Artículo de revisión

Inmunogammagrafía y radioinmunoterapia en Cuba:

experiencias con anticuerpos monoclonales marcados
para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer (1993–2013)
Yamilé Peña, Alejandro Perera, Juan F. Batista

RESUMEN su uso para el diagnóstico y la terapéutica. Los estudios realizados

INTRODUCCIÓN La disponibilidad de los anticuerpos monoclonales demuestran la buena sensibilidad y la precisión diagnóstica de la
en Cuba facilitó el desarrollo y la aplicación de técnicas innovadoras inmunogammagrafía para la detección de varios tipos de tumores
(inmunogammagrafía y radioinmunoterapia) para el diagnóstico y el (cabeza y cuello, ovario, colon, mama, cerebro, y linfoma).
tratamiento del cáncer.
La obtención de conjugados radioinmunes con isótopos radiactivos
OBJETIVO Revisar la literatura sobre las técnicas de inmunogam- como el 99mTc y el 188Re permitió el radioinmunodiagnóstico y la admi-
magrafía y radioinmunoterapia, y analizar su uso en Cuba. Se des- nistración de la radioinmunoterapia a los pacientes con varios tipos de
cribe la experiencia del Centro de Investigaciones Clínicas de La cánceres (cerebro, mama, linfomas). El 60% de los ensayos clínicos
Habana con anticuerpos monoclonales marcados para el diagnóstico se propuso determinar la farmacocinética, la dosimetría interna y los
y el tratamiento del cáncer durante el período 1993–2013. efectos adversos de los anticuerpos monoclonales, así como la res-
puesta tumoral; hubo pocos efectos adversos, no se observó daño en
RECOPILACIÓN DE LAS EVIDENCIAS Se revisaron los concep- los órganos vitales, y hubo una respuesta antitumoral en una propor-
tos básicos sobre cáncer y anticuerpos monoclonales, así como ción sustancial de los pacientes.
los resultados relevantes internacionales y cubanos. Se estudiaron
49 documentos: 2 libros de texto, 34 artículos de autores cubanos CONCLUSIONES Cuba tiene experiencia en la producción y el radio-
y 13 de autores internacionales. Se incluyeron todos los trabajos marcaje de los anticuerpos monoclonales, lo que facilita el uso de estos
publicados por el Centro de Investigaciones Clínicas desde 1993 agentes. Los estudios realizados por el Centro de Investigaciones Clíni-
hasta 2013. La bibliografía se obtuvo de la biblioteca del Centro de cas durante los pasados 20 años muestran resultados satisfactorios. La
Investigaciones Clínicas y de Infomed, la red telemática nacional de evidencia obtenida sugiere un prometedor potencial de los anticuerpos
salud de Cuba, y se utilizaron las siguientes palabras clave: anti- monoclonales y de la medicina nuclear, ya que las técnicas de radioin-
cuerpos monoclonales, inmunogammagrafía y radioinmunoterapia munodiagnóstico y radioinmunoterapia proporcionan alternativas para
(en inglés y en español). el diagnóstico y el tratamiento del cáncer en Cuba.

RESULTADOS El marcaje de los anticuerpos (ior t3, ior t1, ior cea1, PALABRAS CLAVE Inmunogammagrafía, radioinmunoterapia, con-
ior egf/r3, ior c5, h-R3, 14 F7 y rituximab) con los isótopos radiacti- jugado radioinmune, marcaje, anticuerpo monoclonal, inmunocroma-
vos constituyó una línea básica de investigación en Cuba y permitió tografía, radioinmunodetección, radiomarcaje, Cuba

INTRODUCCIÓN Humanos Anti Murinos —Eds.]. Esta fue una de las razones
El cáncer es la principal causa de muerte en Cuba. En 2012, la que motivó el desarrollo de los AcMs de segunda generación,
tasa de mortalidad por cáncer fue de 200.3 por 100 000 habitan- especialmente para su uso terapéutico.[4]
tes, con un total de 22 532 muertes y un incremento de 6 106 con
respecto a 2000.[1] Esta situación es similar a la de los países Los AcMs de segunda generación, o anticuerpos recombinan-
desarrollados, donde el cáncer sobrepasó a las enfermedades tes, son las moléculas producidas mediante las técnicas de bio-
cardiovasculares como la principal causa de muerte.[2] logía molecular y de ADN recombinante —es decir, los AcMs se
generan mediante la inmortalización de los genes que codifican
Por esta razón, desde hace varios años, los investigadores tie- la molécula de inmunoglobulina en lugar de inmortalizar la célula
nen mucho interés en la formulación de nuevos métodos para el que produce el anticuerpo, como sucede en el caso de los AcMs
diagnóstico y el tratamiento del cáncer. El desarrollo y el uso de de primera generación.[5] En los anticuerpos recombinantes, la
los anticuerpos monoclonales (AcM) contribuyó grandemente a región variable de la inmunoglobulina murina puede retenerse,
esta investigación. Por ejemplo, la FDA de los EE.UU. aprobó mientras que la región constante (Fc) es humana (anticuerpos
alrededor de 12 AcMs y están en ensayo clínico muchos otros.[3] quiméricos).[5] Alternativamente, solo se retiene la región hiper-
variable murina, y se conserva la región humana (anticuerpos
Los anticuerpos monoclonales son inmunoglobulinas produ- humanizados).[5] Este proceder produjo una mejor respuesta del
cidas por líneas celulares híbridas (los hibridomas) derivadas paciente al tratamiento con los AcMs y una marcada reducción
de la fusión de los linfocitos B procedentes de animales pre- de las reacciones adversas.[5]
viamente inmunizados, con las células de mieloma adaptadas
para su crecimiento en cultivo.[4] Al principio, todos los AcMs se Los anticuerpos monoclonales tienen una especificidad extre-
obtenían de los hibridomas murinos (del ratón o de la rata), lo madamente alta; se pueden generar anticuerpos monoclonales
que provocó ciertos obstáculos para su uso en los humanos — y anticuerpos recombinantes que se unan específicamente a
lo primero y lo más importante, estos AcM murinos inducen una cualquier molécula antigénica, una propiedad muy útil.[4,5] Otras
reacción de anticuerpos humanos contra las proteínas xenogé- dos características contribuyen a su éxito. La primera, los anti-
nicas, un fenómeno conocido como la respuesta HAMA [siglas cuerpos pueden producirse en grandes cantidades con alta pure-
en inglés de Human Anti Murine Antibodies, o Anticuerpos za en condiciones estrictamente controladas.[4] La segunda, los

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anticuerpos son sustancias definidas químicamente cuya natura- núclido y el AcM, se conjugan mediante la molécula tiuxetan
leza y estructura son bien conocidas, lo que posibilita la formu- (Mx-DTPA), un potente agente quelante. El producto, 90Y-ibri-
lación de preparaciones estables, y facilita su conjugación con tumomab-tiuxetan, se comercializa en los EE.UU. y en Europa
trazadores tales como las sustancias fluorescentes, las enzimas, bajo el nombre comercial Zevalin. Su efecto terapéutico se basa
y los radioisótopos.[4,5] en la alta dosis de radiación β del 90Y entregada a nivel celular,
dirigida por el anticuerpo contra el antígeno CD20 de las super-
Inmunogammagrafía La mayoría de los tumores secuestra ficies de las células tumorales.[8]
antígenos específicos o sobreexpresa otros que los diferencia de
los tejidos sanos adyacentes; esta propiedad sirve de base para La unión de un radionúclido con un AcM para formar un conjuga-
una técnica imagenológica conocida como inmunogammagrafía. do radioinmune añade los beneficios de la radiación ionizante a
Tales antígenos —presentes en la sangre o sobre la propia super- los efectos citotóxicos mediados por la inmunidad, lo que incre-
ficie del tumor— constituyen marcadores tumorales. Sus corres- menta la efectividad de la inmunoterapia. Además, las evidencias
pondientes AcMs se enlazan con un radioisótopo, un método que sugieren que la unión del antígeno con el anticuerpo estimula el
se denomina marcaje. Cuando se inyecta, el anticuerpo previa- efecto proapoptótico de la radiación.[10,11]
mente marcado reconoce su antígeno y revela la ubicación del
tumor, ya que el anticuerpo transporta específicamente la radiac- La radioinmunoterapia tiene muchas ventajas sobre las terapias
tividad de los radioisótopos enlazados a las células tumorales. antitumorales convencionales:[9]
Esta radiactividad puede detectarse mediante cámaras gamma, • la radiosensibilidad de algunas células malignas (la unión
las imágenes son altamente sensibles y facilitan el diagnóstico de específica permite una mayor dosis de radiación sobre el tejido
varios tipos de cáncer.[6] diana, lo que causa la muerte celular);
• el efecto de “fuego cruzado” (ausente en la inmunoterapia con-
La inmunogammagrafía produce imágenes tanto planas como vencional) permite la irradiación de las células tumorales adya-
tomográficas. Las últimas tienen varias ventajas: proporcionan centes que no tienen la unión específica;
mejores contrastes, ya que separan las capas superpuestas, loca- • el efecto sinérgico de la radiosensibilización y la inmunorre-
lizan la lesión con mayor precisión y ofrecen un mejor estimado de gulación;
su tamaño.[6] La interpretación de la imagen inmunogammagráfi- • la corta duración del tratamiento (una semana vs. meses de
ca se basa en los hallazgos de “puntos calientes” para los tumores quimioterapia);
primarios, las recidivas locales, las metástasis hepáticas o extra- • la demostración de su eficacia y la duración del efecto (hasta
hepáticas, y los tumores en los ganglios linfáticos (aunque las los diez años) en los tumores hematológicos; y
metástasis hepáticas pueden ser “frías” debido a la necrosis).[6] • el aceptable nivel de toxicidad.

La inmunogammagrafía es un método efectivo de diagnóstico La eficacia de la radioinmunoterapia se demostró a través de

por imágenes que ofrece el siguiente potencial para los pacientes múltiples ensayos clínicos en pacientes con cáncer.[9,12–15]
oncológicos:[6,7] Además, se confirmó un beneficio adicional, la radiación que
• La detección de un tumor primario cuando existe la sospecha clí- recibe la médula ósea no limita la administración de las dosis
nica, o cuando los marcadores tumorales están elevados pero el completas de los nuevos regímenes de la quimioterapia. También
tumor no puede localizarse con otras técnicas imagenológicas; se confirmó que la terapia de apoyo con las células precursoras
• La detección de la diseminación del tumor primario a los órga- de la médula ósea, colectadas antes de la administración de la
nos o a los ganglios linfáticos (para determinar la etapa y con- radioinmunoterapia y reimplantadas 12–18 días después (una
tribuir a la selección de la terapia); y vez que la radiación ha decaído a los mínimos niveles), puede
• La detección temprana de las recidivas asociadas al tumor, minimizar la mielotoxicidad.[15]
cuando exista la sospecha clínica o la elevación de los marca-
dores tumorales. Isótopos radiactivos que se utilizan internacionalmente Las
Tablas 1 y 2 muestran algunos de los isótopos radiactivos que
Radioinmunoterapia Uno de los más importantes avances tera- se usan internacionalmente para el marcaje de los AcMs para el
péuticos en el tratamiento del cáncer en los últimos 25 años es la diagnóstico y el tratamiento del cáncer.[16]
inmunoterapia con AcMs. En noviembre de 1997, la FDA aprobó el
primero, el rituximab (Mabthera, Rituxan) para el uso clínico en el Con independencia del método y del isótopo radiactivo utilizados
tratamiento del cáncer. Es un anticuerpo quimérico dirigido contra para el marcaje de los AcMs, el procedimiento debe cumplir los
el antígeno CD20 de las células B. Su indicación inicial fue el tra- requerimientos básicos siguientes:[16]
tamiento de los linfomas no Hodgkin foliculares de grado inferior, • rapidez y simplicidad
refractarios o recurrentes.[8] Este AcM se utiliza de rutina en la • alto rendimiento (>90%) y especificidad
actualidad como monoterapia de primera línea o combinado con un • estabilidad del complejo formado en el tiempo
coctel de quimioterapia. La adición del rituximab a la quimioterapia • preservación de las propiedades biológicas del AcM, mante-
con CHOP (ciclofosfamida + doxorrubicina + vincristina + predniso- niendo la velocidad farmacocinética y alta captura por parte del
na) incrementó la sobrevida global de los pacientes en un 15%.[9] tejido al que está dirigido
• estabilidad, disponibilidad e inocuidad de los reactivos
En febrero de 2002, la USFDA aprobó el primer radiofármaco
que combina el 90Y, un radionúclido emisor de radiaciones  La medicina nuclear es la especialidad que en gran parte rea-
puras, con el AcM parental del rituximab —el ibritumomab, una liza la inmunogammagrafía y la radioinmunoterapia para la
inmunoglobulina murina G1 (IgG1) kappa que se dirige al mis- investigación y el tratamiento del cáncer. Los métodos, aunque
mo epitopo del antígeno CD20. Los dos componentes, el radio- son efectivos, son complejos y relativamente nuevos, lo que

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Tabla 1. Algunos de los isótopos radiactivos empleados producción y la utilización de los AcMs (de primera y de segun-
internacionalmente para el diagnóstico de cáncer. da generación) para el diagnóstico y el tratamiento del cáncer
Tipo de Energía  en Cuba.[17,18] Al igual que en el resto de la comunidad cientí-
Isótopo T1/2
desintegración (abundancia) fica internacional, la disponibilidad de los anticuerpos monoclo-
93.311 keV (37.9%) nales en Cuba propició una serie de proyectos de investigación
184.577 keV (20.9%) que llevaron primero al marcaje de los AcMs con los radionúcli-
67
Ga CE, CI,  3.26 días
300. 219 keV dos y a continuación, a la evaluación del uso de los conjugados
(16.8%) radioinmunes resultantes en diferentes cánceres.
123
I CE, CI,  13.2 horas 158.97 keV (83.3%)
131
I -, CI,  8.02 días 364. 48 keV (81.2%) El adecuado marcaje garantiza los altos grados de pureza radio-
171.28 keV (90.9%) química y de estabilidad de los compuestos marcados sin afec-
111
In CE,  2.81 días
245.39 keV (94.0%) tar significativamente la inmunorreactividad de los anticuerpos.
99m
Tc TI 6.007 horas 140.5 keV (89.0%) Existen métodos de marcaje directo e indirecto. Con el método
18
F +, CE 109.71 minutos 511 keV (0.0) directo, el radionúclido se une directamente a la inmunoglobuli-
T1/2: Tiempo de vida media CE: captura electrónica CI: conversión interna
na. Con el método indirecto, se utilizan quelantes bifuncionales
TI: transición isomérica keV: kilo electrón voltio
con grupos electrofílicos en uno de sus extremos, capaces de
Tabla 2. Algunos de los isótopos radiactivos empleados unirse a los grupos amino, sulfhidrilo o carboxilo de las proteí-
internacionalmente en la terapéutica del cáncer. nas; y por el otro tienen grupos cuya función es unirse fuerte-
Isótopo Partícula emitida T1/2 Energía en keV mente a los núclidos de interés.[19]
32
P - 14.3 días Emax=1710 (100%)
89
Sr - 50.5 días Emax=1492 (100%) El 99mTc es el radionúclido de elección entre los radiofármacos
utilizados para la imagenología en medicina nuclear, gracias a
90
Y - 2.7 horas Emax=2283 (99,98%)
ciertas ventajas: una apropiada vida media (T1/2 = 6.02 h), una
Emax=809 (20,9%)
153
Sm - 1.9 días transición isométrica con una energía de emisión de la radiación
E=103 (28%)
gamma en el más alto rango de la eficiencia de la detección por
Emax=497,3 (78%)
177
Lu - 6.73 días las cámaras gamma (Eg = 140 keV), y la disponibilidad gracias
E =113 (3%) y 208 (11%)
a los generadores de 99Mo/99mTc con precios asequibles.[19] El
Emax=606 (84%)
131
I -, CI,  8.02 días método directo del marcaje de los anticuerpos con 99mTc es más
E = 364.48 ( 81,2%)
E=5868 (41%)
simple y permite el marcaje con altas concentraciones radiac-
211
At  7.2 horas tivas del producto.[19] Este requiere el uso de un reactivo que
E=79 (21,3%)
E=6051 (25%) reduzca los puentes disulfuro, y libere de cuatro a seis grupos
212
Bi  61 minutos sulfhidrilos que se unen con el tecnecio pentavalente.[19] Uno
E=727 (7%)
T1/2: Tiempo de vida media. CI: conversión interna. keV: kilo electrón voltio. de los métodos más utilizados es del de Schwarz, que utiliza el
Emax: energía máxima de las partículas beta. E: energía de los cuantos gamma. 2-mercaptoetanol como reductor;[20, 21] sin embargo, se han
E: energía de las partículas alfa. utilizado otros reductores con buenos resultados —p. ej., el de
Zayas, que utiliza el metabisulfito de sodio como reductor de los
justifica la revisión de los conceptos implícitos y el intercambio puentes disulfuro de las inmunoglobulinas.[22]
de la experiencia práctica para lograr el mayor uso de estos
procederes y con ellos, el mejor manejo y control del cáncer. Sin embargo, algunos autores reconocen las ventajas de los
métodos indirectos en cuanto a la mayor estabilidad del com-
OBJETIVO puesto marcado y al mayor conocimiento de la química de los
Nuestro objetivo fue revisar la práctica de las técnicas de inmu- compuestos formados. Los derivados del ácido nicotínico, entre
nogammagrafía y radioterapia en Cuba, así como describir la ellos la 6-hidrazina-nicotinamida, se utilizan para el marcaje
experiencia del Centro de Investigaciones Clínicas (CIC) de La de la biomolécula, aunque otros derivados de los diferentes
Habana con los AcMs marcados para el diagnóstico y el trata- agentes quelantes se han utilizado internacionalmente con éxi-
miento del cáncer durante el período 1993–2013. to (MAG3, MAG2, diaminoditioles, etc.).[19] El CIC realizó una
experiencia interesante con un derivado de la lisina-DTPA, que
OBTENCIÓN DE EVIDENCIAS puede unirse a los grupos disulfuro producidos por la incubación
Se revisaron 49 documentos: 2 libros de texto, 34 artículos de de los anticuerpos con el sulfosuccinimidil 4-(N-maleimidometil)
autores cubanos y 13 de autores internacionales, relacionados ciclohexano-1-carboxilato. La eficiencia de marcaje con este
con el tema. Se incluyeron todas las publicaciones de los autores método del AcM humanizado h-R3 con el 99mTc fue adecuada, al
del CIC desde 1993 hasta 2013. La bibliografía se obtuvo de la igual que su estabilidad.[23,24]
biblioteca del CIC y de las búsquedas realizadas a través de Info-
med, la red telemática nacional cubana de salud; se utilizaron las Gracias a su idoneidad física y química, el 188Re se ha utilizado
palabras clave “monoclonal antibodies”, “immunoscintigraphy”, para el desarrollo de nuevos radiofármacos para el tratamiento
“radioimmunotherapy” y sus equivalentes en español. Se analizó de varias enfermedades. El renio y el tecnecio pertenecen al
la literatura, con énfasis en la experiencia cubana. grupo VIIB de la tabla periódica, por lo que tienen similares
propiedades químicas. Los métodos para el marcaje con 188Re
RESULTADOS son análogos a los utilizados para el 99mTc; sin embargo, se
La experiencia cubana en el marcaje de los AcMs El Cen- necesitan cantidades mayores de reductores para reducir el
tro de Inmunología Molecular (CIM) se fundó en La Habana en perrenato de renio a un grado de oxidación 5+ para unirlo al
1994, lo que constituyó un paso fundamental en el desarrollo, la anticuerpo o a sus quelatos.[25]

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Los ensayos clínicos en Cuba En 1999, un artículo en la de los AcMs fue 13.9–19.6 horas. La mayoría de los pacien-
Revista Cubana de Oncología demostró la importancia de la tes desarrollaron la respuesta HAMA. No se pudo determinar
inmunogammagrafía en el diagnóstico de los carcinomas de la importancia de la red inmunorreguladora de los anticuerpos
cabeza y cuello con el ior egf/r3, —un AcM contra el receptor en este caso, porque no se hizo la evaluación en su totalidad,
del factor de crecimiento epidérmico (RFCE)— marcado con el ni todos los pacientes pudieron estudiarse con la frecuencia
99m
Tc. Este estudio evaluó 18 pacientes con tumores malignos deseada. Sin embargo, la aparición del segundo anticuerpo
de cabeza y cuello para determinar el valor diagnóstico del ior no pareció inhibir la respuesta antitumoral obtenida con el AcM
egf/r3 marcado con 99mTc (en el tumor primario, las recidivas y ior-t1 en términos absolutos, y los resultados fueron similares a
las metástasis), así como su toxicidad. La sensibilidad en las los obtenidos con otros anticuerpos utilizados en oncología.[17]
lesiones primarias fue de 50%; en este caso, la especificidad del
método no se calculó, ya que el diagnóstico se había confirma- El rituximab se ha utilizado durante varios años en Cuba, espe-
do histológicamente en todos los pacientes antes del comienzo cialmente en los pacientes con linfomas no Hodgkin refractarios
del estudio. En las metástasis regionales, la sensibilidad fue de al tratamiento convencional. Los resultados de esta terapéutica
36% y la especificidad, 71%, lo que se consideró adecuado. No son muy alentadores y constituyen una alternativa promisoria
se detectaron reacciones tóxicas. Los autores concluyen que la para los pacientes que no tienen otras opciones de tratamiento.
inmunogammagrafía es un método útil para el diagnóstico de En general, la inmunoterapia con rituximab es bien tolerada y
las metástasis de los carcinomas de cabeza y cuello.[26] ha sido efectiva. Se han reportado tasas de respuesta de 60%–
100% cuando se combina con la quimioterapia convencional. El
Una importante línea de investigación y desarrollo en Cuba la rituximab también se usa como terapia de primera línea, indica-
constituyen los AcMs que reconocen con alta afinidad a los antí- ción que ha elevado los porcentajes de respuesta y sobrevida
genos presentes en los tumores epiteliales. Desde 1992 hasta en los pacientes tratados.[29–32]
1999, Ramos estudió a los pacientes de 18 a 85 años con tumo-
res epiteliales, de ambos sexos y de cualquier grupo étnico, y Desde 2002 aparecen en la literatura numerosos reportes
demostró que los AcMs ior c5, ior egf/r3 y el AcM humanizado internacionales sobre el tratamiento de los tumores con los
hR3 reconocen los tumores epiteliales con el uso de la inmu- AcMs marcados con isótopos radiactivos;[8–11] poco después
nogammagrafía. Los AcMs se marcaron previamente con 99mTc, comenzó el desarrollo de la radioinmunoterapia en Cuba, con
con una eficiencia mayor del 95%. Se evaluó un total de 301 resultados alentadores.[33,34]
pacientes: 148 con el AcM ior egf/r3, 14 con el AcM hR3, 59
con ior c5, y 80 con la combinación del ior c5 con el ior cea Las experiencias del CIC El CIC participa con otras institucio-
1 en el mismo paciente. Se obtuvieron las imágenes inmuno- nes cubanas en la investigación de los AcMs, sus investigado-
gammagráficas (vistas anterior y posterior del tórax, pelvis y res han trabajado en el marcaje de los anticuerpos y realizado
abdomen) a las 2, 4 y 24 horas siguientes a la administración ensayos preclínicos y clínicos con AcMs desde hace 20 años.
intravenosa en bolo de los conjugados radioinmunes. La sensi- La Tabla 3 muestra los principales AcMs utilizados en los estu-
bilidad y la precisión fueron mayores de 80%. No se encontra- dios del CIC.[14, 19, 20, 24, 25, 27, 33–41] La investigación
ron falsos positivos. No se detectaron eventos adversos, y se inicial se relacionó en su mayor parte con los procedimientos
demostró que los AcMs ior c5, ior egf/r3 y hR3 son útiles para el y los métodos de marcaje, con buenos resultados con el 99mTc
diagnóstico de tumores epiteliales primarios.[27] y el 188Re y los anticuerpos murinos; más tarde se obtuvieron

La experiencia con la inmunogammagrafía marcó el comienzo Tabla 3. Principales anticuerpos monoclonales producidos en
de una nueva fase en el uso de los AcMs y un mayor avance Cuba. Experiencias en el CIC
en el tratamiento de ciertos tipos de cánceres en Cuba. En Anticuerpo Isótopo
el Instituto Nacional de Oncología y Radiobiología (INOR), Antígeno Aplicación Clínica
Monoclonal Radiactivo
Faxas investigó el tratamiento del cáncer con AcMs “fríos” Detección del rechazo agudo a
99m
(AcMs no marcados con isótopos radiactivos); en 1999 publi- ior t3 CD3 Tc
trasplante renal y cardíaco.[43]
có los resultados del ensayo clínico fase I con el AcM ior t1
99m Diagnóstico de artritis reuma-
(anti-CD6) en pacientes con linfoma de células T en el que se ior t1 CD6 Tc
toide.[44]
utilizaron tres niveles de dosis (200, 400 y 800 mg totales en
99m Detección de carcinoma
un esquema multidosis). Hubo cinco remisiones totales y tres ior cea1 CEA Tc
colorrectal.[34]
remisiones parciales en los diez pacientes estudiados. El exa-
Detección de carcinoma
men inmunohistológico reveló una reducción de las células ior c5 99m
Tc, 188Re colorrectal y de carcinoma de
malignas que expresaban el CD6. La reacción adversa más ovario.[34, 40]
común fue la fiebre y la cefalea. El uso de dosis más altas no Detección de tumores de
99m
se asoció con una mejor respuesta clínica pero produjo mayor ior egf/r3 EGFR Tc
origen epitelial.[18, 28, 38]
toxicidad, por lo que se sugirieron dosis más bajas para los Detección y tratamiento de
futuros ensayos clínicos.[28] h-R3 EGFR 99m
Tc, 188Re tumores de origen epitelial.
[14, 25, 28, 35-38]
Como parte del ensayo clínico fase I con el AcM ior-t1 a dosis Gan- Detección del cáncer de
repetidas (200–800 mg) en los pacientes con linfoma cutáneo 14F7 gliósido 99m
Tc mama y del carcinoma de
de células T, se estudió la farmacocinética y la respuesta HAMA NGcGM3 colón.[41]
en los 10 pacientes tratados. En este estudio se observaron Tratamiento de linfoma no
Rituximab CD20 90
, In
111
entre los individuos amplias variaciones de la concentración Hodgkin.[42]
máxima estimada en sus sueros a las dos horas. La vida media NGcGM3: N-glicolil GM3

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resultados satisfactorios con los anticuerpos humanizados. sis (figuras 1 y 2).[27,33,39] Los estudios realizados con el AcM
[24,25,27,35] Sobre esta base se realizaron ensayos clínicos 14F7 marcado con 99mTc para el diagnóstico del cáncer de mama
para determinar la farmacocinética, la biodistribución y la dosi- son también alentadores.[40]
metría interna de los AcMs marcados. Se identificó el efecto de
los anticuerpos marcados sobre varios órganos, lo que posibilitó Aunque los anticuerpos marcados se utilizan predominantemen-
el establecimiento de las dosis óptimas efectivas que no dañan te en la oncología nuclear, se emplean también con otros propó-
los órganos diana, especialmente en los pacientes que recibi- sitos. Un ejemplo es el AcM murino anti-CD3 para la detección
rán radioinmunoterapia posteriormente.[37] Un ejemplo es el temprana del rechazo agudo del trasplante renal.[42] Otro es el
trabajo de Perera sobre el marcaje del AcM humanizado hR3 y AcM ior t1, utilizado en la visualización de la artritis reumatoide
su uso en la radioinmunoterapia de los tumores epiteliales que activa.[43] En ambos casos, los anticuerpos se marcaron direc-
sobreexpresan el RFCE.[25] tamente con 99mTc.[42,43] También se han obtenido resultados
satisfactorios con la IgG humana policlonal para la detección
Los tumores epiteliales representan más del 80% de las neopla- de los focos inflamatorios (sépticos o no sépticos), debido a
sias y generalmente sobreexpresan el RFCE en sus membra- la capacidad de las moléculas para alcanzar y acumularse en
nas celulares. Dado que esta sobreexpresión está directamente lesiones sépticas a través de mecanismos inespecíficos (hiper-
asociada con la malignidad y el mal pronóstico, el RFCE se permeabilidad vascular, afinidad de la porción Fc de la IgG para
utiliza como blanco para detectar los cánceres más agresivos. la proteína A en membrana bacteriana, y afinidad de la Fc por
[21,27,37,38] Los estudios de biodistribución demuestran que la los receptores en los macrófagos que migran a las áreas de
mayoría de los anticuerpos anti-RFCE (tanto la variante murina inflamación).[19,44]
como la humanizada) se capturan por el hígado, debido a la alta
concentración de RFCE en las células hepáticas. La vía básica En consonancia con el desarrollo de la investigación internacio-
de la excreción fue la urinaria en ambos casos.[35–37] Los tiem- nal y con la orientación del CIM, el CIC, el Centro de Radioisóto-
pos de eliminación en la sangre se incrementaron linealmente pos de Cuba y muchas otras instituciones pertenecientes al
con la dosis de anticuerpo, mientras que el aclaramiento en el sistema de salud pública cubano realizan varios ensayos clí-
cuerpo disminuyó en proporción inversa a la dosis.[36] La sen- nicos fase III sobre el uso de la próxima generación de AcM
sibilidad y la especificidad varían, en dependencia de la loca- en inmunogammagrafía y en otras aplicaciones diagnósticas y
lización del tumor. La sensibilidad y la especificidad globales terapéuticas. Los resultados de estos estudios, con pacientes
fueron: para la variante murina del ior egf/r3, 84.2% y 100%, con cáncer de pulmón y de próstata y metástasis cerebrales,
respectivamente; y para la variante humanizada hR3, 76.5% y incrementarán la experiencia con los conjugados radioinmunes,
100%, respectivamente.[21,35] y abrirán el camino para otros usos terapéuticos.[46,47]

La capacidad del anticuerpo monoclonal anti-RFCE (hR3) para Por otra parte, basados en la práctica clínica y la experiencia
inhibir la interacción del FCE (factor de crecimiento epidérmico) con el uso de la terapia “fría”,[48,49] se investiga el desarrollo
con su receptor e inducir la apoptosis celular, la marcada aso- de protocolos y ensayos clínicos sobre radioinmunoterapia para
ciación entre la sobreexpresión del RFCE y la malignidad de las los pacientes con linfomas no Hodgkin CD20 positivos en recaí-
células neoplásicas, y los estudios inmunogammagráficos pre- da o refractarios al tratamiento convencional. Las etapas inicia-
vios con el anticuerpo marcado con el 99mTc, sustentan el poten- les de la investigación se dirigen a la obtención de un conjugado
cial de este AcM para su uso en inmunoterapia administrada radioinmune en Cuba. En este sentido se estudia el marcaje
localmente a los tumores malignos.[14,34] del rituximab con isótopos radiactivos tales como el 188Re, 90Y
y el 111In.[41] Estos resultados ayudarán a disminuir los costos
Teniendo en cuenta las ventajas que ofrece el 188Re (adecuada y posibilitarán una mayor accesibilidad de los pacientes a este
vida media; emisión gamma de 155 keV, en el rango de la mayor tipo de tratamiento.
eficiencia de detección de las cámaras gamma; adecuada ener-
gía de la partícula beta; disponibilidad mediante los generado- El desarrollo de la ingeniería molecular y de la medicina nuclear
res de 188W/188Re; y su química similar a la del 99mTc, con el cual abre nuevas posibilidades para el tratamiento del cáncer. Las
existe experiencia previa), el hR3 se marcó con este radionúcli- investigaciones muestran que es posible alcanzar sitios espe-
do, y se realizó un ensayo clínico fase I de radioinmunoterapia cíficos en las células, compartimientos celulares y vías meta-
en pacientes con gliomas de alto grado de malignidad. El 188Re- bólicas con las fuentes abiertas de radiación. Algunos autores
hR3 se administró localmente a través de un reservorio Omma- internacionales sostienen que incluso será posible alcanzar
ya (Medtronics, Canadá) en la cavidad remanente después de niveles no imaginados dentro de los propios genes.[8] Corres-
la resección del tumor. La dosis máxima tolerada fue 370 MBq ponde entonces desarrollar las nuevas técnicas en Cuba para
(10 mCi), con una retención aproximada de 85% del conjugado alcanzar mayor efectividad en la lucha contra el cáncer.
en el lecho tumoral. De los 11 pacientes en el estudio, 2 exhibie-
ron remisión completa por más de 18 meses (uno está aún vivo CONCLUSIONES
después de 8 años). Este resultado es alentador, considerando Cuba tiene experiencia en producción, radiomarcaje y uso de los
que la esperanza de vida media de estos pacientes es solo de AcMs. Los estudios realizados en el CIC desde 1993 hasta 2013
6 meses.[14] determinaron la farmacocinética, la dosimetría interna, los efec-
tos adversos y la respuesta tumoral de varios conjugados radioin-
Se han utilizado otros anticuerpos murinos en el diagnóstico munes. Las evidencias respaldan el vasto potencial de los AcMs
inmunogammagráfico de los tumores malignos: los AcMs ior y de la medicina nuclear. La inmunogammagrafía y la radioinmu-
cea1 e ior c5, con resultados muy alentadores en la visualiza- noterapia son técnicas prometedoras para mejorar el diagnóstico
ción de los tumores de ovario y colorrectales y de sus metásta- y el tratamiento del cáncer.

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Artículo de revisión
Figura 1. Inmunogammagrafía con 99mTc-hR3 (hombre de 62 años)* Figura 2. Inmunogammagrafía con 99mTc-ior cea1
(hombre de 53 años, con carcinoma de colón)*

Los cortes topográficos (coronales, transversales y longitudinales) Las imágenes topográficas del tórax 24 horas después de la
de tórax adquiridos a las 24 h después de la administración de radioinmuoterapia muestran una captación intensa focal que evidencia
radioinmunoterapia muestran una captación intensa focal. La biopsia una metástasis pulmonar no diagnosticada por otras técnicas.
confirmó un carcinoma epidermoide en la carina traqueal. *disponible a color en www.medicc.org/mediccreview/peña.html)

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