Immuunteraapia onkoloogias

View metadata, citation and similar papers at core.ac.uk brought to you by RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT CORE provided by Journals from University of Tartu Immuunteraapia onkoloogias Aidi Adamson1 , Kersti Oselin2, 3 Immuunsüsteem mängib olulist rolli nii kasvaja arengus kui ka vähivastases ravis. Kasvajarakud on võimelised varjuma immuunsüsteemi eest mitmete kaitsemehhanismide abil. Idee kasutada immuunsüsteemi vähiravis ei ole uus, kuid täpsemad teadmised immuunsüsteemi toimimise kohta on loonud lisavõimalusi sihtmärkide mõjutamiseks. Viimastel aastatel on märkimisväärseid tulemusi andnud immuunmoduleerivad antikehad, mis on suunatud T-lümfotsüütide kasvajavastase aktiivsuse suurendamisele ja T-rakke inhibeeriva signaali blokeerimisele. Tsütotoksilise T-lümfotsüüdi antigeen-4 (ingl common T lymphocyte antigene-4, CTLA-4) ja programmeeritud rakusurm-1 (ingl programmed death-1, PD-1) retseptori vastased antikehad on paljude vähipaikmete puhul osutunud tõhusamaks senisest ravist ning immuunravi võib pidada üheks lootustandvamaks vähiravi suunaks onkoloogias. Kasvaja arengus, lev ikus ja rav im i resi stent su se tek kes mä ng ib olu l ist rol l i v ä h i r a k k ude või me i m muu n sü s teem i ees t p eit ud a. Im muunpuudulik k us suurendab vähi tekkeriski ning soodustab organismi kasvajavastase immuunsuse suhtes resistentsete vähirakkude kasvu (1). V i i m a s tel a a s t a k ü m ne tel on kasutusele võetud mitmeid uusi ravimeetodeid vähihaigetel kasvajavastase immuunvastuse stimuleerimiseks. Selleks on kasutatud immuunstimuleerivaid tsütokiine, dentriitrakkvaktsiine ja adoptiivrakuteraapiat autoloogsete kasvajaspetsiifiliste tsütotoksiliste T-rakkudega (1). Suurimad edusammud on nüüdseks saavutatud tänu immuunsüsteemi T-rakkude supressioonimehha n ism ide mõist m isele, m is on võimaldanud uute sihtmärkravimite Tartu Ülikooli kliinilise meditsiini instituudi hematoloogia-onkoloogia kliinik, 2 Põhja-Eesti Regionaalhaigla onkoloogia- ja hematoloogiakliiniku keemiaravi keskus, 3 Ravimiamet 1 Kirjavahetajaautor: Aidi Adamson [email protected] Võtmesõnad: immuunteraapia, pahaloomuliste kasvajate ravi Eesti Arst 2016; 95(6):401–405 arengu vähiravis. Nüüdseks on kasvajavastases ravis kasutuses antikeha ipilimumab, mis blokeerib tsütotoksilise T-lümfotsüüdi antigeen-4 (ingl common T lymphocyte antigene-4, CTLA-4), ning antikehad nivolumab ja pembrolizumab, mis blokeerivad programmeeritud rakusurm-1 (ingl programmed death-1, PD-1) retseptori. Immuunsüsteemi mõjutavate antikehadega on võimalik saavutada püsiv tuumori taandareng ka levinud haig use puhul n ing tänu sellele on oluliselt paranenud elulemus mitmete kasvajapaikmete korral (1). Immuunteraapiat võib praegu nimetada üheks lootustandvamaks vähiravi suunaks ja Ameerika Kliin i l i s te On koloog ide Selt s ( i ng l American Society of Clinical Oncology, ASCO) nimetas immuunravi 2015. aasta suurimaks edusammuks kasvajavastases ravis (2). IMMUUNTERA APIA  AJALOOST TÄNAPÄEVA (vt tabel 1) Idee kasutada im muu nsüsteem i vähirav is ei ole uus. 1891. aastal alustas William Coley Ameerikas e s i m e s t i m mu u n r a v i k l i i n i l i s t uuringut, süstides elus mikroobe Streptococcus pyogenese tuumorisse ning koos infek tsiooniga oodati t uu mor i v ä henem ist. Ü k si k utel juhtudel tuumori taandarenemist ka kirjeldati, kuid arvestatav hulk patsiente suri infektsiooni tüsistusena sepsisesse (3). 1970. aastatel uuriti kusepõievähi lokaalset rav i elus, nõrgestatud Mycobacterium bovis’e tüvega Bac illus Calmette- Guerin ( BCG ). 1990. aastal kiitis Ameerika Toiduja Ravimiamet (ingl Food and Drug Administration, FDA) heaks BCG pindmise kusepõievähi ravis ja see on kasutuses seniajani. 1990. aastatel jõudsid kliinilisse kasutusse immuunsüsteemi modulaatoritena tsütokiinid alfainterferoon (IFN-) ning interleukiin-2 (IL-2). 2000. aastal sai Euroopa Ravimiameti (ingl European Medicines Agency, EMA) heakskiidu alfa-2b-interferoon suure riskiga melanoomi raviks pärast operatsiooni (4). 2010. aastal võeti Euroopas kasutusele esimene terapeutiline dendriitrakkvaktsiin sipuleucel-T, mis on näidustatud asümptomaatilise või väheste sümptomitega metastaatilise kastratsiooni suhtes refraktaarse eesnäärmevähi ravis (3). 2011. aastal kiitis EM A heaks metastaat i l ise mela noom i rav is CTLA4-vastase antikeha ipilimumabi n i ng 2015. aasta l PD-1-v astased antikehad nivolumabi ja pembrolizumabi. 2015. aastast on kasutuses lokaalselt levinud ja metastaatilise mel a noom i r av i s on kolüüt i l i ne v iir us talimogeenlaher parepvek ( T-VEC) (8). TUUMORI IMMUUNVA STUSE MODIFIK ATSIOON Kasvajarakud on võimelised varjuma i m muu n sü steem i eest m it me te kaitsemehhanismide abil. Tuumor saab vajaduse korral kaotada oma pinnalt spetsiifilise antigeeni (nt 401 RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT Tabel 1. Euroopa Ravimiameti (ingl European Medicines Agency, EMA) heakskiidu saanud immuunsüsteemi moduleerivad kasvajavastased ravimid Registreerimise aasta Toimeaine Toimemehhanism Alfa-2b-interferoon Rekombinantne alfa-2b-interferoon on vees lahustuv proteiin, millel on antiproliferatiivsed omadused. Samuti on in vitro näidatud olulist immunomodulaarset toimet 2000 Täiendava ravina melanoomipatsientidel, kes on operatsiooni järel haigusevabad, kuid kellel on süsteemsete retsidiivide risk suur Ipilimumab Monokloonne antikeha (IgG1), mis seondub CTLA-41 retseptoriga ja blokeerib CTLA-41 raja indutseeritud T-rakke inhibeerivad signaalid 2011 Kaugelearenenud (mitteopereeritava või metastaatilise) melanoomi raviks Sipuleucel-T Autoloogsed perifeerse vere monotsüüdid, mis aktiveeritakse PAP2 ja GM-CSF-ga3 2013 Asümptomaatilise või väheste sümptomitega metastaatilise kastratsiooni suhtes refraktaarse eesnäärmevähi raviks Nivolumab Monokloonne antikeha (IgG4), mis võimendab T-raku aktiivsust, seondudes PD-14 retseptoriga ja blokeerides selle ühinemise PD-L15 ja PD-L2-ga6 2015 Kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomi raviks. Lokaalselt levinud või metastaatilise mitteväikerakk-kopsuvähi raviks eelneva kemoteraapia järel. Kaugelearenenud neerurakk-kartsinoomi raviks eelneva ravi järel Pembrolizumab Monokloonne antikeha (IgG4), mis võimendab T-raku aktiivsust, seondudes PD-14 retseptoriga ja blokeerides selle ühinemise PD-L15 ja PD-L2-ga 2015 Kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomi raviks Talimogeenlaherparepvek Onkolüütiline viirus (modifitseeritud lihtherpeseviirus 1), mis nakatab ja hävitab melanoomi rakud, sealjuures produtseerides GMCSF 3, mis stimuleerib immuunsüsteemi 2015 Kaugelearenenud (mitteresetseeritava või metastaatilise) melanoomi raviks (v.a luu, kopsu, aju jt siseelundite haaratuse korral) Näidustus CTLA-4 – tsütotoksilise T-lümfotsüüdi antigeen-4 (ingl common T lymphocyte antigene-4) retseptor. PAP – prostata happeline fosfataas (ingl prostatic acid phosphatase). GM-CSF – granulotsüütide-makrofaagide kolooniaid stimuleeriv faktor (ingl granulocyte-macrophage colony-stimulating factor). 4 PD-1 – programmeeritud rakusurm-1 (ingl programmed death-1) retseptor. 5 PDL1 – programmeeritud rakusurm-1 ligand-1(ingl programmed death-1 ligand-1). 6 PDL2 – programmeeritud rakusurm-1 ligand-2 (ingl programmed death-1 ligand-2). 1 2 3 Allikas: Euroopa Ravimiamet, http://www.ema.europa.eu 4 T-rakkude aktiveerumine T-rakkude transport tuumorini 3 Anti-CTLA-4 IL-2 5 veresoon T-rakkude sisenemine tuumorini lümfisõlm Anti-VEGF Vähi antigeenide esitlemine 2 dendriitrakkude poolt Vaktsiinid tuumor 6 T-rakud tuvastavad vähirakud CAR, TIL Keemiaravi Kiiritusravi Sihtmärkravi Vähiraku antigeenide vabanemine 1 7 Vähirakkude hävitamine Anti-PD1 / PDL1 CTLA-4 – tsütotoksilise T-lümfotsüüdi antigeen-4 (ingl common T lymphocyte antigene-4) retseptor; PD-1 – programmeeritud rakusurm-1 (ingl programmed death-1) retseptor; PDL1 – programmeeritud rakusurm-1 ligand-1; IL-2 – interleukiin-2; VEGF – vaskulaarse endoteliaalse kasvufaktori retseptor (ingl vascular endothelial growth factor); TIL – tuumorit infiltreeriv lümfotsüüt (ingl tumor infi ltrating lymphocyte); CAR – kimäärse antigeeni retseptoriga (ingl chimeric antigen receptors) lümfotsüüt Joonis 1. Immuunteraapia sihtmärgid vähiravis. 402 melanoomi puhul melaniini ) või antigeeni esitava retseptori. Samuti võib vähirakk ekspresseerida vigaseid retseptoreid ja indutseerida immuunvastust pärssivate tsütok iinide ( interleuk iin-6, interleukiin-10 jt) vabanemist. Lokaalsed dendr i it ra k ud m it tek üpsena on võimetud antigeeni esitama ning i m muu nv a st u st supresseer iv ad reg u latoorsed T-ra k ud pä rsiv ad normaalse immuunvastuse. Kirjeldatud mehhanismidega on kasvaja end a lo o dud m i k r okesk kon n a s immuunsüsteemi eest kaitstud (3). IMMUUNTERA APIA VÕIMALUSED ONKOLOOGIA S Onkolüütlised viirused/ vaktsiinid (vt joonis 1, etapp 1) Talimogeenlaherparepvek ( T-VEC) on on kolüüt i l i ne v i ir us, m is on näidanud efektiivsust kaugelearenenud melanoomi ravis. T-VEC on Eesti Arst 2016; 95(6):401–405 RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT geneetiliselt muundatud herpesv i i r u s ( HSV-1), m ida sü st it a k se kasvaja koesse ja mis on loodud nakatama eelkõige kasvajarakku. Infektsioon põhjustab tuumori raku lüüsi, sea l hu lgas v abastades n i i viiruse kui ka tuumori antigeene ja produtseerides transgeenset granulotsüüt ide-ma k rofaag ide kolooniat stimuleerivat fak torit ( ingl granuloc yte-mac rophage colonystimulating factor, GM-CSF). Onkolüüs põhjustab infektsiooni leviku ja antigeeni esitlevate rakkude kogunemise tuumorisse, mis omakorda stimuleerib T-rakulist vähivastast immuunsust (8). T-V EC efektiivsust kinnitavas uuringus osales 436 mitteopereeritava melanoomiga patsienti, kes juhuslik ustati T-V EC-rav i r ühma või kontrollrühma, kellele manustati kasv ufaktorit CM-CSF. Keskmine ü ldine elulemus oli vastavalt 23,3 kuud ja 18,9 kuud (HR = 0,79; p = 0,051). Vaktsiin oli efektiivseim IIIB, IIIC ja IVM1a staadiumiga ja ravinaiivsetel patsientidel (8). T-V EC on EM A heaks kiitnud, kuid piiratud kliiniliste andmete vähesuse tõttu tuleks rahvusvaheliste ravijuhendite kohaselt seda ravi ordineerida siiski üksnes kliinilise uuringu käigus (14). Dendriitrakkvaktsiinid (vt joonis 1, etapp 2) Dendriitrakud algatavad ning kontrollivad T-rakkude funktsiooni ja on seetõttu atraktiivseks märklauaks i m muu n r av i s. Dend r i it r a k k ude vaktsiinid on ex vivo kasvatatud a nt igeen i esit le v ad r a k ud ( i ngl antigene presenting cells, APC), mida inkubeeritakse koos tuumori antigeenidega. Esimesed dentriitrakkvaktsiinid onkoloogias ei andnud ootuspäraseid tulemusi. Näiteks peatati metastaatilise melanoomi r av is da k a rbasi i n-keem ia r av i ja dentr i it ra k k v a k tsi i n i võrd lev kolmanda faasi uuring, kuna kasvaja vähenemine saavutati vaid 3,8%-l patsientidest (6, 7). Sipu leucel-T on esi mene k l i inilisse kasutusse jõudnud dendEesti Arst 2016; 95(6):401–405 r i it r a k k v a k t si i n v ä h i r av i s, m i s on n ä i d u s t at u d m e t a s t a at i l i s e kastratsiooni suhtes refraktaarse eesnäär me v ä h i kor ra l. Per ifeerses t ver es t kog ut a k se leu kofo reesi teel patsiendi dentriitrakud, mida inkubeeritakse laboris koos prostata happelise fosfataasiga (ingl prostatic acid phosphatase, PAP) ja töödeldakse koos GM-CSFiga, mis aitab rakkudel küpseda. Aktiivsed rakud kantakse patsiendile tagasi, et sti mu leer ida i m muu nv ast ust PA P a nt igeen i ek spresseer iv ate vähirakkude vastu. Sipuleucel-Traviga pikenes keskmine elulemus neli kuud (25,8 kuud ja 21,7 kuud platseeborühmas; HR= 0,77; 95% uv 0,61–0,97%; p 0,02) (7). Immuunsüsteemi modulaatorid (vt joonis 1, etapp 3) V ä h i r av i e e sm ä r g i l on uu r it ud mitmeid tsütokiine, näiteks IFN-, IFN- GM-CSF ja IL-2, IL-4, IL-6, IL-12, IL-18 ja IL-21. Mõningane kasvajavastane toime on näidatud interleukiin 2 (IL-2) ja IFN-kasutamisel (11). IL-2 on kasvufaktor, mis kutsub esile lümfotsüütide proliferatsiooni ning millel on oluline roll immuunregulatsioonis ning homöstaasi säilitamisel. Peamine vähivastane toime arvatakse sel olevat T-lümfotsüütide ak tivatsiooni ja proliferatsiooni kaudu. Tõestatud on IL-2 efektiivsus metastaatilise neeruvähi ja melanoomi puhul, kuid sellise ravi kasutust piirab suur toksilisus ja vähene efek tiivsus. Mõlema vähipaik me korral on soovitatud IL-2 kasutada ainult siis, kui teised ravimeetodid puuduvad (4, 6, 10). Interferooni ( IFN ) kasvajavast a ne toi me on eel kõige s eot ud tuumori antigeeni esitlemise parandamise, antiproliferatiivse, antiangiogeneetilise ja pro-apoptootiliste omadustega. IFN-ravi kasutatakse teatud juhtudel suure riskirühma mela noom iga patsient idel adjuvantravis. Mitmes juhuslikustatud uu r i ng u s on h i n n at ud v ä i k ses, keskmises ja suures annuses IFN- efektiivsust melanoomi adjuvantravis. Metaanalüüs, mis hõlmas 14 juhuslikustatud uuringut ning 8122 patsienti, näitas IFN-rav i olulist kasu nii haigusvabas elulemuses k u i ka ü ld ises elu lemuses, k u id selle põhjal ei olnud võimalik teha kindlaid järeldusi ravi annuste ega kestuse kohta. Pegüleeritud IFN on efektiivne algkolde haavandumise ja mikrometastaaside esinemisel. Melanoomi adjuvantrav i kasvaja m a k r o sko op i l i s e l e v i k u kor r a l lü m f isõl medesse on soov it usl i k teostada vaid k liinilise uuring u raames spetsialiseeritud keskustes (4, 6, 12, 13). Adoptiivne T-rakuteraapia (vt joonis 1, etapp 6) Adoptiiv rak k ude ü lekanne ( ingl adoptive cell transfer) on eksperimentaalne immuunrav i meetod, m i l le eesmä rk on k as v aja r a k ud häv itada kasvajavastaste ak tiivsete T-lü mfotsü ü tide abil. Adoptiivses T-rakuteraapias kasutatakse tuumorit infiltreerivaid lümfotsüüte (ingl tumor infiltrating lymphocyte, TIL) ja kimäärse antigeeni retseptoriga (ingl chimeric antigen receptors, CA R) lümfotsüüte. TILide korral kogutakse kasvaja koest T-lümfotsüüd id, m is v a l it a k se r a k k ude prolifereerumisvõime ja fenotüübi järgi, neid kasvatatakse laboris, aktiveeritakse koekultuuri tingimustes tsütokiinidega ning seejärel reinfundeeritakse. CARide valmistamiseks kogutakse esmalt patsiendi verest T-lümfotsüüdid, mida muundatakse geneetiliselt, et võimaldada kohest T-raku aktivatsiooni pärast sihtmärgi äratundmist. Geneetiliselt muundatud T-lümfotsüüte kasvatatakse seejärel laboris ja reinfundeeritakse (6). Soliidtuumorite uuring ud on valmistanud pettumust rav iv iisi toksilisuse ja T-rakkude piiratud säilivuse tõttu kasvaja mikrokeskkonnas. See raviviis on aga näidanud häid tulemusi ägeda lümfoblastse leukeemia ravis, kasutades sihtmärgina B-lümfotsüütide pinnamarkerit CD19 (6). 403 RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT Sihtmärkmodulaatorravi (vt joonis 1, etapp 3 ja 7) T-rakkude aktiivsus sõltub stimuleerivate ja inhibeerivate signaalide tasakaalust ning sihtmärkmodulaatorravi on suunatud T-lümfotsüütide aktiivsuse suurendamisele ja inhibeerivate signaalide tõkestamisele (6, 9). Nüüdseks on kasvajavastases ravis registreeritud antikeha ipilimumab, mis tõkestab CTLA-4, ning antikehad nivolumab ja pembrolizumab, mis tõkestavad PD-1 retseptori. CTLA-4 retseptorid inhibeerivad peamiselt lümfisõlmedes naiivsete T-lümfotsüütide ja mälurakkude varajast aktivatsiooni ning PD-1 retseptor on seotud T-rakkude aktiivsuse pärssimisega perifeerses koes (9). CTL A-4 on T-raku pinnal olev CD28 homoloogne retseptor, mis seostub konkureerivalt dendriitraku B7 retseptoriga, põhjustades läbi kaasstimulatsiooni raku inhibeerim ise. Normaa lses ra k us toimub pärast T-raku aktiveerumist CTLA-4 retseptori üleekspressioon, mis on vajalik T-raku funktsiooni peatamiseks. Ipilimumab on monokloonne antikeha, mis seostudes CTL A-4 retseptoriga, blokeerib inhibeeriva signaali (9). PD-1 retseptor ekspresseerub T-rakkudel pärast aktivatsiooni ning seondub kasvaja pinnal olevate PD-L1 ja PD-L2 (ingl programmed death ligand 1, 2) ligandidega, surudes maha tsütotoksilise immuunvastuse. Nivolumab ja pembrolizumab on PD-1 retseptori vastased antikehad, mis taasaktiveerivad T-lümfotsüüdid. Immuunmoduleeriva sihtmärkraviga on võimalik saavutada kasvaja püsiv taandumine ning uuringutes on see loot usta ndv a id t u lemusi andnud melanoomi, mitteväikerakkkopsuvähi, neeruvähi, kusepõievähi ja Hodgkini lümfoomi ravis (9). IMMUUNTERA APIA TÕHUSUS MEL ANOOMI JA KOPSUVÄHI RAVIS Melanoom Standardse keemiaraviga on levinud melanoomiga patsientide üldine 404 elulemus keskmiselt 6–9 kuud ning 5 aasta elulemus umbes 10%. Tänu immuun- ja sihtmärkravi arengule on patsientide prognoos oluliselt paranenud ning ligi 20% patsientidest võib saav utada pikaajalise ravivastuse (16). Ipilimumab (anti-CTL A-4 antikeha) näitas levinud melanoomiga patsientidel üldise elulemuse paranemist kahes III faasi juhuslikustatud uuringus. MDX010-20 uuringus o s a l e s 676 v a r e m r a v i s a a n u d patsienti ning 2 aasta elulemus oli 23,5% ipilimumab-monoteraapia kor ra l, 21,6% ipi l i mu mabrav i ja eksperimentaalse gp100 peptiidv a k t si i n i ( g p10 0) r ü h m a s n i ng 13,7% gp100 monoteraapia korral. CA184-024 uuringusse oli kaasatud 502 ravinaiivset kaugelearenenud melanoomiga patsienti ning 5 aasta elulemus oli 18,2% ipilimumabi ja dakarbasiini kombineeritud rav i korral ning 8,8% dakarbasiinravi rühmas (16). Ipi l i mu mabr av i pi k aaja l ist elulemuse kasu näitas 2015. aastal ilmunud koondanalüüs, mis hõlmas 1861 patsienti. Üldise elulemuse mediaan oli 11,4 kuud (95% uv 10,7– 12,1 kuud) ning 3 aasta elulemus 22% (95% uv 20–24%). Kaplani-Meieri ü ldise elulemuse analüüs näitas, et umbes 20%-l patsientidest tekib püsiv ravivastus, mis kestab kuni 10 aastat (15). Nivolumab (anti-PD-1 antikeha) näitas melanoomi ravis efektiivsust juhuslikustatud III faasi võrdlevas uuringus dakarbasiiniga (CA209066). Uuringus osales 418 rav inaiivset patsienti ning 1 aasta elulemus oli 72,9% (95% uv 65,5–78,9%) nivolumabi ning 42,1% (95% uv 33,0–50,9%) d a k a rba si i n i r av i r ü h ma s. 2014. aastal avaldatud uuringu andmetel oli levinud melanoomiga patsientide üldise elulemuse mediaan nivolumabravi rühmas 16,8 kuud ning 1 ja 2 aasta elulemus vastavalt 62% ning 43% (17, 18). Pembrol i z u mabi efek t i ivsust hinnati III faasi uuringus KEYNOTE006, kus osales 834 kaugelearenenud melanoomiga patsienti. Patsiendid juhuslikustati saamaks pembrolizumabi iga 2 võ i 3 nä dala jä rel võ i ipilimumabi. 1 aasta elulemus oli vastavalt 74,1%, 68,4% ja 58,2%. Pembrolizumabipuhune ravivastus iga 2 nädala järel manustamise korral oli 33,7% ja iga 3 nädala järel 32,9% ning ipilimumabi r ühmas 11,9% (p < 0,001). Raskeid kõrvaltoimeid esines vähem pembrolizumabravi rühmas (13,3% ja 10,1%) võrreldes ipilimumabraviga (19,9%) (20). Kokkuvõttes võib öelda, et ipilimumabi, nivolumabi ning pembrolizumabi kasutamisega on saav utatud oluline üldise elulemuse paranemine dakarbasiin-keemiaraviga võrreldes. Mitteväikerakk-kopsuvähk Nivolu mabi efek tiivsust h i n nati k auge le a r e ne nu d l a me r a k u l i s e m it tev ä i kera k k-kopsuv ä h i rav is 2015. aastal avaldatud juhuslikustatud III faasi uuringus CA209017. Uuring hõlmas 272 patsienti, kes ol id v a rem saa nud plaat i napreparaadil põ hinevat keemiaravi ja juhuslikustati saamaks ravi nivolumabi võ i dotsetakseeliga. Üldise elulemuse mediaan oli 9,2 k uud (95% uv 7,3–13,3%) nivolumabi ning 6,0 kuud (95% uv 5,1–7,3) dotsetakseeli grupis. 1 aasta elulemus oli vastavalt 42% (95% uv 34–50%) ning 24% (95% uv 17–31%). Raskeid kõr v a ltoi meid esi nes 7%-l n ivolumab- ning 55%-l dotsetakseelravi saanud patsientidest. Levinud lamerakulise mittevä ikerakk-kopsuvä hi korral oli nivolumab tõhus, 2. ravivaliku preparaat pärast esmast ravi ( järgmine tõestatud ravitoimega preparaat, kui esimese ravi foonil tekib haiguse progressioon) ning see andis olulise üldise elulemuse para nem ise võr reldes dotseta kseeliga nii PD-L1-negatiivse kui ka PD-L1-positiivse tuumori korral (19). KÕRVALTOIMED Immuunravi kõrvaltoimed erinevad oluliselt keemiaravi puhul esinev ates t . Pea m i sek s pr obleem i k s immuunsüsteemi moduleeriva sihtmärkravi kasutamisel on autoimEesti Arst 2016; 95(6):401–405 RAVIMITEAVE RAVIMIAMETILT muu nsed rea k tsioon id. Ipi l i mumabravi korral esineb mõõdukaid kuni raskeid immuunsüsteemiga seotud kõr valtoimeid kuni 60%-l n i ng n ivolu mab- ja pembrol i zumabravi korral kuni 15%-l patsientidest. Peamised muutused haaravad nahka ( lööve), endokriinsüsteemi ( kõige sagedasem hüpotüreoos), seedetrakti (koliit) ja maksa (hepatiit). Need reaktsioonid on tingitud immunogeensuse suurenemisest ning selliste kõrvaltoimete raviks rakendatakse ajutist immuunsupressiooni glükokortikosteroididega ja endokrinopaatia tekkimise korral hormoonasendusravi (6). KOKKUVÕTE Kasvaja areng u s m ä ng ib olu l i st r ol l i i m muu n s ü s te e m i mõju t am i ne. V ä h i r a k ud on või mel ised toot m a i n h ib eer i v a id sig n a a le, mis viivad immuunrakkude funktsiooni häirumise ja apoptoosini. Im muu nsüsteem i si ht mä rk ide mõjutamisega on võimalik saav utada märkimisväärseid tulemusi ning nüüdseks on selle meetodi efektiivsus tõestatud melanoomi, kops u v ä h i ja neer u r a k k-k a r t sinoomi ravis. Paljude kasvajapaikmete korral, eelkõige kusepõievähi ja seedetak tikasvajate puhul on I I f a a si u u r i ng u d a nd nu d v äg a lootustandvaid tulemusi ning III faasi uuringud on käimas. Eesti Arst 2016; 95(6):401–405 SUMMARY Cancer immunotherapy Aidi Adamson 1 , Kersti Oselin 2,3 The immune system plays an important role in controlling and eradicating cancer. Cancer cells have multiple mechanisms of immune suppression that prevent effective antit u mour im mu n it y. T he idea of using the im mu ne system to attack cancer is not a new concept but advances in understanding the role of immune checkpoints have led to the development of novel immunotherapeutic approaches to cancer treatment. In recent years checkpoint block ing antibodies, directed against cytotoxic T lymphocyte antigene-4 and programmed death-1, have proved to be highly promising in the treatment of an expanding list of malignancies and immunotherapy is considered as one of the most encouraging approach in oncology. 1 Department of Haematology and Oncology, University of Tartu, Tartu, Estonia 2 Oncology and Haematology Clinic, North Estonia Medical Centre, Tallinn, Estonia 3 State Agency of Medicines, Tartu, Estonia Correspondence to: Aidi Adamson [email protected] Keywords: immunotherapy, cancer treatment K IRJA NDUS/REFERENCE S 1. Chen J, Jiang C, Jin L, et al. Regulation of PD-L: a novel role of pro-survival signalling in cancer. Ann Oncol 2016;27:409–16. 2. Dizon Don S, Krilov L, Cohen E, et al. Clinical Cancer Advances 2016: Annual report on progress against cancer from the American Society of Clinical Oncology. J Clin Oncol 2016;34:9987–11011. 3. Ramlogan-Steel CA, Steel JC, Morris JC. Lung cancer vaccines: current status and future prospects. Transl Lung Cancer Res 2014;3:46–52. 4. Weber JS, Yang JC, Atkins MB, Disis ML. Toxicities on immunotherapy for the practitioner. J Clin Oncol 2015;33:2092–9. 5. Kaufman HL, Disis ML. Immune system versus tumor: shifting the balance in favor of DCs and effective immunity. J Clin Invest 2004;113:664–7. 6. Apetoh L, Ladoire S, Coukos G, Ghiringhelli F. Combining immunotherapy and anticancer agents: the right path to achieve cancer cure? Ann Oncol 2015;26:1813–23. 7. Kantoff PW, Higano CS. Sipuleucel-T immunotherapy for castration-resistant prostate cancer. N Engl J Med 2010;363:411–22. 8. Andtbacka RH, Kaufman HL, Collichio F, et al. Talimogene laherparepvec improves durable response rate in patients with advanced melanoma. J Clin Oncol 2015;33:2780–8. 9. Postow MA, Callahan MK, Wolchok JD. Immune checkpoint blockade in cancer therapy. J Clin Oncol 2015;33:1974–82. 10. Malek TR. The biology of interleukin-2. Annu Rev Immunol 2008;26:453–79. 11. Atkins MB. Cytokine-based therapy and biochemotherapy for advanced melanoma. Clin Cancer Re 2006;12:2353s–8s. 12. Kirkwood JM, Strawderman MH, Ernstoff MS, et al. Interferon alfa-2b adjuvant therapy of highrisk resected cutaneous melanoma: the Eastern Cooperative Oncology Group Trial EST 1684. J Clin Oncol 1996;14:7–17. 13. Mocellin S, Pasquali S, Rossi CR, et al. Interferon alpha adjuvant therapy in patients with high-risk melanoma: a systematic review and meta-analysis. J Natl Cancer Inst 2010;102:493–501. 14. Dummer R, Hauschild A, Lindenblatt N. Cutaneous melanoma: ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2015; 26 Supplement 5: v126–2. 15. Schadendorf D, Hodi F S, Robert C. Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in unresectable or metastatic melanoma. J Clin Oncol 2015;33:1889–94. 16. Lebbé C, Weber JS, Maio M. Survival follow-up and ipilimumab retreatment of patients with advanced melanoma who received ipilimumab in prior phase II studies. Ann Oncol 2014;25:2277–84. 17. Topalian SL, Sznol M, McDermott D F. Survival, durable tumor remission, and long-term safety in patients with advanced melanoma receiving nivolumab. J Clin Oncol 2014;32:1020–30. 18. Robert C, Long GV, Brady B. Nivolumab in previously untreated melanoma without BRAF Mutation. N Engl J Med 2015;372:320–30 19. Brahmer J, Reckamp KL, Baas P. Nivolumab versus Docetaxel in advanced squamous-cell non-smallcell lung cancer. N Engl J Med 2015;373:123–35. 20. Robert C, Schachter J, Long GV. Pembrolizumab versus Ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 2015;372:2521–32. 405