Metilxantinas

Farmacognosia II Profa. Joelma Curso de Farmcia - UEG

Situao-problema

Situao-problema
Critique, com argumentos cientficos, o contedo veiculado no vdeo apresentado.

1. Introduo
As metilxantinas so constituintes de vrias bebidas e alimentos estimulantes no alcolicos:

Caf

Ch-verde ou ch-preto

Chocolate

Cola

Guaran

1. Introduo
Metilxantinas so consideradas pseudoalcalides: Alguns autores as consideram alcalides verdadeiros (purnicos):

-Por no serem originrias de aminocidos; -Por apresentarem carter anftero (cido e base).

-Por apresentarem atividade biolgica marcante; -Por possurem distribuio restrita na natureza; -Por possurem N heterocclico.

1. Introduo
As Metilxantinas mais importantes so:
O R1 N N
Teobromina - R1 =H, R2 e R3 = CH3 Teofilina - R1 e R2 = CH3, R3 = H

R3

Cafena - R1, R2 e R3 = CH3

N R2

Xantina (2,6-dioxipurina)

Pequenas quantidades no reino vegetal. Obtida por sntese.

2. Biognese
Os precursores biogenticos das metilxantinas podem ser as bases pricas livres:

Nucleosdeos: Base nitrogenada + Pentose

2. Biognese
A purina:
NH
6

+
N

N1
2

5 4 9

7 8

NH

N
imidazol
R1

pirimidina

purina
O R3 N N

Os derivados metilados da xantina so os mais comuns na natureza.

N R2

Xantina (2,6-dioxipurina)

3. Distribuio
As Metilxantinas ocorrem principalmente em famlias botnicas de regies tropicais e subtropicais. So encontradas em aproximadamente 60 espcies: Famlia Rubiaceae Sterculiaceae Theaceae Sapindaceae Gnero Coffea Cola e Theobroma Camellia Paullinia

4. Papel Fisiolgico
As Metilxantinas, nos vegetais, participam no metabolismo do N e do C reaes de transmetilao e desmetilao.

Teores de metilxantinas no vegetal podem ser influenciados.

Estgio de desenvolvimento; Alteraes sazonais; Mtodos agronmicos.

Podem ter significado ecolgico.

Adaptao do vegetal s condies ambientais.

5. Propriedades FsicoQumicas
As oxipurinas tais como, hipoxantina (6-oxipurina), xantina (2,6-dioxipurina) e o cido rico (2,6,8-trioxipurina) admitem formas tautomricas carter anftero.
Formas tautomricas do cido rico Tautomeria o caso particular de isomeria funcional em que os dois ismeros ficam em equilbrio qumico dinmico.
OH H N OH HO N N
O N H N H HN O H N O

Lactima

Lactama

5. Propriedades FsicoQumicas
Carter anftero podem se comportar como cidos ou bases fracas.
Exceto a cafena por ser trimetilada no forma enis (lactima). Tem carter bsico.

O H3C N N CH3

N CH3
Cafena

Solubilidade das metilxantinas:

Solveis em:
gua Solues aquosas cidas a quente; Etanol a quente; Solventes orgnicos clorados; Solues alcalinas:
Hidrxido de amnio prefervel. Os outros hidrxidos decompem as metilxantinas liberando gs carbnico e amonaco.

Diferenciao entre cafena, teofilina e teobromina:

Metilxantina Solubilidade Sublimao Faixa de fuso
235-237,5 oC

Cafena

gua fria (1/100) e quente; etanol; clorofrmio; ter etlico; tetracloreto de carbono. gua fervente e solues alcalinas. Levemente solvel em gua fria, etanol e clorofrmio. Solues cidas ou alcalinas. Levemente solvel em gua fria ou fervente e em etanol

Cristais prismticos 178-180 oC

Teofilina

Funde sem sublimar

269-274 oC

Teobromina

Cristais aciculares pequenos. 290-295 oC

350 oC

6. Mtodos de Extrao
As metilxantinas so bases muito fracas, seus sais dissociamse facilmente em gua, por isso podem ser extradas:

Solventes clorados em meio amoniacal.

Pelos mtodos clssicos de extrao de alcalides.

Solues aquosas cidas seguida de extrao com solventes clorados.

Droga vegetal

Sublimao

7. Caracterizao e Doseamento
As metilxantinas
No Precipitam:
Reativo de Mayer (Cloreto de mercrio e iodeto de potssio).

Precipitam:
Taninos; Reativo de Dragendorff (subnitrato de bismuto e iodeto de potssio em meio cido); Reativo de Bouchardat (iodo e iodeto de potssio).

Reao de Murexida
a principal reao de caracterizao das metilxantinas.

7. Caracterizao e Doseamento
A caracterizao tambm pode ser realizada por:
CCD gel de Slica F254

7. Caracterizao e Doseamento
O doseamento pode ser realizado por:
Gravimetria; Espectrofotometria; Mtodos cromatogrficos (CLAE).

8. Propriedades Farmacolgicas
Mecanismo de Ao:
1) Inibio da enzima cAMP fosfodiesterase.
Aumenta os nveis de cAMP, desta forma produzindo efeitos similares queles de agonistas de receptores -adrenrgicos: Os receptores 1 aumentam a fora de contrao do miocrdio, ao passo que a estimulao 2 relaxa a musculatura lisa brnquica e bronquiolar); liplise ativao da enzima LHS lipase hormnio sensvel.

cAMP fosfodiesterase.

8. Propriedades Farmacolgicas
Mecanismo de Ao:
2) Bloqueio de receptores Adenosina A1 e A2a.

Efeito estimulante SNC; Vasoconstrio a nvel cerebral; Liberao de Adrenalina via hipfise e supra-renal.

Efeito inibitrio SNC (sono); Vasodilatao a nvel cerebral.

8. Propriedades Farmacolgicas
Mecanismo de Ao: 3) Mobilizao do clcio intracelular.

Agonista do receptor rianodina para clcio.

8. Propriedades Farmacolgicas
Mecanismo de Ao:
4) Aumenta a transmisso dopaminrgica via receptores D2 e D2a. Os receptors adenosnicos A2 interagem com receptores dopaminrgicos em nvel dos ncleos accumbens e striatum, modulando-os. O bloqueio desses receptores exercido pela cafena poderia, portanto, potencializar a neurotransmisso dopaminrgica.

Semelhanas estruturais entre adenosina, cAMP, cafena.

8. Propriedades Farmacolgicas
Estimulantes, inibem o sono, diminuem a sensao de fadiga, estimulam centros respiratrios e vasomotores bulbares.

A teofilina induz relaxamento da musculatura brnquica, das vias biliares e dos ureteres. A teofilina e a teobromina aumentam o dbito sanguneo renal e a filtrao glomerular, efeito diurtico notvel.

8. Propriedades Farmacolgicas
As metilxantinas possuem ao inotrpica positiva; aumentam a frequncia cardaca (teofilina). A cafena causa vasoconstrio do sistema vascular cerebral e vasodilatao perifrica.

As metilxantinas estimulam a contrao muscular, reduzindo a fadiga muscular (cafena).

9. Farmacocintica
Depende de fatores como: idade, peso, tabagismo, regime alimentar, insuficincia heptica e outras condies patolgicas.
Metabolismo: heptico Metablitos: parametilxantina (70%), teofilina e teobromina.

Cafena
Absoro: 99% TGI

Excreo renal. Tempo de meiavida = 5-6 h. Picos plasmticos: 15 a 45 min.

10. Emprego Farmacutico

Cafena

10. Emprego Farmacutico

Teofilina

11. Toxicidade e Efeitos Adversos

Cafena
Dose letal: 5 a 10 g adulto. Efeitos indesejveis agudos 1g:
Dores de cabea; Nervosismo; Cansao; Excitao; Taquicardia; Diurese; Face vermelha; Alteraes cognitivas; Contrao muscular.

11. Toxicidade e Efeitos Adversos

Cafeinismo
Consumo de altas doses dirias de cafena (>600mg):
Ansiedade; Cansao; Distrbios do sono.

11. Toxicidade e Efeitos Adversos

Sndrome da retirada
Quando seu uso prolongado interrompido bruscamente:
Dor de cabea; Fadiga; letargia; Apatia; Tontura; Insnia; Tenso muscular; Nervosismo.

Quantidade de metilxantinas ingeridas em bebidas:

Bebida Uma xcara (175 mL) de caf Uma xcara de ch verde Uma xcara de chocolate Refrigerantes de cola (350 mL) Quantidade metilxantina 85 a 115mg de cafena 50 mg de cafena e 1 mg de teofilina 4 mg de cafena e 250 mg de teobromina 50 mg de cafena (50% adicionada)

11. Toxicidade e Efeitos Adversos

Teofilina
Distrbios do sono; Excitao; Taquicardia; Dores abdominais; Nuseas; Diarrias; Hipotenso; Dores de cabea; Convulses.

12. Drogas Vegetais Clssicas

Cola
Nome cientfico: Cola acuminata (P.Beauv.) Schott et Endl.; C. verticillata (Thonn.)Stapf ex A. Chev.; C. nitida (Vent.) Schott et Endl. Famlia botnica: Sterculiaceae Parte utilizada: sementes destituda de tegumento (nozde-cola). Dados botnicos: So rvores de grande porte (10-15m) originrias da frica e cultivadas na Amrica do Sul. Dados Qumicos: Cafena (1 a 2,5%), traos de teobromina. Usada na obteno de bebidas estimulantes e refrigerantes.

Cacau
Nome cientfico: Theobroma cacao L. Famlia botnica: Sterculiaceae Parte utilizada: sementes. Dados botnicos: uma rvore originria da Amrica Tropical e cultivada no sudeste asitico, frica e Amrica do Sul (Brasil e Equador). Os frutos so caracterizados por estarem inseridos diretamente no tronco e ramos, e por serem indeiscentes e volumosos.

Cacau
Dados Qumicos: Possui triglicrides e cidos graxos (50%), compostos polifenlicos, taninos condensados (5 a 10%) que oxidam no processo de fermentao da droga conferindo-lhe colorao caracterstica; 1 a 3% de metilxantinas (aps torrefao 0,3% de cafena e 1,5% de teobromina). As sementes fermentadas e torradas so utilizadas para a extrao da manteiga de cacau e de teobromina para a indstria do chocolate. A manteiga de cacau tem ampla utilizao na indstria cosmtica.

Guaran
Nome cientfico: Paulinia cupana Kunth. var. typica (cupana-yocco), P. cupana Kunth. var. sorbilis (Mart.) Ducke (guaran-demaus). Famlia botnica: Sapindaceae Parte utilizada: sementes destituda de tegumento. Dados botnicos: Originrio da Amaznia brasileira e venezuelana e das Guianas.

Guaran
Dados Qumicos: Cafena (2,5 a 5,0%), traos de teobromina e teofilina, saponinas, taninos (12%), pectinas e mucilagem. Usos: A semente torrada e privada do tegumento usada na obteno de bebidas e alimentos estimulantes e refrigerantes. O p frequentemente adulterado com serragem e borra de caf, por isso no controle de qualidade deve-se fazer o doseamento da cafena e a caracterizao de amido e taninos.

Erva mate
Nome cientfico: Ilex paraguariensis A.St.-Hil. Famlia botnica: Aquifoliaceae Parte utilizada: Folhas Dados botnicos: rvore nativa do sul da Amrica do Sul, cultivada no sul do Brasil, Argentina, Paraguai e Uruguai (importncia econmica e cultural). Dados Qumicos:Vitaminas , aminocidos, saponinas triterpnicas, compostos fenlicos, cafena (0,7 a 2,3%), teobromina (0,3%) e traos de teofilina.

Erva mate
Usos: As folhas estabilizadas (sapecadas) e rasuradas so utilizadas na obteno de bebidas alimentcias e estimulantes como o ch, chimarro e terere. No mercado europeu vem sendo utilizada como fitoterpico em regimes hipocalricos, como diurtico e no tratamento de astenias (falta de vigor).

Caf
Nome cientfico: Coffea arabica L. e Coffea canephora Pierre ex A. Froehner. Famlia botnica: Rubiaceae. Parte utilizada: sementes. Dados botnicos: Pequena rvore nativa das zonas montanhosas do sudoeste da Etipia e Sul do Sudo, disseminou-se nas regies islmicas e Europa, posteriormente chegou ao Brasil que j foi o maior produtor mundial de caf. Dados Qumicos: Teor de cafena varivel conforme o processo de torrefao (0,6 a 1,8% - Coffea arabica; 1,3 a 5,2% - Coffea canephora).

Caf
Usos: As sementes torradas so utilizadas na obteno da bebida caf e para a extrao da cafena.

Ch-da-india, ch-verde, ch-preto

Nome cientfico: Camelia sinensis (L.) Kuntze Famlia botnica: Theaceae Parte utilizada: folhas. Dados botnicos: uma pequena rvore originria da sia continental e da Indonsia, cultivada na ndia, China, Sri Lanka, Rssia, Japo, Qunia. Dados Qumicos: Ch verde (sem fermentao) contm protenas, glicdeos, cido ascrbico, vitaminas do complexo B, metilxantinas (cafena 2 a 4%), polifenis (30%). Ch-preto (fermentao das folhas) odor aromtico de compostos volteis formados durante a fermentao e secagem.

Ch-da-india, ch-verde, ch-preto

Dados Farmacolgicos: Atividades adicionais atribudas ao ch-da-ndia devidas aos derivados flavnicos: angioprotetora, anti-radicaislivres; e devidas aos compostos fenlicos: antimutagnica e antitumoral. Alm de inibidora da absoro intestinal do colesterol exgeno.

Bibliografia Consultada:
CUNHA, A.P.; SALGUEIRO, L.; ROQUE, O.R. Metilxantinas. In: CUNHA, A.P. (Coord.). Farmacognosia e Fitoqumica. Lisboa: Fundao Calouste Gulbenkian, 2005. p. 595-605. INDICE TERAPUTICO FITOTERPICO (ITF). Petrpolis: Editora de Publicaes Biomdicas, 2008. LORENZI, H.; MATOS, F.J. Plantas medicinais no Brasil: nativas e exticas. 2. ed. Nova Odessa: Instituto Plantarum de Estudos da Flora, 2008. RATES, S.M.K. Metilxantinas. In: SIMES, C.M.O. et al. (Org.). Farmacognosia: da planta ao medicamento. 5.ed. rev. ampl. Florianpolis: Editora da UFSC; Porto Alegre: Editora da UFRGS, 2004. p. 885-901.