Fármacos Analgésicos

Prof. Raphael S. Vasconcellos 1

 Roteiro
.
• Mecanismos neurais da dor
• Sinalização química nas terminações nervosas
• Analgésicos opioides
• Efeitos dos opioides
• Tratamento da dor neuropática
• Tratamento da fibromialgia

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Calmante a base de ópio para bebes
dor de dente

Tosse

Dor de garganta
Asma
 Mecanismos Neurais de Dor
.
• Causas de dor:
• Associada a uma lesão tecidual

• Pode persistir após a resolução da lesão precipitante (dor fantasma)

• Consequência de lesão cerebral ou nervo (herpes, AVC)

• Essas dores respondem menos aos analgésicos convencionais

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 Mecanismos Neurais de Dor
Neurônios Aferentes Nociceptivos
• Dor
• Associa-se a impulsos em fibras aferentes primárias de pequeno diâmetro

• São nervos ativados por estímulos (mecânicos, térmicos, químicos)

• Fibras não mielinizadas (C):

• Transmitem dor profunda e em queimação

• Fibras mielinizadas (A):

• Transmitem dor aguda e bem localizada

• C e A transmitem informação nociceptiva dos músculos, pele e

vísceras 6
 Mecanismos Neurais de Dor
Neurônios Aferentes Nociceptivos

Lesão tecidual
promove a liberação
de diversas
substâncias
químicas

Liberação de Glu e
ATP
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 Mecanismos Neurais de Dor
Hiperalgesia e Alodinia
• Hiperalgesia:
• Aumento da intensidade da dor provocada por estímulo leve

• Envolve sensibilização das terminações nervosas nociceptivas periféricas

• Ocorre facilitação central da transmissão no corno posterior e tálamo

• Bradicinina e prostaglandina atuam nas terminações nervosas

• Alodinia:
• Dor provocada por estímulo não nocivo

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Mecanismos Neurais de Dor
Modulação na Via Nociceptiva

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 Mecanismos Neurais de Dor
Efeito do glutamato e dos antagonistas da substância P sobre a
transmissão nociceptiva na medula espinhal de rato

. A pata de rato é inflamada por radiação UV dois dias10

antes do experimento.
 Sinalização Química na Via Nociceptiva
Quimiossensibilidade das Terminações Nervosas Nociceptivas
• Prostaglandinas
• Não causam dor por si só, mas intensificam o efeito de outros agentes

• O efeito de intensificação ocorre por inibição/facilitação dos canais iônicos

(fosforilação e geração e segundos mensageiros)

• Prostaglandinas E e F são liberadas na inflamação e na isquemia

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 Sinalização Química na Via Nociceptiva
Quimiossensibilidade das Terminações Nervosas Nociceptivas
• Cininas
• Bradicinina e calidina são as mais ativas

• Produzidos em lesões teciduais pela clivagem das cininas ativas

• Bradicinina causa liberação de prostaglandinas (aumenta a ação da bradicinina)

Brad Brad+PGE

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 Mecanismos Neurais de Dor
Hiperalgesia e Alodinia
• Ocorre em queimaduras, entorses, etc.

• Bradicinina, prostaglandinas atuam nas terminações nervosas,

facilitando a transmissão central

• Substância P e CGRP liberados dos neurônios aferentes

primários causam inflamação na periferia sobre os vasos
sanguíneos e sistema imune (inflamação neurogênica)

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 Mecanismos Neurais de Dor
Hiperalgesia e Alodinia
• NGF
• Semelhante a citocinas produzido pelos tecidos periféricos,
particularmente na inflamação e atua via receptores associados a cinases
(TrkA)

• Aumenta a excitabilidade elétrica e quimiossensibilidade

• Induz aumento na expressão gênica de neurônios sensitivos (Maior

expressão de neuromoduladores, receptores e canais de sódio)

• Causa hiperalgesia

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Mecanismos Neurais de
Dor

• BNDF ativa TrkB no

corno dorsal
• Isso promove
fosforilação do NMDA
e sua sensibilização
•A resposta final
resulta na facilitação
sináptica

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 Opióides induzem
Mecanismos Neurais de Dor analgesia quando
injetados nessas
regiões
Centros Inibitórios Descendentes Expressão de 

• Vias descendentes controlam a

transmissão de impulsos no corno
posterior
• Área cinzenta peritraqueal (PAG) causa
analgesia
• PAG recebe impulsos do hipotálamo,
amidala e córtex insular

• Córtex insular (CI)

• Amidala (A)
• Hipotálamo (H)
• Região peritraqueal cinza (PAG)
• Medula rostroventral (RVM) 16
 Mecanismos Neurais de Dor
Centros Inibitórios Descendentes
• Transmissão noradrenérgica
também é importante
• No locus coeruleus NE
apresenta efeito inibitório
• ADTs provavelmente
potencializam essa via

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 Mecanismos Neurais de Dor
Dor Neuropática
• Doença neurológica que afeta a via sensitiva e pode produzir dor
crônica intensa não relacionada com lesão de tecido periférico
• Ocorre no AVC, esclerose múltipla, neuropatia diabética, herpes
• Mecanismos pouco entendidos
• Neurônios sensitivos lesados
• Expressão exagerada de canais de sódio

• Redistribuição de canais de sódio voltagem-dependentes

• Estímulos fisiológicos que provocam respostas simpáticas

podem produzir dor intensa (dor mediada pelo simpático –
Neurônios lesados podem expressar receptores )
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Mecanismos Neurais de Dor
Dor Neuropática

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 Mecanismos Neurais de Dor
Dor e Nocicepção
• Nocicepção é diferente de dor (inclui
fortemente o fator emocional)

• Grau de dor que um estímulo produz

depende de vários fatores

• Opióides reduzem fortemente o sofrimento

associado à dor, embora o paciente não relate
alteração importante da intensidade
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 Sinalização Química na Via Nociceptiva
Quimiossensibilidade das Terminações Nervosas Nociceptivas
• Na maioria dos casos a estimulação das terminações
nociceptivas tem origem química
• Sensação Térmica e dor (canais TRP) Importante na hipersensibilidade ao
frio na neuropatia

• Compreende 27 canais iônicos

• Canais mais importantes são TRPV1, TRPM8 e TRPA1

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 Fármacos Analgésicos
Fármacos Opióides
• Ópio
• Extrato Papaver somniferum, que contém
morfina e outros alcaloides relacionados

• Usada com finalidades sociais, analgesia e

evitar diarreia

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Fármacos Analgésicos
Estrutura de alguns opióides

As partes mais importantes

da molécula para sua
atividade opioide são os
grupamentos OH livres no
anel benzênico que está
ligado ao nitrogênio
através de 2 carbonos

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 Fármacos Analgésicos
Fármacos Opióides: DERIVADOS SINTÉTICOS
• Série da fenilpiperidina
• Primeiro inteiramente sintético
• Descoberto acidentalmente (pesquisavam análogos da atropina)
• São potentes e de ação curta

• Série da metadona:
• Sem semelhança estrutural com a morfina, mas assume conformação semelhante em
solução

• Série da tebaína:
• Buprenorfina é agonista parcial que se liga firmemente aos receptores opióides
• Induz menos depressão respiratória
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 Fármacos Analgésicos
Receptores Opióides
• Porque existem receptores de opióides no SNC?
• Encefalina

• Endorfina

• Todas com um resíduo de tirosina N-terminal

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Fármacos Analgésicos
Receptores Opióides

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 Fármacos Analgésicos
Fármacos Opióides
• Agonistas puros
• Etorfina e metadona

• Maio afinidade por receptores 

• Metadona é capaz de se ligar a receptores não opioides (mais efeitos adversos)

• Agonistas parciais
• Morfina, se liga a receptores 

• É um analgésico potente

• Pode induzir morte por depressão respiratória

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 Fármacos Analgésicos
Fármacos Opióides
• Misto de Agonistas-antagonistas
• Nalorfina e pentazocina

• Agonista e receptor  e antagonista de receptor 

• Antagonistas
• Naloxona e naltrexona

• Bloqueia efeitos dos opióides

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 Fármacos Analgésicos
Mecanismos de Ação dos Opióides
• Todos os receptores opióides estão
acoplados a Gi/G0
• Promovem abertura de canais de
potássio e inibem a entrada de cálcio
• Reduzem a excitação neuronal por
causar hiperpolarização da membrana
• Reduzem a liberação de
transmissores

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 Fármacos Analgésicos
Ações Farmacológicas
• Analgesia
• Morfina é eficaz na maioria das dores agudas

• Uso prolongado pode produzir hiperagelsia (mecanismo não totalmente

esclarecido)

• Euforia
• Potente sensação de bem estar e contentamento

• É mediada pelos receptores m (receptores  desencadeiam alucinações)

• Ativação dos receptores k induzem alucinação

• Se administradas IV resultam em um ”orgasmo abdominal” 30

 Fármacos Analgésicos
Ações Farmacológicas
• Depressão respiratória
• Mediada por receptores 

• Diminui a sensibilidade do centro respiratório à PCO2

• É a causa de óbito mais comum em intoxicações com opioides

• Depressão do reflexo da tosse

• Mecanismo não esclarecido

• Suprime a tosse em doses subanalgésicas

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 Fármacos Analgésicos
Ações Farmacológicas
• Náuseas e Vômitos
• Ocorre em até 40% dos paciente

• Desaparecem com a repetição da administração

• Constrição pupilar (miose)

• Receptores  e  estimulam nervo oculomotor

• Constrição é importante na identificação de intoxicações aguda (pacientes

dependentes de opioides?)

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 Fármacos Analgésicos
Ações Farmacológicas
• Efeitos no TGI
• Depressão do trato biliar

• Devem ser evitados em pacientes com cólicas biliares

• Redução da motilidade gástrica (pode retardar a absorção de outros fármacos)

• Depressão respiratória
• Mediada por receptores 

• Diminui a sensibilidade do centro respiratório à PCO2

• É a causa de óbito mais comum em intoxicações com opióides

• Tolerância
• Ocorre mesmo com uma única dose

• É devido a dessensibilização de receptores 

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Fármacos Analgésicos
Ações Farmacológicas

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 Fármacos Analgésicos
Tratamento da Dor Neuropática
• Ex.: Dor do membro fantasma, neuropatia diabética
• Geralmente a dor neuropática é resitente aos opioides
• Amitriptilina, nortriptilina e desipramina:
• ADTs inibem a captura de NE

• Aliviam a dor neuropática

• Venlafaxina (ISRS) também apresenta eficácia

• Gabapentina e pregabalina:
• Ligam-se a canais de cálcio voltagem-dependentes e reduzem a liberação de
neurotransmissores
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 Fármacos Analgésicos
Tratamento da Fibromialgia
• Caracterizada por dor
muscular, fadiga e insônia
• Está relacionada a aloidinia
• Utiliza-se ADTs, ISRS,
Pregabalina, benzodiazepínicos
e agonistas dopaminérgicos.
Ex.:
• Duloxetina, venlafaxina, amitriptilina,
clonazepam, citalopram

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