Hipersensibilidades

Hipersensibilidades:
Os distúrbios causados pelas respostas imunes são chamados doenças de hipersensibilidade
Autoimunidade: reações contra autoantígenos. A falha dos mecanismos normais de

autotolerância resulta em reações de células T e células B contra as próprias células e tecidos
do indíviduo, chamadas autoimunidade
O problema das doenças de hipersensibilidade é que a resposta imune não é controlada

adequadamente ou é dirigida aos tecidos normais.
Como os estímulos para essas respostas imunes anormais são frequentemente impossíveis de
se eliminar (p. ex.: autoantígenos, microrganismos comensais e antígenos ambientais) e o
sistema imune tem muitas alças de retroalimentação positiva intrínsecas (mecanismos de
amplificação), assim que uma resposta imune patológica é iniciada, torna-se difícil controlá-la
ou interrompê-la.
As doenças de hipersensibilidade são geralmente classificadas de acordo com o tipo de

resposta imune e o mecanismo efetor responsável pela lesão celular e tecidual
Hipersensibilidade imediata (tipo I). É causada por anticorpos IgE específicos para antígenos
ambientais e é o tipo mais prevalente de doença de hipersensibilidade; será descrita
separadamente, em detalhes, no Capítulo 20. As doenças de hipersensibilidade imediata,
agrupadas como alergia ou atopia, são normalmente causadas pela ativação de células Th2
produtoras de interleucina-4 (IL-4), IL-5 e IL-13, e pela produção de anticorpos IgE que ativam
mastócitos e eosinófilos e induzem inflamação.
• Hipersensibilidade mediada por anticorpos (tipo II). Anticorpos IgG e IgM específicos para
antígenos da superfície celular ou da matriz extracelular podem causar lesão tecidual ativando
o sistema complemento, recrutando células inflamatórias e interferindo nas funções celulares
normais.
• Hipersensibilidade mediada por imunocomplexos (tipo III). Anticorpos IgM e IgG específicos
para antígenos solúveis no sangue formam complexos com antígenos, e esses
imunocomplexos podem se depositar nas paredes dos vasos sanguíneos em vários tecidos,
causando inflamação, trombose e lesão tecidual.
• Hipersensibilidade mediada por células T (tipo IV). Nesses distúrbios, a lesão tecidual pode
ser causada por linfócitos T que induzem inflamação ou matam diretamente as células-alvo.
Em muitas dessas doenças, o principal mecanismo envolve a ativação de células T auxiliares
CD4+, as quais secretam citocinas que promovem inflamação e ativam leucócitos,
principalmenteneutrófilos e macrófagos. Os linfócitos T citotóxicos (CTLs, do inglês, cytotoxic T
lymphocytes) contribuem para a lesão tecidual em algumas doenças
Entretanto, as doenças imunológicas nos seres humanos são frequentemente complexas e
causadas por combinações de respostas imunes humorais e mediadas por células, além de
múltiplos mecanismos efetores
Doenças mediadas por anticorpos são decorrentes da ligação de anticorpos a antígenos em

determinadas células ou tecidos extracelulares ou, ainda, em consequência da formação de
complexos antígeno-anticorpo na circulação com subsequente deposição nas paredes dos
vasos
Os anticorpos contra antígenos de tecidos produzem doença por três mecanismos principais:
Opsonização e fagocitose. Os anticorpos que se ligam a antígenos da superfície celular podem
opsonizar diretamente as células ou ativar o sistema complemento, resultando na produção de
proteínas do complemento que opsonizam as células.
Inflamação. Os anticorpos depositados nos tecidos ativam o complemento, levando à liberação

de produtos de clivagem, como o C5a e o C3a, que recrutam neutrófilos e macrófagos
Funções celulares anormais. Os anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou

outras proteínas podem interferir com as funções desses receptores ou proteínas e causar
doença sem inflamação ou dano tecidual. Por exemplo, anticorpos específicos contra o
receptor do hormônio estimulador da tireoide ou contra o receptor nicotínico da acetilcolina
provocam anormalidades funcionais que levam à doença de Graves e à miastenia grave,
respectivamente
Os imunocomplexos que causam doença podem ser compostos por anticorpos ligados a
autoantígenos ou a antígenos estranhos.
Nesses tecidos, os complexos induzem inflamação rica em neutrófilos pela ativação da via
clássica do complemento e pelo acoplamento a receptores Fc em leucócitos
as manifestações clínicas e patológicas mais comuns são vasculite, nefrite e artrite
Os complexos contendo antígenos catiônicos ligam-se avidamente a componentes

negativamente carregados das membranas basais dos vasos sanguíneos e dos glomérulos
renais. Tais complexos geralmente produzem lesão tecidual grave e de longa duração.
Os complexos contendo antígenos catiônicos ligam-se avidamente a componentes

negativamente carregados das membranas basais dos vasos sanguíneos e dos glomérulos
renais. Tais complexos geralmente produzem lesão tecidual grave e de longa duração.
Os linfócitos T provocam lesão tecidual pela produção de citocinas que induzem inflamação ou
pela destruição direta das células-alvo (Fig. 19.5). As reações inflamatórias são desencadeadas
principalmente por células T CD4+ das subpopulações Th1 e Th17. Em algumas doenças
mediadas por células T, o principal mecanismo de lesão tecidual é o killing de células pelos
CTLs CD8+.
Na inflamação imunomediada, as células Th1 e Th17 secretam citocinas que recrutam e ativam
leucócitos. A IL-17, produzida por células Th17, promove o recrutamento de neutrófilos; o
interferon-γ (IFN-γ), produzido por células Th1, ativa macrófagos; e o fator de necrose tumoral
(TNF, do inglês, tumor necrosis factor) e as quimiocinas, produzidos pelos linfócitos T e células
da imunidade inata (tais como células dendríticas e macrófagos), estão envolvidos no
recrutamento e ativação de muitos tipos de leucócitos. Embora tenha sido enfatizado que as
células CD4+ Th1 e Th17 são as fontes de muitas dessas citocinas, várias outras células podem
produzir as mesmas citocinas nas lesões.
Muitas doenças autoimunes órgão-específicas são causadas pela ativação de células T

autorreativas por autoantígenos, levando à liberação de citocinas e inflamação.
Uma variedade de doenças cutâneas, chamadas sensibilidade de

contato, resultam da exposição tópica a produtos químicos e antígenos ambientais. Essas
doenças são causadas por reações inflamatórias provavelmente desencadeadas por
neoantígenos formados pela ligação de produtos químicos a proteínas próprias, incluindo
moléculas do MHC. Ambas as células T, CD4+ e CD8+, podem ser a fonte de citocinas nas
reações de sensibilidade de contato.
A DTH é uma reação inflamatória prejudicial mediada por citocinas resultante da ativação de
células T, particularmente das células T CD4+. A reação é chamada tardia porque se
desenvolve tipicamente 24 a 48 horas após o desafio antigênico em indivíduos previamente
imunizados (sensibilizados), em contraste com as reações de hipersensibilidade imediata
(alérgicas), que se desenvolvem em minutos
As reações crônicas de DTH podem se desenvolver se uma resposta Th1 a uma infecção ativar
os macrófagos, mas falhar em eliminar os microrganismos fagocitados. Se os microrganismos
estão localizados em uma área pequena, a reação produz nódulos de tecido inflamatório
chamados granulomas
Nessas reações, as células T e os macrófagos ativados continuam a produzir citocinas e fatores

de crescimento que amplificam as reações de ambos os tipos celulares e modificam
progressivamente o ambiente local do tecido. O resultado é um ciclo de lesão tecidual e
inflamação crônica, seguido por substituição por tecido conectivo (fibrose).
As respostas de CTLs à infecção viral podem levar à lesão tecidual em decorrência do killing de
células infectadas, mesmo se o vírus por si só não induzir efeitos citopáticos.
Uma característica marcante das doenças alérgicas é a produção de anticorpo IgE, a qual
depende da ativação de células T auxiliares produtoras de IL-4.
As reações alérgicas requerem prévia produção de IgE alérgenoespecífica dependente de

célula T por células B, além da ligação da IgE aos mastócitos.
A alergia é o protótipo da doença inflamatória do tipo 2, mediada pelas
citocinas IL-4, IL-5 e IL-13, secretadas por células T auxiliares foliculares (T�, do inglês, T
follicular helper), ILCs do tipo 2 e mais alguns outros tipos celulares
As manifestações clínicas e patológicas da alergia consistem em reações
vasculares e musculares lisas que se desenvolvem rapidamente após a exposição repetida ao

alérgeno (hipersensibilidade imediata), e em uma reação inflamatória de fase tardia retardada.
Indivíduos atópicos produzem altos níveis de IgE em resposta a alérgenos ambientais,
enquanto indivíduos normais geralmente produzem outros isotipos de Ig, como IgM e IgG, e
apenas pequenas quantidades de IgE. produtoras de IL-4 e IL-13, porque essas citocinas
estimulam a troca de classe de anticorpo da célula B para IgE
O desenvolvimento da doença alérgica começa com a diferenciação de células T auxiliares

CD4+ produtoras de IL-4, IL-5 e IL-13 em tecidoslinfoides. as células Th2 diferenciadas migram
para sítios teciduais de exposição ao alérgeno, onde contribuem para a fase inflamatória das
reações alérgicas
As células Th2 secretam citocinas, incluindo IL-4, IL-5 e IL-13, que atuam de forma combinada
com os mastócitos, eosinófilos e ILCs promovendo respostas inflamatórias a alérgenos junto
aos tecidos.
A IL-5 secretada pelas células Th2 ativa os eosinófilos. A IL-13 estimula as células epiteliais (p.
ex.: nas vias aéreas) a secretarem quantidades aumentadas de muco
A ativação de mastócitos resulta em três tipos de resposta biológica: secreção dos conteúdos
pré-formados dos grânulos por exocitose (desgranulação), síntese e secreção de mediadores
lipídicos, e síntese e secreção de citocinas

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Autoimunidade: reações contra autoantígenos. A falha dos mecanismos normais de

O problema das doenças de hipersensibilidade é que a resposta imune não é controlada

As doenças de hipersensibilidade são geralmente classificadas de acordo com o tipo de

Doenças mediadas por anticorpos são decorrentes da ligação de anticorpos a antígenos em

Inflamação. Os anticorpos depositados nos tecidos ativam o complemento, levando à liberação

Funções celulares anormais. Os anticorpos que se ligam a receptores celulares normais ou

as manifestações clínicas e patológicas mais comuns são vasculite, nefrite e artrite

Os complexos contendo antígenos catiônicos ligam-se avidamente a componentes

Os complexos contendo antígenos catiônicos ligam-se avidamente a componentes

Muitas doenças autoimunes órgão-específicas são causadas pela ativação de células T

Uma variedade de doenças cutâneas, chamadas sensibilidade de

Nessas reações, as células T e os macrófagos ativados continuam a produzir citocinas e fatores

As reações alérgicas requerem prévia produção de IgE alérgenoespecífica dependente de

A alergia é o protótipo da doença inflamatória do tipo 2, mediada pelas

As manifestações clínicas e patológicas da alergia consistem em reações

vasculares e musculares lisas que se desenvolvem rapidamente após a exposição repetida ao

O desenvolvimento da doença alérgica começa com a diferenciação de células T auxiliares

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