Educacin mdica continuada

Serie de la fisiologa a la clnica

Secrecin gstrica e inhibidores de bomba de

protones
Gastric secretion and proton pump inhibitors

Alfredo Cienfuegos, MD.1

Internista, Gastroenterlogo. Centro mdico

Imbanaco, Cali, Colombia.

........................................
Fecha recibido: 26-02-10
Fecha aceptado: 02-03-10

Resumen

La funcin principal del estmago es de tipo secretoria y digestiva a travs del almacenamiento, procesamiento y vaciamiento al intestino de los alimentos ingeridos. La secrecin gstrica requiere de una compleja
red de interacciones neurales, endocrinas, autocrinas y paracrinas que funcionan como un todo, para lograr
un delicado equilibrio fisiolgico que permita la digestin y absorcin de nutrientes. A su vez, el uso cada
vez ms difundido y en forma libre de inhibidores de secrecin gstrica como los inhibidores de bomba de
protones requiere un adecuado conocimiento de la fisiologa de la secrecin gstrica y de los mecanismos de
inhibicin de la misma para un uso racional en la prctica clnica diaria.

Palabras clave

Fisiologa, secrecin gstrica, inhibidores de bomba de protones.

Summary

The principal function of the stomach is secretory and digestion thanks to the capacity of store, process and
empties of food to the bowel. The acid secretion needs of complex neural functions, endocrines, autocrine
y paracrine that act like a hole. The use of proton pump inhibitors is every day more frequent and over the
counter, and requires the knowledge of the normal gastric physiology and the mechanism of inhibition for a
rational use in clinical practice.

Key words

Physiology, gastric secretion, protons pump inhibitors.

El estmago es el reservorio muscular en el cual ingresan

los alimentos al ser deglutidos y que permite la ingesta ms
rpido de lo que pueden ser ingeridos y adsorbidos. El jugo
gstrico con bajas tasas de secrecin (en estado basal de
ayuno) es esencialmente una solucin de NaCl con pequeas cantidades de de H+ y K+ (es decir un ultrafiltrado de
plasma). Durante la ingesta de alimentos la concentracin
de H+ aumenta sustancialmente y disminuye la de Na+ en
proporciones equivalentes y se llegan a producir hasta 2
litros de HCl por da con pH tan bajo como 1, lo que representa hasta 2,5 millones de veces el pH sanguneo (1).

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Componentes del jugo gstrico

La secrecin gstrica se considera la primera fase significativa de la digestin (las enzimas salivares son de limitada
capacidad) al exponer a los alimentos a un pH bajo y al contacto con la pepsina lo que disocia las fibras de colgeno y
la desnaturalizacin (protelisis) de las protenas presentes
en la matriz celular. Esto, incorporado a la accin de mezcla
del estmago permite el fraccionamiento de los alimentos
en partculas ms pequeas.

2010 Asociaciones Colombianas de Gastroenterologa, Endoscopia digestiva, Coloproctologa y Hepatologa

El jugo gstrico a su vez contribuye a esterilizar los alimentos y es crtica para la absorcin de vitamina B12
(cobalamina) y de hierro (2).
COMPONENTES DEL JUGO GSTRICO

Hcl
Clula parietal
Hidrlisis de protenas
Esterilizacin

Factor intrnsico
Clula parietal
Absorcin de vitamina B12
Pepsingeno
Clula principal
Protelisis
HCO3 (Moco)
Clula epitelial
Gastroproteccin
Factores trefoil
Clula epitelial
Gastroproteccin
Histamina
Clula enterocromafn
Regulacin secrecin cida
Gastrina
Clula G
Regulacin secrecin cida
Somatostatina
Clula D

Regulacin secrecin cida

La pepsina es secretada por exocitosis desde las clulas

principales como un precursor inactivo el pepsingeno,
el cual se fragmenta autocalticamente por el pH bajo para
producir pepsingeno activo. Su funcin primordial radica
en realizar la digestin de la protena ingerida especialmente
aminocidos. Elevaciones de pH por encima de 4 inactivan
su funcionamiento. De esto se desprende que se requieren
alcanzar estos niveles de pH como mnimo para la lograr la
cicatrizacin de las enfermedades cido-ppticas.
La gastrina es producida por las clulas G ubicadas en
el antro y es la mayor reguladora de la secrecin de cido

en respuesta al ingreso de alimento al estmago especialmente de tipo proteico. La gastrina estimula la produccin
de cido por dos mecanismos: Estimulacin directa de la
clula parietal a travs de la liberacin de histamina y por
accin trfica directa sobre la clula parietal. Su accionar se
realiza por estimulacin de receptores de colecistoquinina
CCK 2 presentes en la clula parietal y en las clulas enterocromafines (3).
La histamina es el mayor estimulador paracrino de cido
gstrico. Se encuentra en los mastocitos gstricos (los cuales no tienen importancia fisiolgica en la secrecin gstrica) y primordialmente en las clulas enterocromafines
ubicadas en la mucosa oxntica en proximidad directa con
la clula parietal. La gastrina es el principal estmulo para la
liberacin de histamina y esta a su vez es el principal agente
de la secrecin de cido mediado por receptores H2.
La somatostatina liberada desde las clulas D, las cuales
se encuentran dispersas en toda la mucosa gstrica, es un
potente inhibidor de la secrecin gstrica que ejerce su
efecto por inhibicin de la liberacin de histamina. Su secrecin se incrementa con la presencia de cido y en forma
directamente proporcional por los niveles de gastrina.
El factor intrnsico en una protena de 45 KDa relativamente especializada y resistente al cido producida por
exocitosis en la clula parietal y que se fija a la vitamina B12
para permitir su posterior absorcin en intestino delgado.
El moco gstrico es vertido hacia los pits glandulares
por las clulas epiteliales superficiales de la mucosa oxntica. Se reconocen dos tipos de moco gstrico: visible y
soluble.
El moco visible est constituido por mucinas (glicoprotenas) que forman un recubrimiento gelatinoso con una
alta concentracin de bicarbonato que protege el epitelio
gstrico del cido y de la pepsina. Las molculas de mucina
se entrelazan entre s por puentes disulfuro y junto con los
oligosacridos que poseen le confieren una consistencia
altamente viscosa que se expande fcilmente al hidratarse.
El moco soluble contiene tambin mucinas pero sin enlaces disulfuro lo que le confiere una consistencia menos viscosa y permite la lubricacin del bolo alimentario y facilita
su mezcla.
La estabilidad de la mucosa se incrementa por la presencia de pptidos pequeos conocidos como factor trefoil,
que se producen en el cuello de la clula parietal por clulas
epiteliales productoras de moco en ntima asociacin con
la produccin de mucinas (5). Sus funciones documentadas incluyen: Inhibicin de la apoptosis, promocin de
la migracin celular en respuesta al injuria diaria con lo
cual promueve la reparacin celular, inhibicin de la inflamacin, aumentos en la funcin de barrera del moco por
mecanismos an no dilucidados fisiolgicamente.

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CONTROL DE LA SECRECIN GSTRICA

La regulacin de la secrecin gstrica es un verdadero paradigma de funcionamiento gastrointestinal como un todo y
depende de un intrincado balance de quimiotransmisores
con acciones excitatorias e inhibitorias en forma simultnea. Estas funciones se realizan por va neural, endocrina,
autocrina y paracrina (4).
Clsicamente, la secrecin gstrica se divide en tres fases:
ceflica, gstrica e intestinal.
Fase ceflica: Aun antes de que la comida sea ingerida, el
estmago es preparado para recibir el bolo alimenticio a travs de centros cerebrales que responden a estmulos visuales, olores, sabores e incluso pensamientos relacionados con
comida. Por va vagal se activan neuronas entricas que liberan acetil colina (acta directamente sobre la clula parietal
y la clula enterocromafn) y pptido liberador de gastrina
GRP (en la vecindad de las clulas G libera gastrina que por
va sangunea activa clulas parietales y principales).
Fase gstrica: Fase cuantitativamente ms importante. La
presencia de alimento en el lumen gstrico estimula receptores qumicos y mecnicos. Es as como los aminocidos y
pptidos de cadena corta son capaces de estimular la liberacin de gastrina a partir de las clulas G. La distensin
gstrica dispara receptores que inician por va neural refleja
la liberacin de acetil colina o GRP.
Fase intestinal: Esta fase aporta solo una pequea porcin
de secrecin gstrica de cido ante la presencia de alimento
en el intestino. Sus mediadores son an controversiales,
entre los que se encuentra el neuropptido relacionado con
el gen de la calcitonina CGRP el cual acta sobre las clulas
D para inducir la liberacin de somatostatina. Esta fase no
se encuentra del todo entendida y se piensa que puede servir para esterilizar cualquier remanente alimenticio gstrico
y prepararlo para el siguiente alimento.
SECRECIN DE CIDO
El estmago humano posee aproximadamente un billn
de clulas parietales que secretan 0,16 M de HCl. La clula
parietal es altamente especializada en su funcionamiento, y
tiene, tal vez, el proceso energtico ms costoso y de mayor
transporte inico del organismo humano. Posee en su
membrana basolateral receptores para histamina, gastrina
y acetil colina.
En estado basal contiene estructuras de membranas especializadas conocidas como tbulo vesculas, e igualmente
presenta invaginaciones de la membrana apical a manera
de sacos ciegos conocidos como canalculos secretorios.
Cuando la clula es estimulada los canalculos se fusionan
con la membrana apical. Las tbulo-vesculas a su vez coalescen con los canalculos con lo que se logra un aumento
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del rea de membrana glandular apical en contacto con el

lumen gstrico de hasta 10 veces el tamao comparado con
su estado basal. En reposo, las tbulo-vesculas son el sitio
de almacenamiento de la mayora de las molculas de H+
K+ ATP asa (bombas de protones). Al activarse la clula,
estas bombas se trasladan al lumen gstrico donde realizan
el intercambio de H+ por K+. Concomitante con la activacin de la bomba de protones se activan canales de Cl- que
acompaan al H+ eliminado y se descargan a travs de la
membrana basolateral de la clula parietal iones de HCO3para mantener en equilibrio el pH intracelular.
INHIBIDORES DE BOMBAS DE PROTONES: IBP
Desde su introduccin, a finales de la dcada de los 80, los
inhibidores de bomba de protones IBP han mejorado dramticamente el manejo de las enfermedades cido ppticas
(5).
Las piridinas protonables son bases dbiles, parcialmente absorbibles, ya que el paso a travs del medio cido
del estmago fragmenta su molcula. Los IBP disponibles
comparten una estructura base similar con sustituciones de
radicales qumicos que los diferencia. El promedio de vida
media de los IBP disponibles es de 90 minutos (14).
Tienen un PK de 4,0 para omeprazole y esomeprazole,
3,9 para lansoprazole y pantoprazole y de 5 para rabeprazole. Esta caracterstica les permite acumularse selectivamente en el canalculo secretorio de la clula parietal. Es
precisamente este medio cido canalicular el que permite
la conversin a su forma activa catinica: sulfenamidas tioflicas, las cuales se unen en forma covalente con el residuo
de cistena 813 (encargada del transporte de H+) (14) de
la subunidad alfa de la enzima H+ K+ ATPasa, inhibiendo
as la produccin de cido en forma irreversible. El pantoprazole tiene la capacidad adicional para unirse en forma
covalente tambin al residuo de cistena 822, sin que se
halla comprobado que esto represente una diferencia clnicamente significativa.
No todas las bombas estn activas en un mismo momento
dado, de lo cual se desprende el hecho de que una sola dosis
de IBP inhiba solo el 70% de las bombas activas (14). La
habilidad para secretar nuevamente cido se restaura con
la generacin de nuevas bombas de protones presentes en
las tbulo-vesculas cuando estas sufran conversin a bombas activas en la superficie del canalculo. Por su demora en
alcanzar inhibicin ptima de cido, el uso clnico de dos
dosis diarias por los tres primeros das es de utilidad para
alcanzar una ms rpida inhibicin (16). De igual manera,
la toma ocasional de IBP no provee una adecuada inhibicin de la produccin de cido ni produce una respuesta
clnica satisfactoria en contraste con los antagonistas H2
que tienen una ms rpida accin (15).
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Por el contrario, la recuperacin total de la secrecin

cida al suspender el IBP toma entre 48 y 96 horas en sujetos sanos.
Los IBP son los ms potentes inhibidores de la produccin de cido y son ms efectivos cuando la clula parietal
es estimulada para producir cido posprandrial ya que la
cantidad de H+ K+ ATPasa presente en la clula parietal es
mayor despus del ayuno prolongado y por eso deben ser
administrados antes de la primera comida del da.
A diferencia de los antagonistas H2 no se observa tolerancia con los IBP probablemente porque bloquean la
va final comn de la secrecin cida: la bomba H+ K+
ATPasa. El rebote de hipersecrecin de cido al suspender
el medicamento ocurre tanto con antagonista H2 como
con los IBP. En estos ltimos parece ser ms frecuente en
pacientes Helicobacter Pylori negativos. El mecanismos de
rebote hipersecretor puede deberse a hipertrofia e hipersecrecin de las clulas parietales y enterocromafines por
hipergastrinemia. Este sera el mecanismo por el cual la tasa
de plipos fndicos gstricos ha aumentado en los ltimos
20 aos (17). La hipergastrinemia tambin se ha asociado
a un probable aumento en la posibilidad de displasia y adenocarcinoma en pacientes que tienen esfago de Barret,
aunque se requieren estudios prospectivos que confirmen
si la hipergastrinemia aumenta el riego de neoplasia en
estos pacientes (18).
Los IBP son metabolizados por las isoenzimas del
citocromo P 450 siendo la ms importante de ellas las
CYP2C19 (10, 14). Mutaciones homocigotas en el gen de
la CYP2C19 pueden encontrarse en el 5% de caucsicos y
en el 15% de asiticos, lo que permite niveles plasmticos
de IBP ms altos (metabolizadores lentos), que se traduce
en un mayor tiempo de inhibicin de produccin de cido
y mayores tasas de erradicacin de H. pylori, pero con una
mayor saturacin de la isoenzima lo cual trae dificultades si
hay ingesta concomitante de medicamentos que tambin
se metabolicen en el citocromo P 450 (warfarina, clopidrogel) para el control de sus respectivos niveles teraputicos.
El pantoprazole posee el menor potencial de metabolismo
a travs del citocromo P450 y por lo tanto el menor riesgo
terico de interaccin medicamentosa pues, en la prctica,
dicha interaccin se considera clnicamente irrelevante.
Los IBP presentan estructuras qumicas y mecanismos
de accin semejantes con diferencias en su PKa, biodisponibilidad y niveles plasmticos. Las diferencias en su eficacia clnica entre los distintos IBP es pequea, al igual que
no son claras sus diferencias cuando se comparan en sus
costos. Las dosis farmacolgicamente equivalentes entre
los distintos IBP tampoco han sido establecidas, lo que
dificulta an ms su comparacin. Se han reportado tasas
de cicatrizacin de esofagitis ms altas con esomeprazole

en algunos estudios pero son pequeas y, especialmente,

demostradas en esofagitis grado C y D (14).
Estudios de monitora de pH intragstrico muestran
que la administracin de dosis divididas diarias antes del
desayuno y de la cena es la forma ms eficaz de optimizar
el control del pH gstrico (8). Aun as, hasta el 45% de
personas sanas tomando esomeprazole en dos dosis diarias
pueden presentar fenmeno de escape o rebote nocturno
(definido como la cada del pH por debajo de 4 al menos
por una hora continua) (6-9). Durante este tiempo de
cada del pH se pueden presentar episodios de reflujo en
15% de los pacientes con enfermedad de reflujo gastroesofgico, en 50% de los pacientes con esfago de Barret y
hasta 70% de los pacientes con escleroderma (8, 10, 14). El
uso nocturno de antagonistas H2 para manejo del escape
nocturno se consider inicialmente la solucin a este fenmeno; (11) sin embargo, su uso regular genera taquifilaxia
y solamente un 21 a 30% de los pacientes logra control de
la supresin del cido en forma sostenida (12). A pesar de
estas cifras desalentadoras algunos autores consideran que
su uso puede ser de utilidad en la prctica clnica. Si se sospecha tolerancia, el uso intermitente o a demanda de anti
H2 puede ser de utilidad (13).
Los IBP se consideran en general medicamentos muy
seguros; sin embargo, en los ltimos aos se han reportado posibles asociaciones con aumento en el nmero de
infecciones entricas, dficit de absorcin de Ca+, vitamina
B12, de hierro, incidencia aumentada de infeccin por
Clostridium Dificcile, y aumento en el riesgo de fractura de
cadera y de neumona adquirida en la comunidad.
Ha sido sugerido que para una adecuada absorcin de
calcio ingerido se requiere del medio cido gstrico y del
levemente cido del duodeno proximal. Esta absorcin
alterada de calcio podra llevar a un estado de hiperparatiroidismo secundario en respuesta a niveles de calcio inico
disminuidos. Estos niveles altos de paratohormona activaran mecanismos compensatorios, siendo uno de ellos la
reabsorcin osteoclstica que con el tiempo puede llevar a
disminucin de la masa sea y al aumento en el riesgo de
fracturas. Si la produccin gstrica de cido es necesaria
para lo ionizacin del Ca y su subsecuente absorcin, es de
esperarse tericamente que con el uso crnico de IBP se d
un aumento en el riesgo de fracturas. Sin embargo, no existen estudios bien diseados que valoren el impacto de los
IBP en la absorcin de Ca+. De igual manera, los artculos
existentes de aumento en el riesgo de fracturas no permiten
dar recomendaciones para suspender tratamientos prolongados en dosis e indicaciones adecuadas. Se requieren
estudios bien diseados prospectivos que puedan medir el
efecto de los IBP en el metabolismo y absorcin de Ca+
(19, 22).

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La ingesta crnica de IBP tambin se ha asociado a un

aumento de la incidencia de neumona adquirida en la
comunidad sin comprobarse hasta ahora causalidad. En la
prctica clnica se recomienda valorar riesgo beneficio en
pacientes con alto riesgo de neumona (pacientes ancianos
con EPOC que toman crnicamente inmunosupresores o
corticoides y que requieren uso frecuente de antibiticos)
(20, 21).
En general, la sobreutilizacin de IBP es preocupante
por sus posibles eventos adversos y el consenso para su
uso indica que las dosis deben ser adecuadas por el tiempo
requerido mientras se esperan estudios prospectivos que
permitan dilucidar si los IBP intervienen o no en estos
eventos (13).
REFERENCIAS
1. Schubert ML. Gastric secretion. Current Opin Gastroent
2005; 21: 633-757.
2. Wolfe MM, Soll AH. The physiology of gastric acid secretion. N Engl J Med 1998; 319: 1707.
3. Feldman M. Gastric secretion En Feldman: Sleisenger and
Fordtrans. Gastrointestinal and liver disease. WB Saunders
company Philadelphia; 2006.
4. Del Valle J, Todisco A. Gastric secretion. En Yamada T, Alpers
DH, Kaplowitz N, Laines L, Owyang C, Powell DW, Eds.
Textbook of Gastroenterology 4th Edition. Philadelphia:
Lippincott William and Williams 2003. p. 266-307.
5. AS Giraud, C Jackson, TR Memheniott, LM Judd.
Differentiation of the gastric mucosa IV: Role of trefoil peptides and I.L.-6 cytokine family signaling in gastric homeostasis. Am J Physiol Gastrointest liver Physiol 2007; 292:
G1-G5.
6. Wolfe MM, Sachs G. Acid suppression: optimizing therapy
for gastroduodenal ulcer healing, gastroesophageal reflux
disease and stress erosive syndrome Gastroenterology 2000;
118: S9.
7. Hattlebakk JG, Katz PO, Kuo B, Castell DO. Nocturnal
gastric acidity and breakthrough on different regimen of
omeprazole 40 mg daily. Aliment Pharmacol Ther 1998; 12:
1235-1240.
8. Peghini PL, Katz PO, Castell DO. Ranitidine control nocturnal gastric acid breakthrough on omeprazole: a con-

98

Rev Col Gastroenterol / 25 (1) 2010

9.

10.

11.

12.

13.

14.
15.

16.

17.

18.

19.
20.
21.
22.

trolled study in normal subjects. Gastroenterology 1998;

115: 1335-39.
Katz PO, Anderson R Khoury, Castell DO. Gastro oesophageal reflux associated with nocturnal gastric acid breakthrough on proton pump inhibitor. Aliment Pharmacol Ther
1998; 12: 1231-1234.
Hammer J, Schmidt B. Effect of splitting dose of omeprazole
on gastric acidity and nocturnal acid Breakthrough. Aliment
Pharmacol Ther 2005; 22: 129-134.
Katz PO. Review article: Putting immediate release proton
pump inhibitors into clinical practice improving nocturnal acid control and avoiding the possible complications of
excessive acid exposure. Aliment Pharmacol Thera 2005;
22(Suppl 3) 32-38.
Rackoff A, Agrawal A, Hila I, et al. Histamine 2 receptor
antagonist at night improve G.E.R.D. symptoms for patients
on PPI therapy. Dis Esophagus 2005; 18: 370.
Fackler WK, Our TM, Vaezy MF, et al. Long term effect
of H2RA therapy on nocturnal gastric acid breakthrough.
Gastroenterology 2002; 122: 625-632.
Fass R. Proton pump Inhibitor failure-What are the therapeutics options? Am J Gastroenterol 2009; 104: S33-S38.
Katz PO, Scheiman J M, Barkun AN. Review article: Acid
related disease-What are the unmet clinical needs? Aliment
Pharmacol Ther 2006; 23(supp.2): 9-22.
Mc Quaidi KR, Laine L. Early heartburn relief with PPI:
A systematic review and meta-analysis of clinical trial. Clin
Gastroenterol Hepato 2005; 3: 553.
Carmack S, Genta R, Schul C, Saboorian H. The current
spectrum of gastric polyps: A one year national study of
over 120.000 patients. Am J Gastroenterol 2009; 104: 15241532.
Wang J, Varro A, Lightdale C, et al. Elevated serum gastrin
is associated with a history of advanced neoplasia in Barrets
esophagus Am J Gastroenterol Advance on line publication
10 nov 2009; doi: 10.1038/ajg 2009.629
Isogna K. The effect of proton pump Inhibitors on mineral
metabolism. Am J Gastroenterol 2009; 104: S2-S4.
Dial Sandra. Proton pump Inhibitor use and enteric infection. Am J Gastroenterol 2009; 104: S10-S16.
Vakil N Acid inhibition and infections outside the gastrointestinal Tract. Am J Gastroenterol 2009; 104: S17-S20.
Laine L. Proton pump inhibitor and bone fractures 2009;
104: S21-S26.

Educacin mdica continuada