Fármacos

Antieméticos em cuidados paliativos

Introdução

A origem dos antieméticos, como muitos outros fármacos, deve-se muito ao acaso, à mudança

de indicações terapêuticas iniciais para outras, na fusão de companhias farmacêuticas e à

evolução das necessidades de antieméticos. Os antagonistas dos receptores muscarínicos

tiveram origem nos extractos de plantas contendo atropina e escopolamina cujo desenvolvimento

foi estimulado pela necessidade de prevenir o enjoo nos soldados durante o desembarque nas

praias na segunda guerra mundial [1]. A procura por substitutos para o quinino, fármaco

antimalárico, escasso em tempo de guerra pelo bloqueio da navegação, levou à descoberta dos

anti-histamínicos e depois, por acaso, descobriu-se a sua actividade antiemética contra a emese

do movimento num doente tratado por urticária. A investigação da farmacologia das fenotiazinas

e dos antagonistas dos receptores da dopamina como sedativos levou à sua descoberta como

antieméticos na quimioterapia e na cirurgia [1]. A metoclopramida foi considerada apenas como

antagonista D2, mas a sua actividade procinética foi reconhecida como resultante da sua

actividade nos receptores 5-HT4. Os estudos pré-clínicos mostraram que a actividade

antiemética contra a cisplatina recentemente introduzida e altamente emetogénica se devia ao

antagonismo dos receptores 5-HT3. Mais tarde, levou à identificação dos antagonistas selectivos

do receptor 5-HT3, como o ondansetron, o que constituiu um avanço muito importante no

tratamento da emese induzida pela quimioterapia. Os antagonistas dos receptores da

neurocinina1, antagonistas da acção da substância P, foram desenvolvidos como analgésicos,

mas estudos pré-clínicos mostraram efeitos antieméticos de largo espectro e os estudos clínicos

revelaram uma eficácia particular na fase retardada da emese induzida pela quimioterapia [1].

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Antieméticos em cuidados paliativos
Procinéticos

Os antieméticos procinéticos estimulam a motilidade do tracto gastrintestinal (GI) superior:

activando os receptores 5-HT4, libertando acetilcolina dos neurónios entéricos para estimular o

sistema colinérgico da parede intestinal; bloqueando os receptores 5-HT3; activando os

receptores da motilina; ou libertando o efeito dopaminérgico de retardar o esvaziamento gástrico

[2]. Os efeitos procinéticos são bloqueados pelos agentes anticolinérgicos antimuscarínicos,

incluindo os anti-histamínicos. Por isso não tem sentido prescrever um procinético e um

antimuscarínico. Os procinéticos estão contraindicados quando a estimulação das contracções

musculares podem ter efeitos adversos, como na oclusão intestinal completa, nas hemorragias

gastrintestinais, na perfuração intestinal ou logo a seguir a uma cirurgia.

Metoclopramida

A metoclopramida actua no estômago e intestino delgado proximal, com pouco efeito a nível do

cólon. Além do seu efeito procinético a metoclopramida é também um antagonista dos

receptores D2 na chemoreceptor trigger zone (CTZ). Em doses > 120 mg torna-se num

antagonista 5-HT3 [3].

Por via oral a absorção é rápida, com uma biodisponibilidade de 79 a 85% [3]. Por via oral o

início de acção ocorre em 30 a 60 minutos, 1 a 3 minutos após administração EV e 10 a 15 após

injecção subcutânea (SC) [4]. A duração de acção é de 1 a 2 horas independentemente da via

de administração. A ligação às proteínas é de cerca de 30% [4]. É metabolizada no fígado

sobretudo pela CYP2D6, mas também pela CYP1A2 [2]. Cerca de 20% da dose é eliminada por

via renal. Por isto, tanto na insuficiência hepática como na renal a depuração da metoclopramida

está reduzida.

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 Fármacos
Como procinético a dose é de 10 mg 3 a 4 vezes por dia, meia hora antes das refeições e ao

deitar. O efeito antagonista central D2 só se atinge com doses altas – 10 mg cada 4 a 6 horas,

por via oral ou parentérica, com o máximo de 100 mg por dia [2]. Nos doentes com insuficiência

renal a dose deve ser reduzida por 50%, com uma depuração da creatinina (DC) de 15 a 60

mL/min, e de 75% se a DC ≤ 15 mL/min. Na insuficiência hepática grave a dose deve ser

reduzida em 50% [5].

A metoclopramida está contraindicada em [5]:

 Hipersensibilidade à substância activa ou a qualquer dos excipientes

 Hemorragia GI, obstrução mecânica ou perfuração GI

 Feocromocitoma confirmado ou suspeito, devido a episódios de hipertensão grave

 História de discinesia tardia induzida por neurolépticos ou por metoclopramida

 Epilepsia, porque pode aumentar a frequência e intensidade das crises

 Doença de Parkinson

 Em combinação com levodopa ou agonistas dopaminérgicos

 História conhecida de meta-hemoglobinemia com a metoclopramida ou deficiência de NADH

do citocromo – b5

 As formulações rectais não devem ser usadas na história recente de proctite ou hemorragia

rectal

Reacções indesejáveis

Podem ocorrer reacções extrapiramidais, sobretudo em crianças e adultos jovens, ou quando

são usadas doses altas. Estas reacções ocorrem geralmente no início do tratamento, por vezes

após uma só dose. Se tais reacções ocorrerem a metoclopramida deve ser imediatamente

interrompida. As reacções são completamente reversíveis com a interrupção do tratamento, mas

3
Antieméticos em cuidados paliativos
podem necessitar de tratamento sintomático com benzodiazepinas e/ou medicação

anticolinérgica anti-parkinsónica [5].

O tratamento prolongado com metoclopramida pode causar discinesia tardia, potencialmente

irreversível, sobretudo em idosos. O tratamento não deve exceder 3 meses. Se surgirem sinais

de discinesia tardia o tratamento deve interromper-se.

A síndrome maligna dos neurolépticos foi registada com a metoclopramida combinada com

neurolépticos, mas também em monoterapia [5]. O tratamento com metoclopramida deve ser

imediatamente interrompido e deve iniciar-se o tratamento apropriado.

A meta-hemoglobinemia pode estar relacionada com a deficiência da NADH do citocromo – b5.

A metoclopramida deve ser imediatamente e permanentemente interrompida e iniciadas as

medidas apropriadas (azul de metileno).

Há relatos de efeitos cardiovasculares graves incluindo casos de colapso circulatório, bradicardia

grave, prolongamento do intervalo QT e paragem cardíaca a seguir à administração de

metoclopramida, sobretudo pela via EV. Há que ter cuidado em particular quando se administra

por via EV em pessoas idosas, a doentes com alterações da condução cardíaca, a doentes com

alterações eletrolíticas não corrigidas, bradicardia e nos que tomam fármacos conhecidos por

prolongarem o intervalo QT.

As doses EV devem ser administradas como bólus lentos (pelo menos 3 minutos) para reduzir o

risco de efeitos indesejados.

A metoclopramida pode provocar sonolência, tonturas, discinesia e distonias que podem afectar

a visão e interferir na capacidade de conduzir e de operar máquinas [6].

Interacções medicamentosas [5]

 A levodopa ou agonistas dopaminérgicos e a metoclopramida têm antagonismo mútuo.

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 Fármacos
 O álcool, os derivados da morfina, os ansiolíticos, os anti-histamínicos H1 sedativos os

antidepressivos sedativos, os barbitúricos e a clonidina potenciam os efeitos sedativos e

depressores do SNC da metoclopramida.

 O efeito procinético da metoclopramida pode modificar a absorção de alguns fármacos.

 Os anticolinérgicos e os derivados da morfina podem ter antagonismo mútuo com a

metoclopramida na motilidade do tracto GI.

 A metoclopramida pode ter efeito aditivo com neurolépticos na ocorrência de efeitos

extrapiramidais.

 Os agentes serotoninérgicos, como antidepressivos inibidores da recaptação da serotonina,

com a metoclopramida podem aumentar o risco de síndrome da serotonina.

 A metoclopramida pode diminuir a biodisponibilidade da digoxina.

 Os inibidores fortes da CYP2D6 podem aumentar os níveis da metoclopramida, mas o seu

significado é incerto.

 A associação da metoclopramida EV com o ondansetron EV pode causar toxicidade

cardíaca (ver Ligações perigosas neste blog).

Uso da metoclopramida

A metoclopramida pode usar-se por via oral, SC, IM e EV.

A Agência Europeia do Medicamento (AEM) recomenda que nos adultos a dose por qualquer via

se limite a 10 mg (0,5 mg/kg) até 3 vezes por dia e que o período em que se toma

metoclopramida se limite a 5 dias, com o intuito principal de reduzir o risco de efeitos

neurológicos indesejáveis [6]. No entanto, em cuidados paliativos é muitas vezes necessário

ultrapassar largamente aquela dose e o período indicado.

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Antieméticos em cuidados paliativos
Domperidona

A domperidona é um composto benzimidazol estruturalmente relacionado com o haloperidol e

outros neurolépticos butirofenonas e não com as benzamidas como a metoclopramida [7].

A domperidona é antagonista periférico dos receptores D2 da dopamina com propriedades

gastrocinéticas e antieméticas e tem sido comercializada desde 1978 [8].

É rapidamente absorbida por via oral, intramuscular e rectal. Embora a absorção do tracto GI

seja quase completa, a biodisponibilidade oral absoluta é apenas de 15% devido ao metabolismo

extenso de primeira passagem e na parede intestinal [7]. A biodisponibilidade oral pode ainda

diminuir pelo aumento do pH do estômago pelos antiácidos. Se tomada 90 minutos depois de

uma refeição o tempo médio para o pico de concentração é retardado em relação ao jejum, mas

a biodisponibilidade aumenta quase para o dobro [9].

A domperidona é metabolizada sobretudo via isoenzima 3A4 do citocromo P450. Os seus

metabolitos são inactivos. São excretados na urina e nas fezes. A semivida plasmática aumenta

cerca de 50% na insuficiência renal, mas a concentração plasmática não aumenta porque a

depuração renal é uma via de eliminação menor, pelo que a acumulação não é preocupante.

Quando usada dentro das doses clínicas habituais tem uma farmacocinética linear [7].

A domperidona actua como um antagonista do receptor D2. Estes receptores no tracto GI,

através da interacção com o sistema colinérgico, mediam o efeito predominantemente inibitório

da dopamina no músculo liso [9]. Exerce também o seu efeito antiemético através dos receptores

D2 na CTZ (ver náuseas e vómitos neste blog). Não atravessa a barreira hematoencefálica, mas

a CTZ está fora dessa barreira.

A incidência de efeitos indesejáveis da domperidona é < 7%, inferior à da metoclopramida. Os

mais comuns são cefaleias, diarreia, sonolência e dor abdominal e a maioria desaparece com a

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 Fármacos
continuação da terapêutica ou são bem tolerados [9]. Dentro das doses recomendadas os efeitos

extrapiramidais são raros e passam com a interrupção do tratamento.

Como a absorção da domperidona requer um ambiente ácido, os antagonistas da histamina H2,

os inibidores da bomba de protões e os antiácidos reduzem-na [9]. O uso concomitante de

anticolinérgicos pode interferir com o efeito GI da domperidona. Fármacos que sejam inibidores

fortes da CYP3A4 podem aumentar o nível plasmático da domperidona e, embora em

monoterapia não tenha efeito no intervalo QT, quando em combinação com o cetoconazol, um

inibidor potente da CYP3A4, ocorre esse prolongamento [8]. A domperidona melhora os

sintomas GI da levodopa, incluindo náuseas vómitos e anorexia, mas os efeitos benéficos

centrais dos antiparkinsónicos não são por ela inibidos, nem foram registados efeitos

extrapiramidais em nenhum estudo [7]. Por isso, actualmente, é considerada o fármaco de

eleição para tratar os sintomas GI nos doentes com Doença de Parkinson [7].

A domperidona injectável foi retirada do mercado devido aos efeitos a nível cardíaco [10]. Os

resultados de uma revisão sistemática e meta-análise recente sugerem que a domperidona está

associada a um aumento de 60% do risco de morte súbita e arritmias ventriculares em

comparação com o não uso [11]. Este risco foi especialmente evidente com doses mais altas e

em indivíduos mais velhos. Há, no entanto, uma falta de dados nos indivíduos com menos de 60

anos devido ao pequeno número destes doentes incluídos nos estudos.

A AEM, em face das comunicações de casos de problemas cardíacos que continuam a existir, foi

instada a pronunciar-se sobre se os benefícios do uso da domperidona continuam a superar os

riscos. A AEM concluiu que sim, mas recomendou que a dose se limitasse a 10 mg até 3 vezes

por dia em adultos e adolescentes com um peso de 35 Kg ou mais [10].

A EMA recomenda que a domperidona seja usada apenas para o tratamento das náuseas e

vómitos e não de outros sintomas digestivos como a azia. Não deve ser administrada a doentes

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Antieméticos em cuidados paliativos
com alterações da função hepática moderadas a intensas nem a quem tenha anormalidades da

actividade eléctrica cardíaca ou do ritmo cardíaco ou a quem esteja em risco de tais efeitos. Não

deve, também, ser usada com outros medicamentos que prolonguem o intervalo QT ou que

sejam inibidores da CYP3A4 [10]. Quando usada com diuréticos espoliadores de potássio o risco

pode aumentar.

Eritromicina

A eritromicina é um agonista potente da motilina. É um procinético potente que aumenta o

esvaziamento gástrico em várias situações, nomeadamente na gastroparesia provocada pela

diabetes ou pela vagotomia [12]. A eritromicina é eficaz tanto por via oral como por via EV, mas a

taquifilaxia pode limitar a sua eficácia a longo prazo. A administração de eritromicina por via oral

ou EV melhora o esvaziamento gástrico em 30 a 60%, o que é substancialmente melhor do que

a metoclopramida e em geral melhor do que a domperidona, o que a torna provavelmente no

mais potente procinético gástrico disponível [12].

No entanto, a melhoria do esvaziamento gástrico não se correlaciona muito com a melhoria dos

sintomas dispépticos. Embora a perturbação do esvaziamento gástrico esteja associada a

sintomas de enfartamento pós-prandial, náuseas e vómitos, mas a relação entre o atraso do

esvaziamento gástrico e a magnitude dos sintomas é fraca.

A eritromicina é absorvida mais rapidamente como suspensão e, esta apresentação, permite a

manipulação mais fácil da dose. Não há dados científicos de orientação quanto às doses, mas

uma forma considerada razoável é a seguinte: começar com doses baixas – 50 mg, 30 minutos

antes das refeições e antes de deitar e, dependendo da resposta, ir aumentando a dose de 25 a

50 mg por dose com alguns dias de intervalo até à dose máxima de 250 mg por dose [13]. Os

efeitos indesejáveis da eritromicina mais frequentes são erupções cutâneas, náuseas, cólicas e

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 Fármacos
dor abdominal. No tratamento a longo prazo há receio de outras complicações especialmente

torsade des pointes.

Antagonistas dos receptores da dopamina

As fenotiazinas e outros antipsicóticos bloqueiam os receptores D2 na CTZ. Todos, excepto o

haloperidol, têm um largo espectro de actividade, bloqueando também os receptores

histamínicos, muscarínicos, serotoninérgicos e/ou α-adrenérgicos [2]. Também podem causar

bloqueio vagal no tracto GI, o que lhe dá alguma actividade procinética. Dada o seu largo

espectro de actividade, provocam muitos efeitos indesejáveis: podem prolongar o intervalo QT,

baixam o número de leucócitos e o limiar de convulsões. Nos doentes com demência podem

precipitar psicose. Há, também, um aumento do risco de morte comparado com o placebo, a

maioria de causa cardiovascular ou infecciosa, não especificamente relacionadas com o fármaco

[2].

Haloperidol

O haloperidol é um antipsicótico da classe das butirofenonas que actua primariamente como

antagonista dos receptores D2. Liga-se a estes receptores na CTZ e aos receptores periféricos.

Foi usado pela primeira vez em 1957 [14].

O metabolismo do haloperidol é complexo, sendo aqui apresentado de forma simplificada. É

extensamente metabolizado no fígado principalmente pela CYP2D6 em doses inferiores a 20

mg, como é geralmente usado em cuidados paliativos, mas em doses mais altas outras enzimas

do citocromo P450 como a CYP3A4 também desempenham um papel [14]. Apenas 1% é

excretado sem alterações. O metabolismo do haloperidol consiste na glucuronidação para um

metabolito inactivo (50 a 60%), redução (e reoxidação) para haloperidol-reduzido (metabolito

activo) (23%) e N-desalquilação para um metabolito pyridium (metabolito tóxico) (20 a 30%) [4].

Como o seu metabolismo é variável, a semivida varia de 12 a 35 horas [14], podendo assim ser

9
Antieméticos em cuidados paliativos
administrado uma ou duas vezes por dia [15]. Por via oral, sofre metabolismo de primeira

passagem, com uma conversão de oral para parentérica de 2:1. O haloperidol-reduzido por via

parentérica não é detectável durante mais tempo do que após a administração oral o que sugere

que o metabolismo de primeira passagem é responsável pelo aumento do haloperidol-reduzido

[4].

Além de actuar nos receptores indicados no início desta secção, actua também nos receptores

opióides sigma, o que pode acrescentar ao bloqueio da dopamina na produção de reacções

distónicas [14].

Tem menos probabilidade de causar sedação ou hipotensão do que a fenotiazinas, mas pode

produzir sintomas extrapiramidais [15]. Pode causar, raramente, a síndrome maligna dos

neurolépticos e por via EV prolongar o intervalo QT.

A sua acção na CTZ torna-o, pelo menos teoricamente, eficaz no controlo das náuseas

secundárias a fármacos, como opióides, antibióticos e citotóxicos [15]. Os seus efeitos

periféricos também resultam no relaxamento do músculo do esfíncter gástrico [4].

O haloperidol tem sido extensamente usado em cuidados paliativos para o controlo das náuseas

e vómitos, mas não há dados científicos seguros a provar a sua eficácia [16].

O haloperidol tem sido usado isoladamente ou em combinação com outros antieméticos por via

oral, SC, EV ou IM. A dose de haloperidol como antiemético é referida como de 1,5 a 3 mg por

via oral ou o equivalente por via parentérica em 24 horas. Pode ser administrado numa dose

única à noite, devido à sua longa semivida [14]. Doses mais altas não parecem ter vantagens

terapêuticas significativas [14].

Os efeitos indesejáveis do haloperidol incluem os extrapiramidais, a discinesia tardia e o

prolongamento do intervalo QT.

10
 Fármacos
Levomepromazina

A levomepromazina é uma fenotiazina disponível desde 1956 [17]. É um bloqueador dos

receptores da dopamina, mas actua em múltiplos receptores: H1, D1 e D2, 5-HT2 e α1 e

muscarínicos [17,18]. O bloqueio dos receptores 5-HT2 pela levomepromazina diferenciam-na de

outros fármacos [3].

Além do controlo das náuseas e vómitos, a levomepromazina tem sido usada como antipsicótico,

sedativo, anti-histamínico, no alívio da broncoconstrição e como analgésico; como outras

fenotiazinas tem algumas propriedades antimicobacterianas [19].

A levomepromazina quando administrada por via oral sofre metabolismo de primeira passagem,

de modo que só 50% chega à circulação sistémica. A concentração plasmática atinge o seu pico

30 a 90 minutos após a administração IM e 1 a 3 horas após administração oral. Tem uma

semivida de 15 a 30 horas, mas há variações maiores que podem ir de 16,5 a 77,8 horas, o que

pode contribuir para a variação nas doses requeridas por diferentes indivíduos [19].

O metabolismo da levomepromazina, 5-sulfoxidação, faz-se pela isoenzima CYP3A4,

especialmente em concentrações terapêuticas. Portanto, as interacções farmacocinéticas podem

envolver os substratos da CYP3A4 (ex., antidepressivos tricíclicos, antagonistas do canal do

cálcio, macrólidos, testosterona), inibidores (ex., cetoconazol, eritromicina, inibidores da

recaptação da serotonina) e indutores (ex., rifampicina, carbamazepina) [20]. É também inibidora

da CYP2D6, embora esta não esteja envolvida no seu metabolismo [18], mas pode influenciar o

metabolismo dos fármacos que usam esta via. Os dois metabolitos principais são a N-

monodesmetil levomepromazina, que é quase tão potente com a levomepromazina e o sulfóxido

de levomepromazina, que é menos potente [19].

Em cuidados paliativos, usa-se sobretudo por via oral ou por via SC em bólus ou em infusão

contínua. Dado o metabolismo de primeira passagem, a dose por SC é duas vezes mais potente

11
Antieméticos em cuidados paliativos
do que dose oral, pelo que quando se altera a via de administração deve-se ter essa diferença

em conta [18]. Para o controlo das náuseas e dos vómitos é preferível começar pela via SC na

dose de 6,25 a 12,5 mg em bólus ou em infusão contínua (dada a sua longa semivida pode usar-

se em bólus à noite) e aumentar até 25 mg por dia. Dada a multiplicidade de receptores que

bloqueia, pode usar-se nos vómitos resistentes a outros antieméticos. Embora o seu uso seja

extenso em cuidados paliativos como antiemético, continuam a faltar provas científicas da sua

eficácia [21].

Pode causar efeitos extrapiramidais como distonias agudas, acatisia, síndrome tipo Parkinson,

mas o seu potencial para causar estes efeitos é menor do que o do haloperidol e é semelhante

ao da respiridona. Pode provocar efeitos anticolinérgicos como xerostomia, obstrução nasal,

dificuldade em urinar, obstipação e visão turva [19]. Pode causar também taquicardia,

hipotensão, aumento de peso, impotência, galactorreia, hipotermia (sobretudo em idosos),

ginecomastia, amenorreia, icterícia obstrutiva benigna, dermatites, irregularidades no ECG,

sonolência, fadiga e convulsões. Podem ainda ocorre discrasias sanguíneas como

agranulocitose e pancitopenia.

Olanzapina

A olanzapina bloqueia múltiplos neurotransmissores, incluindo os receptores dopaminérgicos

(D1, D2, D3 e D4), serotoninérgicos (5-hidroxitriptamina 2A [5-HT2A], 5-HT2C, 5-HT3 e 5-HT1),

adrenérgicos (a1), histamínicos (H1) e muscarínicos (M1, M2, M3 e M4) [18].

A olanzapina sofre metabolismo de primeira passagem, com 40% da dose metabolizada antes

de atingir a circulação sistémica [22]. É extensamente glucuronizada para 10-N E 14-N

glucuronídeos, ambos inactivos. É eliminada na urina (60%) e nas fezes (30%). Liga-se à

albumina e à glicoproteína ácida α1. As isoenzimas CYP1A2 e 2D6 estão envolvidas na oxidação

da olanzapina.

12
 Fármacos
Por via oral a biodisponibilidade da olanzapina é de 80%, atingindo um pico de concentração

cerca das 6 horas. Não há diferença de bioequivalência entre os comprimidos orais e as

formulações orodispersíveis [22]. A semivida de eliminação é de 33 horas.

Os efeitos indesejáveis da olanzapina não foram estudados sistematicamente em cuidados

paliativos, pelo que os dados provêm do seu uso psiquiátrico. Esses efeitos no curto prazo (6

semanas) incluem, hipotensão postural, obstipação, tonturas e xerostomia [22]. Como agente

antimuscarínico, pode causar os efeitos anticolinérgicos respectivos, nomeadamente delirium.

Os efeitos extrapiramidais são pouco frequentes, assim como a discinesia tardia e acatisia. Pode

ocorrer leucopenia/neutropenia, aumento de peso com potencial benefício nos doentes em

cuidados paliativos e intolerância à glicose. Há casos descritos de síndrome maligna dos

neurolépticos, que pode ser precedida de ansiedade inexplicada [22].

Como antiemético a olanzapina tem sido usada em vários contextos como na quimioterapia,

incluindo em combinação na quimioterapia altamente emetogénica (ver Náuseas e vómitos neste

blog), nas náuseas associados aos opióides e em cuidados paliativos. Em cuidados paliativos

tem sido usada com sucesso [23,24], nomeadamente em doentes que não responderam a

outros antieméticos, nomeadamente metoclopramida e haloperidol [24]. Pode usar-se em

combinação com outros antieméticos. Dada a extensa variedade de receptores que bloqueia

pode considerar-se para as náuseas e vómitos resistentes.

As doses variam entre os 2,5 e os 10 mg por via oral ou sublingual à noite.

Anti-histamínicos

Os antieméticos anti-histamínicos são eficazes por bloquearem os receptores H1 no sistema

vestibular e no centro do vómito. No entanto, alguns compostos têm actividade antiemética

adicional pela antagonização dos receptores muscarínicos [1].

13
Antieméticos em cuidados paliativos
Prometazina

A prometazina é um derivado fenotiazínico que é também um antagonista potente dos

receptores H1 da histamina. Os seus mecanismos de acção incluem: bloqueio dos receptores

dopaminérgicos pós-sinápticos no cérebro; forte bloqueio dos efeitos α-adrenérgicos reduzindo a

libertação de hormonas hipotalâmicas e hipofisárias, competição com a histamina para o

receptor H1. Efeitos bloqueadores muscarínicos e reduzindo os estímulos para o sistema

reticular do tronco cerebral [25].

A via oral é a via de preferência, mas quando esta não está disponível a via IM é a melhor. Por

via intramuscular deve ser administrada profundamente [25]. Por via EV pode provocar dano

tecidular grave. Por via EV a concentração máxima deve ser de 25 mg/mL, mas recomendam-se

diluições maiores. Não deve ser administrada na mão ou no pulso. A velocidade máxima deve

ser de 25 mg por minuto e deve ser interrompida se ocorrer queimor ou dor. Injectável pode

provocar, independentemente da via, gangrena, necrose tecidular, abcessos, queimadura, dor,

eritema, edema, paralisia, espasmo grave dos vasos distais, flebite, tromboflebite, trombose

venosa, perda sensorial e paralisia que em alguns casos podem necessitar de intervenção

cirúrgica [25]. Por via SC está contraindicada, embora se encontrem na literatura referências ao

seu uso por esta via.

A prometazina tem um início de acção em cerca de 20 minutos por via oral ou IM e em 5 minutos

por via EV. A duração de acção é geralmente de 4 a 6 horas, mas pode ir até mais de 12 horas

[25]. Por via oral a absorção é rápida e completa, com metabolismo de primeira passagem

extenso de que resulta uma biodisponibilidade de cerca de 25%. O metabolismo hepático faz-se

predominantemente por hidroxilação pela CYP2D6 e por N-desmetilação pela CYP2B6.

A dose antiemética da prometazina é de 12,5 a 25 mg a cada 4 a 6 horas de acordo com a

necessidade [25].

14
 Fármacos
As contraindicações ao uso da prometazina incluem a alergia ou hipersensibilidade a qualquer

anti-histamínico H1 ou fenotiazinas (pode ocorrer reactividade cruzada entre as fenotiazinas) e a

administração intra-arterial ou SC. Os efeitos indesejáveis incluem: alterações da condução

cardíaca, sintomas extrapiramidais, síndrome maligna dos neurolépticos, hipotensão ortostática,

fotossensibilidade, sedação, alteração da regulação da temperatura, diminuição do limiar das

convulsões, icterícia colestática, discinesia tardia (especialmente em doentes com Doença de

Parkinson) e dano cutâneo na administração parentérica [25].

Cinarizina

A cinarizina é uma anti-histamínico H1. Além de se ligar aos receptores H1, liga-se também aos

receptores muscarínicos e aos D2 [26]. Está indicada nas náuseas e vómitos de causa vestibular.

O pico da cinarizina ocorre entre a 1 e as 3 horas e 91% liga-se às proteínas plasmáticas. É

extensamente metabolizada pela CYP2A6. A semivida de eliminação varia entre 4 e 24 horas,

33% dos metabolitos são excretados na urina e 66% nas fezes.

Usa-se geralmente na dose de 25 mg 3 vezes por dia ou 75 mg 1 vez por dia. A dose máxima

recomendada é de 225 mg por dia [26]. Existem combinações fixas de cinarizina e dimenidrato

que pode ter vantagens porque a cinarizina tem uma acção predominantemente periférica no

labirinto, aumentando a perfusão cerebral e coclear, assim como supressão vestibular pela

inibição dos canais do cálcio (Ca++) nas células sensoriais vestibulares; melhora assim a

circulação no ouvido interno [26]. O dimenidrato actua centralmente no núcleo vestibular e

centros associados no tronco cerebral. A associação tem vantagens por actuar central e

perifericamente.

Não há estudos sobre o uso da cinarizina em doentes com disfunção renal ou hepática.

Recomenda-se que seja usada com cuidado nessas situações.

15
Antieméticos em cuidados paliativos
A cinarizina e as suas combinações são geralmente bem toleradas. Pode ocorre sonolência em

alguns doentes, sobretudo no início do tratamento, pelo que é preciso cautela com o uso

simultâneo de outros depressores do SNC e com actividades como conduzir ou operar

maquinaria [26]. São muito raros os efeitos extrapiramidais, mas nos doentes com Parkinson

deve-se prescrever a cinarizina só se as vantagens ultrapassarem a possibilidade de agravar a

doença

Antagonistas selectivos do receptor 5-HT3

Os antagonistas selectivos dos receptores 5-HT3 exercem a sua acção antiemética pelo bloqueio

dos receptores centrais e periféricos destes [2]. O ondansetron é o mais antigo fármaco deste

tipo, desenvolvidos no início dos anos 90 do século XX, logo seguido do granisetron mas foram

depois desenvolvidos vários outros como o tropisetron, dolasetron e palonosetron, muitas vezes

designados em conjunto como” setrons”. Estes fármacos tiveram um grande impacto no

tratamento das náuseas e vómitos provocados pela quimioterapia.

A serotonina, 5-HT, existe através do intestino e no SNC. Cerca de 80% da serotonina total do

corpo existe no tracto GI, sendo o restante dividido entre as plaquetas, que captam avidamente a

serotonina livre, e o SNC. Da 5-HT intestinal, 95% encontra-se nos grânulos das células

secretoras enteroendócrinas localizadas principalmente nas criptas [27]. Factores que podem

levar à exocitose da 5-HT incluem os estímulos mecânicos como a pressão luminal, toxinas

bacterianas (ex., toxina da cólera) e fármacos citotóxicos que danificam inespecificamente as

células (ex., cisplatina).

Os antagonistas 5-HT3 inibem a resposta dos nervos aferentes esplâncnicos à distensão

dolorosa e inibem as respostas vagais a libertação de 5-HT induzida pela quimioterapia. Inibem

também a descarga dos nervos secreto-motores, que actuam via peptídeo vasoactivo intestinal e

óxido nítrico [27]. Certos agentes quimioterápicos libertam serotonina das células

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 Fármacos
enterocromafins no intestino delgado estimulando os nervos aferentes vagais, via receptores 5-

HT3, iniciando o reflexo do vómito. Os antagonistas do receptor 5-HT3 suprimem as náuseas e os

vómitos ligando-se ao receptor 5-HT3.

A sua indicação primária é a emese induzida pela quimioterapia. Nos cuidados paliativos têm um

papel limitado, onde é geralmente usado como agente de 3ª linha para os casos refractários [2].

Pode ser usada por via SC. A dose inicial é de 4 a 8 mg SC uma a duas vezes por dia ou em

infusão contínua. A dose pode ser aumentada até um máximo de 32 mg por dia [28]. Na

insuficiência hepática grave a dose não deve exceder 8 mg por dia. Na insuficiência renal não é

necessário ajustar a dose.

Os antagonistas dos receptores 5-HT3 têm metabolismos e acções com algumas diferenças,

pelo que aqui será abordado apenas o ondansetron. Quando administrados por via EV

distribuem-se rapidamente no corpo. O ondansetron bloqueia os canais do sódio, podendo

alargar o QRS, e bloqueia os canais do potássio, podendo resultar no prolongamento do

intervalo QT. A semivida é de 3 a 5 horas. Liga-se às proteínas plasmáticas em 70 a 75%. É

metabolizada extensamente via CYP3A4 no fígado por hidroxilação seguida de conjugação para

glucuronídeo ou sulfato [27].

Outros fármacos têm efeito antagonista nos receptores 5-HT3 como a metoclopramida em altas

doses, a mirtazapina e a olanzapina.

Os efeitos adversos do ondansetron são cefaleias, rubor e, raramente, soluços e efeitos

extrapiramidais. Causa também obstipação pelo que pode ser usado na síndrome carcinóide,

embora o octreotido seja a opção preferida [28].

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Antieméticos em cuidados paliativos
Mirtazapina

Em 2006 foi publicado um caso clínico que apontava para a eficácia da mirtazapina na

gastroparesia que não respondeu a outras medidas, como metoclopramida EV, itoprida

(bloqueador do receptor D2), eritromicina, betanecol, domperidona e injecção de toxina botulínica

no piloro [29].

Já se verificou a eficácia da mirtazapina em vários contextos como cuidados paliativos,

quimioterapia, nos vómitos da gravidez, pós cirurgia e nas náuseas e vómitos idiopáticos [29.30].

A mirtazapina é um bloqueador específico dos receptores 5HT3 [29].

A dose usada nas náuseas e vómitos é de 15 mg à noite [29,30].

Os efeitos laterais mais comuns são sonolência e fadiga; menos comuns são obstipação,

aumento do apetite e do peso, alterações do humor e fala arrastada [30].

Outros antieméticos

Anticolinérgicos

O bromidrato de escopolamina é uma amina terciária que atravessa a barreira hematoencefálica

A butilescopolamina é uma amina quaternária que não atravessa a barreira hematoencefálica.

A sua actividade anticolinérgica reduz a tonicidade e os movimentos peristálticos do músculo

liso, por inibição competitiva dos receptores muscarínicos ao nível do músculo liso e por

alteração da transmissão neural ganglionar da parede abdominal. Os receptores muscarínicos

também existem nas células da mucosa do lume intestinal e nas glândulas salivares, reduzindo

as secreções intestinais [31].

A butilescopolamina, como amina quaternária, tem um efeito errático quando usada por via oral.

Usa-se assim sobretudo por via SC em cuidados paliativos, em doses variáveis (60 a 120 mg) no

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 Fármacos
tratamento da oclusão intestinal. O bromidrato de escopolamina usa-se na dose de 0,8 a 1,2 por

vis SC ou EV. Para os vómitos do movimento o bromidrato de escopolamina pode usar-se por

via transdérmica 1 a 3 mg, cada 3 dias [2].

Corticosteróides

Os corticosteróides têm sido estudados como antieméticos na emese induzida pela

quimioterapia, na oclusão intestinal maligna e na hipertensão intracraniana; têm sido usados

também nas náuseas crónicas associadas ao cancro avançado [2]. Excepto na hipertensão

intracraniana, não se usam como antiemético de primeira linha, mas associados a outros

antieméticos. Os mecanismos possíveis da sua acção como antieméticos incluem a depleção de

ácido aminobutírico na medula, redução da permeabilidade da barreira hematoencefálica às

toxinas e inibição da libertação de encefalina no tronco cerebral. A dose habitual da

dexametasona como antiemético nas náuseas crónicas é de 4 a 8 mg por dia e de até 16 mg por

dia na oclusão intestinal e na hipertensão intracraniana. Dada a sua longa semivida pode usar-se

numa dose única diária. Após o efeito máximo tenha sido atingido deve reduzir-se a dose para a

mínima eficaz. Se não se obtiver o efeito desejado após um período razoável, cerca de 1

semana, ou se aparecerem efeitos indesejáveis graves, deve suspender-se.

Para mais informação sobre os corticosteróides ver Corticosteróides neste blog.

Octreotido

O octreotido usa-se sobretudo na oclusão intestinal. Ver Octreotido em Oclusão intestinal nos

doentes com cancro avançado neste blog.

Benzodiazepinas

Embora as benzodiazepinas sejam administradas com alguma frequência a doentes nauseados,

têm apenas um efeito mínimo como antieméticos. Os seus efeitos sedativos, ansiolíticos e

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Antieméticos em cuidados paliativos
amnésicos podem aumentar a eficácia de outros antieméticos [2]. Foi proposto um papel

específico das benzodiazepinas nas náuseas antecipatórias, mas os dados que suportam este

facto são muito limitados, para além do seu efeito geral [32]. A administrar-se uma

benzodiazepina para este efeito deve escolher-se um fármaco como o lorazepam devido à sua

acção relativamente curta e porque não tem metabolitos activos.

Canabinóides

Ver o artigo Canabinóides em cuidados paliativos neste blog.

Selecção dos antieméticos

Na selecção dos antieméticos deve-se ter em conta a sua causa provável, os receptores

envolvidos no mecanismo das náuseas e vómitos e o mecanismo de acção dos antieméticos. No

entanto, esta abordagem tem algumas limitações porque nas doenças avançadas as causas são

muitas vezes inidentificáveis ou são multifactoriais. Por isso, pode justificar-se uma abordagem

mais empírica e, porque muitos casos são devidos a gastroparesia ou mediados pela CTZ, a

metoclopramida sendo procinético e antagonista da dopamina pode ser, nestes casos, uma boa

escolha inicial. Se não for suficiente pode-se adicionar um segundo agente com um mecanismo

de acção diferente. Nos doentes com náuseas e vómitos refractários, um agente de largo

espectro que bloqueie múltiplos neurotransmissores pode ser usado como a levomepromazina

ou a olanzapina; o ondansetron pode também ser uma boa opção nestes casos.

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