03 Alteraciones Cromosómicas Estructurales

ALTERACIONES CROMOSOMICAS
ESTRUCTURALES
Mg. MARA CRUZ BRICEO

AREA DE GENETICA Y BIOLOGIA CELULAR
DPTO. DE MORFOLOGIA HUMANA
FAC DE MEDICINA UNT
EL DESTINO DE UN MILLON CIGOTOS HUMANOS IMPLANTADOS
15%
0.5%
La estabilidad del nmero y morfologa de los cromosomas

es fundamental para el desenvolvimiento armonioso de un
organismo resultando un individuo fsica y
psicolgicamente normal
Como los cromosomas contienen genes, cualquier cambio
en su estructura o nmero pueden alterar la expresin
gnica, produciendo un individuo fenotpicamente inviable
/anormal.
ALTERACIONES CROMOSOMICAS
ESTRUCTURALES
Cambio cromosmico que resulta de la
ruptura y/o fusin de segmentos
cromosmicos que alteran la el nmero
y/o orden de los genes
TEORIAS
T. De la ruptura y Unin (Sax et al 1940,Lea y Catcheside, 1942)
Corte completo---extremos abiertos a partir de los
cuales se generan las Acs: son roturas primarias
90% se restituyen
10% Uniones ilegitimas o perdidas
T. del intercambio (Ravell 1955)

Lesiones inestables que decaen, hacen contacto y
generan intercambio
Son roturas secundarias generadas por fallo en el
intercambio y no por unin directa rotura primarias
preexistentes
Teora Molecular (Chadwich1978y Leenhouts 1998, Resnick 1976)
Toma en cuenta la complejidad de los

cromosomas, la arquitectura nuclear, y los
mecanismos moleculares en el
mantenimiento y reparacin
Propone que una ruptura en la doble cadena
puede generar una segunda ruptura de la
doble cadena en una regin no daada como
resultados del proceso de reparacin por
recombinacin
Agente inductor
Agentes mutagnicos: Fsicos, Qumicos
Biolgicos
Agentes:
S- dependientes: Ej. UV
Aberraciones de tipo cromatdica y requieren del
paso por la fase S para procesar la lesin y
convertirla en una aberracin visible
S- independientes: R. inonizantes, Bleomicina, etc
Aberraciones de tipo cromosmicas: si la clula ha
sido expuesta antes de la fase S
Aberraciones de tipo cromatdicas: al tratar a las
clulas una vez que el DNA ha replicado
ORIGEN DE LAS ALTERACIONES CROMOSOMICAS
ESTRUCTURALES
El primer suceso en el reordenamiento
cromosmico es una rotura del DNA
Las roturas son potencialmente letales, a menos

que sean reparadas
Si los extremos rotos se vuelven a unir por el

mismo sitio, se restaura la ordenacin original.
Si se unen extremos producidos en dos sitios
distintos, se produce una reordemaniento
cromosmico distinta a la original
Las reordenaciones recuperables son aquellas que

incluyen: telmero , centrmero
- Cromosomas acntricosNo se heredan

- Cromosoma dicntrico-puentes cromatimico
- Cromosomas sin telomerono replican bien
Posible productos estables de 2 rupturas un cromosoma.

MECANISMOS GENERALES
UN CROMOSOMA DOS CROMOSOMAS
AFECTADO AFECTADOS
Delecin terminal
UNA
(cicatrizacin por adicin de -
ROTURA
telmero)
Delecin intersticial; inversin Translocacin recproca
DOS Cromosoma anular Translocacin robertsoniana

ROTURAS
Duplicacin o delecin por
Duplicacin y delecin por
intercambio desigual de
recombinacin desigual
cromtidas hermanas
Varios reordenamientos, por
TRE ejemplo inversiones con Insercin intracromosmica
ROTURAS delecin, insercin (directa o invertida
intracromosmica
ORIGEN DE LOS REARREGLOS CROMOSMICOS
ORIGEN DE LOS REARREGLOS CROMOSOMICOS
ALTERACIONES CROMOSOMICAS ESTRUCTURALES
TIPOS :
ALTERACIONES EN EL NMEROS DE GENES
Deleciones desequilibradas
Duplicaciones
Cromosoma en anillo
ALTERACIONES QUE CAMBIAN LA LOCALIZACIN
DE LOS GENES
Inversiones equilibrada
Translocaciones
Isocromosomas
Nomenclatura
DELECION (del)
Su efecto depende de la cantidad y
calidad del material perdido
DELECION TERMINAL
Perdida de un segmentos del brazo

corto de cromosoma 5
Ejm. Sndrome de Cri du chat
Nomenclatura:
46, XX, 5p-
46, XX, del(5)(p14-p15)
46, XX, del(5)(pter - p14::p15- qter)

DELECION INTERSTICIAL
Resulta cuando se producen dos rupturas, originando:
Fragmento acntrico inestable
Delecin cromosmica
Fragmento
acntrico
Microdelecion o del. Submicroscopicas: Se observa con ayuda de la alta

resolucin citogentica de la prometafase
Ej: S. Angelman
S. Prader Willi
Deleciones encontradas en diferentes tipos de tumores
slidos
El nmero de Banda indica los puntos de quiebre. (After Jorge Yunis.)
DUPLICACION (dup)
MECANISMOS:
Por error en la duplicacin del ADN
Como producto de reorganizacin

cromosmica de tipo estructural
(ver ms adelante inversiones y translocaciones)
Proceso entrecruzamiento errneo

Origen de duplicacin
Generacin de duplicaciones por apareamiento asimtrico en el

crossing-over en una duplicacin homocigota
Ejm.
46,XY, 2p+
46,XY, dup(2p)(p23 p14)
46,XY, dup(2p)(pter p23::p14 qter)
Configuraciones meioticas que pueden adoptar los segmentos duplicados
Consecuencias
Las duplicaciones no suelen ser deletreas
Son fuente de nuevo material gentico
Son base para nuevos cambios evolutivos:
Familias gnicas con un origen evolutivo comn
Ejm. Genes de Hemoglobina Diferentes locus
A y G son duplicaciones del gen globnico d
Ejm. Genes de Hemoglobina Diferentes locus
A y G son duplicaciones del gen globnico d
Hemoglobinas: Lepore y Kenya que

surgen por delecin que resulta de un
crossing-over desigual en las regiones
gnicas , y
CROMOSOMA EN ANILLO (r)
Segmentos perdidos
Cromosoma en anillo
(inestable)
Ejm. 46, XY, r(2)(p21q31)

46, XY, r(2)(p21- q31)
SNDROME DEL ANILLO EN UNA PACIENTE CON
MOSAICO DEL CROMOSOMA 4 EN ANILLO
Hipoplasia malar
Cariotipo: 46, XX r(4)p16;q35 / 46,XX.

ISOCROMOSOMA (i)
46, X, i(xq)
45,X, i(X)(qter cen qter)
TRANSLOCACIONES
Origen:
Se nombra:
- Con una t
Ejm.
- Parntesis con el nmero de los 2 46,XX, t (9;22)
cromosomas 46, X, dic (Y)(q12)
- Parntesis indicando los puntos de ruptura 46, X, dic (Y) (pter q12::q12 qter)
TRANSLOCACIONES
CLASES:
ROBERTSONIANA O FUSION
CENTRICA
RECIPROCA
NO RECIPROCA
TRANSLOCACION RECIPROCA
TRANSLOCACION RECIPROCA: Cromosomas: 21 y X
El alelo DMD+ se torna no funcional debido a translocacin, y la inactivacin
del cromosoma X se hace tambin no funcional
DMD=Distrofia muscular de Duchenne

Linfoma de Burkitt's.
Cromosoma 8: oncogen c-myc
Cromosoma 14 :gen de Ig H
El linfoma de Burkitt (BL) tambin

est relacionado con la
inmunosupresin en sujetos con
SIDA
Ejm. 46,XY, rcp(8;14)
46,XY, t(8;14)(q21;q31)
46,XY, t(8;14)(8pter 8q21::14q31 14qter; 14pter 14q31::8q21 8qter)
Translocacin Heterocigota intercambio reciproco de 5p y 11q

46,XX, t (5;11) (5p15; 11q23).
Linfoma folicular: Translocacin cromosmica

14: gen de protena cadena pesada de Ig
18: que codifica protena Bcl2, un regulador negativo de apoptosis
Producto: protena Bcl2- anticuerpo.
Bloquea cualquier seal de autodestruccin para la apoptosis
Leucemia Mieloide crnica: cromosoma Philadelphia: t 9;22
22: gen c-abl codifica protena Tirosina Kinasa citoplasmtica

9: gen bcr1, codifica una tirosina quinasa
Producto hibrido: Bcr1-Abl que carece de control por represin que si lo
presenta c-abl-
(Adapted from J. D. Watson, M. Gilman, J. Witkowski, and M. Zoller, Recombinant DNA, 2d ed. Copyright 1992 by
James D. Watson, Michael Gilman, Jan Witkowski, and Mark Zoller.)
SEGREGACION
MEIOTICA
Patrones de segregacin
en translocacin reciproca
heterocigota
Resultados de meiosis en portadores de translocacin
reciproca balanceada
TRANSLOCACION ROBERTSONIANA
Origen:
45, XX, t (14q;21q)

TRANSLOCACION ROBERTSONIANA
SEGREGACION MEIOTICA
46, XX, rob(14;21)
46, XX, t(14;21)(p11;q11)
46, XX, t(14;21)(14qter 14p11::21q11 21qter)

INVERSION (inv)
Implica dos rupturas y uniones, previo giro de 180
Mayormente se presentan en forma heterocigota
TIPOS DE INVERSIONES
46, XY, inv (2) (p13p24)

46,XY, inv (2) (pter p24::p13 p24::p13 qter)
Segregacin meitica
Inv. Paracntrica
Comportamiento meiotico es
caracterstico
Forma bucles
Reducen la frecuencia de
recombinacin dentro y fuera
del bucle
Cromosomas recombinantes
inestables
Dicentricos, acentricos
Reduce la fertilidad por la

formacin de gametos
desequibrados o deficientes
en sus cromosomas
Cromosoma dicntrico:
Contiene dos centrmeros
45, xx, dic(13;13)(q14;q32)
45,dic(13,13)(13pter-13q14::13q32-13qter)
Inversion pericentrica
segregacin meiotica
Sobrevivencia de descendientes
depende de :
Tamao
Cromosoma involucrado
SIMBOLO DESCRIPCION SIMBOLO DESCRIPCION
ace Fragmento acntrico p Brazo corto
Cen Centromero pat Origen paterno
chi Quimera q Brazo largo
(:) Ruptura r Cromosoma en anillo ( ring)
( :: ) Ruptura y unin rcp Translocacin recproca
cs Cromosoma( rec Cromosoma recombinante
SIMBOLO Y ct Cromtida rob Translocacin robertsoniana

ABREBIATURAS del Delecin S Satlite
MAS COMUNES
der Cromosoma derivado sce Intercambio de ct hermanas
USADOS EN LA
NOMENCLATURA dic Cromosoma dicntrico T Translocacin
CITOGENETICA dup Duplicacin tan Translocacin en tndem
end Endoreplicacin ter Terminal o de los extremos
f Fragmento ter rea Rearreglo terminal
fra Sitio frgil p ter Extremo del brazo corto
g Gap q ter Extremo del brazo largo
h Constriccin secundaria tri Tricntrico
I Isocromosoma tr Triradial
ins Insercin var Regin cromosmica variable
inv Inversin (?) Identificacin no precisada o dudosa
Inv (p-q+) Inversin pericentrica (- ) Cromosoma perdido o disminucin del tamao

Tomado de ISCN o (p+q-) de un segmento
1985 ( An
Internacional Mar Marcador cromosmico de origen (+ ) Cromosoma adicional o aumento del tamao de
desconocido un cromosoma
Syxstem for Human
Cytogenetic mat Origen materno (/) Separa las lneas celulares en un mosaicismo
nomenclatura
mos Mosaico o mixoploidia
Aplicaciones
Son indicadores de la exposicin a
agentes mutagnicos
Juegan un papel importante en el cncer
Activacin de los protooncogenes
Inactivacin genes supresores de tumores
Ej Sndrome de inestabilidad cromosmica.
Ataxia telegiectasia
Anemia de Fanconi Presentan>frecuencia
S. de Bloom alteraciones cromosmicas
Son indicadores en el diagnostico, tratamiento
y pronostico de las personas
Estudio de los mecanismo de las AC
Existe una relacin entre la frecuencia de

alteraciones cromosmicas y el riesgo de
desarrollar cncer
Algunos estudios indican que constituyen
un paso intermedio en el camino hacia el
cncer de forma independiente a la
exposicin de los agentes cancergenos

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ALTERACIONES CROMOSOMICAS

Mg. MARA CRUZ BRICEO

La estabilidad del nmero y morfologa de los cromosomas

T. del intercambio (Ravell 1955)

Toma en cuenta la complejidad de los

Las roturas son potencialmente letales, a menos

Si los extremos rotos se vuelven a unir por el

Las reordenaciones recuperables son aquellas que

- Cromosomas acntricosNo se heredan

Posible productos estables de 2 rupturas un cromosoma.

Delecin intersticial; inversin Translocacin recproca

DOS Cromosoma anular Translocacin robertsoniana

Perdida de un segmentos del brazo

46, XX, del(5)(p14-p15)

46, XX, del(5)(pter - p14::p15- qter)

Microdelecion o del. Submicroscopicas: Se observa con ayuda de la alta

Como producto de reorganizacin

Proceso entrecruzamiento errneo

Generacin de duplicaciones por apareamiento asimtrico en el

Hemoglobinas: Lepore y Kenya que

Ejm. 46, XY, r(2)(p21q31)

Cariotipo: 46, XX r(4)p16;q35 / 46,XX.

DMD=Distrofia muscular de Duchenne

El linfoma de Burkitt (BL) tambin

Translocacin Heterocigota intercambio reciproco de 5p y 11q

Linfoma folicular: Translocacin cromosmica

22: gen c-abl codifica protena Tirosina Kinasa citoplasmtica

45, XX, t (14q;21q)

46, XX, rob(14;21)

46, XX, t(14;21)(p11;q11)

46, XX, t(14;21)(14qter 14p11::21q11 21qter)

46, XY, inv (2) (p13p24)

Reduce la fertilidad por la

ace Fragmento acntrico p Brazo corto

Cen Centromero pat Origen paterno

chi Quimera q Brazo largo

(:) Ruptura r Cromosoma en anillo ( ring)

( :: ) Ruptura y unin rcp Translocacin recproca

cs Cromosoma( rec Cromosoma recombinante

SIMBOLO Y ct Cromtida rob Translocacin robertsoniana

end Endoreplicacin ter Terminal o de los extremos

f Fragmento ter rea Rearreglo terminal

fra Sitio frgil p ter Extremo del brazo corto

g Gap q ter Extremo del brazo largo

h Constriccin secundaria tri Tricntrico

ins Insercin var Regin cromosmica variable

inv Inversin (?) Identificacin no precisada o dudosa

Inv (p-q+) Inversin pericentrica (- ) Cromosoma perdido o disminucin del tamao

Existe una relacin entre la frecuencia de

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