UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

INSTITUTO DE CIÊNCIAS BIOLÓGICAS

DEPARTAMENTO DE MICROBIOLOGIA
PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM MICROBIOLOGIA

Monkeypox virus ASSOCIADO À INFECÇÕES HUMANAS

KÉTYLLEN REIS ANDRADE

Belo Horizonte
2012
 KÉTYLLEN REIS ANDRADE

Monkeypox virus ASSOCIADO À INFECÇÕES HUMANAS

Monografia apresentada à Universidade

Federal de Minas Gerais, como requisito
parcial para a obtenção do título de
Especialista em Microbiologia, do Curso
de Pós-Graduação em Microbiologia,
desta instituição.

Orientador: Prof. Dr. Jônatas Santos Abrahão

Co-orientador: MsC. Danilo Bretas de Oliveira

Belo Horizonte

2012
 RESUMO

A família Poxviridae é constituída por um complexo grupo de vírus de DNA que

se multiplicam no citoplasma da célula hospedeira tanto de vertebrados quanto
de invertebrados, é dividida em duas subfamílias: Entomopoxvirinae,
representada pelos poxvírus infectantes de invertebrados, e a
Chordopoxvirinae que causam infecção em várias espécies de vertebrados. Os
cordopoxvírus são distribuídos em dez gêneros e um gênero ainda não
designado. O tamanho da partícula dos poxvírus pode chegar até 450 nm e seu
genoma pode ser de 130 a 375kpb, codificando aproximadamente 200 genes.
Em seu genoma há uma região central conservada que possui genes
essenciais para sua multiplicação. A porção terminal apresenta regiões com
repetições invertidas idênticas (‘Inverted Terminal Repeats’ – ITRs). O gênero
Orthopoxvirus é constituído por nove espécies, sendo que quatro delas são
capazes de causar infecções em humanos (Variola virus, Cowpox virus,
Monkeypox virus, Vaccinia virus). Desde a erradicação mundial da varíola em
1980, o Monkeypox virus tem gerado preocupações em pesquisadores e na
comunidade médica, posto que ele causa uma zoonose rara, que apresenta
sinais e sintomas clínicos semelhantes aos da varíola. Este vírus é endêmico
em alguns países africanos e em 2003 causou surto nos Estados Unidos.
Desta forma, o presente trabalho teve como objetivo realizar uma revisão
bibliográfica sobre este agente zoonótico, abordando aspectos estruturais,
taxonômicos, clínicos e epidemiológicos do Monkeypox virus.

Palavras-chave: Poxvírus, Orthopoxvirus, Monkeypox virus, varíola humana.

 ABSTRACT

The Poxviridae family consists of a complex group of DNA viruses that multiply
in the host cell cytoplasm of both vertebrates and invertebrates. It is divided into
two subfamilies: Entomopoxvirinae, represented by invertebrate infecting
poxviruses, and Chordopoxvirinae, which cause infection in various vertebrate
species. Cordopoxviruses are distributed in ten genera and one genus not yet
designated. The particle size of the poxviruses can reach up to 450 nm and
their genome can be 130 to 375 kbp, encoding approximately 200 genes. In its
genome there is a conserved central region that has genes essential for its
multiplication. The terminal portion has regions with identical inverted terminal
repeats (ITRs). The Orthopoxvirus genus consists of nine species, four of which
are capable of causing human infections (Variola virus, Cowpox virus,
Monkeypox virus, Vaccinia virus). Since the global eradication of smallpox in
1980, Monkeypox virus has raised concerns in researchers and the medical
community due to the fact it causes a rare zoonose which presents clinical
signs and symptoms similar to those of smallpox. This virus is endemic in some
African countries and in 2003 caused an outbreak in the United States. Thus,
the present work aimed to carry out a bibliographical review on this zoonotic
agent, addressing the structural, taxonomic, clinical and epidemiological
aspects of the Monkeypox virus.

Key words: Poxvirus, Orthopoxvirus, Monkeypox virus, human smallpox

 IV

LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Estrutura do Vaccinia virus.. .................................................................... 14

Figura 2: Representação esquemática do genoma dos poxvírus, quanto às

características estruturais e funcionais. ................................................................... 16

Figura 3: Diagrama esquemático do ciclo de multiplicação viral dos poxvírus. 18

Figura 4: Micrografia eletrônica de transmissão das formas MV, WV e EV do

Vaccinia virus.. ............................................................................................................. 19

Figura 5: Garoto com lesões na face provocadas pelo Variola virus................. 21

Figura 6: Criança africana com lesões sistêmicas provocadas por Monkeypox

virus ................................................................................................................................ 22

Figura 7: Lesões causadas por Cowpox virus. ...................................................... 23

Figura 8: Lesões causadas pelo Vaccinia virus. ................................................... 24

Figura 9: Distribuição geográfica de casos de Monkeypox virus na África,

período de 1970-1986. ................................................................................................ 27

Figura 10: Lesões causadas por Monkeypox virus em humanos durante o surto
de 2003 nos EUA......................................................................................................... 29

Figura 11: Desenho esquemático da patogênese do Monkeypox virus.. .......... 30

Figura 12: Critérios para a utilização da vacina contra varíola para a prevenção
de Monkeypox virus. ................................................................................................... 34

LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Gêneros e espécies da subfamília Chordopoxvirinae......................... 13

Tabela 2: Orthopoxvirus, seus hospedeiros naturais e distribuição geográfica.

........................................................................................................................................ 20
 V

LISTA DE ABREVIATURAS

A / T – adenina / timina
BPS – vírus da estomatite papular bovina (Bovine papular stomatitis virus)
CDC – Centro de Controle e Prevenção de Doenças (Centers for Disease
Control and Prevention)
CEV – vírus envelopado associado à célula (Cell-associated Enveloped Virus)
ChPV – Chordopoxvirinae
CPXV – Cowpox virus
dsDNA – DNA de fita dupla
d.C. – depois de Cristo
EEV – vírus envelopado extracelular (Extracelular Enveloped Virus)
EUA – Estados Unidos da América
EV – vírus extracelular (Extracelular Virus)
G / C – guanina / citosina
ICTV – Comitê Internacional de Taxonomia de Vírus (International Committee
on Taxonomy of Viruses)
IEV – vírus envelopado intracelular (Intracellular Enveloped Virus)
IMV – vírus maduro intracelular (Intracelular Mature Virus)
ITR’s – Repetições Terminais Invertidas (Inverted Terminal Repeats)
kpb– quilo pares de base
MSF-F – Médicos Sem-Fronteiras da França
MHC – complexo de histocompatibilidade (Major Histocompatibility Complex)
mRNA – RNA mensageiro
mm – milímetros
MPXV – Monkeypox virus
MV – vírus maduro (Mature virus)
NB-2 – nível de biossegurança 2
nm - nanômetros
NPH I – nucleotídeo fosfohidrolase I
OMS – Organização Mundial de Saúde (WHO – World Health Organization)
OPV – Orthopoxvirus
PCR – Reação da Cadeia da Polimerase (Polimerase Chain Reaction)
VIG – vacina de imunoglobulina G
 VI

PUBMED – United States National Library of Medicine National Institutes of

Health
RDC – República Democrática do Congo
SciELO – Scientific Eletronic Library Online
UFMG – Universidade Federal de Minas Gerais
VACV – Vaccinia virus
VARV – Variola virus
WV – vírus envelopado (Enveleped Virus)
 SUMÁRIO

LISTA DE FIGURAS ......................................................................................... IV

LISTA DE TABELAS ......................................................................................... IV
LISTA DE ABREVIATURAS ............................................................................... V

1. INTRODUÇÃO ............................................................................................... 8
2. JUSTIFICATIVA E RELEVÂNCIA ................................................................ 10
3. OBJETIVOS ................................................................................................. 11
3.1 Geral ....................................................................................................... 11
3.2 Específicos ............................................................................................. 11
4. REVISÃO DA LITERATURA ........................................................................ 12
4.1. Classificação e Nomenclatura da família Poxviridae ............................. 12
4.1.1. Morfologia .................................................................................................. 14
4.1.2. Genoma ..................................................................................................... 15
4.1.3. Ciclo de Multiplicação ................................................................................ 16
4.2. Gênero Orthopoxvirus: Características gerais ....................................... 19
4.3. Infecções humanas por Orthopoxvirus .................................................. 20
4.4. Monkeypox virus .................................................................................... 24
4.4.1. Características do Monkeypox virus........................................................... 24
4.4.2. Aspectos históricos .................................................................................... 25
4.4.3. Infecção humana por Monkeypox virus ...................................................... 26
4.4.4. Epidemiologia do agente............................................................................ 27
4.4.5. Transmissão, Sinais e Sintomas clínicos ................................................... 28
4.4.6. Diagnóstico ................................................................................................ 31
4.4.7. Tratamento e prevenção ............................................................................ 32
4.5. Monkeypox virus X Erradicação da Varíola ........................................... 35
5. METODOLOGIA........................................................................................... 36
6. CONCLUSÃO............................................................................................... 37
REFERÊNCIAS ................................................................................................ 38
 8

1. INTRODUÇÃO
Vírus são parasitas intracelulares obrigatórios que dependem da célula
hospedeira para sintetizar suas proteínas e produzir sua progênie (IYER,
2001). Dentre as famílias virais mais estudadas, merecem destaque os
poxvírus. Esta família é constituída por um complexo grupo de vírus capazes
de infectar o homem e outras espécies de vertebrados (Chordopoxvirinae) e
invertebrados (Entomopoxvirinae) (DAMON, 2007).
O tamanho da partícula dos poxvírus pode chegar a até 450 nm e seu
genoma pode ter de 130 a 375kpb, codificando aproximadamente 200 genes
(MOSS, 2007; INTERNATIONAL COMMITEE ON TAXONOMY OF VIRUSES
[ICTV], 2012). Estudos genéticos mostraram que a região central do genoma
(aproximadamente 100kpb) possui genes altamente conservados, e as porções
terminais apresentam regiões com repetições invertidas (‘Inverted Terminal
Repeats’ - ITRs), sequências idênticas ricas em A-T e orientadas em direção
oposta no genoma (IYER, 2001; GUBSER et al., 2004; McFADDEN, 2005).
Estes vírus apresentam uma característica bioquímica que difere da maioria
dos vírus de DNA, a replicação de seu genoma acontece no citoplasma da
célula hospedeira tanto de vertebrados quanto de invertebrados, onde os vírus
codificam a maioria das funções essenciais, incluindo a maquinaria enzimática
para a replicação do DNA e o metabolismo do RNA (FARIA, 2009).
Nos vertebrados, os vírus desse grupo causam, essencialmente,
infecções vesículo-pustulares, com diferentes graus de gravidade. Dos oito
gêneros hoje conhecidos dessa família, quatro apresentam representantes
capazes de infectar o homem: Orthopoxvirus, Parapoxvirus, Yatapoxvirus e
Moluscipoxvirus. A maioria dos poxvírus patogênicos para o homem são
zoonóticos (MOSS, 2007).
Os vírus que compõem o gênero Orthopoxvirus (OPV) estão entre os
principais que causam doenças no homem gerando, assim, um grande
interesse em estudos e pesquisas (SIMONETTI, 2009). Entre os OPV
destacam-se, além do vírus da varíola humana (Variola virus - VARV); o
Monkeypox virus (MPXV), endêmico em algumas regiões da África, e foi
introduzido acidentalmente na América do Norte através da importação de
roedores, causando um único surto; o Cowpox virus (CPXV), agente de uma
zoonose que ocorre na Europa e parte da Ásia; e o Vaccinia virus (VACV), que
 9

foi utilizado na produção de vacinas durante a campanha de erradicação da

varíola humana, e hoje está associado com surtos exantemáticos em
bubalinos, bovinos e humanos no Brasil e na Índia (BLUT et al, 2010;
REYNOLDS et al, 2010; TRINDADE et al, 2003; ABRAHÃO et al, 2009; GIULIO
& ECKBURG, 2004; SINGH et al., 2007).
O gênero Parapoxvirus é composto pelo: Orf virus, transmitido ao
homem por ovinos e caprinos; Pseudocowpox virus, agente etiológico do
nódulo do ordenhador; e o Vírus da Estomatite Papular Bovina (BPSV),
igualmente associado a bovinos (Revisado por LEWIS-JONES, 2004;
ESSBAUER, 2010). As duas espécies do gênero Yatapoxvirus, o Tanapox
virus e o Vírus do Tumor de Macaco (Yaba monkey tumor virus) ocorrem
exclusivamente na África, em humanos e macacos, que são os únicos
hospedeiros naturais conhecidos susceptíveis ao vírus (BULLER & PALUMBO,
1991; LEWIS-JONES, 2004). Por fim, o vírus do molusco contagioso,
pertencente ao gênero Moluscipoxvirus, é agente causador de lesões
pustulares no ser humano, seu único hospedeiro conhecido (WHO, 2000).
O MPXV, desde a erradicação mundial da varíola em 1980, tem sido
interesse de pesquisas e na comunidade médica. Este vírus é causador de
uma zoonose endêmica em algumas regiões do continente africano, que
apresenta sinais e sintomas clínicos semelhantes aos da varíola humana, como
lesões exantemáticas, febre alta, prostração aguda, além de apresentar um alto
índice de letalidade. Pouco se sabe sobre seu reservatório natural e seu modo
de transmissão, embora alguns estudos tenham demonstrado a presença de
material genético e/ou partículas virais infecciosas ou não em espécies de
roedores silvestres. Em 2003, um grande surto de MPXV foi notificado nos
Estados Unidos, após a importação de roedores silvestres infectados. Este
surto acometeu mais de 70 pessoas, principalmente veterinários e funcionários
de lojas de animais. Este episódio, em associação com os surtos zoonóticos
causados por outros OPVs no Brasil e no mundo, indicam que parte da
população mundial está susceptível aos OPV, fato relacionado com a
suspensão da vacinação anti-variólica em 1980. Desta forma, os números de
casos de OPVs vêm aumentando nos últimos anos, incluindo aqueles
relacionados com MPXV, sendo assim importante o estudo e a pesquisa destes
agentes de infecções zoonóticas emergentes.
 10

2. JUSTIFICATIVA E RELEVÂNCIA

Os vírus da família Poxviridae infectam vertebrados e invertebrados,

sendo o gênero OPV o mais importante do ponto de vista da infecção em
humanos. Este gênero inclui o VARV, causador da varíola humana, erradicada
desde 1980; o VACV, usado na produção de vacinas durante a campanha de
erradicação da varíola humana e atualmente está associado a surtos
exantemáticos no Brasil e Índia; o MPXV, de origem africana, que foi
introduzido acidentalmente nos Estados Unidos em 2003 pela importação de
animais de estimação; e o CPXV, que circula em roedores na Europa e Ásia,
vindo a infectar felinos e, eventualmente, o homem, entre outros hospedeiros.
Os vírus pertencentes a esse gênero causa doença exantemática aguda, com
variações em sua manifestação clínica e virulência, dependendo do hospedeiro
e da amostra viral (MOSS, 2007; SCHATZMAYR, 2009; ESSBAUER, 2010;
CDC, 2003A; HERDER, 2011).
Este estudo se reveste na importância de que o MPXV é uma zoonose
viral endêmica na África Central e Ocidental que recentemente surgiu nos EUA
através da importação de animais silvestres. O diagnóstico laboratorial é
importante porque o vírus pode causar doença que é clinicamente semelhante
de outras causadas por outros poxvírus, como o VARV. Embora o reservatório
natural do MPXV seja desconhecido, roedores são as prováveis fontes das
infecções zoonóticas observadas na África, e foram comprovadamente
relacionados com a introdução do MPXV nos EUA. Um entendimento claro da
virulência e transmissão do MPXV tem sido limitado pela dificuldade em
realizar estudos epidemiológicos, uma vez que as áreas endêmicas para o
vírus fazem parte, em sua maioria, de regiões remotas de florestas pluviais
africanas, em áreas de conflitos étnicos e civis. Alguns autores consideram o
MPXV o mais importante OPV causador de infecções em humanos desde a
erradicação da varíola em meados do século passado. Não há atualmente
nenhum tratamento comprovado para infecções por MPXV em seres humanos
(GIULIO & ECKBURG, 2004).
 11

3. OBJETIVOS

3.1 Geral

Avaliar na literatura nacional e internacional a produção científica relacionada

às infecções causadas pelos vírus da família Poxviridae, dando ênfase à
espécie Monkeypox virus.

3.2 Específicos

 Aprofundar o conhecimento sobre os poxvírus e sua importância em

relação aos outros vírus de DNA
 Aprofundar o conhecimento sobre os Orthopoxvirus e sua importância
em relação aos outros gêneros da subfamília Chordopoxvirinae que
causam infecções no homem
 Investigar a importância clínica dos Monkeypox virus e sua capacidade
de causar infecções em humanos
 12

4. REVISÃO DA LITERATURA

4.1. Classificação e Nomenclatura da família Poxviridae

A família Poxviridae é constituída de complexos vírus de DNA, que se

multiplicam no citoplasma da célula hospedeira tanto de vertebrados quanto de
invertebrados. O sequenciamento do DNA e as análises de bioinformática
demonstraram relação filogenética entre as subfamílias de Poxviridae e
sugerem que sejam ainda distantemente relacionados com outros vírus
gigantes de DNA, membros das famílias Asfarviridae, Iridoviridae,
Phycodnaviridae e a mais recém descoberta Mimiviridae (MOSS, 2007;
SUZAN-MONTI, 2006).
A família Poxiviridae é dividida em duas grandes subfamílias, a
Entomopoxvirinae, que é representada pelos poxvírus que infectam
invertebrados, e Chordopoxvirinae que causa infecção em várias espécies de
vertebrados (FENNER et al., 1988; SCHATZMAYR, 2009; DONATELE et al.,
2007).
Os membros da subfamília Chordopoxvirinae apresentam mais de trinta
proteínas estruturais, várias enzimas específicas e mais de cem polipeptídios
associados ao vírus, que estão distribuídos no cerne, na parede lateral da
membrana e no envelope viral (STOTT, 2003). Essa família é distribuída em
dez gêneros e um gênero não designado: Orthopoxvirus, Yatapoxvirus,
Molluscipoxvirus, Suipoxvirus, Parapoxvirus, Avipoxvirus, Capripoxvirus,
Cervidpoxvirus, Crocodylidpoxvirus e Leporipoxvirus (FENNER et al., 1988;
SHCHELKUNOV et al., 2005; ICTV, 2011). Sendo estes gêneros constituídos
pelas espécies descritas na tabela 1.
 13

Tabela 1: Gêneros e espécies da subfamília Chordopoxvirinae.

Gênero Espécie
Avipoxvirus Canarypox virus
Fowlpox virus*
Juncopox virus
Mynahpox virus
Pigeonpox virus
Psittacinepox virus
Quailpox vírus
Sparrowpox virus
Starlingpox virus
Turkeypox virus
Capripoxvirus Goatpox virus
Lumpy skin disease virus
Sheeppox virus*
Cervidpoxvirus Mule deerpox virus*
Crocodylidpoxvirus Nile crocodilepox virus*
Leporipoxvirus Hare fibroma virus
Myxoma virus*
Rabbit fibroma virus
Squirrel fibroma virus
Molluscipoxvirus Molluscum contagiosum virus*
Orthopoxvirus Camelpox virus
Cowpox virus
Ectromelia virus
Raccoonpox virus
Skunkpox virus
Taterapox virus
Vaccinia virus*
Variola virus
Volepox virus
Parapoxvirus Bovine papular stomatitis virus
Orf virus*
Parapoxvirus of red deer in New
Zealand
Pseudocowpox virus
Suipoxvirus Swinepox virus*
Unassigned Squirrelpox virus*
Yatapoxvirus Tanapox virus
Yaba monkey tumor virus*
* Protótipos dos gêneros.
Fonte: ICTV, 2011.
 14

4.1.1. Morfologia
Os membros da família Poxviridae apresentam partículas grandes e
complexas quando comparadas com a maioria dos vírus de animais. Seu
tamanho pode chegar a aproximadamente 450nm (MOSS, 2007).
Estudos realizados com o protótipo VACV, utilizando microscopia
eletrônica, mostram que a partícula viral apresenta uma forma oval, semelhante
a um barril ou tijolo, com dimensões de aproximadamente 360 x 270 x 250 nm
e é constituído por quatro elementos principais: cerne, corpúsculos laterais,
membrana e envelope. O cerne envolve o material genético viral e pode
apresentar uma conformação bicôncava, unilateral côncava ou cilíndrica (Fig.
1). De cada lado do cerne há uma massa oval chamada de corpúsculo lateral
(Fig. 1), cuja composição e função permanecem desconhecidas. O cerne, em
forma de halter, e os corpúsculos laterais são envoltos por outra membrana
lipoprotéica. Uma membrana constituída por uma bicamada lipídica, na qual
está inseridas um grande número de estruturas tubulares ou globulares, com
uma conformação estrutural helicoidal ou difusa, cuja função e composição
química ainda estão pouco definidas (Fig. 1) (FENNER et al.,1988; MOSS,
2007; DAMON, 2007).

A B

Figura 1: Estrutura do Vaccinia virus. (A) micrografia eletrônica mostrando ao centro (seta
azul) o cerne bicôncavo e os dois corpúsculos laterais (setas vermelhas). (B) desenho
esquemático da estrutura da partícula.
Fonte: FENNER et al.,1988; Harrison et al., 2004. Modificado.
 15

4.1.2. Genoma
Os poxvírus têm o genoma constituído por uma molécula de DNA dupla-
fita linear (dsDNA), com o tamanho variando de 130kbp (gênero Parapoxvirus)
a 375kbp (gênero Avipoxvirus), e codifica aproximadamente 200 genes (MOSS,
2007; ICTV, 2011).
O genoma dos poxvírus é composto basicamente por uma região central
conservada flanqueada por regiões terminais com alto grau de variação na
composição. A região central possui genes que são essenciais para codificar
proteínas para a síntese de DNA e RNA, enzimas envolvidas com metabolismo
celular, montagem da partícula e proteínas estruturais. A porção terminal
apresenta regiões com repetições invertidas (‘Inverted Terminal Repeats’ –
ITRs), sequências idênticas ricas em A-T e orientadas em direção oposta no
genoma (GUBSER et al, 2004; McFADDEN, 2005). Genes presentes nas ITRs
são mais divergentes entre os diferentes gêneros de cordopoxvírus, espécies
dentro de um mesmo gênero e linhagens da mesma espécie. Muitos destes
genes são não-essenciais para a multiplicação do vírus in vitro, mas codificam
proteínas associadas ao espectro de hospedeiros, à virulência, e a interação
com o sistema imune do hospedeiro (MOSS, 2007; GUBSER et al., 2004).
Algumas das proteínas virais codificadas modulam uma ampla variedade
de respostas antivirais que são desencadeadas pela infecção causada pelo
vírus, e que inclui importantes vias do hospedeiro, tais como da apoptose, a
indução do estado antiviral pelo interferon, cascatas de sinalização induzidas
por estresse, vias de apresentação de antígenos MHC-limitadas e pró-
inflamatórias (McFADDEN, 2005).
Por si só, o DNA dos poxvírus não é infeccioso, porque a RNA
polimerase viral, outras enzimas e fatores transcricionais são necessários para
expressar o genoma no citoplasma (DIVEN, 2001).
As duas fitas do genoma são ligadas nas porções terminais por
sequências de nucleotídeos ricas em A-T, que formam estruturas denominadas
alças terminais, essas regiões são altamente conservadas (Fig. 2) (MOSS,
2007).
 16

Figura 2: Representação esquemática do genoma dos poxvírus, quanto às

características estruturais e funcionais. Na região central, encontram-se genes altamente
conservados. Nas regiões terminais invertidas (ITRs), encontram-se genes variáveis. Nas
extremidades das ITRs, encontram-se as alças terminais.
Fonte: Smith & McFadeen, 2002. Modificado.

4.1.3. Ciclo de Multiplicação

A multiplicação dos poxvírus ocorre no citoplasma da célula hospedeira,
o que difere da maioria dos vírus de DNA, pois estes normalmente se
multiplicam no núcleo. É um processo controlado em sua maioria por fatores
codificados pelo vírus, o que lhe confere uma autonomia replicativa em relação
à célula hospedeira (DAMON, 2007). Estes vírus apresentam quase todos os
elementos essenciais para sua multiplicação, como uma enzima RNA
polimerase dependente de DNA, fatores transcricionais de genes precoces,
enzima de metilação, poli A polimerase, nucleotídeo fosfohidrolase I (NPH I) e
topoisomerase, todas diretamente envolvidas na síntese e modificação do
mRNA (MOSS, 2006; DAMON, 2007).
O ciclo de multiplicação dos poxvírus se inicia com a adsorção viral à
célula hospedeira, porém pouco se sabe sobre esse processo, e quais os
receptores celulares e ligantes virais estão envolvidos (DAMON, 2007).
A penetração do vírus na célula pode ocorrer por fusão do envelope
viral com a membrana citoplasmática celular ou por endocitose mediada por
receptor e acidificação. Ambas as vias podem ser usadas dependendo do tipo
de partícula viral e tipo celular envolvidos neste processo (MOSS, 2006).
 17

Após a liberação do cerne no citoplasma celular, ocorre a ativação dos

fatores transcricionais de genes precoces por enzimas presentes no cerne, que
codificam principalmente proteínas de imunomodulação e dão início a síntese
de mRNA viral controlada por promotores virais precoces. Em seguida, ocorre
um desnudamento secundário, que libera o DNA viral no citoplasma, onde ele
pode funcionar como um molde para a replicação de novas cópias do DNA
viral. Processos subsequentes de transcrição intermediária e tardia ocorrem,
originando proteínas estruturais. Ao contrário da transcrição precoce, o que se
acredita ser exclusivamente controlado por alguns fatores viral que são
encapsidados no interior do núcleo, as fases intermediária e tardia requerem
fatores de transcrição do hospedeiro que contribuem para um processo
eficiente da expressão de genes virais (GUBSER et al., 2004; McFADDEN,
2005; DAMON, 2007).
Simultâneo ao acúmulo de produtos de genes tardios, a morfogênese
ocorre dando origem às partículas do tipo IMV (vírus maduros intracelulares),
que representam mais de 90% da progênie viral. Os IMVs eventualmente
migram via microtúbulos para o retículo endoplasmático e o complexo de Golgi
para formar os IEVs (vírus envelopados intracelulares). Esta forma perde um
de seus envelopes se funde com a membrana celular para formar os CEVs
(vírus envelopados associados à célula), o qual é propelido em direção às
células vizinhas por caudas de actina, ou é liberado como partículas do tipo
EEVs (vírus envelopados extracelulares). Acredita-se que as formas CEV e
EEV são importantes na disseminação célula-célula, enquanto a forma IMV
contribui, provavelmente, para a disseminação do vírus após a morte celular e
a ruptura da membrana na fase tardia (McFADDEN, 2005).
 18

Moduladores
extracelulares:
- Fatores de crescimento e
Inibidores de citocinas
Adesão / Fusão Glicosaminoglica
nos

Desnudamento Replicação
do DNA

Transcrição
intermediár
Proteínas ia
precoces mRNA
intermediário
Transcrição
precoce Moduladores
intracelulares:
- Inibidores da apoptose Proteínas
- Bloqueadores do estado intermediárias
mRNA antiviral
precoce - Moduladores de
sinalização

Transcrição
tardia
Núcleo
mRNA
tardio
Complexo
de Golgi

Proteínas
tardias

Morfogênes
e
Montage
m

Figura 3: Diagrama esquemático do ciclo de multiplicação viral dos poxvírus.

Fonte: McFadden, 2005. Modificado.

Atualmente, utiliza-se uma nomenclatura para as partículas virais dos

poxvírus proposta por MOSS (2006), em que os vírus maduros intracelulares
(IMV) foram classificados como vírus maduros (MV), por possuírem uma única
membrana formada por uma bicamada lipídica; os vírus envelopados
intracelular (IEV), por apresentarem um envelope composto por duas
membranas que envolvem o MV, foram denominados de vírus envelopados
(WV). Já, as partículas EEV e CEV, por ocorrerem fora da célula, foram
 19

denominadas vírus extracelulares (EV), podendo apresentar dois envelopes

extras (Fig. 4).

Figura 4: Micrografia eletrônica de transmissão das formas MV, WV e EV do Vaccinia

virus. As setas apontam: no painel a esquerda, uma membrana única do MV; no painel central,
uma membrana e outros dois envelopes extras envolvendo a membrana do WV; e, no painel a
direita, um envelope externo se fundido com a membrana citoplasmática.
Fonte: Moss, 2006.

4.2. Gênero Orthopoxvirus: Características gerais

De acordo com o ICTV (2011), o gênero OPV é constituído por 10
espécies, sendo que quatro delas são capazes de causar infecções em
humanos. O membro deste grupo taxonômico que causa doença mais grave é
o VARV, agente causador da varíola humana, considerada erradicada pela
Organização Mundial de Saúde (OMS) em 1980 (BLUT et al., 2010).
Todavia, outros OPV, como CPXV, VACV, MPXV, podem também
infectar humanos (LAPA et al., 2002; NAGASSE-SUGAHARA et al., 2004).
Algumas espécies possuem um amplo espectro de hospedeiros enquanto
outras infectam poucas ou somente uma espécie (LAPA, 2002). A tabela 2
apresenta as espécies deste gênero, seus hospedeiros naturais e sua
distribuição geográfica.
 20

Tabela 2: Orthopoxvirus, seus hospedeiros naturais e distribuição geográfica.

Orthopoxvirus Hospedeiros naturais Distribuição

geográfica
Variola virus Humanos Doença erradicada

Cowpox virus Bovinos, roedores Europa, Ásia

silvestres, gato doméstico,
humanos
Monkeypox virus Macacos, roedores África, América do
silvestres, humanos Norte (surto em
2003)
Racconpox virus Guaxinins, camundongos, América do Norte
gato doméstico
Volepox virus Roedores América do Norte
Skunkpox virus Gambás América do Norte
Taterapox virus Gerbils África
Vaccinia virus Bovinos, búfalos, humanos, Brasil e Índia
roedores peridomiciliares e
silvestres e macacos
Camelpox virus Camelos Ásia e África
Ectromelia virus Roedores (camundongos) Europa
Fonte: Buller & Palumbo, 1991; Nagasse-Sugahara et al, 2004; Emerson et al., 2009; Evgin et
al., 2010; Blut et al, 2010; ICTV, 2011. Modificado.

4.3. Infecções humanas por Orthopoxvirus

Conforme mencionado anteriormente, as principais espécies de OPV
que causam doença em humanos são o VARV, que anterior a sua erradicação,
causava a varíola, responsável por um grande número de mortes no mundo ao
longo da história da humanidade; o VACV, que foi usado na vacina que levou a
erradicação da varíola, e que atualmente causa infecções exantemáticas no
Brasil e Índia; o CPXV, que predomina em roedores selvagens e felinos na
Europa, causando eventualmente infecções zoonóticas; e o MPXV, causador
de uma zoonose viral grave, endêmica em algumas regiões do continente
africano (GIULIO & ECKBURG, 2004; KURTH et al., 2009; WOLFS et al.,
2002).
O VARV apresenta o ser humano como seu único hospedeiro natural
conhecido. A palavra varíola é derivada do latim varius, que significa
 21

‘maculado’, esta nomeação faz alusão às lesões máculo-papulares no corpo do

hospedeiro (Fig. 5). Registros de casos de varíola datam de aproximadamente
3000 anos, quando foram descobertos corpos mumificados apresentando
lesões típicas da doença. Por volta de 1520 d.C., nos primeiros anos que
sucederam as grandes navegações, exploradores espanhóis introduziram a
varíola nas Américas e esta doença foi provavelmente um dos principais
fatores que auxiliaram os espanhóis na conquista dos povos Astecas e Incas,
uma vez que estes povos não possuíam, em teoria, imunidade contra os OPVs.
A varíola foi responsável pela morte de mais de 500 milhões de pessoas só no
século 20. Desta forma, a OMS instituiu em meados do século XX um
programa para erradicação da varíola, que consistia na vacinação em massa
em regiões endêmicas. Assim, em 1980 a varíola humana foi declarada
erradicada do planeta. Hoje, os únicos locais no mundo que mantém estoques
do VARV, é o Centro de Controle e Prevenção de Doenças (CDC) em Atlanta,
Geórgia, EUA, e o Centro de Pesquisa de Virologia e Biotecnologia/Vetor do
Estado em Koltsovo, na Rússia, ambos colaboradores da OMS (WHO, 2008).

Figura 5: Garoto com lesões na face provocadas pelo Variola virus.

Disponível em <http://emergency.cdc.gov/agent/smallpox/smallpox-images/smallpox3.htm>
data de acesso 31 de outubro de 2012.

O MPXV foi o descoberto em 1958, quando foi isolado de lesões de

macacos em cativeiro e o primeiro caso humano foi identificado no Zaire em
1970. Este vírus causa uma doença zoonótica e pode também ser transmitida
de humano para humano através do contato direto ou indireto com sangue,
fluídos corporais e material oriundo das lesões provocadas pelo vírus (Fig. 6)
 22

(BUDERUS & ZINTH, 2012). Estudos recentes demonstram que boa parte da
população de vilarejos africanos apresentam anticorpos anti-OPV, e em alguns
relatos de caso um alto índice de letalidade foi observado. Uma marcante e
importante diferença clínica entre o vírus da varíola e o MPXV, é que o MPXV
pode causar nódulos linfáticos na região do pescoço e virilha. Um fato
marcante na história recente do MPXV aconteceu em 2003 nos EUA, quando
este vírus foi transmitido para humanos através de contato direto com roedores
africanos importados de forma inadvertida. Mais de 70 veterinários e
funcionários de pet-shop foram acometidos. Investigações epidemiológicas
demostraram que roedores africanos transmitiram o vírus para cães da
pradaria nos EUA, durante o transporte e estocagem dos animais, e
posteriormente estes cães da pradaria foram responsáveis pela maioria das
transmissões zoonóticas (GIULIO & ECKBURG, 2004).

Figura 6: Criança africana com lesões sistêmicas provocadas por Monkeypox virus.
Fonte: Giulio & Eckburg, 2004.

O CPXV, causador da varíola bovina, é recorrentemente isolado durante

surtos exantemáticos registrados na Europa Oriental. Apesar do nome, a
doença causada por CPXV no gado é relativamente rara. Dados recentes
mostraram que menos de 1% do gado inglês apresenta anticorpos anti-OPV.
Os reservatórios de CPXV são roedores silvestres, dos gêneros Chletrionomys,
Microtus e Apodemus. Estudos recentes demostram uma relação direta entre a
prevalência deste vírus e a taxa de reprodução destas espécies de roedores.
Outras espécies de roedores são hospedeiras de CPXV, incluindo
 23

camundongos do gênero Mus e ratos do gênero Rattus. Estes animais estão,

em sua maioria, diretamente associados com os casos exantemáticos
observados nos últimos anos, envolvendo felinos, humanos, animais de
zoológico e de circo (Fig. 7) (WOLFS et al., 2002; KURTH et al., 2009).

A B

Figura 7: Lesões causadas por Cowpox virus. A) lesão ulcerada no queixo. B) nódulos
ulcerados no lábio superior e pálpebra inferior esquerda, lesões na pálpebra direita, edema e
eritema do lado direito da face.
Fonte: Kurth et al., 2009; Wolfs et al., 2002.

O VACV é também um membro bem conhecido do gênero

Orthopoxvirus, porque ele de fato foi o ‘vírus vivo’ usado na vacina contra
varíola. Ele pode causar erupções na pele, febre, e mialgia, semelhante ao
VARV, mas geralmente de forma localizada e não letal (Fig. 8). O VACV não
esta limitado a infecções humanas. Outros animais representam hospedeiros
deste vírus, incluindo bovinos, búfalos, camundongos peridomiciliares,
macacos e roedores silvestres. Há pesquisas atuais abordando o uso de
amostras de VACV atenuadas como vetores de vacinas para outros vírus e
agentes infecciosos (BUDERUS & ZINTH, 2012). Além disso, como enfatizado
anteriormente, surtos exantemáticos envolvendo bovinos e humanos vêm
ocorrendo de forma sistemática desde 1999 no Brasil e na Índia casos de
infecções vem sendo registrados desde 1934, causando impactos econômicos
e de saúde pública (SINGH, 2007).
 24

Figura 8: Lesões causadas pelo Vaccinia virus. A) mão de um ordenhador. B) tetos de uma
vaca.
Fonte: Trindade et al., 2003.

4.4. Monkeypox virus

4.4.1. Características do Monkeypox virus

MPXV é um membro da família Poxviridae, gênero OPV. Este vírus
causa uma doença zoonótica, isso o difere do vírus da varíola que acomete
somente humanos. A doença causada pelo MPXV é encontrada em áreas
remotas da África Ocidental e Central, e é uma importante questão de saúde
pública nestas áreas, pois causa infecções em seres humanos devido à
exposição a animais infectados ou tecido de animais infectados. O MPXV é
considerado um agente viral emergente. Os sintomas clínicos podem ser
semelhantes aos da varicela (causado pelo Varicela zoster virus), e estes
sintomas podem causar dificuldades em diagnosticar os casos com base
somente nos sintomas e sinais clínicos (DUBOIS & SLIFKA, 2008; ESTEP et
al, 2011).
Em macacos a doença é caracterizada por erupções generalizadas na
pele, desenvolvendo pápulas no tronco, face, palmas e solas. As pápulas
posteriormente evoluem para vesículas e crostas, que geralmente regridem
após cerca de 10 dias após o desenvolvimento das erupções na pele. A
gravidade da doença varia em relação às espécies hospedeiras. As
investigações epidemiológicas demonstraram que o vírus é endêmico em
esquilos e outros roedores em floretas tropicais da África (ESSBAUER et al,
2010).
 25

Uma análise genômica comparativa entre o VARV e o MPXV,

demonstrou que a região central do genoma do MPXV codifica enzimas
essenciais e é 96,3% idêntica ao do VARV. No entanto, as regiões terminais do
genoma do MPXV, que codificam fatores de virulência, diferem
substancialmente. Estudos mostraram que o MPXV é uma espécie distinta, que
evoluiu de um ancestral dos Orthopoxvirus de forma independente do VARV
(GIULIO & ECKBURG, 2004).
Antes do surto de 2003 de MPXV nos EUA, todos os casos haviam
ocorrido apenas na África Central e Ocidental e na Europa Central. A grande
maioria dos casos foi na República Democrática do Congo (RDC), país da
África Central, onde o vírus é endêmico. A forma mais branda da doença com
menor letalidade e transmissibilidade entre humanos, foi registrada em isolados
da África Ocidental, quando comparadas com a doença que ocorre na África
Central. A taxa de letalidade na África Central na década de 1980 foi de cerca
de 10% em indivíduos não vacinados, por outro lado não houve mortes nos
casos ocorridos na África Ocidental. Estes achados sugerem que existem
diferenças na virulência das linhagens de MPXV da África Ocidental e Central
(WEAVER & ISAACS, 2008).

4.4.2. Aspectos históricos

MPXV foi descrito pela primeira vez causando uma doença exantemática
em macacos em cativeiro de um zoológico de Copenhagen em 1957 (Revisado
por ESSBAUER et al., 2010).
Em 1970, foi descrito o primeiro caso humano na região equatorial da
República Democrática do Congo (RDC) que se desenvolveu como uma
síndrome clínica semelhante à varíola, em uma área onde a transmissão do
VARV havia sido interrompida. Entre 1970 e 1980, um total de 59 casos de
MPXV em humano foi detectado em Camarões, Costa do Marfim, Libéria,
Nigéria, Serra Leoa e RDC. Após 1992, a OMS informou a suspeita de um
surto de MPXV na população que vivia em Katako-Kombe, sub-região Sankuru,
na RDC (HEYMANN, 1998).
Em 1996/1997, 2001-2004, surtos re-emergentes de MPXV foram
observados na região da RDC. Em 2003, o MPXV foi introduzido
acidentalmente nos EUA através do contrabando de roedores infectados
 26

importados de Gana. Os roedores tinham sido transportados e mantidos com

cães da pradaria nativos que mais tarde seriam distribuídos como animais de
estimação. Entretanto, o MPXV dos EUA apresentou uma baixa virulência não
sendo letal, com um total de 81 casos notificados (GIULIO & ECKBURG, 2004).
Isso demonstra que a doença não está confinada em países da África, mas
pode ocorrer em outras áreas do mundo (ESSBAUER et al., 2010). Uma das
explicações para a baixa virulência da amostra de MPXV norte-americana foi
proposta após a análise de genes relacionados com a inibição do sistema do
complemento, que se apresentaram não-funcionais na amostra que causou o
surto nos EUA. Em 2005, médicos do hospital do programa Médicos Sem-
Fronteiras da França (MSF-F), em Bentuin, Estado Unido, Sudão, relataram
vários casos suspeitos de pacientes com lesões vesículo-pustulares
generalizadas semelhantes às lesões causadas por MPXV. Amostras
biológicas foram coletadas e enviadas ao CDC, onde foi confirmada a infecção
(FORMENTY et al, 2010).

4.4.3. Infecção humana por Monkeypox virus

Conforme mencionado, os primeiros casos de infecção por MPXV em
humano foi relatado na década de 1970 nos países da África Ocidental e
Central. Isto ocorreu quando o VARV, o agente causador da varíola, já tinha
sido erradicado nessas regiões. As iniciativas da OMS resultaram em uma
intensa campanha de investigação das doenças exantemáticas no período de
1970 a 1986 (Fig. 9). Estas investigações demonstraram que o agente
etiológico era de fato o MPXV, com uma taxa de letalidade de 10-17%. Após a
campanha da OMS poucos casos de doença causada por MPXV foram
relatados até 1996. Todavia, em 1996/1997 e 2001- 2004, grandes surtos de
MPXV em humanos foram relatados na RDC (HEYMAN, 1998; CDC, 2003A;
WHO, 2009).
 27

Figura 9: Distribuição geográfica de casos de Monkeypox virus na África, período de

1970-1986.
Fonte: OMS (WHO), 2009.

A definição de muitos casos inespecíficos no surto de 1996/1997 e

investigações laboratoriais intensificadas levaram à conclusão de que a
varicela pode ter sido responsável por muitos casos atribuídos ao MPXV,
devido às semelhanças clínicas (HEYMAN, 1998).

4.4.4. Epidemiologia do agente

A epidemiologia do MPXV difere significativamente da epidemiologia do
VARV. Dois isolados do vírus geneticamente distintos foram descritos, com
parâmetros clínicos e epidemiológicos também aparentemente distintos. Dos
primeiros casos relatados de MPXV humano em 1970 até início de 2011,
somente casos esporádicos foram relatados em regiões de floresta na África
Ocidental e Central (incluindo Camarões, República Africana Central, Gabão,
Costa do Marfim, Libéria, Nigéria e Serra Leoa) e grandes surtos identificado
somente na RDC (GIULIO & ECKBURG, 2004; DAMON, 2007).
A maioria dos casos identificados indica que a doença foi adquirida a
partir de uma exposição presumida a um animal, e somente 28% dos casos
foram descritos como transmissão de pessoa-para-pessoa. A taxa de letalidade
foi observada em cerca de 10% em pessoas que não receberam a vacina
contra a varíola, e a maioria dos óbitos e manifestações mais graves da doença
foram observadas em crianças menores de 5 anos de idade (DAMON, 2007).
No fim da década de 1980, a vigilância sob a doença diminuiu após
estudos epidemiológicos de re-emergências, que demonstraram baixa
 28

probabilidade de transmissão da doença entre humanos, mesmo com a

redução da imunidade geral na África Central após o fim da campanha de
vacinação da OMS. Este fato, associado com a circulação silvestre do vírus,
poderia estar associado com a manutenção e atual re-emergência do vírus na
África (DAMON, 2007).
Todavia, no surto de MPXV registrado na RDC em 1996, estudos
epidemiológicos demonstraram que o contato entre humanos, incluindo
aqueles de segundo e terceiro grau, apresentou notável importância para a
disseminação da doença, diferentemente do observado em surtos anteriores.
Este fato foi também atribuído ao maior percentual de pessoas completamente
susceptíveis ao vírus, em decorrência da interrupção da vacinação anti-
variólica. Além disso, dados epidemiológicos mostram que a maioria dos casos
ocorreu em população mais idosa, crianças e adultos jovens. A letalidade da
doença observada foi menor que a observada nos surtos de 1981 a 1986. Isto
provavelmente ocorreu porque um número baixo de crianças foi acometido, e
pela contabilização equivocada de casos de varicela (DAMON, 2007; HUTSON
& DAMON, 2010).
A mais longa cadeia de transmissão entre humanos documentada para
MPXV apresenta apenas cinco gerações. Modelos estocásticos utilizados em
estudos preditivos envolvendo a transmissão entre humanos de MPXV
indicaram que é altamente improvável que o MPXV se mantenha
permanentemente em comunidades humanas, sem o “auxílio” de reservatório e
hospedeiros silvestres (GIULIO & ECKBURG, 2004).

4.4.5. Transmissão, Sinais e Sintomas clínicos

Segundo a OMS (WHO, 2009) a infecção por MPXV é resultado do
contato direto com o sangue, fluídos corporais ou lesões de animais infectados.
Na África, infecções em humanos têm sido relatadas através do contato com
macacos, esquilos ou ratos gigantes da Gâmbia infectados. A transmissão
secundária entre humanos é resultado do contato direto com excreções do
trato respiratório, com lesões de pele de uma pessoa infectada ou com objetos
recentemente contaminados. A transmissão via partículas respiratórias tem
sido relatada. A transmissão pode ocorrer também por via placentária
(monkeypox congênito).
 29

A maioria dos dados clínicos sobre o MPXV humano vem de

investigações de surtos na África Central e Ocidental. Estudos realizados em
meados dos anos 1980 mostraram que o período de incubação ocorre de 10 a
14 dias e o período de contágio ocorre durante a primeira semana da erupção.
Uma sintomatologia prodrômica de 2 dias, manifestada por febre e mal-estar,
ocorre na maioria dos pacientes antes do desenvolvimento da erupção. Além
disso, linfoadenopatia acentuada ocorre em muitos pacientes entre 1 a 2 dias
antes do início da erupção cutânea. Esta condição é um achado clínico
significativo para distinguir a infecção por MPXV (HUTSON & DAMON, 2010).
Cerca de 90% dos pacientes infectados com MPXV desenvolve
linfoadenopatia, que pode ser unilateral ou bilateral e ocorre na submandibular,
cervical, pós-auricular, axilar, ou gânglios linfáticos inguinais, ou qualquer
combinação destes. A erupção típica na pele começa com lesões maculo-
papulares de 2-5 mm de diâmetro. Relatos de surtos na África sugerem que a
erupção torna-se generalizada na distribuição na maioria dos casos,
espalhando-se em um padrão de centrífuga, mas alguns casos apresentam
uma erupção cutânea centrípeta, semelhante ao da varicela. As lesões típicas
na pele progridem de pápula, vesícula, pústula e crosta ao longo de um período
de 14-21 dias, antes de descamação e despigmentação deixando cicatrizes
(Fig. 10). Nenhuma forma hemorrágica de MPXV foi descrita em seres
humanos (GIULIO & ECKBURG, 2004; HUTSON & DAMON, 2010). Na figura
11 podemos ver de forma esquemática a patogênese do MPXV.

A B

Figura 10: Lesões causadas por Monkeypox virus em humanos durante o surto de 2003
nos EUA. A) lesões no tórax de um homem adulto. B) lesões adjacentes ao sítio primário de
inoculação em uma criança. Fonte: GIULIO & ECKBURG, 2004. Modificado.
 30

Patogênese do Monkeypox virus

Dias Resposta Associada

Sítio primário de infecção

Infecção
0

Multiplicação local do vírus Inflamação local

1
Linfonodos Corrente sanguínea
(1º viremia) Liberação do vírus
Drenagem pelos
Incubação linfonodos Baço e Amígdalas Resposta febril
5

Hiperplasia linfóide

Sistema linfático
10 Corrente sanguínea
(2º viremia)

11
Lesões mucocutâneas
Doença Clínica

Pele e outros órgãos Injúria Tecidual Sistêmica

(3º alvo)
Formação de Anticorpos

Figura 11: Desenho esquemático da patogênese do Monkeypox virus. Modelo baseado nos dados obtidos de infecção intramuscular em macacos
Cynomolgus por MPXV.
Fonte: Cho & Wenner, 1973. Modificado.
 31

4.4.6. Diagnóstico
Todos os casos suspeitos de MPXV em humanos devem ser
imediatamente comunicados ao departamento de saúde local. Embora as
características clínicas possam ser úteis na diferenciação entre infecções por
diferentes poxvírus e outras causas de erupções vesículo-pustulares, a
confirmação laboratorial é necessária para o diagnóstico definitivo. Amostras
adequadas para ensaios de diagnóstico incluem tecido cutâneo e sangue, e
espécimes adicionais podem ser solicitadas pelo departamento de saúde
pública regional (CDC, 2003A).
No mínimo, duas amostras de um mesmo espécime clínico, crostas ou
vesículas, devem ser coletadas em recipientes estéreis separados, utilizando
uma agulha estéril ou bisturi para remover as lesões. A base da vesícula deve
ser vigorosamente esfregada com um algodão estéril, e o material aplicado a
uma lâmina de microscópio limpo e seco ao ar. O material esfregado não deve
ser armazenado em meios de transporte, porque a diluição pode afetar os
resultados de futuros testes. O material deve ser armazenado em gelo seco ou
a -20 ° C durante o transporte para o CDC (ou laboratório de referência
nacional equivalente) para testes de diagnóstico adicional. As amostras que
potencialmente contém o MPXV devem ser manuseadas com as práticas de
Nível de Biossegurança 2 (NB-2) (CDC, 2003A).
Outras amostras clínicas a serem considerados para o diagnóstico
incluem biópsia do tecido da pele e do sangue. Lesões de pele do paciente
retirada por biópsia podem ser processadas para análise histopatológica futura
e microscopia eletrônica. Histopatologicamente, as lesões do MPXV são
indistinguíveis das de varíola, com necrose do estrato basal, da papila dérmica
adjacente, e do estrato espinhoso. Estruturas semelhantes a corpos de
Guarnieri podem ser vistos no citoplasma das células epidérmicas infectadas. A
microscopia eletrônica de lesões mostra abundantes partículas grandes, em
forma de tijolo no citoplasma das células epidérmicas, no entanto, por este
método não é possível diferenciar as espécies de OPV. Embora o isolamento
do vírus no sangue seja possível, especialmente durante o período prodrômico
virêmico, faltam dados sobre o uso de culturas de sangue para isolamento do
MPXV (GIULIO & ECKBURG, 2004).
 32

Atualmente, o CDC está usando cultura de células ou isolamento em

membrana corio-alantóide, juntamente com ensaios baseados no DNA para o
diagnóstico da infecção por OPV. Testes baseados em DNA, tais como PCR
seguido de sequenciamento, são os métodos mais precisos disponíveis para a
identificação e confirmação da espécie (CDC, 2003A; GIULIO & ECKBURG,
2004).
A sorologia para antígenos do MPXV é difícil de ser realizada por causa
da estreita relação antigênica com outros OPVs. Vários métodos sorológicos
estão disponíveis, incluindo um teste neutralização do vírus, com soros de
referência hiperimunes, um ensaio de inibição da hemaglutinação utilizando
eritrócitos de frango, e detecção de anticorpos específicos virais. A
sensibilidade destes testes varia (50-95%), no entanto, os testes sorológicos
não são tão precisos para o diagnóstico de infecção aguda (GIULIO &
ECKBURG, 2004).

4.4.7. Tratamento e prevenção

Em 1968, pesquisadores relataram pela primeira vez que macacos

poderiam ser imunizados contra o MPXV utilizando o Vaccinia virus como
imunógeno (GIULIO & ECKBURG, 2004). Em uma análise posterior de 215
casos de MPXV humano (209 confirmados laboratorialmente), os
pesquisadores sugeriram que a vacinação prévia contra a varíola, conforme
definido pela presença de cicatriz vacinal, conferiu proteção de 85% contra o
MPXV (GIULIO & ECKBURG, 2004). Atualmente, o CDC recomenda vacinação
pré-exposição ao MPXV para pesquisadores de campo, veterinários e
profissionais de saúde que estão investigando ou cuidam de pacientes com
suspeita de infecção por MPXV e que não têm contraindicações à vacinação
(CDC, 2003A; GIULIO & ECKBURG, 2004).
Com base na descoberta de que a vacinação contra a varíola pós-
exposição ao Variola virus, é eficaz na prevenção ou melhora da doença, o
CDC recomenda a vacinação pós-exposição para pessoas que tiveram contato
há menos de 4 dias com o MPXV (CDC, 2003B; GIULIO & ECKBURG, 2004).
Cidofovir é um agente antiviral de amplo espectro com atividade in vitro
contra quase todos os vírus de DNA, incluindo MPXV. Embora este fármaco
 33

tenha demonstrado atividade in vivo contra ortopoxviroses em animais,

incluindo os seres humanos, não existem dados publicados disponíveis sobre
sua eficácia para o tratamento de infecções humanas por MPXV. O CDC afirma
que o uso de Cidofovir pode ser considerado em casos graves de infecção por
MPXV. Uma vez que possui importantes efeitos tóxicos, no entanto, Cidofovir
não deve ser utilizado para a profilaxia (CDC, 2003A; GIULIO & ECKBURG,
2004).
Não existem dados disponíveis sobre a eficácia da imunoglobulina anti-
vaccinia (VIG) no tratamento de complicações por MPXV. Uso de VIG pode ser
considerado em casos graves de MPXV humano, embora não existam dados
sobre os benefícios associados ao seu uso neste contexto. VIG pode ser
considerado para a profilaxia de pessoas com a imunidade celular gravemente
comprometida, para os quais a vacinação contra a varíola é contraindicada
(CDC, 2003A; GIULIO & ECKBURG, 2004; HUTSON & DAMON, 2010).
A vacina contra a varíola é a melhor maneira para prevenir o
desenvolvimento dos sinais causados por Monkeypox virus em alguém que foi
recentemente exposto. O CDC estabeleceu alguns critérios para o uso da
vacina (Fig. 12) (MASKALYK, 2003).
 34

Pessoas que devem receber a vacina para prevenção contra MPXV

 Pessoas que estão investigando casos de infecções por MPXV em
animais ou humanos (ex.: profissionais de saúde pública e controle
de animais).
 Profissionais de saúde que estão cuidando de pacientes infectados,
que foram solicitadas para cuidar de pacientes infectados, ou que
tenham tido contanto com pacientes infectados nos últimos quatro
dias (a vacinação deve ser considerada até 14 dias após a
exposição).
 Qualquer pessoa que teve contato direto com alguém com lesões na
pele causadas por MPXV nos últimos quatros dias (a vacinação
deve ser considerada em até 14 dias após a exposição).
 Qualquer pessoa (incluindo cirurgiões veterinários e técnicos) que
tiveram contato direto nos últimos quatro com animal infectado após
o dia 13 de abril de 2003, em áreas infectadas nos EUA (a
vacinação deve ser considerada até 14 dias após a exposição).
 Profissionais de laboratório que manipulou amostras clínicas que
podem estar contaminadas com MPXV.

Pessoas que não podem receber a vacina mesmo após exposição ao

MPXV
 Pessoas com o sistema imune deprimido não pode ser vacinado,
mesmo se eles tiverem sido expostos ao vírus (tratamento de
câncer, transplantados, HIV positivo, doenças auto-imune e em
tratamento para doenças auto-imune e outras doenças que
deprimem o sistema imune).
 Pessoas alérgicas a tratamento com látex, ou a vacina, ou a algum
dos componentes (polimixina B, estreptomicina, clortetraciclina e
neomicina).
 Indivíduo que tenha sido exposto ao MPXV nos últimos 14 dias,
incluindo crianças menores de 1 ano, mulheres grávidas e pessoas
com doença de pele.

Figura 12: Critérios para a utilização da vacina contra varíola para a prevenção de
Monkeypox virus.
Fonte: Maskalyk, 2003. Modificado
 35

4.5. Monkeypox virus X Erradicação da Varíola

Desde que a varíola foi erradicada durante os anos 1970, uma nova
infecção por OPV humano foi descoberta, causada pelo MPXV. O termo
‘monkeypox’ é um equívoco, pois evidências sugerem que roedores, e não
macacos são reservatórios naturais (GIULIO & ECKBURG, 2004).
O MPXV foi o único poxvírus observado a causar infecção semelhante à
varíola durante o programa de erradicação. Entretanto, os estudos no Zaire
mostraram evidências de que, naquela ocasião, o MPXV era uma zoonose rara
que não poderia ser mantida indeterminadamente pela transmissão seriada
entre humanos, devido a vacinação contra a varíola humana ter sido capaz de
modificar de forma importante a resposta do hospedeiro aos OPVs (FENNER,
1988).
Casos de infecções por MPXV foram observados na África, Europa e
Estados Unidos. O aumento dos casos de infecções observados está
associado, acima de tudo, devido ao fato de que, após a descontinuidade da
vacinação contra o VARV, a população não-vacinada está exposta a outros
OPVs, estando assim desprotegida contra os mesmos(BLUT, 2010).
 36

5. METODOLOGIA
Neste estudo, foi realizada uma revisão integrativa, que GANONG (1987)
afirma ser parte valiosa do processo de criar e organizar um corpo da literatura,
e que deve ter os mesmos níveis de clareza, rigor e replicação das pesquisas
primárias. Esta escolha viabiliza a caracterização do conhecimento produzido
com relação às infecções causadas por poxvírus, proposto como objetivo
desse estudo.
A população de estudo incluiu os artigos sobre a etiologia das infecções
causadas por poxvírus na literatura nacional e internacional indexada nos
bancos de dados PUBMED (United States National Library of Medicine National
Institutes of Health) e SciELO (Scientific Eletronic Library Online), utilizando os
descritores: poxvírus, Orthopoxvirus, Monkeypox virus; e material obtido na
Biblioteca do Instituto de Ciências Biológicas da Universidade Federal de Minas
Gerais (UFMG).

Os critérios de inclusão utilizados neste estudo foram artigos que

responderam à variável de interesse: poxvírus que causam infecções em
humanos, principalmente a espécie Monkeypox virus, publicados
posteriormente ao ano de 2000. Dentre as publicações também foram
analisadas aquelas de período anterior a 2000 quando se tratavam de
referências de valor significativo para o tema em estudo. Foram considerados
também todos os tipos de delineamentos.
 37

6. CONCLUSÃO
Após o levantamento e leitura dos artigos da base de dados, foi
observado que o MPXV é um importante OPV causador de infecções
zoonóticas. Pela sua importância e re-emergência, sua transmissão deve ser
mais detalhadamente estudada, com ênfase para controle e prevenção da
doença deste vírus. A re-introdução de métodos de vacinação não deve ser
descartada, e hoje é uma realidade em alguns grupos de pesquisa que
trabalham com esses vírus, como no CDC em Atlanta (EUA), além de militares
norte-americanos.
Das lições a serem aprendidas com o surto de MPXV nos EUA em 2003,
talvez duas se destaquem. A primeira é que não podemos continuar ignorando
que o vírus tem o potencial de circulação fora das regiões endêmicas. E em
segundo lugar, as políticas governamentais, incluindo aquelas relativas ao
comércio de animais silvestres, devem ser repensadas especificamente em
relação aos métodos de controle de patógenos. A busca por conhecimentos
científicos e o aumento no aporte de investimentos na saúde pública mundial
representam possíveis maneiras de se evitar que novos surtos de MPXV
ocorram em áreas não-endêmicas (GIULIO & ECKBURG, 2004).
 38

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