Il ruolo della giurisprudenza comunitaria

10 Farmakologia w praktyce kardiologicznej Pracę otrzymano: 16.12.2019 Zaakceptowano do druku: 17.03.2020 “Copyright by Medical Education” Siedem powodów, dla których warto stosować bursztynian metoprololu Seven reasons to use metoprolol succinate dr n. med. Piotr Jędrusik Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny Kierownik: prof. dr hab. n. med. Zbigniew Gaciong WproWadzenie udoWodniona redukcja ryzyka zgonu Bursztynian metoprololu jest kardioselektywnym, długo działającym β-adrenolitykiem bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, o korzyściach udokumentowanych w wielu badaniach klinicznych. Wraz z rozwojem wiedzy medycznej i wprowadzeniem nowych β-adrenolityków zmieniają się zarówno wskazania do stosowania tej klasy leków, jak i rola bursztynianu metoprololu w jej obrębie. W niniejszym artykule przedstawiono w skrócie miejsce tego leku we współczesnej praktyce klinicznej, prezentując główne argumenty przemawiające za jego stosowaniem. Dowody redukcji ryzyka chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych uzyskano w badaniach klinicznych u pacjentów z nadciśnieniem tętniczym, po zawale serca oraz z HFrEF. Niżej pokrótce omówiono poszczególne wskazania do stosowania bursztynianu metoprololu. Szerokie WSkazania do StoSoWania leku Wskazania do stosowania bursztynianu metoprololu obejmują nadciśnienie tętnicze (NT) (w tym u dzieci w wieku 6–18 lat), dławicę piersiową, stan po zawale serca (MI, myocardial infarction), niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową (HFrEF, heart failure with reduced ejection fraction), zaburzenia rytmu serca (zwłaszcza migotanie przedsionków [AF, atrial fibrillation] i inne tachyarytmie nadkomorowe, dodatkowe pobudzenia komorowe, a także zaburzenia czynnościowe z kołataniem serca) oraz profilaktykę migreny. nadciśnienie tętnicze Pomimo wykazanej redukcji ryzyka chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych rola β-adrenolityków w leczeniu NT jest obecnie nieco ograniczona. W wytycznych europejskich i polskich [1, 2] pozostały one lekami pierwszego rzutu, ale nie ma ich w podstawowej kombinacji dwulekowej, od której zaleca się obecnie rozpoczynanie leczenia u większości chorych z NT. Są one wskazane zwłaszcza u pacjentów z NT i chorobami współistniejącymi (choroba wieńcowa [CAD, coronary artery disease], przebyty MI, niewydolność serca, AF), w przypadku nietolerancji innych klas leków pierwszego rzutu lub przeciwwskazań do ich stosowania (np. u kobiet w wieku rozrodczym, u których nie zaleca się stosowania inhibitorów układu renina–angiotensyna), a także jako leki kolejnego rzutu u pacjentów, u których nie uzyskano odpowiedniej kontroli ciśnienia po zastosowaniu początkowej terapii. W wytycznych Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 10-13 P. Jędrusik Siedem powodów, dla których warto stosować bursztynian metoprololu amerykańskich [3] β-adrenolityki są również zalecane jako leki pierwszego rzutu u pacjentów z NT i ze współistniejącą chorobą aorty piersiowej. Mimo iż w wytycznych PTNT [2] można zaobserwować tendencję do preferowania nebiwololu, w bezpośrednich badaniach porównawczych skuteczność hipotensyjna metoprololu i nebiwololu jest taka sama (dawki 100–300 mg/24 h bursztynianu metoprololu powodowały takie samo obniżenie ciśnienia tętniczego jak dawki 5–20 mg/24 h nebiwololu) [4]. Przypuszczano, że nebiwolol może przynosić dodatkowe korzyści (działanie wazodylatacyjne zależne od syntezy tlenku azotu, wpływ na czynność naczyń mikrokrążenia), ale nie ma żadnych dowodów, iż prowadzi to do zwiększenia korzyści klinicznych (tj. zmniejszenia chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych) w porównaniu ze stosowaniem metoprololu. choroba wieńcowa U pacjentów z dławicą piersiową metoprolol zmniejsza częstość występowania, czas trwania oraz nasilenie zarówno napadów dławicy, jak i incydentów niemego niedokrwienia. W wytycznych ESC z 2019 r. dotyczących przewlekłych zespołów wieńcowych [5] β-adrenolityki są zalecane (klasa I A) w celu kontroli częstości rytmu serca i objawów u pacjentów z CAD. zwiększają przeżywalność, zmniejszają częstość hospitalizacji, zmniejszają objawy kliniczne oraz poprawiają czynność LV i jakość życia. Ze względu na jednoznaczne korzyści z leczenia wykazane w badaniu MERIT-HF bursztynian metoprololu jest jednym z czterech β-adrenolityków zalecanych (klasa I A) w tej sytuacji klinicznej [9]. zaburzenia rytmu serca Bursztynian metoprololu zwalnia czynność komór w przypadku AF i innych tachyarytmii nadkomorowych, a także zmniejsza częstość występowania dodatkowych pobudzeń komorowych. W wytycznych ESC z 2019 r. [10] β-adrenolityki są zalecane w tachyarytmiach nadkomorowych i nieodpowiedniej tachykardii zatokowej. Migrena W zaleceniach Polskiego Towarzystwa Bólów Głowy i Polskiego Towarzystwa Neurologicznego z 2018 r. [11] dotyczących leczenia migreny przewlekłej stwierdzono, że metoprolol w dawce dobowej 50–200 mg jest jednym z leków pierwszego wyboru w profilaktyce migreny. długi czaS działania Długi czas działania leku umożliwia jego dawkowanie raz na dobę, co wiąże się z poprawą przestrzegania zaleceń terapeutycznych przez pacjentów. po zawale serca W wytycznych ESC [6, 7] β-adrenolityki są zalecane u pacjentów zarówno po MI z uniesieniem odcinka ST, jak i po ostrych zespołach wieńcowych bez uniesienia odcinka ST, mimo iż badania, w których wykazano korzyści z ich stosowania u pacjentów z MI bez niewydolności serca ani dysfunkcji skurczowej lewej komory (LV, left ventricle), przeprowadzono głównie przed erą reperfuzji, a nowsze analizy [8] wskazują, że w obecnej epoce leczenia reperfuzyjnego stosowanie β-adrenolityków nie zmniejsza umieralności, natomiast wiąże się ze zmniejszeniem częstości występowania ponownych MI i nawrotów dławicy. Bursztynian metoprololu został zarejestrowany w celu zapobiegania wystąpieniu nagłego zgonu sercowego lub ponownego MI u pacjentów po przebyciu ostrej fazy MI. niewydolność serca ze zmniejszoną frakcją wyrzutową β-adrenolityki przynoszą istotne korzyści u pacjentów z objawową HFrEF (frakcja wyrzutowa LV ≤ 40%), w tym Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 10-13 Szeroki zakreS daWkoWania Bursztynian metoprololu jest dostępny w dawkach od 23,75 mg (25 mg metoprololu) do 190 mg (200 mg metoprololu), stosowanych w zależności od potrzeb i wskazań. Typowa dawka wynosi 50–200 mg raz na dobę. W niewydolności serca leczenie należy rozpoczynać od małych dawek (12,5–25 mg raz na dobę). Dawkowanie u dzieci omówiono w dalszej części artykułu. na ogół brak potrzeby Modyfikacji daWkoWania leku u pacjentóW z zaburzeniaMi czynności nerek lub Wątroby Zwykle nie ma również potrzeby zmiany dawki leku u pacjentów w podeszłym wieku, chociaż w tej grupie należy zawsze zachowywać ostrożność podczas rozpoczynania leczenia NT (większe ryzyko nadmiernego spadku ciśnienia tętniczego i/lub hipotensji ortostatycznej) oraz CAD 11 12 P. Jędrusik Siedem powodów, dla których warto stosować bursztynian metoprololu i zaburzeń rytmu serca (ryzyko nasilenia bądź ujawnienia zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego i/lub dysfunkcji węzła zatokowego). długie dośWiadczenie ze StoSoWanieM leku hamowaniem wzrostu płodu, obumarciem płodu w jamie macicy, poronieniem i przedwczesnym porodem. β-adrenolityki przyjmowane przez kobietę w ciąży lub karmiącą piersią mogą powodować bradykardię u płodu, noworodka oraz dziecka karmionego mlekiem matki. Stosowanie metoprololu podczas karmienia piersią zasadniczo uważa się za bezpieczne. przeciwwskazania, środki ostrożności, interakcje Przeciwwskazania do stosowania β-adrenolityków obejmują wstrząs kardiogenny, bradyarytmie (choroba węzła zatokowego, blok przedsionkowo-komorowy II lub III stopnia, istotna bradykardia zatokowa), niewyrównaną niewydolność serca, hipotensję lub bradykardię w świeżym MI, a także guz chromochłonny u pacjentów nieotrzymujących α-adrenolityku. Zasadniczo nie należy łączyć β-adrenolityków z niedihydropirydynowymi antagonistami wapnia (werapamil, diltiazem). β-adrenolityki mogą nasilać ujemne działanie inotropowe i dromotropowe leków przeciwarytmicznych. Połączenie β-adrenolityku z digoksyną może prowadzić do bradykardii i/lub zaburzeń przewodzenia przedsionkowo-komorowego. Nie należy nagle przerywać leczenia β-adrenolitykiem, zwłaszcza u pacjentów z ciężką dławicą piersiową. β-adrenolityki mogą nasilać objawy astmy oskrzelowej, maskować objawy hipoglikemii, nasilać objawy ciężkiej choroby tętnic obwodowych, ale korzyści z ich stosowania w postaci zmniejszenia chorobowości i umieralności z przyczyn sercowo-naczyniowych uzyskuje się również u pacjentów z przewlekłymi chorobami dróg oddechowych, cukrzycą lub chorobą tętnic obwodowych, u których występują wskazania do stosowania β-adrenolityku. Produkty będące induktorami lub inhibitorami izoenzymu CYP2D6 cytochromu P450 mogą wpływać na stężenie metoprololu w osoczu. rejeStracja pediatryczna – leczenie nt u dzieci W Wieku 6–18 lat W 4-tygodniowym randomizowanym badaniu u 144 dzieci w wieku 6–16 lat z NT pierwotnym bursztynian metoprololu w dawkach 1 i 2 mg/kg mc. istotnie zmniejszał ciśnienie tętnicze w porównaniu z placebo [12]. Dawka początkowa wynosi 0,48 mg/kg mc. raz dziennie. W razie potrzeby dawkę można zwiększyć do 0,95 mg/kg mc., a następnie do maksymalnej dawki dobowej 1,9 mg/kg mc. Nie przeprowadzono badań ze stosowaniem dawek większych niż 190 mg bursztynianu metoprololu ani też dotyczących skuteczności i bezpieczeństwa stosowania leku u dzieci w wieku poniżej 6 lat. podSuMoWanie Wraz z rozwojem wiedzy medycznej i wprowadzeniem nowych leków z grupy β-adrenolityków zmianie ulegają zarówno wskazania do stosowania tej klasy leków, jak i rola bursztynianu metoprololu. Wciąż pozostaje on jednak przydatnym β-adrenolitykiem o szerokim zastosowaniu i dobrze udokumentowanych korzyściach klinicznych. Konflikt interesów/Conflict of interests: Nie występuje. Finansowanie/Financial support: Nie występuje. Etyka/Ethics: Treści przedstawione w artykule są zgodne z zasadami Deklaracji Helsińskiej, dyrektywami UE oraz ujednoliconymi wymaganiami dla czasopism biomedycznych. adreS do koreSpondencji β-adrenolityków nie należy stosować w okresie ciąży i karmienia piersią, chyba że jest to bezwzględnie konieczne (kategoria C według FDA). β-adrenolityki zmniejszają perfuzję łożyska, co może się wiązać z za- dr n. med. piotr jędrusik Katedra i Klinika Chorób Wewnętrznych, Nadciśnienia Tętniczego i Angiologii, Warszawski Uniwersytet Medyczny 02-097 Warszawa, ul. Banacha 1A Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 10-13 P. Jędrusik Siedem powodów, dla których warto stosować bursztynian metoprololu StreSzczenie Bursztynian metoprololu jest kardioselektywnym, długo działającym β-adrenolitykiem bez wewnętrznej aktywności sympatykomimetycznej, o korzyściach udokumentowanych w wielu badaniach klinicznych. W niniejszym artykule przedstawiono w skrócie miejsce tego leku we współczesnej praktyce klinicznej, prezentując główne argumenty przemawiające za jego stosowaniem. Słowa kluczowe: bursztynian metoprololu, nadciśnienie tętnicze, choroba wieńcowa, niewydolność serca, zaburzenia rytmu abStract Metoprolol succinate is a cardioselective, long-acting β-blocker without intrinsic sympathomimetic activity, with benefits documented in many clinical trials. The present article summarizes the rationale for using this drug in current clinical practice. key words: metoprolol succinate, hypertension, coronary artery disease, heart failure, arrhythmia piśmiennictwo 1. 2. Williams B., Mancia G., Spiering W. et al.: 2018 ESC/ESH Guidelines for the management of arterial hypertension. Eur. Heart J. 2018; 39: 3021-3104. Tykarski A., Filipiak K.J., Januszewicz A. et al.: Zasady postępowania w nadciśnieniu tętniczym – 2019 rok. Wytyczne Polskiego Towarzystwa Nadciśnienia Tętniczego. Nadciśnienie Tętnicze w Praktyce 2019; 5: 1-86. 3. Whelton P.K., Carey R.M., Aronow W.S. et al.: 2017 ACC/AHA/AAPA/ABC/ACPM/AGS/APhA/ASH/ASPC/NMA/PCNA guideline for the prevention, detection, evaluation, and management of high blood pressure in adults: executive summary: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Clinical Practice Guidelines. Hypertension 2018; 71: 1269-1324. 4. Velasco A., Solow E., Price A. et al.: Differential effects of nebivolol vs. metoprolol on microvascular function in hypertensive humans. Am. J. Physiol. Heart Circ. Physiol. 2016; 311: H118-H124. 5. Knuuti J., Wijns W., Saraste A. et al.: 2019 ESC Guidelines for the diagnosis and management of chronic coronary syndromes. Eur. Heart J. 2019. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz425. 6. Roffi M., Patrono C., Collet J.P. et al.: 2015 ESC Guidelines for the management of acute coronary syndromes in patients presenting without persistent ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2016; 37: 267-315. 7. Ibanez B., James S., Agewall S. et al.: 2017 ESC Guidelines for the management of acute myocardial infarction in patients presenting with ST-segment elevation. Eur. Heart J. 2018; 39: 119-177. 8. Bangalore S., Makani H., Radford M. et al.: Clinical outcomes with beta-blockers for myocardial infarction: a meta-analysis of randomized trials. Am. J. Med. 2014; 127: 939-953. 9. Ponikowski P., Voors A.A., Anker S.D. et al.: 2016 ESC Guidelines for the diagnosis and treatment of acute and chronic heart failure. Eur. Heart J. 2016; 37: 2129-2200. 10. Brugada J., Katritsis D.G., Arbelo E. et al.: 2019 ESC Guidelines for the management of patients with supraventricular tachycardia. Eur. Heart J. 2019. DOI: 10.1093/eurheartj/ehz467. 11. Rożniecki J.J., Stępień A., Domitrz I.: Leczenie migreny przewlekłej – zalecenia opracowane przez Grupę Ekspertów Polskiego Towarzystwa Bólów Głowy i Sekcji Badania Bólu Polskiego Towarzystwa Neurologicznego na podstawie międzynarodowych zaleceń i najnowszej literatury. Polski Przegląd Neurologiczny 2018; 14: 60-66. 12. Batisky D.L., Sorof J.M., Sugg J. et al.: Efficacy and safety of extended release metoprolol succinate in hypertensive children 6 to 16 years of age: A clinical trial experience. J. Pediatr. 2007; 150: 134-139. Vol. 13/Nr 3-4(49-50)/2019: 10-13 13