Radioterapia metabólica

Proyectiles nucleares inteligentes

La radioterapia metabólica
Investigar anticuerpos monoclonales y péptidos miento con radiofármacos que se
dirigen específicamente hacia el
es un cambio básico en el desarrollo farmacéuti- tumor, proporcionando una dosis
co: no es lo mismo usar las capacidades orgánicas eficaz de radiación selectiva que
como fuente de medicamentos, que considerar al destruye las células malignas sin
dañar los tejidos sanos. Con la fi-
organismo un simple tubo de ensayo. nalidad de desarrollar radiofár-
macos efectivos para terapia, es
Guillermina Ferro Flores y Consuelo Arteaga de Murphy necesario seleccionar cuidado-
samente el elemento radiactivo
apropiado en conjunción con la
INTRODUCCIÓN localización, la duración y la eliminación de
la molécula acarreadora dentro del cuerpo.
sualmente, para tratar el cáncer se usan la cirugía, la Muchos factores fisiológicos y bioquímicos

U quimioterapia o la terapia con radiaciones. Aunque

la cirugía puede ser muy efectiva y algunas veces sirve
para acabar con los tumores, la presencia de tumores
secundarios o metástasis, o de tumores inoperables, no deja más
opción que la quimioterapia o la radioterapia. Si los agentes
influyen en la localización in vivo y en la eli-
minación del radiofármaco, y de ello depen-
derá la dosis de radiación y la respuesta bioló-
gica de las células que se desea atacar respecto
a los demás tejidos o sistemas corporales.
quimioterapéuticos o las radiaciones pudieran ser administra- Un tumor representa un crecimiento anor-
das selectivamente al tumor, sería posible evitar, o al menos re- mal de células como resultado de mutaciones o
ducir, la indeseable toxicidad que los acompaña y mejorar la activaciones anormales de genes que controlan
eficacia del tratamiento. Por tanto, la terapia del cáncer, para el ciclo de vida celular. Los tumores pueden
ser efectiva, debería tener un alto reconocimiento selectivo y tener carácter benigno o maligno. La principal
aniquilar las unidades individuales del cáncer llamadas células diferencia es que las células del tumor maligno
malignas. pueden invadir los tejidos circundantes y, con-
La conjunción química entre una molécula acarreadora o secuentemente migrar y diseminarse a través
vector, altamente selectivo, y un elemento radiactivo terapéu- del cuerpo, produciendo tumores secundarios.
tico, diseñados en forma farmacéutica, se denomina radiofárma- Las células de tumores benignos, en cambio,
co terapéutico. La radioterapia metabólica o dirigida es el trata- pueden ser similares a las células normales.

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lulas cancerosas, y que las marcan para que otros componentes

La radioterapia metabólica del sistema inmunitario procedan a su aniquilación, o bien pa-
es el tratamiento ra que se destruyan ellas mismas (en un proceso conocido como
con radiofármacos apoptosis o muerte celular programada). Los anticuerpos pueden
dirigidos específicamente también señalar y atacar los vasos sanguíneos que nutren el tu-
mor o el tejido conectivo que le da soporte, o también pueden
hacia el tumor bloquear sustancias llamadas factores de crecimiento, que el tu-
mor requiere para su desarrollo.
Cuando las células normales o las benignas se Los anticuerpos son proteínas complejas. Cada anticuerpo
transforman en las llamadas células malignas tiene dos sitios de unión para el antígeno (la sustancia especí-
diferenciadas, pierden algunas funciones es- fica a la que se puede adherir). Hace más de 20 años se comen-
pecíficas y desarrollan otras, además presentan zaron a producir los llamados anticuerpos monoclonales. En
alteraciones características en sus genes, su aquel entonces se pensaba que se había obtenido la “bala mági-
crecimiento, su morfología, su metabolismo y ca” para atacar el cáncer, ya que se confiaba en que, mediante
otras características. el reconocimiento de antígenos específicos, los anticuerpos se
Es muy probable que la radioterapia meta- asentarían en las células cancerosas para facilitar el ataque del
bólica tenga pronto una gran expansión, pues sistema inmunitario, que acabaría con el tumor, y dejarían in-
existen estructuras moleculares de reconoci- tactas a las células normales. Desafortunadamente, cuando los
miento, en particular moléculas llamadas re- anticuerpos fueron inyectados en humanos, su distribución
ceptores, que se hallan en las membranas de dentro del cuerpo no fue tan específica como se esperaba; se ob-
las células y que permiten hacer llegar el radio- tuvo el comportamiento normal de una proteína, pues aquéllos
fármaco al blanco deseado, donde es posible iban siendo eliminados lentamente de la sangre como cual-
depositar la dosis de radiación con una míni- quier otra proteína y acumulándose en el hígado y en otros
ma afectación de las estructuras vecinas. órganos, al grado de que los investigadores pensaron que la téc-
Cuando los radiofármacos se incorporan al nica había fracasado.
tumor, deben liberar una cantidad suficiente La realidad de la situación, sin embargo, es mucho más
de dosis de radiación para producir una res- positiva. La idea no ha perdido vigencia, y la terapia con anti-
puesta terapéutica. La dosimetría en medicina cuerpos monoclonales se ha convertido en un campo multidis-
nuclear se encarga de determinar la dosis de ciplinario en el que los avances científicos han incrementado
radiación (que se define como la energía pro- notoriamente la especificidad deseada.
medio que es depositada por unidad de masa) Después de 20 años, la terapia con anticuerpos monoclo-
que reciben un órgano y sus tejidos vecinos nales, particularmente contra los tumores llamados linfomas
como consecuencia de la captación de alguna no Hodgkin, comienza a vislumbrarse como una realidad con
cantidad de radiofármaco. Los cálculos de do- la introducción reciente, por parte de importantes firmas far-
simetría interna permiten evaluar el balance macéuticas, de anticuerpos monoclonales como el rituximab
riesgo/beneficio de los tratamientos y los efec- (Rituxan®), el 90Y-ibritumomab (Zevalin®) y el 131I-tositumo-
tos clínicos observados. mab (Bexxar®), todos ellos contra el antígeno de superficie
CD20, que abunda en la superficie de los linfocitos B (Hains-
worth, 2000).
ANTICUERPOS MONOCLONALES
Para el caso de tumores sólidos, el éxito no es tan contun-
Una estrategia importante de la inmunotera- dente, aunque sí puede mencionarse, por ejemplo, el trastuzu-
pia es el empleo de anticuerpos monoclonales: mab (Herceptin®), el cual se une a un receptor conocido como
proteínas del sistema inmunitario que se ad- HER2, proteína reguladora del crecimiento celular y anormal-
hieren a moléculas extrañas específicas, entre mente abundante en aproximadamente 30% de los casos de
ellas las que se hallan en la superficie de las cé- cáncer de mama, tumor cuyo crecimiento suele disminuir.

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Las investigaciones con anticuerpos monoclonales y pépti- proteínas. Por tanto, el anticuerpo monoclo-
dos (fragmentos de proteínas) representan un cambio sustan- nal puede ser enlazado a varias moléculas de
cial en los paradigmas del desarrollo farmacéutico, al emplear biotina para que, una vez captado por el tu-
las propias capacidades orgánicas como fuente de medicamen- mor, pueda administrarse avidina seguida de
tos, en lugar de considerar al organismo como un simple tubo biotina radiomarcada (Figura 1). Los comple-
de ensayo donde actúan moléculas extrañas, como la mayo- jos de anticuerpos monoclonales y biotina
ría de los medicamentos “tradicionales”. unidos a elementos radiactivos, preparados
El anticuerpo monoclonal es como una “bala” lenta que para la técnica de premarcado avidina-bioti-
marca al tumor, dado que en muchas lesiones requiere de dos a na, han demostrado, en modelos animales, su
tres días para acumularse. La alta especificidad de los anticuer- potencial para ser utilizados en radioterapia
pos podría aprovecharse al máximo dejando que la radiactividad dirigida (Figura 2) (Ferro y cols., 1999a; Ferro
se liberara cuando la mayor parte del anticuerpo monoclonal es- y cols., 1999b).
tuviera unido al tumor, y
no al tejido normal. Para
ello, la molécula portado-
ra del elemento radiactivo
debería depurarse rápida-
mente y ser capturada por
el anticuerpo unido a las
células tumorales. Toman-
do en cuenta esta conside-
ración, varios grupos han
dedicado sus esfuerzos al
desarrollo del concepto de
“premarcado de tumor”,
que se basa en la admi-
nistración del anticuerpo
monoclonal y del elemento radiactivo por separado. Con esta
técnica, el elemento radiactivo es usado para la terapia direc-
ta en la lesión, donde ya está localizado el anticuerpo mono-
clonal. El elemento radiactivo se administra cuando la mayo-
ría del anticuerpo monoclonal ha sido eliminado de la sangre
y de los tejidos normales, lográndose así altas concentracio-
nes del anticuerpo en el tumor y bajas concentraciones en las
Es muy probable
células normales (Cremonesi y cols., 1999; Weiden y cols.,
2000).
que la radioterapia
El complejo avidina-biotina consiste en una molécula lla- metabólica tenga pronto
mada avidina (una glucoproteína) que puede unirse a cuatro una gran expansión
moléculas de la proteína biotina. La unión avidina-biotina es la
interacción bioquímica (no covalente) más fuerte conocida
hasta ahora en la naturaleza: es un millón de veces más fuerte
que la interacción entre un anticuerpo y su antígeno. La forma-
ción del enlace entre la biotina y la avidina es muy rápido,
y una vez formado no se afecta por pHs extremos, como tam-
poco por la temperatura ni por agentes desnaturalizantes de

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PÉPTIDOS ANÁLOGOS DE LA SOMATOSTATINA

Los péptidos son cadenas de aminoácidos. Diseñados por la na-

turaleza para estimular, regular o inhibir numerosas funciones
Cuando los anticuerpos de la vida, actúan principalmente como transmisores de infor-
monoclonales fueron mación y como coordinadores de actividades de varios tejidos
en el organismo.
inyectados en humanos, Comparados con los anticuerpos, los péptidos pequeños ofre-
su distribución cen varias ventajas: son fáciles de fabricar y modificar, es me-
no fue tan específica nos probable que causen respuesta inmunitaria y pueden tener
como se esperaba una rápida depuración sanguínea. En muchos casos, la afinidad
de los péptidos pequeños por sus receptores es significativa-
mente mayor que la de los anticuerpos o sus fragmentos.
La somatostatina es una hormona peptídica constitutida
por 14 aminoácidos. Está presente en el hipotálamo, la cor-
teza cerebral, el cerebro, el tracto
gastrointestinal y el páncreas. Los re-
ceptores de la somatostatina se han
identificado en varias células de ori-
gen neuroendocrino. Dado que la
vida media biológica de la somatos-
tatina es de segundos, se han pre-
Anticuerpo
parado diversos péptidos pequeños
monoclonal similares a ella.
asociado a biotina
Varios tumores, sean o no de ori-
gen neuroendocrino, contienen gran
Avidina
número de receptores de somatostati-
na. Por ello, la localización in vivo de
tumores primarios y secundarios por

Radioafármaco
¡BUM! la técnica de centelleografía es posi-
asociado a biotina ble mediante el empleo de análogos
radiomarcados de la somatostatina.
Asimismo, los granulomas y los pro-
cesos autoinmunes pueden también
ser visualizados gracias a la acumulación local de células san-
Figura 1. Destrucción de células tumorales mediante el guíneas llamadas leucocitos mononucleares, que tienen recepto-
uso de anticuerpos monoclonales y radiofármacos. En res de somatostatina activados.
una primera fase, las células tumorales son detectadas
mediante el uso de anticuerpos monoclonales conjuga- Las aplicaciones exitosas en centelleografía de estos análo-
dos con biotina, que han sido preparados en contra de gos de la somatostatina radiomarcados para la localización de
sus antígenos específicos. En una segunda fase, los an- linfomas, granulomatosis, meningiomas y cáncer pulmonar,
ticuerpos unidos a las células tumorales son marcados
por moléculas de avidina, que serán reconocidas, a su
sobre todo en Europa, nos hablan de la promisión que tiene
vez, por el radiofármaco escogido para la destrucción investigar otro tipo de péptidos radiomarcados, tanto nativos
del tumor. El radiofármaco está, por su parte, conjuga- como derivados de éstos, en oncología nuclear. La principal
do a la biotina, y esto le permite localizar las células
tumorales en forma específica.
ventaja de los péptidos es su rápida eliminación de la sangre,
con lo que se obtiene un bajo fondo de radiactividad. Podría-

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mos decir que estos péptidos son una buena y factible opción a
los anticuerpos monoclonales.
Uno de estos péptidos análogos de la somatostatina que se
ha marcado con renio-188 es el llamado lanreotide (Meléndez y
cols., 1999), el cual se capta en tumor de cuello uterino y ofre-
ce muchas posibilidades para terapia en humanos (Murphy y
cols., 2001; Ferro y cols., 2002) (Figura 3).

RADIOFÁRMACOS COMO PALIATIVOS

DEL DOLOR EN METÁSTASIS ÓSEAS
El dolor es una de las más temidas secuelas del cáncer, y no sin
razón. Los estudios revelan que dos tercios del total de enfer-
mos de cáncer en fase avanzada padecen graves sufrimientos.
Aliviar sus dolores es de importancia vital, no sólo como fin en
sí, sino también para aumentar las expectativas de superviven-
Figura 2. Molécula de biotina unida a samario-153, di-
cia del paciente. El dolor puede menguar la voluntad del enfer-
señada y preparada en el Instituto Nacional de Investi-
mo para continuar el tratamiento, e incluso hacerle perder el gaciones Nucleares, para usarla con cualquier tipo de
deseo de vivir. Las investigaciones, además, han permitido anticuerpo monoclonal en estrategias de radioterapia
comprender de qué modo puede influir en el estado de ánimo metabólica o dirigida.

de una persona y en la percepción que tiene de su enferme-

dad. Por ejemplo, quienes se han sometido a una operación
quirúrgica que ofrece grandes posibilidades de eliminar el mal
pueden considerar más soportables sus dolores, transitorios
aunque agudos, que quienes sufren dolores crónicos a causa de
lo avanzado de su enfermedad. La depresión también puede exa-
cerbar la percepción del dolor. El control del dolor está direc-
tamente ligado a la calidad de vida del paciente con cáncer.
Una parte de las prácticas oncológicas están dedicadas a
la paliación del dolor en pacientes que han desarrollado uno o
varios tumores secundarios en huesos, comúnmente frente a
cánceres primarios de mama, pulmón y próstata. El 85% de los
pacientes con estas patologías presentan invasión de células tu-
morales óseas. Es posible que el crecimiento tumoral comprima
las terminaciones nerviosas y produzca la liberación de diversas
sustancias que estimulan los receptores específicos del dolor.
Por lo general, estos pacientes son tratados con analgésicos o
con radioterapia externa. En el caso de los analgésicos, su con-
sumo puede llegar a ser tan alto que el enfermo se mantiene la
mayor parte del tiempo en un estado de inconsciencia que lo
Figura 3. Estructura del péptido lanreotide calculada
lleva a la muerte por inanición e inmovilidad, más que por el por la teoría de la densidad funcional. En la parte de-
cáncer mismo. Otro tratamiento de elección consiste en la irra- recha se observa la región biológicamente activa, for-
mada por los tres últimos aminoácidos libres, probable-
diación externa con haces de radiación hacia el sector afectado.
mente por interacción electrostática. (Murphy y cols.,
Sin embargo, un problema común en este grupo de pacientes es 2001.)
el desarrollo de múltiples sitios de dolor que a menudo ocurren

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secuencialmente y requieren radioterapia diri- Desde 1942, el compuesto llamado 32P-ortofosfato, que con-
gida a todos ellos. Este tratamiento puede pro- tiene fósforo-32 radiactivo, administrado en forma endoveno-
vocar problemas en la médula ósea, así como sa, se utilizó como agente paliativo del dolor en pacientes con
trastornos gastrointestinales y pulmonares. cáncer, pero su éxito se vio opacado por su severa toxicidad
en la médula ósea. Posteriormente se introdujo el cloruro de
estroncio-89; sin embargo, el estroncio-89 sólo emite radia-
ción β, y como primer requisito para calcular las dosis persona-
lizadas para los pacientes, el elemento radiactivo debe también
emitir rayos γ para poder obtener imágenes gammagráficas y,
El consumo de analgésicos consecuentemente, realizar estudios del comportamiento del
puede ser tan alto que radiofármaco en el cuerpo vivo.
El samario-153 emite una energía β suficiente para penetrar
el enfermo se mantiene unos pocos milímetros a través de la superficie ósea, que es
mucho tiempo en estado donde están localizadas las células tumorales, sin llegar a com-
de inconsciencia prometer severa o irreversiblemente la función de la médula
ósea. Emite rayos γ para la obtención de imágenes gammagrá-
ficas de su distribución biológica, lo cual permite realizar los
cálculos de dosis absorbida in vivo; y forma complejos esta-
bles con compuestos llamados aminofosfonatos, que son absor-
bidos dentro de la matriz de hidroxiapatita del
hueso para posteriormente permanecer in vivo
como un compuesto inmóvil. El radiofosfonato
de samario puede prepararse con alto rendimien-
to radioquímico en forma farmacéutica inyec-
table (Ferro y cols., 1996). Los estudios clínicos
hechos en México con la utilización de esta pre-
paración demostraron la gran estabilidad in vivo
del radiocomplejo y una respuesta satisfactoria
para el alivio del dolor en un promedio de 78 a
80% aproximadamente de 250 casos tratados de
pacientes con cáncer de próstata y mama, con
una duración media, por una sola inyección, de
tres meses y sin terapia con analgésicos (Barrios y
Gordon, 1999). En algunos pacientes, el alivio se
consiguió en la primera o en la segunda semana
de la aplicación, y con mejoría progresiva. El be-
neficio del tratamiento, como antes se mencionó,
se puede mantener por varios meses, permitiendo
que el enfermo tenga movilidad (Figura 4).

Figura 4. Imagen gammagráfica de un paciente con

múltiples lesiones óseas malignas que respondió al CONCLUSIONES
tratamiento con un aminofosfonato marcado con sa-
mario-153 (etilendiaminotetrametilenfosfonato), pro- El diseño de un radiofármaco efectivo para radioterapia meta-
ducido en el Instituto Nacional de Investigaciones
Nucleares. bólica involucra aspectos químicos, fisiológicos, bioquímicos y
físicos. Se utilizan moléculas como vectores para transportar

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153
elementos radiactivos que depositen su energía en las células Sm-EDTMP and factors affecting ra-
dañadas, con objeto de destruirlas. Los vectores pueden ser mo- diochemical purity and stability”, J.
léculas inorgánicas y orgánicas. La captación por el tumor y la Radioanal. Nucl. Chem., Articles, 204(2):
eliminación del radiofármaco dependen de sus propiedades fi- 303-311.
sicoquímicas. Además, el efecto letal está ligado a las caracte- Hainsworth, J. D. (2000), “Monoclonal anti-
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del elemento radiactivo con la especificidad de la unión; b) la draza, J. I. Tendilla, M. A. González y L.
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La eficacia de la radioterapia metabólica se mide determi- Murphy, M. L. Chávez, J. A. Ascencio, S.
nando la dosis absorbida por el paciente, por lo cual la dosime- L. García y G. S. Hernández (2001), “Up-
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