avances en

Diabetologa Av Diabetol. 2009;25:269-79

Seminarios de diabetes
HIPOGLUCEMIA

Hipoglucemias leves y graves

en la diabetes mellitus tipo 1 y 2
Hypoglycemias in type 1 and 2 diabetes
P. Martn Vaquero, B. Barquiel Alcal, M.A. Puma Duque, A. Lisbona Cataln
Unidad de Diabetes. Servicio de Endocrinologa y Nutricin. Hospital Universitario La Paz. Madrid

Resumen Abstract
Las hipoglucemias y el temor a presentarlas son factores limitantes, Hypoglycemia and fear to suffer them are limiting factors, both in
tanto en los pacientes con diabetes mellitus tipo 1 como tipo 2, patients with type 1 diabetes as well as type 2 diabetes, to achieve
para alcanzar y mantener un adecuado control glucmico y evitar la and maintain an adequate glycemic control to avoid appearance/
aparicin/progresin de las complicaciones crnicas. La frecuencia progression of chronic complications. Frequency of hypoglycemic
de episodios hipoglucmicos depende del tipo de diabetes, del tra- episodes mostly depends on type of diabetes, employed treatment
tamiento empleado y de factores de riesgo individuales. Los episo- and individual risk factors. Episodes may be minor, asymptomatic, or
dios pueden ser leves, asintomticos, o graves, incluso con prdida severe even with loss of consciousness. Hypoglycemia may have
de conciencia. Las hipoglucemias tienen consecuencias clnicas important clinical outcomes due to an increase in morbidity and mor-
notables en cuanto al incremento de la morbimortalidad y la reduc- tality and a reduction in quality of life. This situation is feared either
cin de la calidad de vida. Se trata de una situacin muy temida por by patients or their relatives. Economic implications of severe epi-
los pacientes y sus familiares. Las implicaciones econmicas de los sodes, both as direct hospital costs as well as indirect costs due to
episodios graves son considerables, tanto en los costes hospitala- inability to work, are considerable. Therefore, hypoglycemia is the
rios directos como en los indirectos derivados de la incapacidad basic limiting factor to achieve glycemic control goals in patients with
para trabajar. As pues, la hipoglucemia es el factor limitante bsico diabetes mellitus.
para lograr los objetivos glucmicos en los pacientes con diabetes
mellitus.

Palabras clave: hipoglucemias leves, hipoglucemias graves, diabe- Keywords: minor hypoglycemia, severe hypoglycemia, type 1 dia-
tes mellitus tipo 1, diabetes mellitus tipo 2. betes mellitus, type 2 diabetes mellitus.

Introduccin
A pesar de las ventajas de intentar alcanzar los objetivos
Fecha de recepcin: 26 de mayo de 2009
Fecha de aceptacin: 31 de mayo de 2009 estrictos de control glucmico en la diabetes mellitus
Correspondencia:
(DM), este hecho puede aumentar el riesgo de hipoglu-
P. Martn Vaquero. Unidad de Diabetes. Servicio de Endocrinologa y Nutricin. cemias leves, graves, desapercibidas y nocturnas1-4. La
Hospital Universitario La Paz. Paseo de la Castellana, 261. 28046 Madrid. frecuencia de episodios hipoglucmicos depende del ti-
Correo electrnico: [email protected]
po de DM, del tratamiento hipoglucemiante empleado y
Lista de acrnimos citados en el texto:
de los factores de riesgo individuales. El cerebro es de-
ADA: American Diabetes Association; CDA: Canadian Diabetes Association;
CGMS: sistemas de monitorizacin continua de glucemia; DCCT: The Diabetes pendiente del aporte continuo de glucosa como fuente
Control and Complications Trial; DM: diabetes mellitus; DM1: diabetes mellitus principal energtica; cuando los niveles plasmticos dis-
tipo 1; DM2: diabetes mellitus tipo 2; DPP-4: dipeptidil-peptidasa-4;
EMEA: European Agency for Evaluation of Medical Products: GLP-1: glucagon minuyen hasta un nivel crtico, las funciones cerebrales
like-peptide 1; HbA1c: hemoglobina glucosilada; LBGI: Low Blood Glucose Index;
MF: metformina; NPH: neutral protamine Hagedorm; SU: sulfonilureas;
se afectan, lo que pude provocar confusin, convulsiones
UKPDS: UK Prospective Diabetes Study Group. o coma. Las complicaciones potenciales a largo plazo de

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 Av Diabetol. 2009;25:269-79

Tabla 1. Clasificacin de las hipoglucemias

American Diabetes Association (ADA)6
Hipoglucemia grave Requiere la asistencia de otra persona para ayudar a revertir el cuadro clnico
Hipoglucemia sintomtica documentada Sntomas tpicos de hipoglucemia y glucemia plasmtica <70 mg/dL (3,9 mmol/L)
Hipoglucemia asintomtica (bioqumica o inadvertida) Glucemia plasmtica <70 mg/dL (3,9 mmol/L), pero sin sntomas
Probable hipoglucemia sintomtica Sntomas de hipoglucemia, pero sin medicin de glucemia acompaante.
Presumiblemente la persona ha presentado valores <70 mg/dL (3,9 mmol/L)
Hipoglucemia relativa Sntomas tpicos de hipoglucemia, pero con valores glucmicos >70 mg/dL (3,9 mmol/L)
7
Canadian Diabetes Association (CDA)
Hipoglucemia grave Requiere la asistencia de otra persona. Puede producirse una prdida de conciencia.
La glucemia plasmtica es <50 mg/dL (2,8 mmol/L)
Hipoglucemia moderada Presencia de sntomas autnomos y neuroglucopnicos. Los individuos son capaces
de realizar autotratamiento
Hipoglucemia leve Sntomas autnomos presentes. El individuo es capaz de realizar autotratamiento.
La glucemia plasmtica es <72 mg/dL (4 mmol/L)

las hipoglucemias graves, particularmente las que cursan La European Agency for Evaluation of Medical Products
con coma o crisis epilpticas, han sido siempre motivo (EMEA)9 recomienda un valor <54 mg/dL (3 mmol/L)
de preocupacin para los profesionales y de angustia pa- para definir la hipoglucemia cuando se determine el ries-
ra los pacientes. La reduccin transitoria de las funcio- go de diferentes tratamientos, ya que se ha advertido un
nes cognitivas puede afectar a actividades diarias de deterioro de la funcin cognitiva con glucemias por de-
enorme trascendencia, como la conduccin5. En este se- bajo de este umbral. Este valor tiene la virtud de detectar
minario se describen diversas consideraciones relaciona- con fiabilidad la hipoglucemia clnicamente relevante.
das con esta complicacin en pacientes con diabetes me- Por debajo de 63 mg/dL se produce una clara respuesta
llitus tipo 1 (DM1) y tipo 2 (DM2). de las hormonas contrarreguladoras, mientras que se ha
observado que la exposicin a cifras de glucemia entre
63 y 72 mg/dL parece no tener un efecto clnico relevan-
Definicin de hipoglucemia. te. As pues, esta cifra de glucemia intermedia (63 mg/
Diagnstico dL) supone, para algunos autores, una cifra razonable
El grupo de trabajo sobre hipoglucemias de la American para hablar de glucemia como lmite inferior de un obje-
Diabetes Association (ADA)6 define la hipoglucemia co- tivo teraputico, que lgicamente se fijar en valores ms
mo el episodio clnico en el que concurren los sntomas altos: 70-72 mg/dL.
tpicos de una hipoglucemia y una medicin de glucemia
plasmtica <70 mg/dL (3,9 mmol/L), basndose en la Entre las sociedades mdicas parece haber un cierto con-
disminucin de la insulina endgena y en la elevacin senso sobre la definicin de hipoglucemia grave como
del glucagn pancretico que se detecta en personas sa- un episodio en el cual el estado mental del paciente est
nas cuando alcanzan este nivel glucmico. Adems, la tan alterado que es incapaz de tratarse solo6,7. Pero, como
ADA divide esta entidad en varias categoras, que se re- hemos observado, no ocurre lo mismo con la cataloga-
flejan en la tabla 1. La Canadian Diabetes Association cin de las hipoglucemias leves, y es esta falta de con-
(CDA)7 toma tambin casi el mismo valor considerado senso lo que ha dificultado las comparaciones entre los
por la ADA (<4 mmol/L [72 mg/dL]) y se hace copart- estudios y la cuantificacin de la frecuencia de esta enti-
cipe de la definicin que en 1938 ya ofreci Whipple, dad en la DM.
cuando estableci su trada diagnstica: sntomas
compatibles, concentracin de glucemia baja en plasma
y restauracin rpida de la normalidad clnica despus Clnica
de la elevacin de la glucemia a niveles normales me- No existen signos y sntomas especficos de hipogluce-
diante la administracin de hidratos de carbono8. mia, por lo que se trata de un cuadro clnico que muchas

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 Seminarios de diabetes
Hipoglucemias en la diabetes tipo 1 y 2. P. Martn Vaquero, et al.

Figura 1. Jerarqua
de las respuestas
orgnicas ante la
reduccin progresiva
de la glucosa
plasmtica en
voluntarios sanos10

veces se sospecha, ms que de un cuadro confirmati- pesadillas, mareo o confusin mental al despertar, hor-
vo. Adems, hay que sealar que la sintomatologa vara migueo de las extremidades o hipotermia. En otras oca-
significativamente entre los pacientes, e incluso la forma siones, la presencia de cetonuria/cetonemia matutina
de presentarse va cambiando a lo largo del tiempo en el (efecto Somogyi) nos puede poner sobre la pista. Las hi-
Glucosa plasmtica
mismo sujeto5. Los sntomas y signos autnomos (o neu- poglucemias desapercibidas se atribuyen razonablemen-
rognicos) son el resultadomg/dL mmol/L
de la estimulacin del siste- te a la prdida de los sntomas simpticos; en ausencia
ma nervioso autnomo por 75 la hipoglucemia.
4,2 Algunos de de stos, la primera manifestacin clnica ser la neuro-
estos sntomas, como el temblor, las palpitaciones o la Supresin delo
glucopenia, la que
secrecin endgena
conlleva quedemuchas
insulina pancretica
veces ya sea tar-
ansiedad, son adrenrgicos,70es decir, 3,9
estn mediados por Respuestade para que
hormonal el paciente pueda abortar por s mismo el
Neurotransmisores
5
catecolaminas. Otros, como la sudoracin, la sensacin (glucagn, episodio . GH)
epinefrina, Norepinefrina Acetilcolina
65 3,6
de hambre o las parestesias, son colinrgicos, mediados
por acetilcolina. Los sntomas
60 neuroglucopnicos
3,3 son el
ACTH. Cortisol Sntomas autonmicos
resultado de la deprivacin cerebral de glucosa per se: Fisiopatologa, etiopatogenia
55 o fatiga,
sensacin de calor, debilidad 3,1confusin o difi- y factores condicionantes Temblor Sudoracin
Ansiedad Hambre
cultad de concentracin, cambios
50 en el
2,8comportamiento, SntomasLos umbrales glucmicos dePalpitaciones
neuroglucopnicos activacin deParestesias
los mecanis-
convulsiones, coma o muerte. Los signos debidos a la mos contrarreguladores, as como las manifestaciones
Debilidad, letargia, confusin,
neuroglucopenia pueden presentarse
45 sin que la persona
2,5 clnicas,
incoordinacin, visinpresentan
borrosa, una gran variabilidad individual. En
haya manifestado ninguna afectacin clnica del sistema general,
cefalea...la inhibicin de la insulina endgena y la eleva-
40 2,2
simptico. Raras veces nos encontraremos con dficit cin del glucagn pancretico se produce cuando las
neurolgicos focales, como35diplopa 1,9o hemiparesias. La concentraciones de glucosa en plasma venoso descien-
hipotermia es muy frecuente, y a veces es la hipertermia den a valores menores de 70-72 mg/dL, los sntomas au-
30 hipoglucemia
la que sigue a un episodio de 1,6 grave5. Coma, convulsiones
tnomos a menos de 56-63 mg/dL y los sntomas neuro-
glucopnicos a menos de 48-54 mg/dL10 (figura 1).
La mayora de los episodios hipoglucmicos tienen lugar
durante la noche, al tratarse del periodo interprandial Varios factores contribuyen a la aparicin de esta circuns-
ms prolongado y al haber una mayor sensibilidad a la tancia clnica (tabla 2). Entre ellos, cabe destacar la altera-
insulina. A veces, se manifiestan por sudoracin, cefalea, cin en la respuesta hormonal contrarreguladora (vase

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 Av Diabetol. 2009;25:269-79

Tabla 2. Factores que pueden elevar el riesgo de hipoglucemia durante el tratamiento de la DM tipo 1 y 2
Alteracin de la depuracin de los frmacos Alteracin de la absorcin de glucosa
Insuficiencia renal Malabsorcin
Insuficiencia heptica Anorexia
Hipotiroidismo Medicamentos concurrentes
Fumadores Utilizacin facticia de insulina/SU/glinidas
Alteracin en la respuesta hormonal contrarreguladora Disminucin de la excrecin renal de SU (p. ej., AAS, alopurinol)
Enfermedad de Addison, dficit de GH, insuficiencia Desplazamiento de las SU de la albmina (p. ej., AAS, warfarina,
adenohipofisaria sulfamidas, trimetoprima, fibratos)
Neuropata autnoma Disminucin de la metabolizacin heptica de las SU
Diabetes de mas de 9-10 aos de evolucin (p. ej., warfarina, () de la MAO, bloqueadores H2)
Edad avanzada Aumento de la actividad de los secretagogos
Control estricto de la DM (p. ej., antiinflamatorios no esteroideos)
Dosis elevadas de insulina (>0,1 UI/kg/da) Disminucin de los requerimientos
Existencia previa de episodios de hipoglucemia grave Adelgazamiento notorio
Aumento de la captacin perifrica de glucosa Existencia de anticuerpos antiinsulina o antirreceptor insulnico
Ejercicio fsico Cese de tratamiento esteroideo y mantenimiento del tratamiento
hipoglucemiante
Inhibicin de la neoglucognesis
Insuficiencia heptica
Alcohol

AAS: cido acetilsaliclico; DM: diabetes mellitus; GH: hormona de crecimiento; SU: sulfonilureas; () de la MAO: inhibidores de la monoaminooxidasa.

otro seminario de este mismo nmero), as como el control Frecuencia de hipoglucemias

metablico estricto de la DM. en la diabetes mellitus tipo 1
La valoracin de la incidencia y la prevalencia de esta
Los regmenes de tratamientos intensivos actuales utiliza- entidad es muy heterognea por la falta de uniformidad
dos con insulina, antidiabticos orales, o ambos, a veces entre los estudios, ya que stos no valoran exactamente
provocan un exceso relativo o absoluto de insulina que, las mismas premisas. Unas veces es el punto de corte,
junto con la alteracin de la contrarregulacin, dan lugar otras es la propia definicin de hipoglucemia la que di-
a hipoglucemias yatrognicas5. Se ha comprobado una fiere segn los distintos autores. Pero este hecho no resta
relacin inversa entre las concentraciones de glucemia validez a las tasas tan elevadas de hipoglucemia de nues-
media y la frecuencia de hipoglucemias bioqumicas1. tros pacientes. Los pacientes con DM1 tienen una fre-
Parece claro que el mejor control metablico confiere es- cuencia 3 veces mayor de presentar hipoglucemias gra-
te riesgo. Los niveles de hemoglobina glucosilada ves que los pacientes con DM2, ambos en tratamiento
(HbA1c) 6,5% explican estadsticamente el 60% del ries- intensivo (con una tasa de episodios/ao del 10% frente al
go de presentarlas. El paradigma cuanto ms disminuye 2,3%, respectivamente)11,12. Slo uno de cada tres episo-
la glucemia, ms beneficio se produce puede ser cues- dios graves puede provocar el coma de los pacientes. Las
tionado tras los resultados del estudio ACCORD (The cifras de prevalencia de hipoglucemias graves se sitan
Action to Control Cardiovascular Risk in diabetes Study en torno al 30-40%13. Estas cifras no se han modificado en
Group)2 y del estudio VADT (Veterans Affaire Diabetes las dos ltimas dcadas a pesar de los cambios sustanciales
Trial)4, ya que reducir la glucemia por debajo de las reco- en la formulacin de la insulina, los regmenes de trata-
mendaciones vigentes hasta niveles normoglucmicos miento y los objetivos de control. En la tabla 3 se refle-
parece aumentar la mortalidad en los pacientes con DM2 jan las tasas de hipoglucemias graves y leves obtenidas
de edad media-avanzada con alto riesgo vascular. La ma- en distintos estudios clnicos14-22.
yor frecuencia de hipoglucemias graves en el grupo in-
tensivo fue uno de los factores pronstico de mortalidad, En cuanto al tipo de insulina recomendada para evitar o
junto con las cifras de HbA1c, la edad y unos niveles ba- disminuir estos episodios, los anlogos de accin rpida
jos de colesterol ligado a lipoprotenas de alta densidad. y de accin prolongada se asocian a un nivel ms bajo de

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 Seminarios de diabetes
Hipoglucemias en la diabetes tipo 1 y 2. P. Martn Vaquero, et al.

Tabla 3. Frecuencia de hipoglucemias en la diabetes mellitus tipo 1 documentada en varios ensayos clnicos
Autores Pacientes HbA1c Tiempo de Frecuencia de Frecuencia de
(n) (%) seguimiento hipoglucemia grave hipoglucemia moderada
(n. de episodios por (n. de episodios por
paciente-ao/proporcin de paciente-ao)
pacientes afectados [%])
Pramming et al.14 411 8,7 Prospectivo (1 semana) 1,4/3 94
15
MacLeod et al. 600 10,7 Retrospectivo (1 ao) 1,6/29
Muhlhauser et al.16 684 8,0 Retrospectivo (1 ao) 0,21/13
17
Ter Braak et al. 195 7,8 Retrospectivo (1 ao) 1,5/41
18
Pedersen-Bjergaard et al. 1.076 8,6 Retrospectivo (1 ao) 1,3/37 104
Leckie et al.19 243 9,1 Prospectivo (1 ao) 0,98/34 42
20
UK Hypoglycaemia Study Group
<5 aos de evolucin 46 7,3 Prospectivo 1,1/22 35
>15 aos de evolucin 54 7,8 (9-12 meses) 3,2/46 29
Janssen et al.21 31 7,2 Prospectivo (6 semanas) 160
22
Donnelly et al. 94 8,3 Prospectivo (4 semanas) 42

hipoglucemias en ambos tipos de DM (nivel de evidencia glucemia que cada grupo ha considerado, etc. Se cree
A)6,7. Un metaanlisis indica que la incidencia de hipo- que la incidencia de hipoglucemias est infraestimada
glucemias sintomticas, nocturnas y graves es aproxima- debido a la variabilidad de la sintomatologa que el cua-
damente un 50% menor durante el tratamiento con insu- dro clnico puede ocasionar, y pasa desapercibida en nu-
lina glargina que con insulina NPH23. La insulina detemir merosas ocasiones13.
tambin ha demostrado ocasionar menos episodios de hi-
poglucemias graves y nocturnas que la insulina NPH. Al La causa ms frecuente de hipoglucemia en este tipo de
comparar estas insulinas entre s, el riesgo de hipogluce- DM es yatrognica, y obedece al empleo de secretago-
mia global fue similar con ambos tratamientos: 5,8 frente gos de insulina (sulfonilureas [SU] y glinidas), as como
a 6,2 episodios/paciente/ao para detemir y glargina, res- al tratamiento con insulina. Si el paciente con DM2 tiene
pectivamente (riesgo relativo= 0,94; intervalo de confian- un dficit de insulina, la predisposicin a presentar hipo-
za [IC] del 96%: 0,71-1,25), la tasa de hipoglucemia noc- glucemias es similar a la de los pacientes con DM1. Esta
turna fue de 1,3 episodios por paciente al ao con ambas aseveracin no es compartida por todos los autores. En
insulinas, y el riesgo de hipoglucemias graves fue excep- un trabajo reciente se comprob que las tasas de hipo-
cional24. El tratamiento con bombas de infusin subcut- glucemias graves en pacientes con DM2 tratados con in-
nea continua de insulina parece mejorar el control meta- sulina eran muy inferiores a las que presentan los dia-
blico y reducir al mismo tiempo las hipoglucemias. bticos con DM1 de menos de 5 aos de evolucin
(0,2 y 1,1 episodios por sujeto/ao, respectivamente;
p <0,001)20. En la tabla 4 se exponen las tasas de inci-
Frecuencia de hipoglucemias dencia de hipoglucemias obtenida en varios ensayos cl-
en la diabetes mellitus tipo 2 nicos en funcin del tratamiento administrado12,22,24,25-38.
Se ha comprobado que la frecuencia de hipoglucemias
es inversamente proporcional a la HbA1c, y aumenta con Los pacientes que realizan tratamientos en monoterapia
la duracin de la terapia insulnica, la duracin de la junto con cambios en el estilo de vida, frmacos sensibi-
DM2 y la magnitud del dficit de secrecin de insulina y lizadores (tiazolidindionas, metformina [MF]), inhibido-
de los defectos en las respuestas del glucagn. La fre- res de las alfaglucosidasas y frmacos con accin incre-
cuencia puede variar en funcin de los niveles de HbA1c tina (anlogos del glucagon like-peptide 1 [GLP-1] e
al inicio del ensayo, los objetivos glucmicos de cada es- inhibidores de la dipeptidil-peptidasa 4 [DPP-4]), prcti-
tudio, la metodologa empleada, la definicin de hipo- camente no presentan hipoglucemias graves y tienen un

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 Av Diabetol. 2009;25:269-79

Tabla 4. Incidencia de hipoglucemia documentada en varios ensayos clnicos

aleatorizados en la diabetes mellitus tipo 2 con las distintas terapias hipoglucemiantes
Estudio Hipoglucemia grave Cualquier hipoglucemia
(% de episodios por (% de episodios por
paciente/ao) paciente/ao)
Metformina
UK Prospective Diabetes Study Group25 0 4,2
26
De Fronzo et al. 0 0-2
Kahn et al. (ADOPT study)27 0,1 11,6
Tiazolidindionas
Rosiglitazona Charbonnel et al.28/Kahn et al. (ADOPT study)27 0/0,1 <2/9,8
Pioglitazona Brockley et al.29 0 <3
30
Inhibidores de las Chiasson et al. 0 0
alfaglucosidasas intestinales
Sulfonilureas
Glibenclamida UK Prospective Diabetes Study Group12/Kahn et al.27 0,6/0,6 17,7/38,7
Glicacacida MR Schernthaner et al.31 0 3,7
31
Glimepirida Schernthaner et al. 0 8,9
Varias UK Hypoglycaemia Study Group20/Donnelly et al.22 7/0,8 39
Glinidas
Repaglinida Rosenstock et al.32/Moses33 0/1,3 7
Nateglinida Rosenstock et al.32 0 0
Incretinas
Anlogos de GLP-1 Amori et al.34 0 2,3
() DPP-4 Amori et al.34 0 1,1
Insulina regular
UK Prospective Diabetes Study Group12 2,3 36,5
35
Anderson et al. 2,2 41,7
Anlogos rpidos
Lispro Anderson et al.35 0,6 38,6
36
Asprtica Home et al. 0,88 ND
Glulisina ND ND ND
Insulinas basales
NPH VA CSDM37/Donnelly et al.38 0,02/0,35 16,50/16,37
Glargina Rosenstock et al.24 0 6,2
Detemir Rosenstock et al.24 0 5,8
Definicin de hipoglucemia grave: situacin de incapacidad que requiere la asistencia de otra persona para revertir el cuadro clnico. Gliclazida MR: gliclazida de liberacin
retardada; ND: no disponible; NPH: neutral protamine Hagedorm.

riesgo poco significativo de hipoglucemias sintomti- zumo de uva o miel para restaurar la normoglucemia,
cas6. El riesgo se eleva cuando estos frmacos se combi- pues estos compuestos inhiben la absorcin normal de la
nan con insulina o secretagogos. Se sabe que si aparecen sacarosa y el almidn.
hipoglucemias cuando los pacientes siguen tratamiento
con inhibidores de las alfaglucosidasas junto con insuli- El tratamiento con SU s confiere un riesgo significativo
na o secretagogos, debern tomar pastillas de glucosa, de hipoglucemia. Las tasas de hipoglucemia, definidas

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 Seminarios de diabetes
Hipoglucemias en la diabetes tipo 1 y 2. P. Martn Vaquero, et al.

por un valor <40 mg/dL (2,2 mmol/L) durante como m- cientes tratados con insulina present uno o ms episo-
nimo 20 minutos, con sensores de monitorizacin conti- dios al ao de hipoglucemia grave, mientras que la
nua de glucemia (CGMS), fueron del 14% en los pacien- incidencia de cualquier episodio de hipoglucemia al ao
tes con DM2 tratados con SU20. Una base de datos del fue del 36,5%12. Donnelly et al. observaron un promedio
Reino Unido, que englobaba 719 consultas de medicina de 16 episodios anuales de hipoglucemias sintomticas
general, puso de manifiesto que en los pacientes que to- en pacientes con DM238. Las hipoglucemias que pasan
man SU el riesgo anual de tener un diagnstico registra- desapercibidas son ms frecuentes de lo que supuesta-
do de cualquier episodio hipoglucmico es del 1,8% (el mente se cree en los pacientes con ambos tipos de DM, y
2% para mayores de 65 aos), y se cree que estas cifras la utilizacin de tcnicas nuevas, como los CGMS, as lo
estn muy infraestimadas. La glibenclamida (gliburida) han puesto de manifiesto20 (figura 2).
fue la SU que se asoci a un mayor riesgo. Segn este
estudio, el nmero de episodios registrados con gliclazi-
da y glipizida fueron un 25 y un 40% menores que con Medidas de valoracin
glibenclamida, respectivamente39. Se ha demostrado que del riesgo de hipoglucemia
glimepirida, SU de tercera generacin, ocasiona menos La HbA1c no es el ms completo de los marcadores del
hipoglucemias que glibenclamida, pero no que la glicla- grado de glucemia, ya que no refleja la variabilidad glu-
zida de liberacin retardada31. cmica6. Se sabe que los pacientes diabticos con la mis-
ma HbA1c pueden presentar patrones glucmicos total-
Parece tambin que las tasas de hipoglucemia son meno- mente diversos (figura 2). Este parmetro tiene una
res con las metiglinidas o glinidas (repaglinida y nategli- correlacin significativa con las hiperglucemias futuras,
nida) que con las SU33. Sin embargo, otro estudio reali- pero no con las hipoglucemias41, de ah que sea reco-
zado en pacientes con DM2, aleatorizado, doble ciego y mendable utilizar otros parmetros que informen acerca
de un ao de duracin, concluy que glibenclamida y re- de la variabilidad glucmica del paciente.
paglinida tienen una potencia y unas tasas de hipogluce-
mia similares40. Cuando se omite una comida, y por ende Kilpatrick et al., tras estudiar los datos del estudio DCCT
la toma de repaglinida, se producen menos hipogluce- (The Diabetes Control and Complications Trial)11, obser-
mias que cuando se ha tomado glibenclamida. Por tanto, varon que el incremento de 18 mg/dL en la glucemia plas-
repaglinida puede tener ventajas en el tratamiento si la mtica media se asociaba a un descenso de 1,05 veces del
pauta de comidas de los pacientes es irregular. La nate- riesgo de hipoglucemia grave, mientras que el aumento de
glinida es menos potente que la repaglinida y no suele 18 mg/dL en la desviacin estndar (DE) produca un in-
dar lugar a hipoglucemias32. cremento del riesgo de 1,07 veces, y ste se mantuvo tras
hacer el ajuste por la HbA1c de los pacientes42. Estos datos
Los datos relativos a los episodios graves de hipogluce- sugieren que el estudio de la DE en los pacientes es un pa-
mia en los pacientes tratados con insulina en la DM2 son rmetro superior a la glucemia plasmtica media y a la
muy discrepantes segn los distintos estudios, en funcin HbA1c para estimar el riesgo de hipoglucemias graves,
de la duracin de la DM y del tratamiento. Los porcenta- tanto nocturnas como diurnas. El estudio demostr tam-
jes de hipoglucemia graves encontrados en los estudios bin que tan slo el 7% de las hipoglucemias graves pue-
ACCORD2, ADVANCE (The Action in Diabetes and Vas- den prevenirse en los pacientes a partir de variables cono-
cular Disease: Preterax and Diamicron Modified Release cidas. Gold et al., utilizando un modelo estructural en el
Controlled Evaluation)3 y VADT4, en funcin de si los que incluan la historia de hipoglucemias graves y las que
pacientes seguan una terapia intensiva o convencional, pasaban desapercibidas, junto con una alteracin de la re-
fueron los siguientes: 16,2 frente a 5,1%, 2,7 frente a gulacin autnoma en los pacientes, consiguieron prede-
1,5%, y 21 frente a 10%, respectivamente. Segn la base cir hasta un 18% de las hipoglucemias graves43.
de datos de Diabetes audit And Research in Tayside Sco-
tland/Medicines Monitoring Unit Collaboration (DAR- Kovatchev et al. han diseado un modelo matemtico ca-
TS-MEMO)22, la tasa de pacientes/ao fue del 7,3%, muy paz de explicar, de forma prospectiva, hasta el 40% de
parecida a la sealada por el UK Hypoglycaemia Study los episodios graves en los 6 meses posteriores al anli-
Group20, del 7%. Sin embargo, en el estudio UK Prospec- sis de los datos glucmicos procedentes de los medido-
tive Diabetes Study Group (UKPDS), el 2,3% de los pa- res de glucemia capilar de sus pacientes41. Se trata de la

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Figura 2. Grficos de gestin de datos glucmicos In Touch (One Touch Ultra Smart LifeScan, Milpitas CA).
La HbA1c no guarda ninguna correlacin con las hipoglucemias. Estos datos demuestran patrones glucmicos totalmente diferentes en pacientes con
glucemias medias y niveles de HbA1c prcticamente similares. La HbA1c tiene una correlacin significativa con las hiperglucemias futuras, pero no con
las hipoglucemias
60 48
56 44
52
valoracin
48 del ndice LBGI (Low Blood Glucose Index) Consecuencias
40 a largo plazo HbA1c= 6,7%
Resultados glucosa en sangre (n)

Resultados glucosa en sangre (n)

que integra, HbA =

en un nico valor, la frecuencia y la exten-
1c 6,9% 36
Las complicaciones potenciales de las hipoglucemias
44
sin o la40 magnitud de las glucemias en rango bajo de 32 particularmente las que cursan con coma o cri-
graves,
36
los pacientes, y representa el peso medio de todas las 28
sis epilpticas, han sido siempre motivo de preocupa-
32
lecturas28de las glucemias bajas. En los pacientes con his- cin.24La reduccin transitoria de las funciones cogniti-
toria de24hipoglucemias graves se obtuvo un ndice LBGI 20
vas puede afectar a ciertas actividades diarias de
20
significativamente mayor que en los que no las haban 16 trascendencia, como la conduccin. La posibi-
enorme
16 (p <0,0005). El LBGI puede obtenerse por
presentado lidad12de presentar una lesin cerebral a largo plazo se
12
medio de 8
8 sistemas adaptados para su clculo, como el ha observado y descrito en estudios realizados tanto en

Accu-Chek 4 Smart Pix (de Roche Diagnostics). Para 4
animales como en seres humanos 45. Los hallazgos
realizar 0un clculo preciso de este ndice bastar aproxi- 0
anatomopatolgicos incluyen la gliosis y la desmielini-
68 -99 130 161 193 224 256 287 317 348 379 -99 0-130ensayos
68algunos 1 3 4 56 287 317 348 379
madamente <con6813000-lecturas1 - 2 - de glucemia
4- 5 - 7 - capilar,
8 - 8 - lo cual
9 - zacin. En< 6 8 -16 -19 se-22 ha-2observado
- - una
- -rela-
1 13 16 19 22 25 28 31 34 10 131 162 194 225 257 288 318 349
se consigue en 4-5 semanas realizando Glucosa un mnimo de 3- cin entre mortalidad e hipoglucemia
Glucosa grave, de modo
4 controles de glucemia diarios. Su cuantificacin puede que se ha sealado como la causa de mortalidad en el
Media de glucosa: 142 Tipo de objetivo: Media de glucosa:
ayudar a predecir
% dentro de forma
de objetivo: 24 prospectiva un granPersonal
nmero 2-4% de los
% dentro de pacientes139
objetivo:
4
, y enTipootros,
13 como causa
de objetivo: de de-
Personal
de episodios hipoglucmicos Objetivo precomidas: 70-120 46 Objetivo
11precomidas: 70-120
y DCCT/EDIT1 se
N. de lecturas de glucosa: 262 graves inminentes, lo que
Objetivo poscomidas: 100-120
mencia . En delos
N. de lecturas estudios
glucosa: 220 DCCT Objetivo poscomidas: 100-120
tieneN. hipoglucemias: clnicas
implicaciones 8 y Hipoglucemia:
educativas claras.55Cox et N. hipoglucemias: 25
llev acabo una valoracin neuropsicolgica,
Hipoglucemia: 55 tanto al
Desviacin estndar: 53 Desviacin estndar: 75
al. demostraron que este parmetro puede ayudar a los inicio del ensayo como en los aos 2, 5, 7, 10 y 18 de
clnicos y a los pacientes a promover ciertos cambios pa- seguimiento. La terapia intensiva, con el aumento aso-
ra evitar esas hipoglucemias, como aumentar el umbral ciado de hipoglucemias graves, no se relacion con al-
de vigilancia, realizar ms autoanlisis, estar ms atentos teraciones neuropsicolgicas. En un subanlisis de los
a los signos de alarma, reducir las dosis de insulina, mo- pacientes que haban tenido entre 1 y 5 (n= 314) o ms
dificar las dianas teraputicas, etc.44. de 5 episodios (n= 23) de coma o crisis epilpticas, no

276
 Seminarios de diabetes
Hipoglucemias en la diabetes tipo 1 y 2. P. Martn Vaquero, et al.

Figura 3. Hipoglucemias
nocturnas inadvertidas en
un paciente con DM1.
Registro con sensor de
monitorizacin continua
de glucemia (CGMS)
Medtronic

se hallaron diferencias respecto al grupo que no haba go de hipoglucemias. En los individuos de riesgo, me-
presentado ningn episodio (n= 1.045). Estos hallazgos diante el registro diario frecuente (5-7 mediciones) de la
fueron enormemente tranquilizadores y confirmaron lo glucemia capilar, que incluya la valoracin nocturna, se
sealado previamente en otros estudios. As pues, las podran diagnosticar muchas hipoglucemias inadvertidas
hipoglucemias secundarias a la terapia intensiva no y facilitar su prevencin y tratamiento. Los individuos
causan300
alteraciones neuropsicolgicas en los adultos con hipoglucemias inadvertidas o que hayan presentado
(nivel de evidencia B)6. A pesar de esta aseveracin, es uno o ms episodios de hipoglucemias graves deben ele-
necesario poner un empeo especial en minimizar las var sus objetivos glucmicos para reducir el riesgo de fu-
hipoglucemias graves y recurrentes. turos episodios (nivel de evidencia B). No dudaremos en
Glucosa (mg/dL)

200 emplear los sistemas CGMS ante la sospecha de hipo-

En cuanto a las consecuencias
180 econmicas, hay datos que glucemias inadvertidas y/o nocturnas (figura 3).
indican que las personas con DM pierden un promedio de
3 das laborales despus de presentar un episodio grave47. Todos los pacientes deben conocer los sntomas, los sig-
Las referencias
100 de la base de datos DARTS-MEMO22 po- nos y el manejo de las posibles hipoglucemias que pu-
nen de manifiesto que el 28% de los episodios graves ter- dieran presentar. Se les advertir que la sintomatologa
minan con la70 hospitalizacin del paciente, y los ndices de de la hipoglucemia puede cambiar con el tiempo, y a sus
estancia media hospitalarios oscilan entre 4,4 y 9,5 das47. familiares se les ensear cmo administrar el glucagn.
0 Otras medidas incluyen no dormir solos en casa para po-
der ser atendidos en caso de presentar una hipoglucemia
Prevencin y tratamiento nocturna grave, evitar dormirse durante el da si no tienen
El primer punto que03:00 06:00en cuenta
cabe tener 09:00en la preven-
12:00 15:00 18:00cerca que
una persona 21:00los vigile, y registrar de manera
cin de las hipoglucemias en los pacientes conMomento
DM esdellada programada la glucemia nocturna6.
individualizacin de los objetivos glucmicos, teniendo
en cuenta el tipo de diabetes, los aos de evolucin, las En cuanto a los objetivos teraputicos del control meta-
complicaciones crnicas, los horarios de trabajos, los h- blico de los pacientes, hay que individualizar las estra-
bitos de vida y el desarrollo de cuadros previos de hipo- tegias. Los pacientes jvenes con DM poco evoluciona-
glucemia grave6. Una vez marcados los objetivos, es im- da pueden beneficiarse de un control glucmico ms
prescindible llevar a cabo una educacin exhaustiva de estricto (HbA1c <6,5%) si ste se puede alcanzar de for-
los pacientes con un apoyo profesional riguroso, para lo- ma segura. Por el contrario, en los pacientes con una es-
grar un control metablico excelente con el mnimo ries- peranza de vida limitada, antecedentes de hipoglucemia

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 Av Diabetol. 2009;25:269-79

grave, comorbilidad significativa o enfermedad arterios- Consideraciones prcticas

clertica manifiesta, es razonable plantearse objetivos
ms conservadores. Actualmente se considera 70 mg/dL (3,9 mmol/
L) la cifra que define el comienzo de una hipoglu-
cemia, mientras que 54 mg/dL (3,0 mmol/L) indi-
Durante el tratamiento no se recomienda la ingestin in- ca el nivel a partir del cual se considera una hi-
controlada de alimentos o de azcares simples sin cuan- poglucemia con relevancia clnica.
tificar, porque tienden a causar cifras elevadas de gluce-
mia plasmtica y pueden alterar el control metablico La frecuencia de hipoglucemias aumenta con la
duracin de la diabetes y su tratamiento, y es in-
durante varias horas13. Cuando se presenten en los perio- versamente proporcional a la HbA1c. En el segui-
dos interprandiales o la sintomatologa sea florida, la re- miento del paciente diabtico es recomendable
comendacin es la toma de una cantidad de glucosa de utilizar, adems de la HbA1c y las glucemias me-
15-20 g, cuyos efectos se observarn al cabo de 15 minu- dias, otros parmetros que informen acerca de la
tos (nivel de evidencia A)6. La prueba se deber repetir a variabilidad glucmica, como la desviacin es-
los 15 minutos y se volvern a tomar 15 g si no se han tndar y el ndice LBGI.
conseguido los objetivos de elevacin de la glucemia (ni- Es extremadamente importante evitar las hipo-
vel de evidencia B). Aunque el tratamiento de eleccin glucemias graves con la realizacin de ms au-
sea la glucosa pura, cualquier alimento que contenga hi- toanlisis, estando ms atentos a los signos de
dratos de carbono (se recomienda la sacarosa o el azcar alarma, reduciendo las dosis de insulina, modifi-
comn) elevar el nivel de glucemia en sangre. No hay cando las dianas teraputicas, etc.
evidencias que apoyen la toma de gel de glucosa admi-
nistrado por va oral, ya que la absorcin a travs de la sus pacientes, estableciendo los objetivos glucmicos se-
mucosa es muy limitadada5. La adicin de protenas a gn su estado metablico, que conozca bien todas las
los hidratos de carbono no afectar a la respuesta gluc- medicaciones antidiabticas que emplea y proporcione a
mica ni evitar la aparicin posterior de hipoglucemia. sus pacientes el conocimiento suficiente para evitar, en
En cambio, la adicin de grasa puede retardar primero la lo posible, situaciones comprometidas. n
respuesta glucmica y despus prolongarla. Dado que la
respuesta glucmica a la glucosa oral es transitoria (me-
nos de 2 horas en un modelo de hipoglucemia inducida Declaracin de potenciales
por insulina realizado en pacientes con DM1), despus conflictos de intereses
de un episodio que ha requerido la ingestin de hidratos P. Martn Vaquero ha recibido honorarios por charlas, escritos
y/o consultora de Abbott, GSK, Lilly, Medtronic, MSD, No-
de carbono se recomienda ingerir una comida mixta lige- vartis, NovoNordisk, Roche, Sanofi-aventis, Infociencia, Euro-
ra, si no le correspondiese una de las tomas dietticas ha- medice, Wolters Kluwer Health, Genetics Europe y Grupo Ars
bituales (nivel de evidencia E)6. XXI de Comunicacin. B. Barquiel Alcal, M.A. Puma Duque
y A. Lisbona Cataln declaran no tener ningn conflicto de in-
ters en la redaccin de este manuscrito.
Conclusiones
Los regmenes de tratamientos intensivos actuales con Bibliografa
1. The Diabetes Control and Complications Trial/Epidemiology of diabetes
insulina, antidiabticos orales, o una combinacin de Interventions and Complications (DCCT/EDIC) Study Research Group.
ambos, a veces provocan un relativo o absoluto exceso Long-term effect of diabetes and its treatment on cognitive function. N Engl
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yatrognicas. La valoracin de la incidencia de esta enti- Effects of intensive glucose lowering in type 2 diabetes. N Engl J Med.
dad es muy heterognea por la falta de uniformidad entre 2008;358:2545-59.
los estudios, al no valorar stos exactamente las mismas 3. Patel A, MacMahon S, Chalmers J, Neal B, Billot L, Woodward M, et al.
premisas. Unas veces es el punto de corte, otras es la Intensive blood glucose control and vascular outcomes in patients with type
2 diabetes. The ADVANCE Collaborative Group. N Engl J Med.
propia definicin de hipoglucemia la que difiere segn 2008;358:2560-72.
los distintos autores. Pero este hecho no resta validez a 4. Duckworth W, Abraira C, Moritz T, Reda D, Emanuele N, Reaven PD, et al.
las tasas tan elevadas de hipoglucemia existentes en Glucose control and vascular complications in Veterans with Type 2
Diabetes. VADT. N Engl J Med. 2009;360:1-11.
nuestros pacientes. Por ello, es preciso que el mdico 5. Cryer PE. Mechanisms of hypoglycemia-associated autonomic failure and
realice un buen enfoque del tratamiento diabetolgico de its component syndromes in diabetes. Diabetes. 2005;54:3592-601.

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 Seminarios de diabetes
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