotrópica.

Respuesta inmune dirigida a antígeno, puede

TCR α 14 q 11.2
modificar la respuesta IgE específica a Ag.

 Se expresa en células del mesénquima.

ADAM 33 20 p 13  Se relaciona con la estructura y función
de la vía aérea.

 Molécula requerida para la activación

celular inducida por endotoxinas.

CD14 5 q 31.1  Receptor multifuncional.

 Receptor de LPS.
 Polarización Th1-Th2.

AGRADECIMIENTOS

Mi especial agradecimiento a los profesores Dra. Lidia Rodríguez y Dr. Luis Heredero,
por el valioso asesoramiento que me brindaron en la interpretación técnica de los
artículos relacionados con la herencia en el asma y en la revisión de este trabajo.

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Recibido: 31 de mayo de 2007.
Aprobado: 23 de agosto de 2007.

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