Organoides cerebrales en la investigación de enfermedades neurodegenerativas y el sistema GABAérgico

 

  Como ya sabemos, los organoides cerebrales son modelos tridimensionales derivados de células madre que replican, en condiciones de laboratorio, las características estructurales y funcionales del tejido cerebral. Estos sistemas han revolucionado el estudio del desarrollo neural, los trastornos neurodegenerativos y la interacción de neurotransmisores clave, como el ácido gamma-aminobutírico (GABA).

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El sistema GABAérgico

  El ácido gamma-aminobutírico (GABA) es el principal neurotransmisor inhibidor en el sistema nervioso central de los mamíferos. En condiciones normales, el GABA regula la excitabilidad neuronal, protege contra la sobreestimulación sináptica y participa en procesos como la plasticidad cerebral, el sueño y la memoria. Sin embargo, durante el desarrollo del cerebro, al contrario el GABA tiene un papel excitador, facilitando la formación de redes neuronales funcionales.

  Alteraciones en el sistema GABAérgico están asociadas con diversas enfermedades, como epilepsia, autismo, esquizofrenia y enfermedades neurodegenerativas. Sin embargo, estudiar estas alteraciones “in vivo” es complejo por las limitaciones técnicas y éticas. Con los organoides cerebrales se puede buscar una solución innovadora para superar estos obstáculos.

Organoides cerebrales: una herramienta revolucionaria

  Los organoides cerebrales se generan a partir de células madre pluripotentes inducidas (iPSC) o células madre embrionarias, que se cultivan en condiciones tridimensionales para formar estructuras similares a regiones cerebrales específicas. Estos modelos son especialmente útiles porque recapitulan la arquitectura y función celular del cerebro humano, incluyendo la diferenciación de neuronas GABAérgicas que es lo que nos interesa en esta entrada del blog.

Ventajas de los organoides:

• Recreación del Microambiente Cerebral: Incluyen múltiples tipos celulares, como neuronas, astrocitos y oligodendrocitos.
• Modelado de Etapas del Desarrollo: Permiten estudiar cómo emerge la señalización GABAérgica desde etapas tempranas hasta la maduración.
• Flexibilidad Genética: Facilitan la edición genética para investigar el impacto de mutaciones específicas en el sistema GABAérgico.

Desarrollo del sistema GABAérgico en organoides

  Los organoides cerebrales han demostrado ser un modelo robusto para estudiar la diferenciación de interneuronas GABAérgicas, células clave en la inhibición sináptica. Durante el desarrollo, estas neuronas migran desde la eminencia ganglionar medial a la corteza cerebral, donde integran circuitos neuronales. Este proceso puede ser replicado “in vitro” con organoides, proporcionando una plataforma única para investigar desregulaciones en condiciones como:

• Epilepsia: Donde un desequilibrio entre la excitación (ácido glutámico) y la inhibición (GABA) es un rasgo distintivo.
• Esquizofrenia: Asociada con déficits en la función de las interneuronas GABAérgicas.

Estudios Relevantes:

  Un estudio reciente utilizó organoides para demostrar cómo mutaciones en el gen ARX, que se encuentra en la región q11-12 del cromosoma X e implicado en la diferenciación de interneuronas, alteran la migración de estas células y afectan la formación de circuitos inhibitorios funcionales.

Organoides cerebrales y enfermedades relacionadas con el GABA

Epilepsia

  La epilepsia se caracteriza por una actividad neuronal anómala, frecuentemente asociada con una señalización GABAérgica disfuncional. Los organoides permiten replicar esta actividad anormal y probar fármacos que modulan el sistema GABAérgico, como los agonistas de los receptores GABA${}_{\mathrm{\_<span\; class="mord">A</span><span\; class="vlist-s"></span>.}}$

• Aplicaciones: Se han utilizado organoides derivados de pacientes con epilepsia genética para identificar cómo mutaciones específicas afectan la expresión de GABA y su receptor, proporcionando una base para terapias personalizadas.

Trastornos del Espectro Autista (TEA)

  El autismo está asociado con un desequilibrio entre excitación e inhibición sináptica, a menudo vinculado con el GABA. Los organoides cerebrales han permitido explorar cómo variantes genéticas afectan la diferenciación de interneuronas GABAérgicas y su integración en circuitos neuronales.

Esquizofrenia

  Los organoides derivados de pacientes con esquizofrenia han mostrado déficits en la diferenciación y función de interneuronas GABAérgicas. Estos modelos han sido esenciales para investigar el impacto de genes como DISC1,  el gen de la proteína interrumpida en la esquizofrenia de tipo 1, en la regulación del GABA.

Enfermedades neurodegenerativas

  Aunque tradicionalmente se asocian con la pérdida de neuronas excitadoras, trastornos como el Alzheimer y el Parkinson también afectan a las neuronas GABAérgicas. Los organoides permiten investigar cómo la acumulación de proteínas tóxicas, como la beta-amiloide, interfiere con la señalización GABAérgica y contribuye a la disfunción sináptica.

Desarrollo de fármacos basados en el GABA usando organoides

  Los organoides cerebrales ofrecen una plataforma para probar la eficacia y seguridad de terapias dirigidas al sistema GABAérgico como por ejemplo, las benzodiazepinas que se han evaluado en organoides para observar su impacto en circuitos neuronales específicos, también se han evaluado en organoides nuevos agonistas de GABA${\mathrm{\_B}}_{}$${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif"">que\; permiten\; estudiar\; cómo\; moduladores\; selectivos</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""> afectan\; a\; enfermedades\; como\; la\; epilepsia\; resistente\; a\; fármacos.</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif"">Además,\; los\; organoides\; son\; ideales\; para\; identificar</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""> marcadores\; </span><span\; face=""Verdana","sans-serif"">moleculares</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""> relacionados\; con\; la\; respuesta\; a\; tratamientos,</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""> mejorando\; el\; diseño\; de\; terapias\; de\; precisión.</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif"">Desafíos\; y\; futuras\; líneas\; de\; investigación</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif"">Desafíos:</span>}}_{}$

$- Limitaciones en la conectividad: los organoides carecen$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"> de\; la\; integración\; completa\; de\; circuitos\; complejos\; que\; existen</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"> en\; el\; cerebro\; humano.</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"><b>-\; Falta\; de\; irrigación:</b>\; este\; inconveniente\; limita\; la\; viabilidad\; y</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"> funcionalidad\; a\; largo.</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"><b>-\; Variabilidad:</b>\; los\; resultados\; pueden\; varían\; entre\; diferentes</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"> organoides\; lo\; que\; dificulta\; la\; necesaria\; replicación\; de\; resultados. </span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"><b>Futuras\; líneas\; de\; investigación:</b></span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"><b>-\; Organoides\; vascularizados</b>:\; esto\; mejora\; la\; maduración\; y</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"> la\; funcionalidad.</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"><b>-\; Cocultivos:</b>\; si\; se\; combina\; el\; organoide\; cerebral\; con</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"> otros\; tejidos\; se\; pueden\; estudiar\; interacciones\; más\; complejas. </span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"> \; En\; definitiva,\; los\; organoides\; cerebrales\; suponen\; una</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"> pequeña\; revolución\; en\; la\; investigación\; del\; SNC\; que\; trae\; y</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"> traerá\; importantes\; descubrimientos.</span>}}_{}$

${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"> \; Un\; saludo</span>}}_{}$${\mathrm{<span\; face=""Verdana","sans-serif""\; style="line-height:\; 115\%;\; mso-ansi-language:\; ES;\; mso-bidi-font-family:\; "Times\; New\; Roman";\; mso-bidi-language:\; AR-SA;\; mso-bidi-theme-font:\; minor-bidi;\; mso-fareast-font-family:\; Calibri;\; mso-fareast-language:\; EN-US;\; mso-fareast-theme-font:\; minor-latin;"><br></span>}}_{}$

Deyección escatológica de guano, valga la redundancia.

 

  En esta fecha tan escatológica viene a cuento tratar el tema de la orina de las aves y el proceso de deyección de guano, un tema sumamente interesante y que representa una adaptación única de la fisiología aviar orientada a la conservación del agua y la eficiencia metabólica. A diferencia de los mamíferos, las aves no producen orina líquida, sino una excreta pastosa de color blanco, compuesta principalmente por ácido úrico. Esto es fundamental en su adaptación a ambientes donde el agua puede ser escasa, y tiene ventajas significativas para la supervivencia en diversas condiciones ecológicas.  La frase: ”tiene más mierda que el palo de un gallinero” se refiere concretamente a la gallinaza que es el excremento de la gallina, digamos que el término guano se refiere concretamente al excremento de aves marinas, pero por extensión podemos aplicarlo en general para entendernos.

Fisiología de la excreción en aves

  El proceso de excreción en las aves involucra los riñones, donde se filtran los desechos nitrogenados resultantes del metabolismo de las proteínas. En lugar de convertir estos desechos en urea, como ocurre en la mayoría de los mamíferos, los riñones de las aves producen ácido úrico, que es mucho menos soluble en agua y se depone en forma cristalina. El ácido úrico se combina con otros desechos sólidos y semisólidos procedentes del digestivo, formando una sustancia pastosa llamada guano, que es deyectada por la cloaca. Esta mezcla de orina y heces elimina el amoníaco de manera segura y ahorra una cantidad significativa de agua.

Ventajas de excretar ácido úrico y guano

  Excretar ácido úrico en lugar de urea ofrece varias ventajas adaptativas para las aves:

1. Conservación de Agua: La excrementa de ácido úrico en lugar de urea permite a las aves eliminar los desechos nitrogenados con un mínimo de pérdida de agua. Ventaja crucial, especialmente en ambientes secos o durante vuelos largos en los que la hidratación está limitada.
2. Peso Corporal Reducido: La excreta pastosa es menos voluminosa que la orina líquida, lo que ayuda a reducir peso corporal, una característica esencial para el vuelo.
3. Compatibilidad con los huevos: Los embriones en desarrollo dentro del huevo también excretan ácido úrico, que se va acumulando en forma de cristales inocuos en una estructura especializada llamada alantoides. Este proceso permite a las aves gestar de manera segura, ya que el ácido úrico no es tóxico en concentraciones altas, a diferencia del amoníaco.

Componentes y usos del guano

  El guano es una mezcla rica en nitrógeno, fósforo y potasio, nutrientes que lo convierten en un fertilizante muy efectivo. En ecosistemas naturales, las aves marinas que habitan islas rocosas y peñones producen grandes cantidades de guano.

  Un saludo

Movimiento rápido y sensibilidad en plantas

 

  La sensibilidad y el movimiento rápido en plantas ha sido tema de estudio en la botánica desde tiempos remotos. Aunque comúnmente se asocia el movimiento con los animales, ciertas plantas han desarrollado mecanismos para detectar estímulos y responder en tiempos relativamente cortos. Siendo Mimosa pudica L., también conocida como "planta sensitiva", "no me toques" o “La resentida”, ya que estamos tratando de una especie americana, la más destacada por su capacidad para responder de manera casi instantánea a estímulos táctiles mediante movimientos visibles en sus hojas.

Sensibilidad en plantas: contexto evolutivo

  La sensibilidad de las plantas no debe confundirse con la sensibilidad nerviosa que se observa en animales. Las plantas carecen de sistema nervioso, pero han evolucionado para ser extremadamente sensibles a su entorno mediante una serie de mecanismos fisiológicos y bioquímicos. Las respuestas de las plantas a estímulos como la luz, el contacto físico, los cambios de temperatura y los estímulos químicos son esenciales para su supervivencia, ya que les permiten optimizar el acceso a los recursos como luz, nutrientes, etc. y evitar posibles daños.

  Una de las características clave de Mimosa pudica L. es su capacidad de responder a estímulos táctiles mediante la rápida contracción de sus hojas. Este fenómeno, conocido como sismonastia, es un tipo de respuesta no direccional a estímulos mecánicos. Cuando se toca la planta, sus folíolos se pliegan y el peciolo se inclina hacia abajo, lo que resulta en un cierre rápido de la hoja. Este tipo de respuesta rápida se ha interpretado como una forma de defensa contra herbívoros o de disuasión ante daños potenciales.

Fisiología del movimiento rápido en Mimosa pudica

  El mecanismo subyacente al movimiento rápido en Mimosa pudica L. implica una serie de procesos celulares y fisiológicos complejos. La respuesta de plegado de las hojas se basa en el rápido movimiento de iones y agua en las células del pulvínulo, una estructura especializada en la base de cada foliolo. El pulvínulo actúa como una bisagra flexible y controla el movimiento de las hojas.

1.   Percepción del estímulo: La planta percibe estímulos táctiles a través de células sensoriales en la superficie de las hojas y los peciolos. Estos estímulos provocan una despolarización en las membranas celulares, generando señales eléctricas conocidas como potenciales de acción o potenciales de variación. Estos potenciales de acción se propagan rápidamente a lo largo de la planta y desencadenan el movimiento.

2.   Transporte de iones: El movimiento rápido se activa por el transporte de iones, principalmente de potasio (K⁺) y cloruro (Cl⁻), a través de las membranas celulares. Cuando se desencadena la respuesta, los iones de potasio se trasladan rápidamente fuera de las células del lado inferior del pulvínulo hacia el espacio extracelular. Este flujo de iones provoca una pérdida de turgencia en las células, lo que lleva a la contracción del pulvínulo y al cierre de las hojas.

3.   Flujo de agua: Los cambios en la concentración iónica provocan un flujo de agua fuera de las células del pulvínulo por ósmosis. Esta pérdida de agua reduce la presión de turgencia, lo que causa que las células se colapsen y el pulvínulo se flexione, cerrando las hojas. Lo mejor de este proceso es que es completamente reversible: después de unos minutos, los iones y el agua vuelven a sus posiciones originales, de tal modo que se restaura la turgencia de las células con lo que la planta reabre sus hojas.

4.   Propagación de la señal: El cierre de una hoja en respuesta a un estímulo táctil se puede propagar a otras hojas cercanas a través de señales eléctricas y químicas. Esto sugiere que la Mimosa pudica L. no solo responde localmente, sino que también puede coordinar una respuesta más amplia de toda la planta.

Función adaptativa del movimiento rápido

  La velocidad con la que Mimosa pudica L. cierra sus hojas en respuesta a un estímulo táctil ha sido objeto de numerosas investigaciones sobre su posible función adaptativa. Las explicaciones más comunes sugieren que este movimiento actúa como un mecanismo de defensa para disuadir a los herbívoros. Cuando la planta cierra rápidamente sus hojas, su apariencia cambia drásticamente, lo que puede confundir a los herbívoros y hacer que busquen alimento en otro lugar. Además, al plegar sus hojas, la planta reduce la superficie expuesta a posibles daños físicos o ambientales, como el viento, la lluvia intensa o las granizadas.

  Otra hipótesis sugiere que el movimiento de cierre puede servir como protección ante la deshidratación. Al reducir temporalmente la exposición de las hojas, la planta puede minimizar la pérdida de agua en situaciones de estrés.

Otros ejemplos de movimientos rápidos en plantas

  Aunque Mimosa pudica L. es uno de los ejemplos más conocidos de movimientos rápidos en plantas, no es la única especie que exhibe este comportamiento. Otras plantas, como la Venus atrapamoscas Dionaea muscipula, también muestran respuestas rápidas a estímulos externos. En el caso de Dionaea muscipula, el movimiento rápido de sus hojas se utiliza para capturar insectos que posteriormente digiere lo que le permite obtener nutrientes adicionales en ambientes pobres en nitrógeno, en donde muestra una ventaja adaptativa notable

  La rapidez de los movimientos en la Venus atrapamoscas también se basa en la propagación de señales eléctricas y el cambio en la turgencia celular, aunque los mecanismos exactos son ligeramente diferentes. En este caso, la planta ha desarrollado un mecanismo especializado para captar y digerir presas, lo que muestra la diversidad de estrategias adaptativas basadas en movimientos rápidos en el reino vegetal.

Perspectivas futuras en el estudio del movimiento vegetal

  El estudio de la sismonastia en plantas continúa siendo un campo de investigación muy interesante. La biología moderna, con  herramientas de la biología molecular, la electrofisiología y la biofísica, ha permitido avances significativos en la comprensión de los mecanismos subyacentes a estos movimientos. Sin embargo, muchas preguntas aún permanecen sin respuesta, como el papel exacto de las señales químicas y eléctricas en la coordinación de las respuestas a nivel de toda la planta, y cómo estos mecanismos evolucionan en diferentes grupos de plantas.

  Un saludo