Cancer
Cancer
Cancer
Capítulo II
Capítulo II
Tratamiento Médico del Cáncer
1. Desarrollo Histórico
2. Agentes Quimioterápicos: clasificación
3. Agentes Quimioterápicos: descripción
4. Efectos Colaterales (tóxicos)
de la Quimioterapia
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Tratamiento Médico del Cáncer
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Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
1. Desarrollo Histórico
El 1946, apareció en JAMA el trabajo que reportaba El descubrimiento del secreto de la vida, como
cómo se convirtió al gas mostaza o gas de guerra lo anunciaran Watson y Crick, guardado por la
en un remedio para LINFOSARCOMA, marcando un secuencia en tripletes o codones de pares de bases
hito en la historia de la medicina porque por primera (púricas y pirimidínicas) condujo a la comprensión
vez una sustancia famacológica podía destruir las del mecanismo de acción de estas sustancias
células vivas de un tumor en seres humanos sin matar químicas capaces de destruir células. Así se
al huésped. Tres años después Pearson observó descubrió que las MN inactivaban a la frágil
que la cortisona tenía poderosa actividad linfolítica, macromolécula por un mecanismo de alkilación a
y en 1955, los investigadores de Lilly que estudiaban través de radicales libres cloroetilos que forzaban
el efecto de la vinca rosea en la diabetes, se enlaces intramoleculares, lo que dio lugar al
encontraron con que los alcaloides de esta planta descubrimiento de otras mostazas nitrogenadas
destruían el sistema linfático de los pericotes, y con propiedades alkilantes como la Ciclofosfamida.
tenía un potencial en el tratamiento de la leucemia En 1966 Umezawa en Japón descubrió que la
linfática. La procarbazina era estudiada por su Bleomicina, un antibiótico aislado de un Streptomices,
acción inhibitoria de la MAO en la depresión cuando tenía acción antitumoral por un mecanismo similar
se advirtió que uno de sus efectos era su acción de radicales libres produciendo intercalaciones y
citolítica. Pero cada una de estas drogas por rupturas en la molécula de ADRN. Tres años más
separado no alcanzaban a mejorar al 20 por ciento tarde Di Marco aisló otro antibiótico con poderosa
de tumores del sistema linfático, y sólo en 1970, acción antitumoral, la Adriamicina, que después
los investigadores del NCI con V. De Vita a la cabeza se descubrió que su mecanismo de acción era a
se atrevieron a administrar cuatro fármacos con nivel de la topoisomerasa II, y en 1971 se
actividad linfolítica en el primer esquema de comprobó la acción antitumoral de un nuevo agente
quimioterapia combinada, conocido con las siglas alkilante, la dacarbazina o DTIC.
MOPP que por lo demás fue exitoso en lograr por
primera vez la cura de linfomas diseminados. Con un petitorio farmacológico ampliado,
aparecieron una serie de esquemas de
quimioterapia combinada para linfomas. Destaca
La Cura de los Linfomas nítidamente la ingeniosa combinación conocida
como ABVD, adriamicina (doxorubicina).
1946 Goodman LS et al. Tratamiento de Bleomicina, Vinblastina y Dacarbazina (DTIC)
Linfosarcoma con Mostaza Nitrogenada. creada por los investigadores del Istituto di Tumori
JAMA 132:126-132. di Milan y publicada por Bonadonna en 1979 como
1949 Pearson OH et al. Cortisona induce regresión una alternativa al MOPP para el tratamiento
de tumores linfoides. CANCER 2:943-945 específico de la enfermedad de Hodgkin. Su
1955 Beer CT. Acción leucopénica de los alcaloides aceptación plena demoró casi 15 años, hasta que
de la Vinca Rosea. Canellos en una estudio del SWOG demostró que
1963 Bollag W. Acción antitumoral de la el esquema ABVD era más efectivo que MOPP
procarbazina. Cancer Chemot. Rep. 33:1-4 consagrándose hasta la fecha como el tratamiento
1970 De Vita VT et al. Remisiones completas du- estándar de la enfermedad de Hodgkin. El otro
raderas con quimioterapia combinada MOPP. esquema de quimioterapia combinada para
Ann Int Med 73:881-895 linfomas fue desarrollado por el SWOG y publicado
por Armitage en 1984; es el régimen CHOP que
MOPP combina Ciclofosfamida, Hidroxidaunomicina
Droga Dosis Vía Días
(Adriamicina), Oncovín (vincristina) y Predinisona.
Mecloretamina 6mg/m2 bolus IV 1,8
Vincristina (O) 1.4 mg/m2 bolus IV 1,8
Conocido como el esquema CHOP, se ha mantenido
Procarbazina (P) 100 mg/m2/día PO 1-14 en el curso de los años como el Standard de
Prednisona (P) 40 mg/m2/día PO 1-14 tratamiento para linfomas non-Hodgkin (LNH)
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Desarrollo Histórico
compitiendo con una larga lista de esquemas más Milstein crearon los anticuerpos monoclonales y
o menos sofisticados. los reportaron en un trabajo que sólo fue valorado
cuando ganaron el Premio Nobel. Los anticuerpos
1958 Brock N. Farmacología de Ciclofosfamida- monoclonales fueron producidos por un hibridoma
ester. Krebs Chemother. 8:1-9. compuesto por la fusión de células plasmáticas
1966 Umezawa H. Bleomicina y otros antibióticos productoras de anticuerpos con linfocitos del bazo
antitumorales. Antimicrob. Agen. Chemother. de un roedor inmunizado; las células del hibridoma
1965:1079-1085. producirán anticuerpos de especificidad predefinida,
1969 Di Marco A. et al. Acción antitumoral de es decir, anticuerpos para las epítopes del antígeno
Adriamicina. Cancer Chemother. Rep. usado para inmunizar el animal. Los anticuerpos
53:33-37. monoclonales (MoAB) son una formidable herra-
1971 Cowan D.H. Tratamiento de melanoma ma- mienta para el diagnóstico y tratamiento del cáncer.
ligno con DTIC. Cancer Chemot. Rep.
55:175. Los anticuerpos monoclonales han permitido co-
1979 Bonnadonna G. et al. Mejora en la sobrevida nocer los pasos en la diferenciación de los
de la E. Hodgkin avanzada con ABVD. Cancer linfocitos; estos linfocitos en diferentes grados de
Clin Trials. 1979. diferenciación y sus linfomas respectivos, pueden
1993 Canelos G.P. et al. Quimioterapia de E. ser identificados por los CD (cluster designation)
Hodgkin con MOPP, ABVD o MOPP/ABVD. que son anticuerpos de los antígenos de la super-
N. Engl. J. Med. 327:1478-1484. ficie de las células diferentes para cada tipo de
linfoma. El fenotipo de las neoplasias de células-B
ABVD es determinado por el análisis inmunológico de la
Droga Dosis Vía Día batería de CDs, y así puede verse que la leucemia
Doxorubicina (A) 25mg/m2 bolus IV 1,15 linfática aguda es CD19, CD20, CD22 y CD10
Bleomicina (B) 10 UI/m2 bolus IV 1,15 positiva lo mismo que el linfoma Burkitt, y que el
Vinblastina (V) 6 mg/m2 bolus IV 1,15 linfoma de células grandes es además CD25 y
Dacarbazina (D) 375 mg/m2 bolus IV 1,15 CD21 positivo, y que los linfomas foliculares son
CD25 negativos, y que los linfomas de linfocitos
1984 Armitage J.O. et al. Remisiones de larga du- pequeños con la leucemia linfática crónica son
ración en LNH con el régimen CHOP. J. Clin CD19, CD20, CD22 positivos; CD10 y CD21 ne-
Oncol. 2:898-902 gativos, y CD5 y CD25 positivos.
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Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
Mab Thera con la quimioterapia combinada CHOP. 1953 y la hidroxiurea en 1972 mejoraron sustan-
La avenida de la cura de los linfomas ha sido am- cialmente el pronóstico y la calidad de vida de es-
pliada gracias a los anticuerpos monoclonales. tos pacientes. El último tratamiento empírico fue
propuesto en 1987 por Talpaz y Kantarjian del MD
1975 Kohler G. y Milstein C. Cultivo de Células Anderson quienes aplicaron Interferón y lograron
Fusionadas productoras de Anticuerpos de remisiones genéticas en un porcentaje de estos
Especificidad predefinida. NATURE pacientes, aunque a costa de importante morbilidad
256:495-497. somática y económica.
LMC es una enfermedad incurable de adultos jó- 1953 Haddow y Timmis Busulfán
venes con una sobrevida promedio de tres años 1972 BJ Kennedy Hidroxiurea
sin tratamiento. El descubrimiento del busulfán en 1987 Talpaz y Kantarjian Interferón
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Desarrollo Histórico
La sobrevida media de LMC solía ser 3 años y me- cuente supresión en la producción de estrógenos
nos de 20% vivían 5 años. producía regresiones de los tumores malignos del
seno. En 1944 se introdujo el dietilestilbestrol y
La sobrevida media es ahora 5-7 años. los estrógenos naturales para el tratamiento del
cáncer avanzado de la mama, pero el tratamiento
La sobrevida a 5 años es 60-70% y a 10 años 30-40%. hormonal sólo se basaba en observaciones empí-
ricas. El mecanismo de acción era desconocido, la
1960 Nowel y Hungerford dosificación era imperfecta, el porcentaje de res-
Cromosoma Philadelphia (un cromosoma puestas era inferior al 30%, y se desconocía la
anormal en 85% de casos de LMC; un cro- manera de identificar al grupo de tumores hormono-
mosoma 21 o 22 pequeño) sensibles, para predecir la respuesta y seleccionar
1970 El marcador Ph es un 22q- a las pacientes que iban a responder al tratamien-
1972 Ph [t(9; 22) (q34; q11)]: traslocación recí- to hormonal. El primer gran descubrimiento ocu-
proca de material genético del sitio 34 del rrió en 1967, cuando Jensen describió los recep-
brazo largo del cromosoma 9 al sitio 11 del tores estrogénicos, una glicoproteína de membra-
brazo largo del cromosoma 22, creándose na que transporta las hormonas hacia el núcleo
la quimera genética BCR-ABL. de la célula donde desarrollaban su acción
supresora tumoral.
El material genético (ADN) traslocado correspon-
de al gen ABL que codifica la Tirosina-kinasa p145 Este descubrimiento permitió abrir una nueva lí-
que interviene en la regulación del crecimiento ce- nea de investigación en la manipulación hormonal
lular. del cáncer de la mama con la aplicación por Cole,
en 1971, de los antiestrógenos, sustancias quími-
EL ONCOGEN BCR-ABL.- Codifica una proteína de 210- cas que actúan bloqueando la acción de los re-
kd (p210) con actividad Tirosina-kinasa ceptores hormonales, con lo cual impiden la llega-
desregulada. da de estrógenos al núcleo de la célula neoplásica,
la que se ve privada del estímulo hormonal dejan-
Esta proteína de fusión p210 es mediadora cen- do de reproducirse. Los antiestrógenos son la me-
tral de la proliferación mieloide y la transformación dicina más empleada en el tratamiento del cáncer
en Leucemia Mieloide Crónica. de la mama metastásico, en el tratamiento
adyuvante del cáncer de mama operado, y en la
La p210 tiene actividad kinasa aumentada e profilaxis del cáncer de mama en poblaciones de
incontrolada. alto riesgo. Un nuevo avance en el tratamiento
endocrino del cáncer se logró al sintetizar los aná-
LA BÚSQUEDA DE LOS INHIBIDORES DE LA TIROSINA-KINASA: logos de la hormona liberadora de gonadotrofinas
LH-RH (1982) que tiene la capacidad de bloquear
1996 Síntesis del STI 571 (mesilato de imatinib) la producción de hormonas por las gonadas pro-
inhibidor de Tirosina-kinasa. duciendo en el caso de las mujeres una castración
1998 Drucker demuestra la actividad del STI 571 química con efecto terapéutico en el cáncer de
en 83 pacientes con Leucemia Mieloide Cró- mama. Más recientemente han aparecido los nue-
nica. vos inhibidores de la aromatasa cuyo compuesto
2002 ASCO: Remisión Citogenética Completa en original, la aminogluthetimida data de la década
más de 50% de Leucemia Mieloide Crónica del 80; los compuestos modernos anastrozol,
tratados con Gleevec. letrozol y exemestane aparecen en la segunda mi-
tad de la década del 90 y se han convertido en el
ZD1839 Iressa es un inhibidor de la Tirosina- tratamiento hormonal estándar del cáncer de la
kinasa-EGFR aprobado para su uso en cáncer de mama de las mujeres postmenopáusicas.
pulmón.
La quimioterapia del cáncer de la mama apareció
en la década del 70, como tratamiento paliativo
Quimioterapia de Tumores Sólidos de la enfermedad metastásica. Varias decenas de
miles de trabajos publicados sobre el tema han
El cáncer de la mama es el primero de los llama- creado confusiones que se han intentado aclarar
dos tumores sólidos que se ha intentado curar por medio de los meta-análisis. En uno de ellos se
con fármacos. La primera observación de su de- analizan 189 estudios aleatorizados en 31,510 pa-
pendencia hormonal se hizo en 1896 cuando se cientes tratadas entre los años 1975 y 1997 para
demostró que la castración ovárica con la conse- responder algunas interrogantes (Tabla Nº 26).
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Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
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Desarrollo Histórico
Cuadro Nº 3
Anticuerpos Monoclonales con Aplicación Clínica
Antígeno Anticuerpo Neoplasia
CD20 RITUXIMAB (Rituxan) Linfomas CD20+
CD25 DENILEUKIN (Ontak) Linfoma células T
HER-2/neu TRASTUZUMAB (Herceptin) Cáncer de mama HER +
RFEC CETUXIMAB IMC-225 (Erbitux) Cáncer de colon; Cáncer cabeza y cuello
CD 33 GENTUZUMAB (Mylotarg) Leucemieloide aguda CD33+
VEGF BEVACIZUMAB (Avastin) Cáncer de colon o recto
Cuadro Nº 4
Inhibidores de Tirosina-kinasa
STI 571 Mesilato de Imatinib Gleevec Leucemia mieloide crónica
Tumor estromal gastrointestinal
ZD 1839 Iressa Cáncer epidermoide
OSI-774 Inhibidor selectivo de la Tirosina-kinasa de los RFEC*
* Receptores de Factor Epidermal de Crecimiento.
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Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
2. Agentes Quimioterápicos:
clasificación y mecanismo
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Agentes Quimioterápicos: clasificación y mecanismo
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Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
Arabinósido de Citosina o ara-C que es un análogo 2-Fluor-ara-C que penetra la célula y es fosforilado
de la deoxícitidina. El ara-C se transforma en ara- a su forma activa F-ara-ATP. Una vez activado el F-
CTP por fosforilación, e inhibe la "-polimerasa ADN ara-ATP inhibe varias enzimas intracelulares impor-
en competencia con el sustrato normal deoxicitidina tantes en la replicación de ADN. Fludarabina es
trifosfato (dCTP). Más importante es su incorpora- además incorporada en el ADN y produce fragmen-
ción en el ADN que es la mayor lesión citotóxica tación de la molécula.
de las células tratadas con ara-C.
Pentostatin (Deoxycoformicin) fue originalmente
5-Azacitidina es un análogo que difiere de la citidina un antibiótico preparado de un cultivo de
por la presencia de un nitrógeno en la posición 5 streptomices pero ahora es sintetizado. Es un
del anillo heterocíclico. Tiene uso limitado en potente inhibidor de ADA. Su mecanismo de acción
leucemia mieloide aguda. comprende la acumulación de deoxiadenosina, y
de oxiadenosina trifosfato después de la inhibición
Gemcitabina es la 2-difluorodeoxicitidina, es el de ADA; los niveles elevados de deoxiadenosina
análogo de citidina más importante después de la trifosfato tienen feedback negativo en la
introducción del ara-C y que retiene muchas de ribonucleótido reductasa que inhibe la síntesis de
las características del ara-C. Su mecanismo de acción ADN y altera replicación y reparación.
es una potente inhibición de la síntesis de ADN.
Cladribina o 2-clorodeoxiadenosina (2-CdA) es un
Antimetabolitos de las Purinas análogo de la purina nucleósido producido por la
sustitución del cloro en la posición 2 de la
Comprende dos grupos de antimetabolitos, los deoxiadenosina. Cladribine es una prodroga que
análogos de la guanina y los análogos de la necesita fosforilación intracelular para ser un nu-
adenosina. cleótido activo. El metabolito CdATP (clorodeoxi
adenosina trifosfato) se acumula en células ricas
LOS ANÁLOGOS DE LA GUANINA.- Son tres drogas estre- en deoxicitidina kinasa; este compuesto se incor-
chamente relacionadas por su estructura, meta- pora en el ADN produciendo fracturas en las cade-
bolismo y mecanismo de acción: 6-Mercaptopurina, nas de ADN e inhibición en la síntesis de ADN.
6-Thioguanina y Azathioprine (que es una prodroga
del 6MP). La 6-Mercaptopurina es un análogo es-
tructural de la hipoxantina; después de ingerida 3. Estabilizadores de Microtúbulis
sufre extenso metabolismo hepático y celular.
Intracelularmente es activado para formar TIMP (6- DOCETAXEL Taxotere
Thioguanina Monofosfato) que inhibe la síntesis de PACLITAXEL Taxol, Parexel, Taycovit,
las purinas. TIMP es metabolizado a 6-TG Trifosfato Drifen
(6-TGTP) el cual es incorporado en el ADN y ARN VINBLASTINA Velbe, Vinblastina,
Lemblastin
con el consiguiente efecto citotóxico.
VINCRISTINA Oncovín, Vincristina,
Vinces, Citomid
LOS ANÁLOGOS DE LA ADENOSINA.- Han sido desarrolla- VINDESINA VDS, Vindesina
dos vía diseño racional. La enzima ADA (Adenosina (investigacional)
Deaminasa) cataliza la deaminación de adenina a VINORELBINA Navelbine
inosina, y de la deoxiadenosina a deoxinosina. La
falta de ADA condiciona acumulación de Los microtúbulis son un grupo de organelas
deoxiadenosina -que es citotóxica para linfocitos. citoesqueléticas compuestas de moléculas de
Clínicamente la deficiencia congénita de ADA pro- tubulina, cada una de las cuales es un heterodímero
duce disfunción de linfocitos y linfopenia con el que consiste en dos subunidades globulares; las
consiguiente severo trastorno de la inmunidad ce- proteínas asociadas al microtúbuli son un grupo
lular. El efecto de la deoxiadenosina sobre los de proteínas con variadas funciones, pero que son
linfocitos llevó a evaluar análogos de adenosina capaces de alterar la estabilidad del microtúbuli.
en el tratamiento de neoplasias linfoides y ahora Entre las funciones que cumplen los microtúbulis
hay tres análogos de adenosina con utilidad clíni- está la separación del set de cromosomas dupli-
ca documentada: Fludarabina fosfato, Pentostatín cado en la mitosis, y el mantenimiento de la forma
y Cladribine (2-cloro-deoxiadenosina). de las células y fijación de las organelas.
Fludarabina fosfato, después de la administración Los microtúbulis están en un estado dinámico per-
IV es rápidamente defosforilada al nucleósido manente alargándose por la adición de dímeros y
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Agentes Quimioterápicos: clasificación y mecanismo
acortándose por la remoción de dímeros de antraciclínicos son antibióticos producto del me-
tubulina. Las drogas que alteran la estabilidad del tabolismo microbiano; inicialmente aislados de la
microtúbuli lo hacen por dos mecanismos diferen- fermentación de cultivos de Streptomices, son ac-
tes y opuestos. Los venenos antimitóticos como la tualmente semisintéticos. Los antraciclínicos más
colchicina previenen la adición de nuevos dímeros conocidos son daunorubicina, doxorubicina,
de tubulina permitiendo la remoción normal de idarubicina y mitoxantrone.
tubulina dando como resultado eventualmente la
destrucción del sistema de microtúbulis; los vinka- ACTINOMICINA D Cosmegen
alcaloides vincristina, vinblastina, vinorelbina indu- DAUNORUBICINA Daunoblastina, Rubilem
cen citotoxicidad por disrupción de los microtúbulis. DOXORUBICINA Adriamicina, Adriblastina,
En contraste, los taxanos previenen la remoción Doxolén, Rubex
de dímeros de tubulina al mismo tiempo que per- DOXORUBICINA
miten la adición de nueva tubulina, resultando así LIPOSOMAL Doxil
en una expansión de los microtúbulis que se agru- EPIRUBICINA Ellence, Farmorubicina
pan formando manojos de microtúbulis IDARUBICINA Zavedos, Idamicina,
estabilizados. Cerubidina
ETOPOSIDO Etopósido, Vepesid, Eposin,
Lastet
4. Inhibidores de Topoisomerasas IRINOTECAN Camptosar, CPT-11, Limatecan
MITOXANTRONE Novantrone, Micraleve,
Las topoisomerasas son enzimas celulares Neotalem
encargadas de mantener la estructura topográfica TENIPOSIDO Vumon, VM-26
semicircular del ADN durante la traslación, TOPOTECAN Hycamtin, Oncotecan
transcripción y mitosis. Los principales tipos de
topoisomerasa son la topoisomerasa I y la
topoisomerasa II. Ambas se unen en forma 5. Agentes Misceláneos
covalente a la doble cadena de ADN y producen
fracturas transitorias en una cadena (topoisomerasa ANAGRELIDE Agrylin
I) o en las dos cadenas (topoisomerasa II). Estas ASPARAGINASA Kydrolase, Elspar
rupturas son indispensables para desenrrollar la BLEOMICINA Blenoxane
molécula de ADN durante la replicación y la HIDROXIUREA Hydrea, Hidroxiurea
transcripción de ARN, y para aliviar la tensión MITOMICINA C Mitomicin, Mitolem, Vetio
torsional a lo largo de la horquilla de replicación de MITOTANE Lysodren
ADN, antes de que se haga el sellado de la cadena. PLICAMICINA Mitramicina
TRETINOINA Roaccutane
Los inhibidores de las topoisomerasas son drogas
que en su mecanismo de acción se unen en for- Los Agentes Misceláneos conforman un grupo de
ma covalente a la cadena doble de ADN y sustancias con variado mecanismo de acción y que
subsecuentemente interfieren con el proceso de describiremos en forma separada:
fractura y resellage. El proceso de replicación es
entonces detenido en el estado de complejo ADN- L OS ANTIBIÓTICOS .- Conforman este grupo son
topoisomerasa resultando en falta de reparación Bleomicina, Mitomicina C y Mithramicina (plicami-
de la fractura y eventual muerte celular. cina). La bleomicina produce citotoxicidad por daño
directo en la molécula de ADN; esta sustancia pro-
I N H I B I D O R E S D E L A T O P O I S O M E R A S A I.- Son las duce escisiones y rupturas de las cadenas de ADN.
campthotecinas, aisladas de la corteza y de los También se ha observado inhibición en la polimera-
frutos de la Camptotheca acuminata como poten- sa ARN y daño en el ADN mitocondrial con el im-
tes inhibidores de la topoisomerasa I del ADN. Las pacto consiguiente en la cadena enzimática respi-
dos campthotecinas con actividad clínica compro- ratoria. La Mitomicina C forma enlaces cruzados
bada son el topotecan y el CPT-11 o irinotecan. con las cadenas de ADN y al parecer ejerce su
actividad primariamente como inhibidor de la repli-
INHIBIDORES DE LA TOPOISOMERASA II.- Comprenden a dos cación de ADN, lo que junto a los enlaces cruza-
grupos importantes de agentes antineoplásicos, los dos intercadenas de ADN serían los daños más
etopósidos y los antraciclínicos. Etopósido y letales inducidos por MMC. La Mithramicina
tenipósido son derivados de la podofilotoxina a su (plicamicina) aislada del cultivo de Streptomices
vez aislada del Podophyllum peltatum. Los plicatus ejerce su acción al unirse y formar com-
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Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
puestos químicos con la molécula de ADN; la esta proteína de fusión, lo que se traduce en per-
mithramicina se une preferentemente a los pares mitir la ulterior diferenciación que ha sido bloquea-
de bases guanina-citosina, y su principal efecto da. Recientemente ha salido al mercado el
bioquímico es la inhibición de la síntesis de ARN bexarotene (Targretin) un miembro de una
dirigido por ADN. subclase de retinoides que activa selectivamente
los receptores X de retinoides (RXRs) con activi-
LAS ENZIMAS.- Especialmente la L-Asparaginasa fue- dad biológica distinta de la de los conocidos re-
ron utilizadas como agentes citotóxicos por la ob- ceptores de ácido retinoico (RARs).
servación de Kidd en 1953 del efecto antitumoral
del suero de cobaya. Luego se demostró que este
efecto era debido a una sustancia la L-Asparagi- 6.- Agentes Hormonales
nasa que hidroliza la asparagina y crea deficiencia
celular de L-Asparagina. La célula humana normal La supresión de hormonas sexuales fue el primer
tiene elevados niveles de aparagina-sintetasa, y las tratamiento exitoso del cáncer metastásico de
células de la L. Linfática Aguda carecen de aspara- mama (Beatson G.T. Lancet 1896; 2:104-107), y
gina sintetasa por lo que dependen de la provisión del cáncer de la próstata (Huggins Ch. et al. Cancer
de asparagina exógena. La administración de L- Res 1941; 1:293-297). A partir de 1940 tiene lugar
As-paraginasa produce una rápida inhibición de la la revolución bioquímica que permite las síntesis de
síntesis de proteínas y una inhibición demorada potentes glucocorticoides, andrógenos, estrógenos,
de la síntesis de ADN y ARN. progestágenos, y el descubrimiento de los
receptores hormonales que han dado gran impulso
HIDROXIUREA.- Había sido sintetizada en Alemania en al tratamiento hormonal del cáncer.
1869, y sólo en 1928 se advirtió su potencial bio-
lógico al observarse que producía leucopenia en ESTRÓGENOS Y ANTIESTRÓGENOS.- La deprivación de
los animales de experimentación. Los ensayos clí- estrógenos frena el crecimiento del cáncer mamario
nicos empezaron en la década del 60 y su acción metastásico en mujeres premenopáusicas, y
superior al busulfán en el tratamiento de LMC re- paradójicamente la administración de estrógenos
cién fue comprobada en los primeros años de la sintéticos en alta dosis (dietilestilbestrol,
década del 80. Su objetivo intracelular es la TACE) produce el mismo efecto en mujeres
ribonucleótido reductasa, enzima que cataliza la postmenopaúsicas. El efecto de los estrógenos en
síntesis de deoxiribo-nucleótido trifosfatos para la los tejidos es mediado por los receptores
formación y reparación de la molécula de ADN. estrogénicos que se encuentran en los tejidos
hormono-sensibles, a nivel bajo en el tejido normal,
MITOTANE (OP-DDD).- Tiene efectos citotóxicos en y a niveles más altos en 2/3 partes de cánceres
las mitocondrias de las células de la corteza mamarios. Los RE son miembros de la superfamilia
suprarenal causando atrofia cortical; bloquea la de receptores hormonales y funcionan como
hidroxilación de los esteroides adrenales y dismi- factores de transcripción de ADN.
nuye la producción de cortisol.
Los antiestrógenos son agentes que bloquean los
RETINOIDES.- Son derivados de la vitamina A; esta efectos de concentraciones fisiológicas de estrógenos
sustancia puede ser metabolizada al aldehido a nivel de receptores estrogénicos. El tamoxifén -
retinal, el que a su vez puede sufrir oxidación a trifeniletileno- es un antiestrógeno no-esteroideo
ácido retinoico. Estas sustancias tiene un rol im- con actividad estrogénica tejido-específica
portante en el control de la diferenciación celular y (agonista) y antiestrogénica (antagonista). Es el
han encontrado utilidad en el tratamiento de una antiestrógeno de elección en la práctica clínica
rara forma de leucemia, la L. Promielocítica en cuya diaria por los últimos 30 años (Cole M.I., Jones
patogenia interviene el metabolismo de los C.T.A.S., Todd I.D.H. BNr J. Cancer 1971; 21:270-
retinoides. El marcador citogenético de esta leu- 275). Uno de los derivados del tamoxifén es el
cemia es t(15:17) (q22;q21) traslocación en la toremifeno, análogo clorinado con similar actividad
que se fusiona el gen LPM del cromosoma 15 con sitio-específica estrogénica y antiestrogénica. El
el gen del receptor de ácido retinoico del raloxifeno es un compuesto de anillo fijo, derivado
cromosoma 17; el gen de la fusión LPM-RAR ex- esteroideo bezothiofeno que se une a los RE con
presa proteínas que bloquean la función del ácido gran afinidad; tiene efecto antiestrogénico en mama
retinoico de regular la diferenciación de las células y efecto estrogénico en hueso así como en el
mieloides. El ácido transretinoico (ATRA) a dosis metabolismo del colesterol y sobre el músculo liso
farmacológica es capaz de inhibir la expresión de vascular. Se le usa en la prevención de la osteoporosis
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Agentes Quimioterápicos: clasificación y mecanismo
de las mujeres postmenopáusicas. Entre los ción de hormonas por la pituitaria anterior. La hor-
estrógenos esteroideos está el fulvestran (Faslodex) mona liberadora de la hormona luteinizante-LH-
un antiestrógeno puro cuya afinidad por los RE es RH, identificada por Schally en 1972, ha sido co-
cien veces superior a la del TMX; es un antagonista piada en forma de análogos o agonistas, como
de RE que se combina de manera competitiva con Goserelín, Leuprolide, Triptorelina, que inducen
una afinidad comparable a la del estradiol. marcada liberación de LH y FSH, pero que
crónicamente administrada tiene efecto inhibitorio
PROGESTINAS.- Es uno de los agentes hormonales más de receptores pituitarios para LH-RH, y receptores
antiguos que actúa por desregulación de los RH, gonadales para LH y FSH. Así la administración
interfiere en el metabolismo de estrógenos y pro- continuada de altas dosis de agonistas de LH-RH
mueve diferenciación y apoptosis. Suprime la se- crea un estado de privación y eliminación de los
creción de gonadotrofina pituitaria y aumenta el efectos de estrógenos en las mujeres y testosterona
aclaramiento plasmático de los estrógenos; el efec- en los hombres.
to neto es la diminución de estrógeno sérico en
mujeres postmenopáusicas al igual que los ANDRÓGENOS Y ANTIANDRÓGENOS.- Los andrógenos so-
inhibidores de aromatasa. Medroxiprogesterona y lían ser una herramienta útil para el manejo del
acetato de megestrol fueron por muchos años la cáncer de mama avanzado, pero su uso ha sido
alternativa a las altas dosis de estrógenos en mu- prácticamente abandonado. Los antiandrógenos
jeres postmenopáusicas con enfermedad avanza- competitivamente bloquean la unión del andrógeno
da hasta la aparición de TMX. con el receptor androgénico y reducen los niveles
celulares de testosterona y dihidrotestosterona en
INHIBIDORES DE AROMATASA.- La aromatasa es una enzi- los tejidos andrógeno-sensibles. Flutamida,
ma que cataliza la conversión de androstrenediona Bicalutamida y Nilutamida son los compuestos
a estrona; la aromatasa está presente en varios antiandrogénicos que asociados a los análogos de
órganos incluyendo el ovario, placenta, hígado y la LH-RH producen el bloqueo androgénico total
tejido graso. La biosíntesis de estrógenos tiene lu- para el tratamiento del cáncer de la próstata.
gar predominantemente en el ovario. En las muje-
res postmenopáusicas, las suprarenales segregan Antiandrógenos
androstenediona la que es convertida por BICALUTAMIDA Casodex, Lutamidal
aromatización en los tejidos en estrona. La mujer FLUTAMIDA Eulexin, Etaconil,
Flutaplex, Dedile
postmenopáusica produce 100 µg de estrona por
NILUTAMIDA Anandrón, Nilandrón
día y más si es obesa. La aminoglutethimida fue el
primer inhibidor no selectivo de aromatasa, lo mis- Antiestrógenos
mo que la testololactona. La aminogluthetimida FASLODEX Fulvestran
producía adrenalectomía médica y los niveles de TOREMIFENE Fareston
estradiol unrinarios eran comparables a los de la TAMOXIFENO Nolvadex, Tamoxifeno,
adrenalectomía quirúrgica; también produce dis- Taxus, Ginarsan
minución de los niveles de corticoesteroides por lo Estrógenos
que su administración requiere suplementación con DIETILESTILBESTROL DES
hidrocortisona oral. ESTRAMUSTINE Emcyt, Estracyt
FOSFESTROL Honvan
Los primeros inhibidores de aromatasa selectivos
fueron esteroideos como el formestane (4-hidroxi Progestágenos
androstenedione) de administración parenteral y CIPROTERONA Androcur
el exemestane un potente inhibidor de aromatasa MEDROXIPROGESTERONA Provera
de administración oral capaz de suprimir la pro- MEGESTROL AC. Megace
ducción de estradiol en 97.9%. Los inhibidores de
Análogos de la LH-RH
aromatasa no esteroideos son anastrozol y letrozol
GOSERELIN Zoladex
ambos de administración oral y capaces de redu-
LEUPROLIDE Lupron
cir los niveles de estradiol y estrona en más de TRIPTORELINA Decapeptyl
95% a las dos semanas de administración.
Inhibidores de Aromatasa
ANÁLOGOS DE LA LH-RH, O ANÁLOGOS DE LOS PÉPTIDOS HOR- AMINOGLUTETIMIDA Cytadren
MONALES HIPOTALÁMICOS.- El hipotálamo regula la fun- ANASTROSOL Arimidex
ción pituitaria mediante la secreción de EXEMESTANE Aromasin
neurohormonas que estimulan o inhiben la libera- LETROZOL Femara
68
Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
INTERFERONES.- Son una numerosa familia de proteí- ANTICUERPOS MONOCLONALES.- El desarrollo de la técni-
nas inmunomoduladoras y antiproliferativas, pro- ca del hibridoma por Kohler y Milstein permitió la
ducidas por linfocitos, fibroblastos, células generación de gran número de anticuerpos
epiteliales y macrófagos. Su efecto es mediado por monoclonales en la década del 70. Originalmente
receptores que se expresan en casi todo tipo celu- se utilizaron en el diagnóstico de tumores, pero en
lar: la unión del IFN a sus receptores inicia señales los últimos años se ha hecho realidad su enorme
transmitidas al núcleo y culminan en la rápida in- potencial terapéutico, ya que por su especificidad
ducción de genes estimulados por interferón pueden servir para un número variado de
(ISGs); las proteínas codificadas por estos ISGs son neoplasias. Actualmente están disponibles
las mediadoras de las múltiples actividades bioló- anticuerpos monoclonales para una variedad de
gicas atribuidas a los interferones. antígenos asociados a tumor.
69
Agentes Quimioterápicos: clasificación y mecanismo
co que tiene una región de secuencia variable enlace con ATP de la enzima, lo que condiciona
murina, y una región de secuencias constantes inhibición de la fosforilación de tiurosina de proteí-
humana -que se une específicamente al antígeno nas que intervienen en la transducción de señales
CD20 e inicia un proceso inmune que induce de BCR-ABL. El STI 571 tiene un alto grado de
apoptosis (muerte celular). especificidad para BCR-ABL, el receptor de factor
de crecimiento derivado de plaquetas y las tirosio-
Trastuzumab (Herceptin), el HER-2 (receptor-2 del kjinasas del c-kit. Este inhibidor de turosina kinasa
factor epidermal de crecimiento) se encuentra am- produce parálisis del crecimiento o apoptosis en
plificado (sobre expresado) en 30 por ciento de las células hematopoiéticas que expresan BCR-
casos de cáncer de mama. En otras palabras es- ABL sin afectar a las células normales.
tos tumores tiene un incremento en el número de
receptores del HER-2 en la superficie celular, lo Brian J. Drucker, Talpaz M., Debra J. et al. (The
que produce una desregulación del sistema HER New England J. Med. 2001; 344:1031-1037) re-
que hace que la célula neoplásica se multiplique y portaron los resultados de un ensayo fase I reali-
divida a un ritmo acelerado contribuyendo al creci- zado en 83 pacientes con leucemia mieloide cró-
miento del tumor. El trastuzumab es un anticuerpo nica resistente a Interferón estudiados entre 1998
monoclonal humanizado contra el receptor HER- y 2000 en el que demostraron la actividad
2, que tiene un efecto citostático inhibitorio del antileucémica de este nuevo compuesto. Poste-
crecimiento de las células de cáncer de mama que riores estudios confirmaron la efectividad del com-
sobre-expresan HER-2. puesto y su capacidad de lograr remisiones
genéticas en un alto porcentaje de pacientes con
Cetuximab (Erbitux) es un anticuerpo monoclonal leucemia mieloide crónica.
quimérico anti EGFR con cierta selectividad para
las células de carcinoma del colon. Se presenta Gefitinib (Iressa) o ZD 1839 es una anilinoquina-
en viales de 100 mg para aplicación intravenosa zolidina que tiene actividad inhibidora específica
de preferencia combinado con irinotecan. para EGFR (receptores de factor epidermal de cre-
cimiento), es activa por vía oral y ha demostrado
Bevacizumab (Avastin) es un anticuerpo inhibición del crecimiento de algunos tumores só-
monoclonal quimérico que inhibe la angiogénesis lidos. Estudios experimentales en varias líneas ce-
bloqueando al VEGFR (receptor del factor de lulares han mostrado que ZD 1839 produce una
crecimiento del endotelio vascular). Ha sido reducción del factor de crecimiento antiangiogénico
evaluado en el tratamiento del cáncer de la mama (VEGF). Su principal indicación es en el tratamien-
y cáncer de colon en esquemas combinados con to del cáncer avanzado de pulmón a no-células
agentes citotóxicos. Los resultados son aún pequeñas.
preliminares.
70
Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
71
Agentes Quimioterápicos: clasificación y mecanismo
Interleukina-9 (IL-9) Formación de colonias (Isaacs C., Robert N.J. et al. J. Clin. Oncol. 1997;
eritroides y un factor de 15:368).
crecimiento T-cell
Interleukina-11 (IL-11) Formación y maduración de
colonias de megacariocitos 3.- Inductores de Reabsorción Ósea
y producción de anticuerpos
de células-B ALENDRONATO Fosamax
Factor Steel Actúa en las early stem RISEDRONATO Actonel
cells, sinergiza con varios GALLIUM Nitrato Ganite
factores e induce células PAMIDRONATO Aredia
pre-B Acido ZOLEDRONICO Zometa
ERITROPOIETINA: EPREX, EPOGEN, PROCRIT, RECORMON.- Este L OS B ISFOSFONATOS son análogos químicos de
factor de crecimiento hematopoiético estimula el pirofosfato resistentes a la hidrólisis de la
crecimiento de los precursores de eritrocitos. Se pirofosfatasa. Los bisfosfonatos se absorben a la
presenta en viales de 2,000; 4,000 y 10,000 U superficie de la hidroapatita cristalina e inhiben la
que deben mantenerse en refrigeración o en liberación de calcio del hueso interfiriendo con la
jeringas precargadas. Se trata de un peptido que actividad metabólica del osteoclasto. Hay numerosos
debe ser administrado por vía parenteral, bisfosfonatos ya disponibles o en investigación. Los
intravenoso o subcutáneo. El efecto terapéutico más conocidos son el alendronato (Fosamax) y el
se presenta después de 7 días. Su indicación en risedronato (Actonel) para ser utilizados por vía oral;
oncología es para el alivio sintomático de la anemia el pamidronato (Aredia) y el zolendronato (Zometa)
inducida por quimioterapia. Se recomienda iniciar por la vía intravenosa.
una dosis de 150 U/kg subcutáneo tres veces por
semana con incrementos de hasta 300 U/kg si hay
efecto subóptimo después de 6 a 8 semanas. 4.- Protectores de Citotoxicidad
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Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
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Agentes Quimioterápicos: descripción
Efectos colaterales: Náusea y vómitos frecuentes; Efectos colaterales: Mielosupresión dosis limitan-
hipotensión en el 25% de los te; elevación de las pruebas
casos, síntomas de hipersen- de función hepática; náusea
sibilidad. y vómito; irritación local
Advertencias: Debe hidratarse con 500 a venosa.
1,000 mL de suero fisiológi- Advertencias: La solución es incompatible
co antes de la amifostine; la con el cloruro de sodio;
infusión debe durar 15 min puede potenciar la
controlar la presión arterial cardiotoxicidad de los
cada 5 min. antraciclínicos.
AMINOGLUTHETIMIDA ANAGRELIDE
Sinonimia: Cytadren, Elipten. Sinonimia: Agrelin.
Indicaciones: Hormonoterapia de cáncer Indicaciones: Trombocitosis incontrolable
de mama, de próstata y de en los trastornos
suprarenales; Síndrome de mieloproliferativos tales como
Cushings ectópico. trombocitemia esencial,
Presentación: Tabletas de 250 mg. leucemia mieloide crónica y
Dosificación: 1,000 diarios dividido en 4 policitemia vera.
dosis. Presentación: Cápsula de 0.5 mg.
Vías: Oral. Dosificación: 0.5 mg 4 veces al día o 1 mg
Metabolismo: Se absorbe bien por vía oral; 2 veces al día.
se concentra 1.4 veces más Vías: Oral.
en las células que en el Metabolismo: Buena biodisponibilidad oral;
plasma; se metaboliza en la concentración máxima
hígado, tiene una vida media plasmática ocurre después
de 9 hs; se elimina por el de 1.3. hs. La droga se
riñón. metaboliza extensamente en
Interacción: Interfiere con la eliminación el hígado. Los metabolitos se
de warfarina, antipirina, excretan en la orina.
teofilina y digitoxina. Interacción: El sucralfate puede disminuir
Efectos colaterales: Náusea y vómito ocasionales la absorción.
y leves; rash morbiliforme; Efectos colaterales: Trombocitopenia, cefalea y
insuficiencia adrenal, requie- palpitaciones; hipotensión;
re reemplazo con anemia, arritmias e insufi-
hidrocortisona; efectos ciencia cardiaca son raras.
neurológicos, como letargo, Advertencias: Contraindicado en el embara-
vértigo, nistagmus. zo; la taquicardia puede ser
Advertencias: Requiere administración de exarcebada por la cafeína,
hidrocortisona. evitar el uso de los
antiagregantes plaquetarios.
AMSACRINA (Investigacional)
Sinonimia: AMSA. ANASTROZOL
Indicaciones: Leucemia aguda Sinonimia: Arimidex, Trozolet.
Presentación: Víales de 75 mg/1.5 mL Indicaciones: Carcinoma de la mama en
Dosificación: 1) 120 mg/m2 IV en 1 a 2 hs mujeres post menopáusicas;
en 500 mL de D5AD por 3 a cáncer resistente a los
5 días. antiestrógenos.
2) 100 mg/m2 IV en 1 a 2 hs Presentación: Tabletas de un 1 mg.
en 500 mL de D5AD días 7, Dosificación: 1 mg diario.
8 y 9 de los regímenes Vías: Oral.
combinados. Metabolismo: Se absorbe bien por el tracto
Vías: Intravenosa. GI, niveles plasmáticos
Metabolismo: Se metaboliza en el hígado y máximos a las 2 hs y vida
se excreta por la bilis y la media de 50 hs; la droga se
orina; vida media de 6 a 7 hs. metaboliza en el hígado y se
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Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
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Agentes Quimioterápicos: descripción
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Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
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Agentes Quimioterápicos: descripción
CARMUSTINE CICLOFOSFAMIDA
Sinonimia: BicNU© BCNU. Sinonimia: Cytoxan, Neosar, Endoxán.
Indicaciones: Tumores cerebrales linfomas, Indicaciones: Linfomas Hodgkin y no
mieloma múltiple; melanoma. Hodgkin; mieloma, leucemia
Presentación: Viales de 100 mg con 3 mL. linfática crónica; cáncer de la
de diluyente estéril. Después mama, pulmón, ovario y
de reconstitución estable por vejiga; rabdomiosarcoma.
8 hs a temperatura ambiente Presentación: Tabletas de 50 mg viales de
y 24 hs en refrigeración. 100, 200, 500 y 1,000 mg.
Dosificación: 150-200 mg IV cada 6 Estable a temperatura por 24
semanas. Puede aplicarse en hs y por 6 días si está en
dosis única o dividida en refrigeración.
inyecciones diarias (75 a Dosificación: 40 a 50 mg/kg IV administrado
100 mg/m2) en dos días en un período de 2 a 5 días;
sucesivos. 10 a 15 mg/kg cada 7 a 10
Vías: Intravenosa en 1 a 2 hs (la días o 3 a 5 mg/kg 2 veces
inyección rápida produce por semana, la ciclofosfamida
intenso dolor y sensación de oral se administra en un
quemazón). rango de 1 a 5 mg/kg.
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Agentes Quimioterápicos: descripción
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Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
Los agentes quimioterápicos son fármacos que c) La emesis anticipatoria es una respuesta con-
tienen el potencial de producir muchos y variados dicionada clásicamente pavloviana, que ocurre
efectos adversos. Estos efectos tóxicos son la en pacientes que tuvieron un pobre control de
consecuencia del daño producido a las células en la emesis en tratamientos previos; el paciente
división. Las células más vulnerables son las que asocia ahora los olores, gente o lugares con la
se dividen más rápidamente en virtud de un ciclo experiencia negativa previa.
celular corto como la médula ósea,los folículos del
pelo y el epitelio del tracto gastrointestinal. El objetivo del tratamiento antiemético es prevenir
el vómito desde el inicio de los cursos de
Los efectos adversos tienen grado de severidad que quimioterapia. Debe tenerse presente que los
va de discreto a letal dependiendo del agente, de pacientes con cáncer pueden tener náusea por
la dosis administrada y del estado del paciente. otras razones que la QT, tales como medicación
Por esta razón es crítico para médicos y enferme- analgésica especialmente narcóticos y problemas
ras conocer los efectos adversos de las drogas y el relacionados al tumor como obstrucción intestinal
tiempo aproximado de su presentación,así como y tumor cerebral. A pesar de que los mecanismos
los criterios recomendados para calificar el grado de la náusea y vómito inducidos por QT permanecen
de toxicidad. La tolerancia a una dosis previa debe oscuros, los investigadores han identificado varios
ser evaluada antes del siguiente curso; reducción agentes que previenen en forma eficiente este
de dosis y hasta interrupción del tratamiento pue- efecto indeseable. Pero tan importante como el
den ser recomendables. conocimiento de la farmacología de los
antieméticos es el modo cómo se le usa, tal como
se ve en la relación recomendada por Ignoffo:
Naúsea y Vómito
Recomendaciones Generales para el Uso de
La náusea y el vómito son dos de los síntomas Antieméticos en la Prevención de la Náusea
más temidos, entre los efectos colaterales de la y el Vómito
quimioterapia. Cuando la náusea y el vómito no
son controlados, aparte de ser desagradables con- 1. Administre los antieméticos antes de la quimio-
tribuyen a la anorexia y fatiga y puede producir se- terapia -por lo menos 30 min antes-. Si se em-
rios problemas tales como inbalance hidrosalino e plea la vía oral administre una o dos dosis por
interrupción del tratamiento. lo menos dos horas antes del tratamiento.
2. Para la quimioterapia severamente emetogénica,
Los potenciales emetogénicos de las drogas con- use antagonistas de la 5-HT3 en cada uno de
tra el cáncer varían ampliamente tal como puede los días de la QT. Si no hay contraindicación,
verse en la Tabla Nº 27 (página siguiente). combine con dexametasona.
3. Para los agentes altamente emetogénicos ta-
Se han identificado tres diferentes patrones de les como el cisplatino, administre antieméticos
emesis en los pacientes que reciben quimioterapia: capaces de inhibir el estímulo emético por 24
horas.
a) La emesis aguda se presenta dentro de las pri-
4. Administre agentes ansiolíticos a los pacientes
meras 24 horas de la exposición y es la más se-
que reciben su primer ciclo de QT para prevenir
vera;
N&V anticipatorio. Lorazepam es recomendado
b) La emesis tardía empieza 18-24 horas después por vía sublingual o parenteral.
de la quimioterapia y puede persistir por 72 a 5. Para la emesis tardía administre antieméticos
96 horas; ésta emesis está a menudo asocia- orales como las fenotiazinas o metoclopramida
da a cis o carboplatino y puede persistir hasta con o sin dexametasona por 2 ó 3 días empe-
por 7 días con un pico a las 48-72 horas; zando 16 horas después de la quimioterapia.
101
Efectos Colaterales (tóxicos) de la Quimioterapia
Tabla Nº 27
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Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
Tabla Nº 28
Agentes Antieméticos
Clases Droga Presentación Dosis Efectos
ACTIV. ANTI-EMÉTICA
Colaterales
EXTRAPIRAMIDOL
HIPOTENSIÓN
SEDACION
Antagonistas Dolasetron 5 Tabletas y ampolla 100 mg IV; 100 mg PO 0 1 0
de receptores (Anzemet) de 100 mg
5 - HT3 Granisetron (Kytril) 5 Ampollas de 3 mg 10 µ/kg/IV; 2 mg PO 0 1 0
Ondansetron 5 Ampollas y Tabletas 0.15 mg/kg; repetir 4 y 8 0 1 0
(Zofrán, Motival) de 8 mg hs después 32 mg IV
Tropisetron 5 Ampollas y cápsulas 5 mg IV 0 1 0
(Navobán) de 5 mg
Esterioides Dexametasona 3 Ampolletas de 4 mg 20 mg IV 0 0 0
(Decadrón) Tabletas de 4 mg
Metil Prednisolona 5 Tabletas de 16 mg. Vial 40 a 125 mg IV 0 0 0
(Solu-Medrol) de 40, 125, 500 mg
Benzamidas Metoclopramida 4 Ampolletas de 10 2 a 3 mg/kg antes y repetir 3 3 0
(Primperán) y 100 mg 2 hs después
Cisaprida 3 Comprimidos de 15-40 mg PO 2-3 v.d. 3 3 0
(Prepulsid) 5 y 10 mg
Fenotiazinas Cloropromazina 1 Ampollas de 25 mg 25 a 50 mg cada 4-6 hs 1 4 4
(Largactil) comprimidos de PO; 12.5 a 50 mg IM
25 y 50 mg
Proclorperazina 2 Ampollas y tabletas 5 a 20 mg IV o PO 2 3 3
(Compazine) de 10 mg cada 6 hs
Tietilperazina 2 Ampollas y tabletas 10 mg cada 4 a 6 hs 2 3 3
(Torecán) de 10 mg PO IM, IV
Butirofenonas Droperidol 3 Ampollas de 5 mg 2 a 8 mg IV 3 2 2
(Inapsina) cada 3 a 4 hs
Haloperidol 3 Ampolletas 5 mg/mL y 2 a 5 mg cada 6 hs 3 2 2
(Haldol) Tabletas de 5 y 10 mg PO, IV
Benzodiazepanes Diazepan 1 Ampollas de 10 mg 5-10 mg PO,IV o IM 0 5 2
(Valium) Tabletas de 5 y 10 mg
Lorazepan 1 Tabletas 1 a 2 mg 0.025 mg/kg o 1.5 mg/m2 IV; 0 5 2
(Ativan) 0.5-2 mg PO tid, prn, ansiedad
Canabinoide Dronabinol 2 Cápsulas de 2.5, 5-15 mg/m2 PO 0 4 0
(Marinol) 5 y 10 mg antes de la quimioterapia
Anti-histamínico Difenhidramina 1 Amp. de 50 mg/1mL 25-50 mg PO o IV 0 4 1
(Benadryl) Tabs. X 25 mg antes de la quimioterapia
103
Efectos Colaterales (tóxicos) de la Quimioterapia
104
Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
105
Efectos Colaterales (tóxicos) de la Quimioterapia
- La xerostomía postradiación requiere tratamien- Los esquemas de quimioterapia en los que DIARREA
to con saliva artificial; también puede ayudar son:
ES LA TOXICIDAD PREDOMINANTE
pilocarpina 5 a 10 mg tres veces por día antes
de la comidas. ü 5-Fluoruracilo + Leucovorina en alta dosis
ü 5-Fluoruracilo en infusión IV continua
Los Agentes Anestésicos Tópicos recomendados ü Capecitabina (Xeloda)
son: ü Capecitabina + Leucovorina
ü Uracil-tegafur (UFT)
- Lidocaína viscosa. ü UFT + Leucovorina
- Enjuague mágico: mezclar partes iguales de ü Irinotecan (Camptosar)
lidocaina viscosa, carbonato de calcio (Maalox) y ü Irinotecan + 5-Fluoruracilo + Leucovorina.
difenhidramina jarabe. Tomar 10-15 mL de la ü Irinotecan + Oxaliplatino (Eloxatin, Tecnoplat)
mezcla, enjuagar, hacer gárgara y deglutir o
escupir. MANEJO DE LA DIARREA.- El manejo de la diarrea em-
pieza por determinar la severidad del problema. La
mejor manera de hacerlo es la medición del volu-
Diarrea men de deposiciones de 72 horas, pero ésto es
obviamente impracticable de rutina. La escala
Un número importante de pacientes con cáncer comunmente aceptada es la del NCI que va de
del tracto gastrointestinal, especialmente cáncer 1=leve a 4=letal (Cuadro Nº 5).
colon y recto desarrollarán diarrea por
quimioterapia. En un estudio de siete diferentes LA DIETA.- Es una causa común de diarrea debido al
esquemas de QT con fluoruracilo llevado a cabo uso frecuente de suplementos alimenticios a base
por el SWOG, entre 26 y 56% del total de 620 de leche o soya que son altamente osmolares.
pacientes tuvo diarrea, y entre 5 y 23% de los Debe ponerse atención a la dieta: eliminar pro-
que recibieron FU/LV en alta dosis tuvo los más ductos lácteos o grasosos, o con fibra; favorecer
altos niveles de diarrea severa (Leichman C.G., la ingestión de abundantes líquidos y proteínas.
Fleming T.R., Muggia F.M. et al. J. Clin. Oncol. Los pacientes pueden requerir hidratación
1995; 13:1303-11). En otro estudio de parenteral ambulatoria.
1,296 pacientes (Moertel C.G. et al. N. Eng. J.
Med. 1990; 322:352-358), 47% de pacientes LOS AGENTES ANTIDIARREICOS son de varios tipos:
que recibían 5-FU tuvieron diarrea y en 7% de casos
la diarrea fue severa. En un estudio reciente Adsorbentes como Kaolín + Pectina (Kaopectate).
pacientes que recibieron Irinotecan solo, se Anticolinérgicos: Atropina, belladona, esco-polamina.
presentó diarrea grados 3-4, en 22.7% de casos, y Antisecretorios: Subsalicilato de bismuto (Pepto-
el porcentaje se elevó a 31% de los que recibieron Bismol); Octreotido acetato (Sandostastín);
la combinación Irinotecan & 5-FU. (Saltz I.G.,Cox prednisona; Sulfasalazina (Dizalacín).
J.R., Blanke C. et al. N. Eng. J. Med. 2000; Opioides: loperamida (Donafán, Imodium);
343:905-914). Difenoxilato (Lomotil); Tintura de opio.
Cuadro Nº 5
Grado de Severidad de la Diarrea: Norma del Instituto Nacional de Cáncer de Bethesda
Grado 1 Grado 2 Grado 3 Grado 4
Aumento de las Incremento de 4 a 6 Incremento de ≥7 Colapso
PACIENTES deposiciones a deposiciones/día o deposiciones x día, hemodinámico;
SIN <4 /días previo deposiciones nocturnas o incontinencia efectos fisiológicos
COLOSTOMIA al tratamiento o necesidad de requieren cuidados
soporte parenteral intensivos
Aumento leve del Deposiciones más Aumento severo Consecuencias
PACIENTES volumen; deposiciones líquidas que antes del de la pérdida; fisiológicas
CON más acuosas que Tx, pero no interfieren deposición líquida; requieren cuidado
COLOSTOMIA antes del tratamiento con actividad normal interfiere actividad intensivo
normal
106
Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
EL MANEJO FARMACOLÓGICO DE LA DIARREA consiste en: A.- Si la diarrea mejora seguir con la dieta, agre-
gar gradualmente sólidos, e interrumpir
Kaolin pectina 30-60 mL PO después de loperamida después de 12 hs sin diarrea.
cada deposición líquida. B.- Si la diarrea no se resuelve:
Loperamida (Imodium) 2 tab (4 mg) PO cada 4 hs 1. Si persiste diarrea grados 1-2, aumen-
y después agregar 1 tab tar la dosis de loperamida a 2 mg cada
(2 mg) después de cada 2 hs, observar la respuesta del pacien-
deposición líquida -no te por 12-24 hs y si la diarrea se re-
exceder 16 cápsulas suelve interrumpir loperamida.
diarias. 2. Si la diarrea es severa grados 2-3 es
Difenoxilato (Lomotil) 1-2 tabletas PO cada 4 hs; mejor hospitalizar al paciente para
no exceder 8 tabletas dia- hidratación IV y antibióticos. Adminis-
rias. trar Octreotido (100-150 µg SC, tid).
Paregórico 1 cucharadita cuatro veces Analizar heces, perfil hematológico y
al día; puede alternarse con electrolitos.
Lomotil.
Octreotido 50-200 µg subcutáneo dos
o tres veces por día. Mielosupresión
Los opioides sintéticos son los antidiarreicos más El tejido más frecuentemente afectado por la qui-
comunmente usados por su bajo costo y excelente mioterapia es la médula ósea (MO), y mielosupre-
tolerancia; sin embargo, su alta performance en sión es el efecto colateral más serio producido por
las diarreas moderadas,no se repite en las diarreas estos fármacos. La intensidad del daño sobre la
severas; lo mismo puede decirse de los otros médula ósea depende de varios factores:
agentes antidiarreicos. El análogo de las
somatostatina Octreotido (Sandostatin) ha Factores Determinantes de la Severidad de la
demostrado considerable actividad a la dosis de Mielotoxicidad.
100-150 µg/m2 tid.
ü Reserva de la médula ósea
El siguiente Flujograma es de ayuda para el ade- ü Edad del paciente
cuado manejo del problema: ü Historia de radioterapia o quimioterapia
ü Médula ósea comprometida con cáncer
1 Evaluar la condición del paciente: Historia del ü Estado nutricional del paciente
inicio y duración de la diarrea; descripción de ü Capacidad de metabolizar las drogas
clase (acuosa, sanguinolenta) y número de normalmente
deposiciones; determinar la condición del paciente ü Tipo de radiación o quimioterapia
para fiebre, mareo, dolor abdominal, debilidad
(descartar sepsis, obstrucción o perforación, Patofisiología
deshidratación); perfil de la medicación (descartar
agentes diarreogénicos); perfil dietético La MO está conformada por una jerarquía de células
(descartar alimentos que agravan la diarrea). indiferenciadas que dan origen a las células
maduras diferenciadas de la sangre periférica (SP);
2 Disposiciones generales: interrumpir productos la más inmadura de estas células es la célula tallo
lácteos y alcohol; prohibir laxantes, fibra pluripotencial que gracias a su capacidad de
(Metamucil) y ablandadores (Colace).Tomar 8 a autorenovarse mantiene un compartimento
10 vasos grandes de líquidos claros por día poblacional constante. Estas células tienen la
(Gatorade, caldo); ingerir porciones pequeñas facultad de diferenciarse a células hijas progenitoras
frecuentes de alimentos como plátano, arroz, que son programadas para los tipos celulares de
tostadas, puré de manzana, Ensure. Evitar la MO, y que están encargadas de reemplazar las
suplementos alimenticios de alta osmolaridad células gastadas de la sangre periférica.
(Ensure Plus).
Las dos progenitoras no comprometidas derivadas
3 Medicación: loperamida 4 mg inicial seguido por de stem cells son la célula progenitora linfoide,
2 mg cada 4 hs o después de cada deposición y la progenitora mixta multipotencial (granulocítica/
diarreica de cada deposicion líquida; no exceder eritroide/monocitica/megacariocítica), que se
16 cápsulas por día. pueden diferenciar más adelante a progenitora
107
Efectos Colaterales (tóxicos) de la Quimioterapia
comprometida de uno solo de los tipos: eritroide, Anemia, Leucopenia o Linfopenia. El daño a las
granulocítica, monocítica o megacariocítica. Así se células madre frecuentemente produce un nadir y
puede comprender que el nivel de maduración en recuperación tardía de la cuenta celular de SP,
el que se produce el daño celular se refleja en el porque estas células probablemente reingresan al
espectro del efecto: mientras la célula es más ciclo para autorenovación, antes de diferenciarse
inmadura cuando es dañada, más grande es el a formas más maduras. Cuando el daño ocurre a
espectro de su efecto. nivel de los progenitores multipotenciales no
comprometidos, la primera manifestación es
Un microambiente de monocitos y macrófagos, leucopenia, seguida de trombocitopenia debido a
fibroblastos y células grasas, y un grupo de agentes que la vida media terminal de los neutrófilos es
biológicos producidos por este microambiente y por más corta que la de las plaquetas (6-8 horas versus
las propias células hematopoiéticas, es responsable 5-7 días respectivamente). Anemia es un problema
del control de la auto-renovación de las células menos frecuente, debido a la vida media más
madre, y de la proliferación y diferenciación de las prolongada de los eritrocitos (120 días).
progenitoras. Estos son los los factores de
crecimiento hematopoiético (GMCSF, GCSF), y QUIMIOTERAPIA produce mielotoxicidad por el
citokinas y linfokinas, incluyendo el TNF-factor de mismo mecanismo de acción antitumoral, es decir
necrosis tumoral, los interferones y las por daño enzimático a los ácidos nucleicos,
interleukinas. microtúbulis y receptores. Las drogas, el grado de
supresión y el tipo celular afectado, así como el
Tipos de Mielosupresión.- La mielosupresión se momento del nadir y la recuperación se resumen
puede expresar como Neutropenia, Trombocitopenia, en el Cuadro Nº 6.
Cuadro Nº 6
108
Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
109
Efectos Colaterales (tóxicos) de la Quimioterapia
probado ser efectivos como agente único inicial REGÍMENES ANTIBIÓTICOS PARA TRATAMIENTO INICIAL DE PACIEN-
en pacientes febriles neutropénicos. Pero lo TES NEUTROPÉNICOS
recomendable es iniciar con un régimen que
incluya a 2 antibióticos contra pseudomona, Tratamiento Combinado:
usualmente un $-lactámico antipseudomonal 1.- Ceftazidima 2 g cada 8 hs +Tobramicina 2
con un aminoglucósido. Los $-lactámicos que mg/kg cada 8 hs, o
llenan los criterios son ceftazidima (Fortum), 2.- Piperazilina-tazobactam, 3.375 g cada 6 hs
imipenen (Tienam), ticarcilina-clavulanato + Tobramicina, o
(Timentin), piperacilina-tazobactam cefepime 3.- Imipenen 1-2 g en 24 hs, 2 g cada 8 hs +
(Maxipime) y ceftriaxona (Rocephin). Tobramicina
Los aminoglucósidos incluyen gentamicina,
tobramicina, netilmicina y amikacina. El régimen Monoterapia (generalmente no recomendada)
elegido debe reflejar el patrón de sensibilidad 1.- Ceftazidime, 2 g cada 8 hs, o
local. 2.- Imipenem, 750 mg cada 6 hs
110
Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
renal debe ser vigilada porque uremia transito- Una serie de estudios han demostrado que los
ria es frecuente. casos de la categoría bajo riesgo pueden manejarse
con regímenes de antibioticoterapia ambulatoria:
Premedicación recomendada:
1.- Ceftazidima o Mezlocilina + Gentamicina
30 a 45 minutos antes de la infusión 2.- Ceftriaxxona + Amikacina (una dosis diaria)
- NaCl 0.9% 1,000cc + KCl 2 g IV en 90 min. 3.- Aztreonam + Clindamicina
- Aspirina 600 mg o acetaminofén 650 mg + 4.- Ofloxacina
- Diphenhidramina (Benadryl) 50 mg PO, o 5.- Ciprofloxacina + Clindamicina
- Prometazina (Fenergán) 50 mg PO o IM.
Un régimen antibiótico secuencial profiláctico oral
Si no fuera suficiente se puede agregar: y empírico parenteral cada 24 hs ha sido propuesto:
- Meperidina (25-50 mg IV) por fiebre
- Hidrocortisona en la infusión o IV bolus antes Profilaxis:
de la infusión de amphotericina. Ciprofloxacina 500 mg cada hs PO
Rifampicina 300 mg cada 12 hs PO
Amphotericina
- Día 1 aplicar dosis de prueba de 1mg, y des- Tratamiento del cuadro febril:
pués de 1 h aplicar 50% de la dosis. Vancomicina 30 mg/kg IV cada 24 hs
- Dosis cada 24-48 hs: 0.5-1.5 mg/kg debe ser Tobramicina 5 mg/kg IV cada 24 hs
alcanzada en <72 hs. Ciprofloxacina (continuar) 500 mg PO
- La droga debe ser diluída en 500 cc de D5AD cada 8 hs
y aplicada en 60-120 min.
- La dosis total acumulativa es 1,300-1,500 mg. Gilbert C. et al. J. Clin. Oncol. 1994; 12:1005-1011
Cuando el germen ha sido identificado, es Son proteínas que modulan la proliferación, diferen-
mandatoria la reevaluación del tratamiento ciación y sobrevida de las células hematopiéticas.
empírico. Las infecciones por Gram-negativos en El factor estimulante formación de colonias de
pacientes neutropénicos deben ser tratadas granulocitos (GCSF) filgrastim, el factor estimulante
con antibiótico doble; las infeciones por de la formación de colonias de granulocitos y
Pseudomona deben tratarse con antibiótico doble, macrófagos (GMCSF) sargramostim y la eritropoietina
aún en pacientes no-neutropénicos. Las están disponibles en el mercado farmacéutico
infecciones por Gram+ pueden tratarse con un solo desde 1991. Filgrastim y sargramostim pueden ser
antibiótico. usados para tratar o para prevenir la citopenia
inducida por quimioterapia de cáncer.
Neutropenia de Alto y Bajo Riesgo
Filgrastim a la dosis de 5 µg/kg/día y sagramostim
Varios factores indican riesgo de compliciones en a la dosis de 250 µg/día SC o IV se aplican 4-7
pacientes con neutropenia febril (Cuadro Nº 7). días después de completar la quimioterapia hasta
Cuadro Nº 7
Características Asociadas a Complicaciones en Neutropenia Febril
Bajo Riesgo Alto Riesgo
Duración anticipada menor de 7 días Larga duración anticipada de neutropenia: >7 días
QT de tumores sólidos o mantenimiento Quimioterapia, inducción de leucemia o transplante de médula ósea
de leucemia
Ausencia de condicciones mórbidas Hipotensión, fiebre, insuficiencia respiratoria, deshidratación, hemorra-
asociadas gia, celulitis/infección de catéter, insuficiencia renal o hepática
Fiebre de origen indeterminado Bacteriemia, neumonía y otras infecciones serias documentadas
Edad Paciente hospitalizado al momento de episodio
111
Efectos Colaterales (tóxicos) de la Quimioterapia
obtener una cuenta absoluta de neutrófilos mayor La transfusión de plaquetas debe ser evaluada con
a 1,000/mm3. un recuento de plaquetas 1 h y 24 hs después de
la transfusión para estimar la sobrevida de las
Trombocitopenia plaquetas en el paciente. Cada unidad de
concentrado de plaquetas debe aumentar la cuenta
El manejo de la plaquetopenia se hace sobre la en aproximadamente 10,000 plaquetas/µL por m2
base transfusión de plaquetas. Las transfusiones de SC.
iniciales pueden provenir de donantes escogidos
al azar; plaquetas de donante único HLA compati-
ble se reserva para pacientes refractarios a Necrosis Tisular
plaquetas de donante al azar.
La extravasación de agentes de uso exclusivamente
El Concentrado de Plaquetas de donantes al azar intravenoso puede producir daño en los tejidos que
se aplica en una cantidad de 5 a 6 unidades que puede ir desde la irritación hasta la necrosis (acción
se considera dosis adecuada para un adulto de 70 vesicante). Los agentes capaces de producir este
kilos. tipo de efecto son:
112
Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
6.- Con el goteo contínuo, inyectar la droga en la Etopósido.- Compresas calientes, hialuronidasa.
vía. Hialuronidasa igual que para vinkas.
7.- Evitar retorno de la solución vesicante.
8.- No presionar el tubo -salvo para comprobar Taxanos.- Compresas frías. Hialuronidasa. Aplicar
retorno de sangre. hielo por 15-20 minutos, por lo menos 4 veces al
9.- Comprobar retorno de sangre cada 1 a 2 cm día por las primeras 24 horas. Mezclar 300 U de
de la inyección. hialuronidasa con 3 mL de solución salina. Inyec-
10.- Lavar la vena con solución salina al completar tar 150 U de hialuronidasa IV 1 mL por cada mL
la inyección. infiltrado. Luego inyectar el antídoto en el tejido
subcutáneo.
Mecloretamina y Cisplatino.- Thiosulfato de sodio Todas las drogas contra el cáncer son potencial-
1/6 o 1/3 molar. Mezclar 4-8 mL de thiosulfato mente capaces de producir reacciones de hiper-
USP con 6 ml de agua estéril para inyección para sensibilidad y anafilaxia. La única droga con la que
obtener una solución 1/6 o 1/3 molar. Inyectar 1 no ha sido reportado ningún caso de RHS es la
mL en la cánula IV por cada mg de mecloretamina nitrosourea. Todas las demás drogas han produci-
ó 100 mg de CDP extravasado. Luego inyectar el do RHS en algunos casos y la mayoría lo hace en
antídoto en el tejido subcutáneo. un buen 5 a 15% de casos. Las drogas que incitan
RHS- en orden decreciente de frecuencia son:
Mitomicina C.- Dimetilosulfóxido, solución 50%-
99%. Aplicar 1.5 mL en el sitio cada 6 horas por L-ASPARAGINASA tiene el más alto riesgo de pro-
14 días; dejar secar al aire; no cubrir. ducir reacciones de hipersensibilidad incluso po-
tencialmente letales. RHS por asparaginasa en sus
Antraciclínicos.- Compresas frías aplicar inmedia- variadas manifestaciones ocurren hasta en 35%
tamente por 30-60 minutos, y luego alternar cada de casos; el riesgo promedio por dosis de droga es
15 minutos por 1 día. 5-8% con aumento a 33% después de la cuarta
dosis; reacciones severas con distress respiratorio
Vinca-alcaloides.- Compresas calientes; e hipotensión ocurre en menos del 10% de pa-
hialuronidasa. Aplicar compresas calientes inme- cientes; las reacciones pueden ocurrir a la primera
diatamente por 30-60 minutos, y luego alternar dosis, pero el riesgo aumenta con el número de
(15 minutos con y 15 minutos sin compresas) por dosis previas administradas; la vía intravenosa eleva
1 día. Mezclar 150 U de hialuronidasa con 1-3 mL el riesgo, por lo que la vía IM es preferida.
de solución salina. Inyectar 150 U de hialuronidasa
en la vía IV-1 mL por cada mL infiltrado. Luego Varios factores aumentan el riesgo de RHS a
inyectar el antídoto en el tejido subcutáneo. L-asparaginasa; los pacientes que reciben
Cuadro Nº 9
Reacciones de Hipersensibilidad: Clasificación de Gell y Combs
Tipo Signos y Síntomas Mecanismo
I Urticaria, angioedema, rash, broncoespasmo, Interacción de antígeno con IgE de la membrana de la mast cell;
calambre abdominal, dolor en las la unión de la droga a la superficie celular causa degranulación.
extremidades, agitación y ansiedad, La activación de complemento produce anafilotoxinas.
hipotensión. Liberación neurogénica de sustancias vasoactivas.
II Anemia hemolítica. Anticuerpo reacciona con antígeno ligado a la célula y activa
complemento.
III Depósito de complejos inmunes en los Complejos antígeno-anticuerpo se forman intravascularmente
tejidos producen injuria tisular. y se depositan en los tejidos.
IV Dermatitis de contacto, formación de Linfocitos T sensibilizados reaccionan con antígenos y liberan
granuloma, rechazo injertos. linfokinas.
Annals of Oncology 1992; 3:606,1992.
113
Efectos Colaterales (tóxicos) de la Quimioterapia
L-asparaginasa sola tienen RHS más frecuen- con la primera o segunda dosis y tienen
temente que los que la reciben concurrentemente características de RHS Tipo I; disnea con o sin
con vincristina y prednisona -aunque debe anotarse broncoespasmo, urticaria, flushing, angioedema,
que los corticoesteroides no protegen totalmente rash eritematoso e hipotensión son las
contra estas reacciones; la administración semanal manifestaciones descritas. El tratamiento con
de la droga o un intervalo de un mes o más entre epinefrina, diphenhidramine y líquidos casi siempre
dos cursos de la droga se asocia a un riesgo mayor. controla la reacción. La premedicación es una
Sólo 5 de 239 pacientes que recibieron L- recomendación de rutina y consiste en:
asparaginasa diaria desarrollaron anafilaxis en
contraste con 73% de 123 pacientes que recibieron - Dexametasona 20 mg PO o IV 3 horas antes de
dosis semanales (P.O.G Study. Proc. ASCO 1989; la aplicación
8:215). - Bloqueador H2 como cimetidina/ranitidina IV 30
minutos antes
El cuadro de la anafilaxis de L-Asparaginasa es - Antihistamínico diphenhidramine (Benadryl) o
característicamente Tipo I (ver Cuadro Nº 11), y clorfenamina 10 mg (clorotrimetón)
usualmente se presenta dentro de la hora de la
administrración de la droga. Prurito, disnea y ETOPÓSIDO Y TENIPÓSIDO.- Producen RHS en un
agitación se observan al inicio; urticaria, 6 a 7% de casos, especialmente tenipósido; la in-
tumefacción del sitio de la inyección, angioedema, cidencia de RHS con etopósido reportadas es va-
rash, dolor abdominal, laringoespasmo, congestión riada, y la mayoría son de Grado 1; reacciones
nasal, broncoespasmo e hipotensión se presentan Grado 3 ocurrieron en 14% de pacientes; el 33%
también. Es necesario tener presente que la de las reacciones reeportadas ocurrieron después
proporción de reacciones severas con riesgo de del primer tratamiento. La reacción puede presen-
muerte es elevada; en el estudio de Evans et al. tarse después de la infusión de unos pocos
(Cancer 1982; 49:1378-83), 44% de los pacientes miligramos varias horas después de la administra-
que reaccionaron tuvieron un grado severo de ción de la droga. El cuadro correponde al tipo I.
anafilaxis. Casi siempre es posible continuar la administra-
ción de la droga con el uso de la premedicación.
No existe un método confiable para predecir qué
pacientes presentarán RHS; las reacciones
intradérmicas pueden dar resultados tanto falso- Cuadro Nº 10
positivos como falso-negativos. Por consiguiente Agentes Quimioterápicos Causantes de Reaccio-
uno debe asumir que cada dosis de L-asparaginasa nes de Hipersensibilidad
administrada es capaz de precipitar una RHS, y Droga Tipo de Frecuencia
hay que estar preparado para manejar la situación. Reacción
L-Asparaginasa Tipo I 10 a 20%
La presentación de estas reacciones contraindican Paclitaxel Tipo I Hasta 10%
la continuación del tratamiento con L-Asparaginasa Tenipósido Tipo I 5 a 15%
derivada de Escherichia Coli. El sustituto válido es Cisplatino Tipo I IV < 5%;
la L-asparaginasa derivada de Erwinia intravesical 20%
chrysanthemia que tiene la misma eficacia que la Procarbazina Tipo I Hasta 15%
derivada de E. Coli, y que es antigénicamente dis- Melfalan IV Tipo I 2 a 5%
tinta. Sin embargo los pacientes pueden reaccio- Mecloretamina Tópica Tipo IV 10 a 20%
nar ocasionalmente a la asparaginasa Erwinia, por Antraciclina Tipo I 1 a 15%
lo que se recomienda tomar siempre precaucio- Etopósido Tipo I Casos reportados
nes para anafilaxis por el sustituto derivado de Methotrexate Tipo I Casos reportados
Erwinia. Recientemente se ha desarrolado un pro- Citarabina Tipo I Casos reportads
ducto con asparaginasa ligada covalentemente a Ciclofosfamida Tipo I Casos reportados
un polímero (polietilenglicol) llamado PEG- Ifosfamida Tipo I Casos reportados
asparaginasa o Pegaspargase, que busca ser el Clorambucil Tipo I Casos reportados
sustituto de las anteriores asparaginasas. 5-Fluoruracilo Tipo I Casos reportados
Mitoxantrona Tipo I Casos reportados
PACLITAXEL.- La incidencia de RHS a taxanos es Mitomicina Tipo I o III Casos reportados
aproximadamente 10%, pero con el empleo Bleomicina Tipo I Casos reportados
sistemático de premedicación estas reacciones son Vinca alcaloides Tipo I Casos reportados
ahora esporádicas. Las reacciones se presentan Dacarbazina Tipo I Casos reportados
114
Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
CISPLATINO Y ANÁLOGOS.- Una incidencia de RHS Otros agentes pueden producir reacciones de
por platinos no ha sido determinada, pero 5% o hipersensibilidad en caso reportados esporádica-
menos es posiblemente razonable. Sorpren- mente tal como puede verse en el Cuadro Nº 10.
dentemente la instilación vesical de la droga tiene
una incidencia de RHS de grado severo de 20%. El
cuadro corresponde a RHS tipo I con ansiedad, Neurotoxicidad
prurito, tos, disnea, diaforesis, angioedema, vómi-
to, broncoespasmo, rash, urticaria e hipotensión. Una variedad amplia de manifestaciones del SNC
Reacciones tipo II con anemia hemolítica han sido se relaciona a neurotoxicidad inducida por
reportados en pocos pacientes. Los análogos han quimioterapia. Éstas pueden ser leves o severas y
producido RHS en casi igual proporción. transitorias y con severa disfunción y riesgo de
muerte. Una larga lista de manifestaciones se
CITARABINA.- A pesar de que ara-C está en uso deben a los diferentes segmentos comprometidos:
por más de 25 años, sólo recientemente se
han reportado RHS con frecuencia más que Cerebro: confusión, pérdida de la memoria, cam-
anecdótica. Esto se debe a que citarabina se usa bios en los niveles de conciencia, delirio, psicosis,
actualmente a dosis 10 a 15 veces mayores que convulsiones, disfunción cognoscitiva.
las que se empleaban antes de 1980. Se han
reportado tres distintas formas de hipersensibilidad Nervios periféricos sensoriales: hiporeflexia, ador-
a citarabina: mecimiento, comezón/hormigueo, disminución de
la sensibilidad, dolor abdominal o mandibular, ataxia
1) RHS tipo I con disnea, dolor torácico, fiebre, sensorial.
rash maculopapular, uticaria e hipotensión (lo
más frecuente es rash, pero anafilaxis ha ocu- Nervios periféricos motores: foot drop, debilidad
rrido en algunos casos); muscular.
2) el segundo tipo de reacción inducida por Sistema autonómico: constipación, ileo, inconti-
citarabina es una reacción palmo-plantar des- nencia urinaria, atonía vesical, dolor cólico.
crita en 14-33% de pacientes que recibieron
dosis de >1000 mg/m2 ,especialmente si 8 o Cerebelo: ataxia, disartria, dismetría, disdiado-
más de estas dosis fueron aplicadas; se carac- cocinecia, nistagmus horizontal.
teriza por eritema intenso a veces doloroso de
palma de manos y planta del pie con ulterior Nervios craneales: visión borrosa, ceguera, diplopia,
formación de bulas y descamación. ptosis palpebral, parálisis facial, aberraciones del
gusto, disminución de la audición, vértigo, disfagia.
3) el tercer tipo de reacción a citarabina es una
dermatosis en forma de placa eritematosa o Los efectos neurotóxicos de algunos agentes
nódulo doloroso. quimioterápicos se ven en el Cuadro Nº 11.
Cuadro Nº 11
Efectos Neurotóxicos de Agentes Quimioterápicos
Methotrexate (alta dosis) Leucoencefalopatía
Aracitín Síndrome cerebeloso; leucoencefalopatía
Cisplatino, Oxaliplatino Polineuropatía; sordera; zumbidos
Vincristina Neuropatía sensorial, motora, autonómica, craneal
5-Fluouracilo Disfunción cerebelosa; confusión, desorientación
Ifosfamida Encefalopatía reversible; extrapiramidalismo
L-Asparaginasa Psicosis;depresión; convulsiones
Nitrosoureas (I. intrarterial) Encefalopatía necrotizante
Procarbazina Neuropatía periférica; encefalopatía
Intereferón intraventricular Encefalopatía, parkinson
Paclitaxel Neuropatía periférica
115
Efectos Colaterales (tóxicos) de la Quimioterapia
La toxicidad más común del tratamiento con parece ser 400 a 450 UI, por encima de las cua-
oxaliplatino es la neurotoxicidad que se presenta les el riesgo de fibrosis intersticial aumenta dra-
en dos tipos; las parestesias con sensibilidad al máticamente; la incidencia de daño pulmonar por
frío ocurren a dosis bajas y son reversibles por lo debajo de esta dosis es de 2 a 6% y casos fatales
que no requieren suspender el tratamiento. Cuando se han documentado con dosis tan pequeñas como
la dosis acumulativa se aproxima a 800 mg/m2 se 50 U. Otros factores asociados con aumento de la
presenta neuropatía sensorial periférica que toxicidad por bleomicina incluyen la edad, el uso
requiere discontinuar el tratamiento y toma varios concurrente de radioterapia, oxigenoterapia durante
meses en desaparecer, porque ha ocurrido una o después de la administración de bleomicina, re-
acumulación del platino en el sistema nervioso gímenes de quimioterapia combinada especialmen-
periférico, especialmente en ganglios de la raíz te con ciclofosfamida, insuficiencia renal y admi-
posterior. Carbamazepina 200 mg PO tres veces nistración por bolus vs. infusión IV. Interrumpir la
por día tomada 5 días antes de la inyección puede administración de bleomicina y administrar
ayudar a prevenirla (Wilson R.H. J. Clin. Oncol. corticoesteroides puede ayudar al control de eta-
2002; 20:1767-1774). pas iniciales del proceso.
Neumonitis Crónica o Fibrosis.- Casi todas las dro- Los agentes alkilantes clorambucil, melphalán, y
gas neumotóxicas producen este tipo de altera- ciclofosfamida producen neumonitis intersticial
ción. Los pacientes presentan disnea progresiva, y fibrosis de naturaleza y pronóstico similar. La pro-
tos seca, fatiga y malestar en término de semanas babilidad de desarrollar toxicidad pulmonar por
o meses. La anormalidad radiológica más frecuen- nitrosoureas aumenta después de una dosis to-
te es un patrón difuso reticulo-nodular que progre- tal acumulativa de 1500 mg/m2; la duración del
sa a la fibrosis pulmonar; puede haber derrame tratamiento no parece ser importante.
pleural más frecuentemenrte asociado a
bleomicina,busulfán y mitomicina. Los factores de Pneumonitis Aguda por Hipersensibilidad.- Es un
riesgo son la dosis acumulativa,especialmente para cuadro que se presenta con malestar, fatiga, fie-
bleomicina y busulfán. El control radiológico seriado bre, escalofrío, cefalea, disnea y tos; se desarrolla
no es confiable; el procedimiento más aceptado a las pocas semanas del inicio de la administra-
es la determinación seriada de pruebas de función ción de Methotrexate, Bleomicina o
respiratoria. Procarbazina; se instala en horas o días y puede
ser precipitado por la supresión de corticoides. Se
La fibrosis pulmonar causada por bleomicina se caracteriza por eosinofilia pulmonar y periférica
manifiesta como neumonitis subaguda o crónica con infiltrados pulmonares. El pronóstico es bue-
que en los estadíos tardíos se complica con fibrosis no, con desaparición del cuadro después de supri-
intersticial progresiva, hipoxia y muerte. La fibrosis mir la ofensa. Ocurre en aproximadamente 8% de
pulmonar se reporta en 2 a 40% de pacientes que pacientes que reciben MTX; parece ser más fre-
reciben Bleomicina. La dosis crítica acumulativa cuente en pacientes que reciben la droga diaria o
116
Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
semanalmente que en los que la reciben 2 a 4 a 3 L en <8 hs, y un bolo de 12.5 g de manitol IV
veces por semana. El 10% van a la fibrosis inmediatamente antes de la administración de
pulmonar. La neumonitis inducida por procarbazina platino. El uso de infusión IV en 24 horas reduce
es rara, y cuando ha sido reportada otras drogas el riesgo de nefrotoxicidad. El thiosulfato de sodio
se usaron concomitantemente. administrado por vía IV actúa como antídoto
previniendo el daño tubular cuando se administra
Edema Pulmonar No-Cardiogénico.- Es una rara platino intraperitoneal.
complicación aguda que ha sido descrita en aso-
ciación con la administración de citosina STREPTOZOTOCINA.- Produce atrofia y nefritis tubulo-
arabinósido, tenipósido, methotrexate y intersticial que se manifiestan con acidosis,
ciclofosfamida. Los signos y síntomas son idénti- glucosuria e hipokalemia. La droga no debe ser
cos a los de los edemas pulmonares de otras cau- administrada cuando hay aumento de creatinina.
sas. Aunque el mecanismo es desconocido,se asu- Aunque la nefrotoxicidad no está necesariamente
me que implica la permeabilidad capilar. asociada a la dosis, es rara en pacientes que han
recibido menos de 1 a 1.5 g/m2 por semana. La
aparición de proteinuria indica que la droga debe
Nefrotoxicidad ser interrumpida.
Varios agentes pueden producir insuficiencia renal MITOMICINA.- Produce un síndrome de insuficiencia
o una lesión renal específica en los túbulis o renal y anemia hemolítica microangiopática. Esta
glomérulos. Algunas drogas no nefrotóxicas pue- vasculitis se presenta después de 6 meses de tra-
den producir daño renal por acumulación de ácido tamiento con mitomicina, y en 20% de pacientes
úrico en el síndrome de lisis tumoral aguda. Una que han recibido una cantidad >100 mg. El sín-
relación de drogas asociadas a nefrotoxicidad se drome es reversible y puede ser manejado con
muestra en el Cuadro Nº 12. plasmaferesis.
117
Efectos Colaterales (tóxicos) de la Quimioterapia
Tabla Nº 29
Reducción de Dosis de Qumioterápicos de Acuerdo a % de Filtración Glomerular
Depuración >60 mL/m 30-60 mL/mi 10-30 mL/min < 10 mL/min
% dosis 100 % 75% 50% 0% 75 % 0% 50 % 0%
Bleo Bleo CDDP N-ureas Bleo CDDP Bleo CDDP
CDDP Mithram MTX Mithram MTX Ciclofosfamida MTX
Ciclofosfamida MMC MMC N-ureas Mithram N-urea
MTX
Mithram
MMC
N-ureas
Cuadro Nº 13
Toxicidad Hepática
L-asparaginasa Elevación de transaminasas / Fosfatasa alcalina
Nitrosoureas Elevación de transaminasas / Fosfatasa alcalina
6-Mercaptopurina Elevación de transaminasas / Fosfatasa alcalina; enfermedad hepatocelular.
Methotrexate Elevación de transaminasas; fibrosis / cirrosis portal (DT >1.5 gm)
Arabinósido de citosina Elevación de transaminasas
Hidroxiurea Elevación de transaminasas / Fosfatasa alcalina
Mithramicina Elevación de transaminasas y Fosfatasa alcalina. Disminución -dosis dependiente- de
factores II, V, VII, X; diátesis hemorrágica
Dacarbazina Elevación de transaminasas; necrosis hepatocelular; trombosis venosa hepática
118
Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
Los reajustes en la dosis que se han recomendado da; los pacientes presentan discomfort torácico,
en pacientes con disfunción hepática se muestran elevación de enzimas cardiacas, y taquicardia
en la Tabla Nº 30. ventricular. El mecanismo propuesto es la
permeación o filtración capilar en el miocardio.
Cuadro Nº 14
Agentes Cardiotóxicos
Agente Dosis Tóxica Mecanismo
Doxorubicina >550 mg/m2 (dosis total) Insuficiencia cardiaca congestiva (acumulativo)
Mitoxantrona >100-150 mg/m2 Insuficiencia cardiaca congestiva
Ciclofosfamida >100 mg/kg/ en 2 días ICC; miocarditis hemorrágica; necrosis
5-Fluoruracilo Dosis convencional Angina, infarto de miocardio
Vincristina, Vinblastina Dosis convencional Infarto de miocardio
Busulfán Dosis convencional Fibrosis endocárdica
Mitomicina C Dosis convencional Daño miocárdico parecido a injuria por RT
Cisplatino Dosis convencional Isquemia miocárdica aguda
Paclitaxel Dosis convencional Bradicardia
Interferones Dosis convencional Exacerba enfermedad cardiaca subyacente
Interleukina-2 Dosis convencional Injuria miocárdica aguda; arritmia ventricular
119
Efectos Colaterales (tóxicos) de la Quimioterapia
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Capítulo II - Tratamiento Médico del Cáncer
ces doloroso de palma de las manos y planta de los germinal (seminífero) y en los componentes
pies; el eritema es seguido de edema doloroso endocrinos del testículo por la tasa proliferativa
descamativo que puede llegar a la ulceración y de las diferentes células. La espermatogonia
necrosis epidérmica. Puede ser invalidante. Se es- del tubo seminífero prolifera activamente y es
pecula que el microtrauma a la vasculatura condicio- extremadamente susceptible a agentes citotóxicos
naría extravasación de la droga y efecto tóxico local. a diferencia de las células de Leydig que están en
el intersticio y producen los andrógenos. Con
Eritrodisestesia palmoplantar ha sido descrita aso- frecuencia el tratamiento citotóxico lleva a la
ciada a la administración de capecitabina oral y aplasia germinal, el tejido germinal está ausente
doxorubicina liposomal IV. Se recomienda aconsejar y se ven sólo las células de Sertoli que dan
a los pacientes a cambiar su estilo de vida en el soporte y factores regulatorios a las células
sentido de mantener manos y pies frescos, venti- germinales.
lados, secos, y evitar la compresión por medias o
calzado, así como los ejercicios violentos y los baños
con agua caliente. La piridoxina a la dosis de 50-150 Tabla Nº 33
mg diarios por vía oral ejercería un efecto protector. Efecto de Agentes Antitumorales en
la Producción de Esperma
Azoospermia Prolongada:
Toxicidad Vascular Radioterapia (2.5 Gy al testes)
Clorambucil (1.4 g/m2)
Desde siempre se ha sabido que trombosis y en- Ciclofosfamida (19g/m2)
fermedad tromboembólica pueden complicar la Procarbazina (4 g/m2)
evolución del cáncer. Sin embargo en los últimos Cisplatino (500 mg/m2)
años ha habido un incremento en la información Probable Azoospermia Prolongada:
de toxicidad vascular asociada con la administra- Busulfán (>600 mg/kg)
ción de quimioterapia. (Doll D.C., Ringemberg Q.S., Carboplatino (>2 g/m2)
Yarbro J.W., J. Clin. Oncol. 1986;.4:1405-1417). Ifosfamida (>30 g/m2)
Este es un grupo heterogéneo de desórdenes que Carmustine (1 g/m2), Lomustine (500 mg/m2)
va desde lesiones vasculares asintomáticas hasta
un síndrome trombótico microangiopático poten-
cialmente letal. En el Cuadro Nº 15 se hace una Efectos de la Citotoxicidad en Mujeres.- Al igual
relación de síndromes vasculares asociados a qui- que en varones, sólo los agentes alkilantes pue-
mioterapia. den producir daño gonadal permanente en muje-
res. Ciclofosfamida, melphalán, clorambucil,
Toxicidad Gonadal busulfán, mitomicina C y cisplatino 600 mg/m2 pro-
ducen déficit ovárico permanente. Procarbazina
Efectos de la Citotoxicidad en Hombres.- La sola o como parte del régimen MOPP es capaz de
citotoxicidad tiene efectos diferentes en el epitelio producir daño permanente en ovarios.
Cuadro Nº 15
Alteraciones Vasculares Asociadas a Quimioterapia
Complicación Agente
Enfermedad Pulmonar Venooclusiva Bleomicina, Mitomicina, BCNU
Enfermedad Venooclusiva Hepática Ciclofosfamida, BCNU, CDDP, Busulfán, Dacarbazina, Actinomicina, Etopósido,
Mitomicina
Síndrome Budd-Chiari Dacarbazina, Aracytín, Methotrexate, Thioguanina
Fenómeno de Raynaud Cisplatino, Bleomicina ,Vinka-alcaloides
Isquemia, Infarto miocardio Vinka-alcaloides, Bleomicina, Cisplatino, Ciclofosfamida, Etopósido, 5-Fluoruracilo
Microangiopatía trombótica Mitomicina C, Cisplatino, Carboplatino
Trombosis y tromboembolia Ciclofosfamida, Methotrexate, Fluoruracilo, Doxorubicina, Cisplatino, Vinblastina,
Etopósido
Eritema acral Capecitabina, Floxuridina, Aracytin, Hidroxiurea,5-FU
Vasculitis leucocitoclástica Hidroxiurea, Busulfán, Methotrexate
Donald C., Doll y John W. Yarbro. Seminars in Oncology 1992; 19:580-596
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