ADAPTACIONES CELULARES, LESIÓN CELULAR Y

MUERTE CELULAR

VISIÓN GENERAL DE LAS RESPUESTAS CELULARES AL

ESTRES Y A LOS ESTIMULOS NOCIVOS

Las células participan activamente en su medio ambiente, ajustando de modo constante su

estructura y función para acomodarse a las demandas cambiantes y a los diversos
tipos de estrés extracelular. Las células tienden a mantener su medio intracelular dentro de una
gama más bien estrecha de parámetros fisiológicos; es decir, mantienen una homeostasia normal.
Cuando las células se encuentran con diversos tipos de estrés o de estímulos patológicos, pueden
sufrir adaptación, alcanzando un nuevo estado de equilibrio y preservando la viabilidad y la función.
Las principales respuestas adaptativas son hipertrofia, hiperplasia, atrofia y metaplasia. Si se supera
la capacidad de adaptación o si el estrés externo es inherentemente nocivo, se produce una lesión
celular. Dentro de cierros límites, la lesión es reversible, y las células vuelven a su estado basal
estable; sin embargo, un estrés intenso o persistente da lugar a una lesión irreversible y a la muerte
de las células afectadas. La muerte celular es uno de los acontecimientos más cruciales en la
evolución de la enfermedad en cualquier tejido u órgano. Se produce como consecuencia de diversas
causas, como son isquemia (ausencia de flujo de sangre), infecciones, toxinas y reacciones
inmunitarias. La muerte celular es también un proceso normal y esencial en la embriogénesis, el
desarrollo de los órganos y en el mantenimiento de la homeostasia.

Las relaciones entre las células normales, adaptadas y lesionadas de modo reversible e irreversible
están bien ilustradas por las respuestas del corazón a los diferentes tipos de estrés. El miocardio
sometido a una mayor carga persistente, como en la hipertensión o con una válvula estenótica, se

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adapta sufriendo un proceso de hipertrofia (aumento del tamaño de las células individuales y, en
último término, de la totalidad del corazón) para generar la mayor fuerza contráctil requerida. Si el
aumento de la demanda no se ve aliviado, o si el miocardio se ve sometido a una disminución del
flujo sanguíneo (isquemia) por una arteria coronaria ocluida, las células musculares pueden sufrir
lesión.

El miocardio puede lesionarse de modo reversible si el estrés es ligero o si la oclusión arterial es

incompleta o suficientemente breve, o puede sufrir una lesión irreversible (infarto) después de una
oclusión completa o prolongada. Obsérvese también que los tipos de estrés y de lesión afectan no
sólo a la morfología, sino también al estado funcional de las células y los tejidos. Así, los miocitos
lesionados de modo reversible no están muertos y pueden parecerse morfológicamente a los
miocitos normales; sin embargo, de modo transitorio no son contráctiles y, por consiguiente, incluso
una lesión leve puede tener un impacto clínico letal. Que una forma de estrés específica induzca
adaptación o cause una lesión reversible o irreversible depende no sólo de la naturaleza e intensidad
del estrés, sino también de otras variables, como son el metabolismo celular, el flujo sanguíneo y el
estado nutricional.

En este capítulo se describe, primero, cómo se adaptan las células a los tipos de estrés y a
continuación las causas, mecanismos y consecuencias de las diversas formas de dalla celular agudo,
que incluyen la lesión celular reversible, alteraciones subcelulares y muerte celular. Para concluir
otros tres procesos afectan a las células y a los tejidos: acumulaciones intracelulares, calcificación
patológica y envejecimiento celular.

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ADAPTACIONES CELULARES AL ESTRÉS

Las adaptaciones son cambios reversibles en el número, tamaño, fenotipo, actividad metabólica o
funciones de las células en respuesta a los cambios en sus medios ambientales. Las adaptaciones
fisiológicas suelen representar respuestas de las células a la estimulación normal por hormonas o
sustancias químicas endógenas (p. ej., aumento de tamaño por inducción hormonal de la mama y del
útero durante el embarazo).
Las adaptaciones patológicas son respuestas al estrés que permiten a la célula modular su
estructura y función y escapar así de la lesión. Tales adaptaciones pueden adoptar diversas formas.

1. HIPERTROFIA

La hipertrofia es un alimento del tamaño de las células, lo que da lugar a un incremento del tamaño
del órgano. Sin embargo, la hiperplasia (que se describe a continuación) se caracteriza por un
aumento en el número de células. Dicho de otro modo, en la hipertrofia pura no hay nuevas células,
sólo células de mayor tamaño, agrandadas por una mayor cantidad de proteínas estructurales y
organelos. La hiperplasia es una respuesta adaptativa de las células capaces de replicación,
mientras que la hipertrofia se da cuando las células son incapaces de dividirse.

La hipertrofia puede ser fisiológica o patológica y está causada por una mayor demanda funcional o
por una estimulación hormonal específica. La hipertrofia y la hiperplasia pueden ocurrir también
juntas y, evidentemente, ambas dan lugar a un órgano con aumento de volumen (hipertrófico). Así, el
agrandamiento fisiológico masivo del útero durante el embarazo se produce como consecuencia de
una hipertrofia del músculo liso e hiperplasia del músculo liso estimulado por los estrógenos. Sin
embargo, las células musculares estriadas, tanto en el músculo esquelético como en el corazón,
pueden sufrir sólo hipertrofia en respuesta a un aumento de la demanda porque en el adulto tienen
una capacidad limitada para dividirse. Por consiguiente, el levantador de pesas entusiasta puede
llegar a desarrollar un físico torneado sólo por hipertrofia de las células musculares esqueléticas
individuales inducidas por un aumento del trabajo. Entre los ejemplos de la hipertrofia celular
patológica figura el aumento de volumen cardíaco que se produce con hipertensión o valvulopatía
aórtica.

Los mecanismos que inducen hipertrofia cardíaca implican al menos dos tipos de señales:
desencadenantes mecánicos, como la distensión, y desencadenantes tróficos, como la activación de
los receptores a -adrenérgicos. Estos estímulos accionan vías de transducción de señales que llevan
a la inducción de un número de genes, que a su vez estimulan la síntesis de numerosas proteínas
celulares, como son factores de crecimiento y proteínas estructurales. El resultado es la síntesis de
más proteínas y miofilamentos por célula, que consigue un mejor rendimiento y, por tanto, un
equilibrio entre la demanda y la capacidad funcional de la célula. También puede haber un cambio de
las proteínas contráctiles de formas adultas a fetales o neonata les. Por ejemplo, durante la
hipertrofia muscular, la cadena pesada de a-miosina es sustituida por la forma B de la cadena
pesada de miosina, que tiene una contracción más lenta y más económica desde el punto de vista
energético.

Cualesquiera que sean los mecanismos exactos de la hipertrofia, se alcanza un límite y pasado éste
el agrandamiento de la masa muscular no puede compensar ya la mayor carga. Cuando sucede esto

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en el corazón, se producen varios cambios “degenerativos “en las fibras miocárdicas, de los que los
más importantes son la fragmentación y la pérdida de elementos miofibrilares contráctiles. No están
del todo comprendidas las variables que limitan la hipertrofia continuada y que causan los cambios
regresivos, Puede haber límites finitos de la vasculatura para abastecer de modo adecuado a las
fibras agrandadas, de las mitocondrias para producir adenosina trifosfato (ATP), o de la maquinaria
biosintética para proporcionar las proteínas contráctiles u otros elementos citoesqueléticos.

El resultado neto de estos cambios es la dilatación ventricular y, en último término, insuficiencia

cardíaca, secuencia de acontecimientos que ilustra cómo una adaptación al estrés puede progresar a
una lesión celular funcionalmente significativa si no se alivia el estrés.

2. HIPERPLASIA
Tal como se ha descrito anteriormente, se produce hiperplasia si la población celular es capaz de
replicación; puede producirse hipertrofia y con frecuencia en respuesta a los mismos estímulos.

La hiperplasia puede ser fisiológica o patológica.

• Los dos tipos de hiperplasia fisiológica son:

1) la hiperplasia hormonal, ejemplificada por la proliferación del epitelio glandular de la mama
femenina en la pubertad y durante el embarazo.
2) la hiperplasia compensadora, es decir, la que se produce cuando una porción del tejido se elimina
o está enferma.

Por ejemplo, cuando se rea liza una resección parcial del hígado, la actividad mitótica en las células
restantes comienza ya a las 12 horas, restableciendo a la larga el peso normal del hígado. Los
estímulos para la hiperplasia en este marco son factores de crecimiento polipeptídicos producidos
por los hepatocitos remanentes, así como por células no parenquimatosas del hígado. Después de la
restauración de la masa hepática, varios inhibidores del crecimiento “desconectan” la proliferación
celular.

• La mayoría de las formas de hiperplasia patológica están causadas por una estimulación excesiva
de tipo hormonal o de factores de crecimiento, Por ejemplo, después de un período menstrual normal
hay un brote de proliferación epitelial uterina que normalmente se halla regulada de modo muy
ajustado, estimulada por hormonas hipofisarias y estrógenos ováricos e inhibidos por la
progesterona.

Sin embargo, si se altera el equilibrio entre el estrógeno y la progesterona, se produce una

hiperplasia endometrial, causa común de un sangrado menstrual anormal. La hiperplasia es también
una respuesta importante de las células del tejido conjuntivo en la cicatrización de las heridas, en la
que los fibroblastos proliferantes y los vasos sanguíneos ayudan a la reparación. En este proceso los
factores de crecimiento se producen por los leucocitos en respuesta a la lesión y por las células de la
matriz extracelular.

La estimulación por factores de crecimiento se halla también implicada en la hiperplasia que se

asocia con ciertas infecciones víricas; por ejemplo, los papiloma virus causan verrugas cutáneas y
lesiones en las mucosas compuestas de masas de epitelio hiperplásico. Aquí los factores de
crecimiento pueden estar producidos por el virus o por las células infectadas, Es importante observar

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que en rodas estas situaciones el proceso hiperplásico permanece controlado; si cede la
estimulación hormonal o de los factores de crecimiento, desaparece la hiperplasia. Es esta
sensibilidad a los mecanismos reguladores normales lo que distingue las hiperplasias patológicas
benignas del cáncer, en el que los mecanismos del control del crecimiento se vuelven desregulados
o inefectivos. No obstante, la hiperplasia patológica constituye un suelo fértil en el que, a la larga,
puede surgir la proliferación cancerosa. Así, las pacientes con hiperplasia del endometrio tienen un
mayor riesgo de desarrollar cáncer endometrial, y ciertas infecciones por papiloma virus predisponen
a cánceres cervicales.

3. ATROFIA
Se conoce como atrofia la reducción en el tamaño de la célula por la pérdida de sustancia celular.
Cuando se halla afectado un número suficiente de células, el tejido o el órgano entero disminuye de
tamaño, volviéndose atrófico. Debe subrayarse que, aunque las células atróficas pueden tener una
función disminuida, no están muertas.

Las causas de atrofia incluyen una disminución de la carga de trabajo (p. ej., inmovilización de un
miembro para permitir la curación de una fractura), pérdida de inervación, disminución de la
irrigación, nutrición inadecuada, pérdida de la estimulación endocrina, y envejecimiento (atrofia senil).
Aunque algunos de estos estímulos son fisiológicos (p. ej., la pérdida de la estimulación hormonal en
la menopausia) y otros patológicos (p. ej., denervación), los cambios celulares fundamentales son
idénticos. Representan una retirada de la célula a un menor tamaño en el que la supervivencia es
aún posible; se logra un nuevo equilibrio entre el tamaño celular y la disminución de la irrigación,
nutrición o estimulación trófica. La atrofia es el resultado de una disminución de la síntesis de
proteínas y de un aumento de la degradación de proteínas en las células. Disminuye la síntesis de
proteínas por una reducción de la actividad metabólica.

La degradación de las proteínas celulares se produce principalmente por la vía de la ubicuitina-

proteosoma. Una deficiencia en nutrientes y el desuso pueden activar las ubicuitina-ligasas, que
unen múltiples copias del pequeño péptido ubicuitina a las proteínas celulares y considerar como
objetivo estas proteínas para su degradación en los proteasomas. Se cree también que esta vía es
responsable de una proteólisis acelerada observada en una variedad de estados catabólicos, entre
ellos la caquexia por cáncer. En muchas situaciones la atrofia se acompaña también de un aumento
de la autofagia, lo que da lugar a un aumento del número de vacuolas autofágicas. La autofagia
“comerse a sí mismo” es el proceso por el cual las células inanes comen sus propios componentes
con el fin de encontrar nutrientes y sobrevivir. Más adelante se describe este proceso.

4. METAPLASIA
La metaplasia es un cambio reversible en el que un tipo de célula adulta (epitelial o mesenquimatosa)
es sustituido por otro tipo de célula adulta. En este tipo de adaptación celular, las células sensibles a
un estrés particular son sustituidas por Otros tipos celulares más capaces de resistir el ambiente
adverso. Se piensa que la metaplasia surge por una “reprogramación” genética de las células madre
más que por transdiferenciación de las células ya diferenciadas. La metaplasia epitelial se ve
ejemplificada por el cambio escamoso que se produce en el epitelio respiratorio en los habituados a
fumar cigarrillos. Las células del epitelio columnar ciliadas normales de la tráquea y bronquios son
sustituidas focalmente o ampliamente por células epiteliales escamosas estratificadas.

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La deficiencia en vitamina A puede inducir también una metaplasia escamosa en el epitelio
respiratorio. El epitelio escamoso estratificado “duro” puede ser capaz de sobrevivir en circunstancias
que el epitelio especializado más frágil no toleraría. Aunque el epitelio escamoso metaplásico tiene
ventajas para la supervivencia, se pierden importantes mecanismos protectores, como la secreción
de moco y la eliminación de materias particuladas por los cilios. Por consiguiente, la metaplasia
epitelial es una espada de doble filo; además, las influencias que induce la transformación
metaplásica, si son persistentes pueden predisponer a la transformación maligna del epitelio. En
efecto, en una forma común de cáncer de pulmón, la metaplasia escamosa del epitelio respiratorio
coexiste con frecuencia con cánceres compuestos de células escamosas malignas. Se piensa que
fumar causa inicialmente una metaplasia escamosa, y los cánceres surgen posteriormente en
algunos de estos focos alterados.

No siempre es necesario que se produzca metaplasia en la dirección del epitelio columnar a

escamoso; en el reflujo gástrico crónico, el epitelio escamoso estratificado normal de la parte inferior
del esófago puede sufrir una transformación metaplásica a epitelio columnar de tipo gástrico O
intestinal. También puede producirse metaplasia en las células mesenquimatosas, pero menos
claramente como respuesta adaptativa. Por ejemplo, en ocasiones se forma hueso en tejidos
blandos, sobre todo en focos de lesión.

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 LESIÓN Y MUERTE CELULAR:
ASPECTOS GENERALES

La lesión celular es el resultado de un estrés celular intenso que sobrepasa los mecanismos de
adaptación celular, o que es directamente lesivo sin dar lugar a acontecimientos de adaptación.
Puede culminar con la muerte celular.

LESIÓN CELULAR REVERSIBLE:

Cambios funcionales y morfológicos que pueden revertirse si se retira el estímulo lesivo.

Ej.: disminución de fosforilación oxidativa, depleción del ATP, hinchazón celular por desequilibrio
osmótico.

LESIÓN IRREVERSIBLE Y MUERTE CELULAR:

Cambios irreversibles que indefectiblemente llevaran a la célula a la muerte. Hay dos tipos de muerte
celular:

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1. NECROSIS: Cambios morfológicos que siguen a la muerte celular en un tejido vivo. Se produce
cuando hay daño intenso y pérdida en la continuidad de las membranas. Las enzimas lisosomales
pasan al citoplasma digiriendo los componentes celulares. La necrosis es SIEMPRE un proceso
patológico.

2. APOPTOSIS: Muerte celular inducida por un programa regulado en el que la célula activa enzimas
que degradan su ADN y las proteínas citoplasmáticas y nucleares. No hay pérdida de integridad de la
membrana plasmática, y es desencadenado principalmente por estímulos lesivos que dañan en el
ADN. La apoptosis puede ser un proceso patológico, pero también forma parte de procesos normales
(embriogénesis).

CAUSAS DE LESION CELULAR

- HIPOXIA: deficiencia de oxígeno, que produce lesión disminuyendo la respiración aeróbica. Puede
estar causada por una falta de oxigenación a nivel pulmonar, intoxicación con monóxido de carbono
(que compite con el oxígeno por la Hb) y, menos frecuentemente, por anemia grave.

- ISQUEMIA: perdida del riego sanguíneo, ya sea por flujo obstaculizado o por obstrucción del
drenaje venoso. Causa deficiencia no solo de oxígeno, sino también de nutrientes. Lesiona más
rápido que la hipoxia.

- AGENTES FISICOS: traumatismos mecánicos, temperaturas extremas, cambios de presión

súbitos, radiación, descarga eléctrica.

- AGENTES QUIMICOS Y FARMACOS: por ejemplo, el oxígeno en concentraciones muy altas, la

sal también en altas concentraciones, o venenos. Algunos fármacos en concentraciones muy
elevadas pueden causar lesión celular, como el paracetamol, que en casos de intoxicación con el
mismo produce necrosis papilar renal y hepática.

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- AGENTES INFECCIOSOS: virus, bacterias, hongos y parásitos.

- REACCIONES INMUNOLOGICAS: reacción anafiláctica, reacciones autoinmunes, etc.

- TRASTORNOS GENETICOS.

- DESEQUILIBRIOS NUTRICIONALES.

MECANISMOS DE LESIÓN CELULAR

La respuesta celular a diferentes estímulos lesivos depende del tipo de lesión, su duración e
intensidad. A su vez, las consecuencias de la lesión dependen del tipo, estado y adaptabilidad de la
célula.

Las dianas más importantes de los estímulos lesivos son:

- Respiración celular aeróbica --> síntesis de ATP
- Integridad de membranas celulares
- Síntesis de proteínas
- Citoesqueleto
- Integridad del genoma y del aparato genético

DEPLECION DE ATP
La síntesis disminuida de ATP y su depleción se asocian frecuentemente a lesiones hipóxicas y/o
químicas (toxicas).
Al disminuir el oxígeno disponible para la cadena de electrones, esta se detiene. Así también se
detiene la fosforilación oxidativa y la síntesis de ATP. La ausencia de ATP disponible trae como
consecuencia:
 disminución de la Na+/K+ ATPasa --> acumulación de Na+ y Ca++ intracelular --> entrada de
agua a la célula --> tumefacción celular y dilatación del retículo endoplásmico.
 Aumento de la glucólisis anaeróbica --> acumulación de ácido láctico y fosfatos inorgánicos
(por hidrólisis de ATP) --> disminución del pH celular --> disminución de la actividad de muchas
enzimas celulares.
 Falla la bomba de Ca++ --> entrada de Ca++ desde el espacio extracelular y salida de Ca++
desde el RE --> estimulación de las enzimas Ca++ - calmodulina dependientes.
 Desprendimiento de ribosomas del REG --> reducción de la síntesis de proteínas y plegamiento
erróneo de las proteínas desplegadas.

DAÑO MITOCONDRIAL:
Las mitocondrias pueden lesionarse por:
 Aumento del Ca++ intracelular
 Estrés oxidativo
 Degradación de fosfolípidos por PLA2 y esfingomielina
 Productos de degradación de lípidos como ácidos grasos libres y ceramida.

El daño mitocondrial puede dar lugar a un evento llamado transición a la permeabilidad mitocondrial,
en la MMI. Este cambio es reversible en los primeros estadios, pero se hace permanente si el
estímulo lesivo continua. Al aumentar la permeabilidad de la MMI se pierde el gradiente de H+

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(fuerza protón motriz) y se detiene la fosforilación oxidativa. También se produce la liberación de
moléculas de Citocromo c al citosol, lo que desencadena la apoptosis de la célula.

PERDIDA DE LA HOMEOSTASIA DEL CALCIO

El aumento de la concentración de Ca++ citosólico produce la activación de enzimas dependientes
de calcio-calmodulina como:

 ATPasas, que producen una mayor depleción del ATP

 Fosfolipasas, que degradan fosfolípidos dañando las membranas
 Proteasas, que dañan tanto membranas como citoesqueleto
 Endonucleasas, que dañan la cromatina

ESTRÉS OXIDATIVO:
Se da por desequilibrio entre los sistemas generadores de radicales libres (RL) y los que los depuran.

Los RL pueden iniciarse por:

 Absorción de radiación
 Metabolismo enzimático de agentes químicos o fármacos
 Reacciones REDOX de procesos normales
 Metales de transición (como el Fe++ en reacción de Fenton)
 Producción de ON que puede actuar como RL

Los efectos de los RL en la célula son:

 Peroxidación de lípidos de membrana con formación de lipofucsina
 Modificación oxidativa de proteínas
 Lesiones en el ADN

DEFECTOS EN LA PERMEABILIDAD DE MEMBRANA:

Causados por la disminución del ATP y activación de fosfolipasas dependientes de Ca++, así como
por ciertas toxinas bacterianas, proteínas víricas, complemento y agentes físicos y químicos.
Los mecanismos que contribuyen al daño de la membrana son:

 Disfunción mitocondrial --> disminución de síntesis de fosfolípidos

 Perdida de fosfolípidos por acción enzimática
 Anormalidades del citoesqueleto
 Especies reactivas del oxigeno
 Productos de descomposición de lípidos con acción detergente

El daño en la MMI y el daño en la membrana plasmática son responsables del desequilibrio osmótico
de la célula. Esto produce no solo la entrada de distintos iones sino también la pérdida de
componentes esenciales de la célula como enzimas, proteínas estructurales y demás compuestos.

Además, la lesión de las membranas de los lisosomas produce la liberación de las enzimas
lisosomales al citoplasma. Estas enzimas tienen acción ARNasas, ADNasas, proteasas, fosfatasas,
glucosidasas y catepsinas. La activación de estas enzimas da lugar a la digestión enzimática de los
componentes celulares y finalmente la célula muere por necrosis.

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LESIÓN CELULAR REVERSIBLE E IRREVERSIBLE

Todos los defectos recién comentados son reversibles si se retira el estímulo que los produce, pero
hasta cierto punto. La lesión persistente o excesiva hace que las células traspasen el umbral hacia la
lesión irreversible. Esto se asocia con un gran daño en todas las membranas, hinchazón de los
lisosomas y vacuolización de las mitocondrias con capacidad reducida de producir ATP.
Dos fenómenos caracterizan la lesión celular irreversible: uno es la incapacidad de revertir la
disfunción mitocondrial y el segundo es el desarrollo de intensos trastornos en la función de
membrana.

MORFOLOGÍA DE LA LESIÓN Y NECROSIS CELULARES

Existe un periodo de tiempo entre el estrés y los cambios morfológicos producidos por este. Las
manifestaciones morfológicas de la necrosis tardan más en desarrollarse que las del daño reversible.
Por ejemplo, la tumefacción celular (reversible) puede ocurrir en algunos minutos. Sin embargo, los
cambios producidos por lesión irreversible en miocardio no se ven hasta las 4 a 12 hs tras la
isquemia total, aunque realmente existe la lesión entre los 20 y 60 min.

LESION REVERSIBLE:
Hay dos patrones de lesión celular reversible:

 Tumefacción celular: se da cuando la célula no puede mantener la homeostasis

hidroelectrolítica por pérdida de la función de bombas en membrana. Es la primera manifestación
de casi todas las formas de lesión celular. Macroscópicamente se ve solo cuando afecta a
muchas de las células del órgano, y produce palidez, turgencia y aumento de peso del órgano.
Microscópicamente se ven vacuolas citoplasmáticas claras (segmentos distendidos y
desprendidos del RE)
 Cambio graso: Ocurre en la lesión hipóxica y distintas formas de lesión toxica y metabólica. Se
manifiesta como pequeñas o grandes vacuolas citoplasmáticas cargadas de lípidos. Este tipo de
cambio afecta principalmente a órganos implicados en el metabolismo de lípidos (hígado y
corazón).

Los cambios estructurales de la lesión reversible incluyen:

 Alteraciones de la membrana plasmática: protrusiones, borrado y distorsión de
microvellosidades, creación de figuras de mielina y aflojamiento de las uniones
intercelulares.
 Cambios mitocondriales: hinchazón y aparición de densidades amorfas ricas en
fosfolípidos.
 Dilatación del RE: con desprendimiento y degradación de polisomas.
 Alteraciones nucleares: con desagregación de elementos granulares y fibrilares.

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 NECROSIS

La necrosis es la muerte de un tejido en un animal vivo. Se refiere a la secuencia de cambios

morfológicos que siguen a la muerte de una célula en un tejido viviente.

El aspecto morfológico de la necrosis es el resultado de dos procesos esencialmente concurrentes:

1º Digestión enzimática de la célula

Las enzimas hidrolizantes pueden derivarse de las propias células muertas, esta digestión se conoce
como autolisis, o de lisosomas de células inflamatorias invasoras, denominada heterólisis.

2º Desnaturalización de las proteínas.

Estos procesos requieren horas para desarrollarse y por esto no hay cambios detectables en la
célula cuando, por ejemplo, un infarto de miocardio produce muerte súbita. Los cambios ultra
estructurales pueden evidenciarse 20 a 40 minutos después de la muerte de la célula miocárdica, las
enzimas procedentes del miocardio lesionado se pueden detectar en la corriente sanguínea desde
las dos horas después de la muerte de las células, pero las características histológicas clásicas de la
necrosis solo se aprecian 4 a 12 horas después de ocurrida la lesión irreversible.

En el hígado isquémico, la lesión irreversible se acompaña de una notable disminución de los

fosfolípidos de la membrana, posiblemente por el aumento de la descomposición debida a la
activación de las fosfolipasas endógenas por incremento del calcio citosólico inducido por la
isquemia.
La activación de las proteasas por incremento del calcio intracelular puede producir daños al
citoesqueleto.

Las células necróticas pierden la integridad de la membrana, por lo que sus contenidos se liberan
causando lesión en los tejidos circundantes (inflamación).
Se puede considerar que inicialmente la célula sufre una serie de modificaciones necrobióticas hasta
el punto en que es imposible el retorno y desemboca irremediablemente en la necrosis.

MORFOLOGÍA DE LAS CÉLULAS NECRÓTICAS:

La célula muerta suele mostrar una serie de características comunes a todas las células en necrosis
que son básicamente las siguientes:

a) En el citoplasma
 Aumento de la eosinofilia: por perdida de la basofilia aportada por el
ARN citoplasmático y por la alta unión de la eosina a proteínas desnaturalizadas en
citoplasma.
 Apariencia homogénea: por pérdida del glucógeno.
 Desaparición de orgánulos.
 Citoplasma vacuolado: por digestión de organelas citoplasmáticas.
 Discontinuidad de membrana, dilatación de mitocondrias y figuras de mielina
intracitoplasmáticas.

b) En el núcleo
 Rotura de las membranas

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  Cambios nucleares, en tres patrones:
a) Cariolisis: desvanecimiento de la basofilia de cromatina (por ADNasas)
b) Picnosis: encogimiento nuclear y aumento de la basofilia por condensación del ADN.
c) Cariorrexis: los núcleos picnóticos o parcialmente picnóticos sufren fragmentación
hasta (luego de 1-2 días) desaparecer por completo.
La cariolisis y la cariorrexis se pueden dar colectivamente o individualmente.
Si se da colectivamente dependerá de la forma que predomine una u otra.

Las células muertas pueden calcificarse o sustituirse por masas fosfolipidicas denominadas figuras
de mielina. Estas luego pueden ser fagocitadas por otras células o degradadas a ácidos grasos, que
se calcifican y forman jabones de calcio.

TIPOS DE NECROSIS
Los tipos de necrosis son muy variados, dependiendo de la causa, del tipo de tejido, de la rapidez de
instauración y de la temperatura. Los tipos fundamentales de necrosis son 5 y luego pueden
describirse otros que se dan en características especiales:
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 NECROSIS DE COAGULACION: El patrón primario es la desnaturalización de
proteínas. Implica la conservación del contorno básico de la célula coagulada durante días.
Posiblemente la lesión o la subsiguiente acidosis creciente desnaturaliza no solo las proteínas
estructurales sino también las enzimáticas, bloqueándose así la proteólisis celular. El principal
ejemplo es el infarto de miocardio en el cual las células acidófilas coaguladas y sin núcleo pueden
persistir durante varias semanas.

Finalmente, las células necrosadas son eliminadas por fragmentación y fagocitosis gracias a la
acción de los leucocitos. El tejido afectado aparece pálido y homogéneo, la arquitectura del tejido se
conserva y pueden apreciarse los contornos de los componentes normales del tejido. El tejido
necrótico a menudo aparece en forma de focos granulares irregulares, por ejemplo, la necrosis focal
de la placenta bovina infectada por Brucella abortus muestra áreas densas granulares, de color
blanquecino. Las áreas focales de necrosis generalmente están rodeadas por zonas de inflamación.

En la vaca la infección por Fusobacterium necrophorum ocasiona necrosis focales características.

Las lesiones necróticas a menudo contienen hemorragias. En la necrosis focal las petequias se
encuentran en la periferia de la lesión. En la necrosis difusa la sangre extravasada puede dar un
color rojo negruzco a todo el órgano. Microscópicamente las células necróticas están
desorganizadas, homogéneas y opacas, los núcleos condensados pueden mostrarse picnóticos
(retraídos y densos con irregularidades en la membrana nuclear) Cariorrécticos (con ruptura de la
membrana nuclear, fragmentación y liberación del contenido nuclear) o Cario líticos (se ve disolución
completa del núcleo con pérdida de la cromatina)

Las toxinas bacterianas, los focos de replicación vírica y el infarto son causas habituales de necrosis.
El proceso de necrosis coagulativa con preservación de la arquitectura general del tejido es
característico de la muerte celular por hipoxia en todos los tejidos excepto en el encéfalo.

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  Características macroscópicas: Aspecto acartonado y seco, de color gris o
amarillento, sin brillo.
 Características microscópicas: Se observa necrosis estructurada, o sea, no se
pierde la arquitectura normal del órgano o tejido y se dibujan los contornos de las
estructuras y de las células, las cuales pierden el núcleo y forman masas
homogéneas, eosinófilas.

 NECROSIS POR LICUEFACCION: Es característica de infecciones bacterianas

focales o a veces de infecciones micóticas ya que estos organismos estimulan poderosamente la
acumulación de leucocitos. Por razones aún no aclaradas la hipoxia del sistema nervioso da como
resultado una necrosis licuefactiva. La licuefacción cualquiera que sea su patogenia digiere por
completo las células muertas. El tejido se transforma en líquido viscoso. Si el proceso comenzó con
inflamación aguda, este líquido se denomina pus.
El encéfalo responde a las lesiones anóxicas y tóxicas graves con una digestión enzimática rápida y
focos de disolución conocidos como malacia.

 Características macroscópicas: aspecto blanquecino, granuloso, en zonas con pérdida de

sustancia, y si lo tocáramos veríamos que es deleznable, muy blando, casi como pasta de
dientes.
 Características microscópicas: tejido muy laxo (edematoso) y con cavidades en las que
falta tejido (las áreas claras). El tejido necrótico se rodea de macrófagos eliminado el detritus
y forman corpúsculos granuloadiposos, y al final quedan como cavidades llenas de un líquido
transparente sin detritus (quistes).

 NECROSIS CASEOSA: forma distintiva de necrosis por coagulación (necrosis de

coagulación + bacterias), se da en focos de infección tuberculosa; el término se deriva del burdo
aspecto de queso blanco en el centro del área necrótica. Al microscopio óptico se ven residuos
granulares amorfos compuestos por células fragmentadas, coaguladas y residuos granulares
(detritus celulares) rodeados por un reborde inflamatorio definido (granuloma). La arquitectura tisular
está totalmente alterada.

 Características macroscópicas: Forma una materia de color blanco amarillento o grisáceo,

de consistencia untuosa (similar al queso fresco) y pegajosa (caseum: queso blando)
 Características microscópicas: Histológicamente el foco necrótico aparece como restos
granulares amorfos que parecen estar compuestos por células coaguladas y fragmentadas,
encadenadas dentro de un borde inflamatorio, conocido como "reacción granulomatosa".

 NECROSIS GRASA: aunque es un término bien aceptado en realidad no denota

un patrón específico de necrosis, más bien describe áreas focales de destrucción de la grasa que
ocurre típicamente posterior a una lesión pancreática, es el resultado de una liberación patológica de
enzimas pancreáticas activadas dentro del parénquima adyacente o en la cavidad peritoneal. Ocurre
en la pancreatitis aguda, en donde hay liberación de las enzimas pancreáticas activadas, las enzimas
pancreáticas activadas escapan de las células y conductos acinares, licuan la grasa de las
membranas celulares e hidrolizan los ésteres triglicéridos contenidos en ellas. Los ácidos grasos

14
liberados se combinan con calcio para producir áreas de color blanco yeso macroscópicamente
visibles (saponificación de las grasas)
En este tipo de lesión las lipasas degradan la grasa neutra de las células adiposas, liberando los
lípidos e impartiendo una apariencia granular eosinofílica a los adipocitos. Aparece en los
traumatismos del tejido adiposo y comúnmente se degeneran sus núcleos, las superficies celulares
pierden su adherencia y las células se descaman.

 Características macroscópicas: Pequeñas plaquitas bien delimitadas de color blanquecino

como el yeso o amarillentas como pequeñas gotas de cera.
 Características microscópicas: Se ve como focos de células grasas necróticas con
contornos borrosos, con depósitos basófilos de calcio, y rodeadas de reacción inflamatoria.

 NECROSIS GANGRENOSA: aunque la necrosis gangrenosa no es un patrón

distintivo de necrosis, aún se emplea este término que se refiere a una necrosis isquémica
coagulativa (frecuentemente de una extremidad), la superposición del crecimiento de bacterias
saprofitas sobre la necrosis origina un cuadro histológico que es una mezcla de necrosis por
coagulación y por licuefacción. Esta necrosis puede presentarse debido a la invasión bacteriana de
un infarto o como resultado de la restricción del flujo sanguíneo a una zona de infección bacteriana
ya establecida, motivado por un cúmulo de líquido y coagulación intravascular.

También se aplica el término gangrena a la necrosis de tejidos en una extremidad, en la cual una
oclusión vascular ha causado necrosis por coagulación. Si no se produce una infección por bacterias
piógenas el tejido sufre momificación y la alteración se denomina gangrena seca. El tejido afectado
esta frío seco y decolorado Se produce una demarcación nítida por tejido inflamatorio previniéndose
la infección sistémica. Si hay invasión por bacterias piógenas la combinación de la isquemia y la
infección produce tejidos mal olientes y putrefactos, una lesión denominada gangrena húmeda. La
gangrena gaseosa es una gangrena húmeda, en la que la infección se debe a gérmenes anaerobios,
no están sobreañadidos a la necrosis, sino que la provocan.

Otros tipos de necrosis:

 La gangrena de Fourner es una necrosis difusa del área genital, que de complicarse asciende
al área peritoneal pudiendo causar la muerte.
 La necrosis hemorrágica se observa en infecciones con lesión de la pared de los vasos, en
infartos hemorrágicos de órganos con doble circulación, en hemorragias intraparenquimatosas y
en el hígado en los pacientes con insuficiencia cardiaca derecha grave.
 La necrosis fibrinoide se produce por el depósito de fibrina en los tejidos, por un mecanismo
poco conocido. Es la forma de necrosis más característica en las enfermedades por depósitos de
inmunocomplejos.

15
 APOPTOSIS
La apoptosis es una vía de muerte celular inducida mediante un programa de suicido regulado de
forma muy estrecha en el que las células destinadas a morir activan una serie de enzimas
responsables de degradar el ADN nuclear y las proteínas nucleares y citoplasmáticas propias. Las
células apoptósicas se rompen en fragmentos, llamados cuerpos apoptósicos, que contienen parte
del citoplasma y el núcleo. La membrana plasmática de las células y los cuerpos apoptósicos queda
intacta, pero su estructura sufre alteraciones tales que se convierte en una diana «apetecible» para
los fagocitos.

Las células muertas y sus fragmentos son devorados con rapidez, antes de que su contenido se
salga, y por eso la muerte por este mecanismo no induce una reacción inflamatoria en el anfitrión.
Este proceso fue descrito en 1972 por el aspecto morfológico característico de los fragmentos
rodeados de membrana procedentes de las células, y se llamó así por el término griego que alude a
la «degeneración». Pronto se observó que la apoptosis era un mecanismo especial de muerte
celular, distinto de la necrosis que se caracteriza por la pérdida de la integridad de la membrana, la
digestión enzimática de las células, la salida del contenido celular y, con frecuencia, la reacción por
parte del anfitrión. Sin embargo, la apoptosis y la necrosis pueden coexistir en algunos casos, y la
apoptosis inducida por algunos estímulos patológicos puede evolucionar a necrosis.

CAUSAS DE LA APOPTOSIS
La apoptosis suele producirse durante el desarrollo y toda la edad adulta, y permite eliminar las
células no deseadas, envejecidas o potencialmente dañinas. Se trata de un acontecimiento
patológico cuando las células enfermas sufren lesiones no susceptibles de ser reparadas y se
eliminan.

APOPTOSIS EN SITUACIONES FISIOLÓGICAS

La muerte por apoptosis es un fenómeno normal que permite eliminar las células que ya no se
necesitan y mantener un número estable de diversas poblaciones en los tejidos. Es importante en las
siguientes situaciones fisiológicas:

 La destrucción celular programada durante la embriogenia, que incluye la

implantación, organogenia, involución durante el desarrollo y metamorfosis. El término «muerte
celular programada» se acuñó de forma inicial para aludir a la muerte de unos tipos específicos
de células en momentos definidos durante el desarrollo de un organismo. La apoptosis es un
término genérico para este patrón de muerte celular, sea cual sea su contexto, pero con
frecuencia se emplea como sinónimo de «muerte celular programada».

 La involución de tejidos dependientes de hormonas cuando se produce una falta

de las mismas, como la degradación de las células endometriales durante el ciclo menstrual,
la atresia de las células foliculares ováricas en la menopausia, la regresión de la mama lactante
tras el destete o la atrofia prostática tras la castración.

 La pérdida celular en poblaciones celulares en proliferación, como los linfocitos

inmaduros que no expresan receptores antigénicos útiles en la médula ósea y el timo, los

16
 linfocitos B de los centros germinales y las células epiteliales de las criptas intestinales, como
para mantener un número constante (homeostasis).

 La eliminación de linfocitos autorreactivos potencialmente lesivos, bien antes o

después de que completen su maduración para prevenir las reacciones frente a los tejidos
propios.

 La muerte de células del anfitrión que han cumplido su misión, como los neutrófilos
en las respuestas inflamatorias agudas y los linfocitos al final de la respuesta inmunitaria. En
estas situaciones, las células experimentan apoptosis porque quedan privadas de sus señales
de supervivencia necesarias, como los factores de crecimiento.

APOPTOSIS EN SITUACIONES PATOLÓGICAS

La apoptosis elimina las células dañadas sin posibilidades de reparación sin inducir una reacción en
el anfitrión, con el fin de limitar los daños colaterales en los tejidos. La muerte por apoptosis es
responsable de la pérdida de las células en distintos estados patológicos:

 Lesiones del ADN. La radiación, los fármacos antineoplásicos citotóxicos y la hipoxia

pueden causar lesiones en el ADN, bien de forma directa o mediante la producción de
radicales libres. Cuando los mecanismos de reparación no consiguen resolver la lesión, la
célula activa unos mecanismos intrínsecos para inducir la apoptosis. En estas situaciones
parece que la eliminación de la célula es una alternativa mejor que arriesgarse a las
mutaciones del ADN lesionado, que podrían culminar en una transformación maligna. Estos
estímulos lesivos pueden provocar apoptosis cuando el daño es leve, pero dosis más altas
del mismo estímulo pueden causar la muerte celular mediante necrosis.

 Acumulación de proteínas mal plegadas. Las proteínas mal plegadas aparecen por
mutaciones en los genes que las codifican o por factores extrínsecos, como las lesiones
causadas por los radicales libres. La acumulación excesiva de estas proteínas en el RE de-
termina una situación llamada estrés del RE, que culmina en la muerte celular por apoptosis.
La apoptosis causada por la acumulación de proteínas mal plegadas se ha considerado la
base de varias enfermedades degenerativas del sistema nervioso central y otros órganos.

 Muerte celular en algunas infecciones, sobre todo de tipo viral, en las que la pérdida de
células infectadas se debe sobre todo a la apoptosis que puede ser inducida por el virus
(como en las infecciones por adenovirus o el VIH) o por la respuesta inmunitaria del anfitrión
(como en la hepatitis viral). Una importante respuesta del anfitrión frente a los virus implica a
los linfocitos T citotóxicos específicos frente a las proteínas virales, que inducen la apoptosis
de las células infectadas en un intento de eliminar los reservorios de la infección. Durante
este proceso se pueden producir lesiones tisulares significativas. El mismo mecanismo
mediado por los linfocitos T es responsable de la muerte celular en los tumores y en el
rechazo celular de los trasplantes.

 Atrofia patológica de órganos parenquimatosos tras la obstrucción de un conducto, como

sucede en el páncreas, la parótida o el riñón.

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CAMBIOS MORFOLÓGICOS Y BIOQUÍMICOS EN LA
APOPTOSIS
Antes de comentar los mecanismos de la apoptosis, se describen las características morfológicas y
bioquímicas de este proceso.

MORFOLOGÍA. Las células que sufren apoptosis se caracterizan por los siguientes rasgos
morfológicos, algunos de los cuales se reconocen mejor con microscopio electrónico.

1. Retracción celular. La célula tiene un tamaño menor; el citoplasma es denso; y los orgánulos,
aunque son relativamente normales, se disponen de una forma más densa (recuerde que en
otras formas de lesiones celulares la característica precoz es el edema celular en lugar de la
retracción).

2. Condensación de la cromatina. Se trata de la característica más típica de la apoptosis. La

cromatina se agrega en la periferia, por debajo de la membrana nuclear, en masas densas de
diversas formas y tamaños. El propio núcleo se puede romper y genera dos o más fragmentos.

3. Formación de bullas citoplasmáticas y cuerpos apoptósicos. La célula apoptósica muestra

en primer lugar una amplia formación de ampollas en la superficie, que posteriormente se
fragmentan en cuerpos apoptósicos rodeados de membrana constituidos por citoplasma y
orgánulos densamente agregados, asociados o no a fragmentos nucleares.

4. Fagocitosis de las células o cuerpos apoptósicos, en general por los macrófagos. Los
cuerpos apoptósicos son rápidamente ingeridos por los fagocitos y se degradan por las enzimas
lisosómicas de los mismos.

Se cree que la membrana plasmática se conserva intacta durante la apoptosis, hasta las fases
finales, cuando se vuelve permeable a los solutos retenidos con normalidad. Esta descripción
clásica es correcta en la apoptosis propia de las situaciones fisiológicas, como la embriogenia y
la eliminación de las células inmunitarias. Sin embargo, no es raro encontrar tipos de muerte
celular con rasgos de apoptosis y de necrosis tras muchos estímulos nocivos. En estos casos,

18
 parece que la gravedad del estímulo, más que su naturaleza, condiciona la vía de muerte celular
y que la necrosis es la más importante cuando se produce un agotamiento importante del ATP y
lesiones en la membrana.

El estudio histológico de los tejidos teñidos con hematoxilina y eosina muestra las células
apoptósicas como masas redondeadas u ovales de citoplasma eosinófilo teñido de forma muy
intensa con fragmentos de cromatina nuclear densa. Dado que la retracción celular y la for-
mación de cuerpos apoptósicos suceden con rapidez y los fragmentos se fagocitan con rapidez,
se puede producir un grado notable de apoptosis en los tejidos antes de que sea reconocible en
los cortes histológicos. Además, la apoptosis no induce inflamación, a diferencia de la necrosis,
lo que dificulta su reconocimiento histológico.

CARACTERÍSTICAS BIOQUÍMICAS DE LA APOPTOSIS

Las células apoptósicas suelen mostrar una serie de alteraciones bioquímicas características, que
son la base de los cambios estructurales descritos antes.

1. Activación de las caspasas. Una característica especial de la apoptosis es la activación de

varios miembros de una familia de proteasas cisteínicas llamadas caspasas. El término caspasa
se basa en dos propiedades de esta familia de enzimas: la «c» alude a la proteasa de cisteína
(es decir, es una enzima con cisteína en su sitio activo) y «aspasa» alude a la capacidad única
de estas enzimas de romper las moléculas por detrás de los residuos de ácido aspártico.

La familia de las caspasas, que actualmente incluye más de 10 miembros, se puede clasificar a
nivel funcional en dos grupos: iniciadoras y ejecutoras, según el orden en el que se activan
durante la apoptosis. Las caspasas iniciadoras incluyen las caspasas 8 y 9. Otras caspasas más,
como las caspasas 3 y 6, se comportan como ejecutoras. Igual que muchas proteasas, las
caspasas existen en forma de proenzimas inactivas, o cimógenos, que deben sufrir una
degradación enzimática para activarse.

La presencia de caspasas escindidas activadas es un marcador de apoptosis en las células. Se

comentará la participación de estas enzimas en la apoptosis más adelante en este mismo
apartado.

2. Degradación de ADN y proteínas. Las células apoptósicas muestran una rotura característica
del ADN en grandes fragmentos de 50 a 300 kilobases. Posteriormente se produce la rotura del
ADN por las endonucleasas activadas por Ca2+ y Mg2+ en fragmentos cuyos tamaños son
múltiplos de 180-200 pares de bases, lo que refleja una rotura entre los nucleosomas. Los
fragmentos se pueden visualizar mediante electroforesis como «escaleras» de ADN.

La actividad endonucleasa es la base también para la detección de la muerte celular con

técnicas de citoquímica que reconocen las roturas en la doble cadena del ADN. Un patrón
«difuso» de fragmentación del ADN se considera indicativo de necrosis, pero esto puede ser un
fenómeno autolítico tardío y las escaleras de ADN típicas se pueden encontrar en algunos casos
también en células necróticas.

3. Alteraciones de la membrana y reconocimiento por los fagocitos. La membrana plasmática

de los cuerpos apoptósicos cambia de forma, que induce el reconocimiento de las células
muertas por los fagocitos. Uno de estos cambios es el desplazamiento de algunos fosfolípidos

19
 (sobre todo la fosfatidilserina) desde la hoja interna de la membrana a la externa, donde son
reconocidos por los receptores de los fagocitos. Estos lípidos también se pueden detectar
mediante la unión de una proteína llamada anexina V; por tanto, la tinción con anexina V se
emplea mucho para identificar las células apoptósicas. La eliminación por parte de los fagocitos
de las células apoptósicas se describe más adelante.

MECANISMOS DE LA APOPTOSIS
Todas las células contienen mecanismos intrínsecos que marcan la señal para la muerte o la
supervivencia celular, y la apoptosis se produce por un desequilibrio en estas señales. Dado que la
base de muchas enfermedades, como las enfermedades degenerativas y el cáncer, parece ser una
apoptosis excesiva o defectuosa, existe un gran interés por aclarar los mecanismos de este tipo de
muerte celular. Uno de los datos más llamativos encontrados es que los mecanismos básicos de la
apoptosis, los genes y las proteínas que controlan el proceso y la secuencia de acontecimientos, se
conservan en todos los organismos multicelulares.

De hecho, algunos de los hallazgos más espectaculares se han realizado a partir de observaciones
en el nematodo Caenorhabditis elegans, cuyo desarrollo sigue un patrón de crecimiento celular
seguido de muerte celular muy reproducible y programado. Los estudios de gusanos mutantes han
permitido identificar genes específicos (llamados genes ced, que significan muerte celular anormal),
que inician o inhiben la apoptosis y para los cuales se han descrito homólogos en mamíferos.

El proceso de la apoptosis se puede dividir en una fase de iniciación, durante la cual algunas
caspasas se vuelven activas a nivel catalítico, y otra fase de ejecución, durante la cual otras

20
caspasas ponen en marcha la degradación de componentes celulares esenciales. La iniciación de la
apoptosis tiene lugar gracias a señales procedentes de dos vías fundamentales: la vía intrínseca o
mitocondrial y la vía extrínseca o iniciada por receptor. Estas vías son inducidas por distintos
estímulos y en ellas participan distintos grupos de proteínas, aunque existe cierta comunicación entre
ellas. Ambas vías convergen en la activación de las caspasas, que son los mediadores reales de la
muerte celular.

La vía intrínseca (mitocondrial) de la apoptosis

La vía mitocondrial es el principal mecanismo de la apoptosis en todas las células de los mamíferos,
y su papel en diversos procesos fisiológicos y patológicos está bien establecido. Esta vía de la apop-
tosis es consecuencia del aumento de la permeabilidad mitocondrial con liberación de moléculas
proapoptósicas (inductores de muerte) en el citoplasma.
Las mitocondrias son orgánulos importantes porque contienen proteínas esenciales para la vida,
como el citocromo c, pero algunas de estas proteínas inician el programa de suicidio de la apoptosis
cuando se liberan al citoplasma (porque esto indica que la célula rio está sana). La liberación de
proteínas mitocondriales se controla mediante un equilibrio finamente regulado entre los miembros
pro- y antiapoptósicos de la familia de proteínas Bcl.

Esta familia se llama Bcl-2, fue reconocida como un oncogén en el linfoma B y es homologa de la
proteína Ced-9 de C. elegans. Existen más de 20 miembros de la familia Bcl y la mayor parte se
comportan como reguladores de la apoptosis. Los factores de crecimiento y otras señales de
supervivencia estimulan la producción de proteínas antiapoptósicas, entre las cuales destacan por su
importancia Bcl-2, Bcl-x y Mcl-1. Estas proteínas residen normalmente en el citoplasma y en las
membranas mitocondriales, donde regulan la permeabilidad de las mitocondrias e impiden la fuga de
proteínas mitocondriales capaces de activar la muerte celular.

Cuando las células se quedan sin señales de supervivencia o sufren lesiones en el ADN y cuando las
proteínas mal plegadas inducen estrés en el RE, se activan los sensores de lesión o estrés. Estos
sensores son también miembros de la familia Bcl e incluyen las proteínas llamadas Bim, Bid y Bad,
que contienen un «dominio de homología de BcI-2» único (el tercero de los cuatro dominios de este
tipo presentes en Bcl-2) y se llaman «proteínas exclusivamente BH3». Los sensores activan a su vez
dos efectores fundamentales (proapoptósicos), Bax y Bak, que forman oligómeros que se insertan en
la membrana mitocondrial y crean canales que permiten a las proteínas de la membrana mitocondrial
interna salir hacia el citoplasma. Las proteínas exclusivamente BH3 se pueden unir también a Bcl-2 y
Bcl-x y bloquear su función. Al mismo tiempo, puede disminuir la síntesis de Bcl-2 y Bcl-x. El
resultado neto de la activación Bax-Bak acoplado a la pérdida de las funciones protectoras de los
miembros de la familia antiapoptosis de Bcl es la liberación hacia el citoplasma de varias proteínas
mitocondriales que pueden activar la cascada de las caspasas.

Una de estas proteínas es el citocromo c, bien conocido por su participación en la respiración

mitocondrial. Cuando se libera hacia el citosol, el citocromo c se liga a una proteína llamada Apaf-1
(factor 1 activador de la apoptosis, homólogo al Ced-4 de C. elegans), que forma un hexámero
parecido a una rueda que se ha denominado apoptosoma. Este complejo se puede ligar a la caspasa
9, la caspasa iniciadora clave de la vía mitocondrial, y la enzima separa las moléculas de caspasa 9
adyacentes, de forma que pone en marcha un proceso de autoamplificación. Otras proteínas
mitocondriales, con nombres tan peculiares como Smac/DIABLO, entran al citoplasma, donde se
unen a las proteínas citoplasmáticas que actúan como inhibidores fisiológicos de la apoptosis (las

21
llamadas IAP) y las inactivan. La función normal de las IAP es bloquear la activación de las
caspasas, incluidas las ejecutoras, como la caspasa 3, para mantener viva a la célula. Por tanto, la
neutralización de estas IAP permite que se inicie la cascada de las caspasas.

Existen algunas pruebas de que la vía intrínseca de las caspasas se puede activar sin intervención
de las mitocondrias. La apoptosis se puede iniciar mediante la activación de las caspasas
proximalmente a las mitocondrias y el consiguiente aumento de la permeabilidad mitocondrial con
liberación de moléculas proapoptósicas que serviría para amplificar la señal de muerte. Sin embargo,
los mecanismos de la apoptosis que tiene un inicio independiente de la mitocondria no se conocen
bien.

La vía extrínseca (iniciada por los receptores de muerte) de la apoptosis

Esta vía se inicia por la unión de ligandos de receptores de muerte en la membrana plasmática de
diversas células. Los receptores de muerte son miembros de la familia de receptores del TNF que
contienen un dominio citoplasmático implicado en las interacciones entre las proteínas y que se
denomina dominio de muerte porque es esencial para la transmisión de señales apoptósicas
(algunos miembros de la familia de receptores para TNF no contienen dominios de muerte
citoplasmáticos y su función es activar cascadas inflamatorias, y está mucho menos clara su
implicación en la activación de la apoptosis).

Los receptores de muerte mejor conocidos son el receptor de TNF de tipo 1 (TNFR1) y una proteína
relacionada que se llama Fas (CD95), aunque se han descrito varios más. El mecanismo de la
apoptosis inducida por estos receptores de muerte queda bien ilustrado por Fas, un receptor de
muerte expresado en muchos tipos celulares (fig. 1-26). El ligando para Fas se llama Fas ligando
(FasL). Fas se expresa en los linfocitos T que reconocen autoantígenos (y sirve para eliminar los
linfocitos autoreactivos) y FasL en algunos linfocitos T citotóxicos (que destruyen las células
infectadas por virus y tumorales). Cuando el FasL se liga a Fas, se produce la unión de tres
moléculas de Fas o más y sus dominios de muerte citoplasmática forman sitios de unión para una
proteína adaptadora que también contiene un dominio de muerte y que se llama FADD (del inglés,
Fas-associated death domain). FADD, unido a los receptores de muerte, se liga a su vez a una forma
inactiva de la caspasa 8 (y en humanos de la caspasa 10), de nuevo a través de un dominio de
muerte.

De este modo, se consigue que múltiples moléculas de procaspasa 8 queden próximas y se

degraden entre ellas para generar caspasa 8 activa. Esta enzima puede, entonces, poner en marcha
una cascada de activación de caspasas mediante la degradación y activación de otras procaspasas,
y las enzimas activas son responsables de la fase de ejecución de la apoptosis. Esta vía de la
apoptosis se puede inhibir con una proteína llamada FLIP, que se une a la procaspasa 8, pero no la
degrada ni puede activarla, porque no tiene un dominio proteasa. Algunos virus y células normales
producen FLIP y emplean este inhibidor para protegerse de la apoptosis mediada por Fas.
Hemos descrito las vías extrínseca e intrínseca de inicio de la apoptosis por separado, porque, en su
inicio, participan moléculas distintas, pero puede existir una interconexión entre ellas. Por ejemplo, en
los hepatocitos y otros tipos de células, la transmisión de señales por Fas activa una proteína de tipo
exclusivamente BH3 que se llama Bid, que a su vez activa la vía mitocondrial.

La fase de ejecución de la apoptosis

Las dos vías iniciadoras convergen en una cascada de activación de las caspasas, que son las
responsables de la fase final de la apoptosis. Como ya se ha comentado, la vía mitocondrial culmina

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en la activación de la caspasa 9 iniciadora y la vía del receptor de la muerte activa las caspasas
iniciadoras 8 y 10. Cuando la caspasa iniciadora se escinde para generar su forma activa, se pone en
marcha el programa de muerte enzimática mediante una activación secuencial rápida de las
caspasas ejecutoras.

Las caspasas ejecutoras, como las caspasas 3 y 6, actúan sobre muchos componentes celulares.
Por ejemplo, una vez activadas estas caspasas, escinden un inhibidor de la ADNasa citoplasmática,
de forma que la ADNasa pasa a tener actividad enzimática. Esta enzima es la responsable de la
característica rotura del ADN en fragmentos del tamaño de un nucleosoma, como se ha descrito
antes. Las caspasas también degradan los componentes estructurales de la matriz nuclear e inducen
la fragmentación de los núcleos. Algunos de los pasos de la apoptosis no se han caracterizado bien
todavía. Por ejemplo, no se sabe cómo se modifica la estructura de la membrana plasmática en las
células apoptósicas ni cómo se forman las bullas de la membrana o los cuerpos apoptósicos.

Eliminación de las células muertas

La formación de los cuerpos apoptósicos condiciona que las células queden convertidas en
fragmentos «comestibles», que los fagocitos pueden engullir. Las células apoptósicas y sus
fragmentos experimentan varios cambios en las membranas que inducen de forma activa su
fagocitosis, de forma que son eliminados antes de sufrir una necrosis secundaria y liberar su
contenido celular (lo que podría determinar inflamación dañina). En las células sanas existe
fosfatidilserina en la capa interna de la membrana plasmática, pero en las células apoptósicas este
fosfolípido se «evierte» y se expresa en la capa externa de la membrana, donde se reconoce por
varios receptores de los macrófagos.

Las células que están muriendo en apoptosis secretan factores solubles, que atraen a los fagocitos.
Algunos cuerpos apoptósicos expresan trombospondina, una glucoproteína adhesiva que se
reconoce por los fagocitos, y los propios macrófagos pueden producir proteínas que se ligan a las
células apoptósicas (pero no a las células vivas), y esto marca a las células muertas para ser
engullidas. Los cuerpos apoptósicos también se pueden rodear de anticuerpos naturales y proteínas
del sistema del complemento, especialmente C1q, que son reconocidos por los fagocitos. Por tanto,
numerosos receptores de los fagocitos y ligandos inducidos en las células apoptósicas participan en
la unión y deglución de estas células. El proceso de fagocitosis de estas células apoptósicas es tan
eficiente que las células muertas desaparecen, con frecuencia en minutos, sin dejar rastro, y no
existe inflamación, aunque la apoptosis sea extensa.

Bibliography

[1] Patología Estructural y funcional. Robbins. Ed. Mc-Graw-Hill Interamericana. 6a Edición.

[2] Patología Humana. Robbins. Ed. Elservier. 7a Edición. 2004

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Publicado 21st April 2012 por PatologiaHumanaUNHEVAL
Etiquetas: GRUPO N° 03 - Cátedra de Patología General y Especial - Facultad de medicina Humana-
UNHEVAL

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