Marcelo Martins Pinto Filho

Alterações maiores do eletrocardiograma na população brasileira:

valor prognóstico e determinantes de incidência - Estudo

Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil)

Universidade Federal de Minas Gerais

Programa de Pós-Graduação em Infectologia e Medicina Tropical

Belo Horizonte - MG

2020
 Marcelo Martins Pinto Filho

Alterações maiores do eletrocardiograma na população brasileira:

valor prognóstico e determinantes de incidência - Estudo

Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil)

Tese apresentada ao Programa de Pós-

Graduação em Infectologia e Medicina
Tropical da Faculdade de Medicina da
Universidade Federal de Minas Gerais, como
requisito parcial à obtenção do título de Doutor
em Ciências Aplicadas à Saúde.

Orientador: Prof. Antonio Luiz Pinho Ribeiro.

Coorientadora: Profa.Luisa Campos Caldeira
Brant.

Universidade Federal de Minas Gerais

Programa de Pós-Graduação em Infectologia e Medicina Tropical

Belo Horizonte - MG

2020
 Pinto Filho, Marcelo Martins.
P659a Alterações maiores do eletrocardiograma na população brasileira: valor
prognóstico e determinantes de incidência - Estudo Longitudinal de Saúde
do Adulto (ELSA-Brasil) [manuscrito]. / Marcelo Martins Pinto Filho. - - Belo
Horizonte: 2020.
97 f.: il.
Orientador (a): Antonio Luiz Pinho Ribeiro.
Coorientador (a): Luisa Campos Caldeira Brant.
Área de concentração: Infectologia e Medicina Tropical.
Tese (doutorado): Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de
Medicina.

1. Eletrocardiograma. 2. Doenças Cardiovasculares. 3. Fatores de

Risco. 4. Prognóstico. 5. Incidência. 6. Estudos Longitudinais. 7.
Dissertação Acadêmica. I. Ribeiro, Antonio Luiz Pinho. II. Brant, Luisa
Campos Caldeira. III. Universidade Federal de Minas Gerais, Faculdade de
Medicina. IV. Título.

NLM: WG 140
Fabiene Letízia Alves Furtado | Bibliotecária CRB-6/2745
 UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS

Reitor: Profa. Sandra Regina Goulart Almeida

Vice-Reitor: Prof. Alessandro Fernandes Moreira

Pró-Reitor de Pós-Graduação: Prof. Fabio Alves da Silva Junior

Pró-Reitor de Pesquisa: Prof. Mario Fernando Montenegro Campos

FACULDADE DE MEDICINA
Diretor: Prof. Humberto José Alves
Vice Diretora: Profa. Alamanda Kfoury Pereira

Coordenador do Centro de Pós Graduação: Prof. Tarcizo Afonso Nunes

Sub-Coordenadora do Centro de Pós Graduação: Profa. Eli Iola Gurgel Andrade

Chefe do Departamento de Clínica Médica: Profa. Valeria Maria Augusto

Coordenado do Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde: Infectologia e

Medicina Tropical: Prof. Eduardo Antônio Ferraz Coelho
Sub-Coordenador do Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde:
Infectologia e Medicina Tropical: Prof. Antonio Luiz Pinho Ribeiro

Colegiado do Programa de Pós Graduação em Ciências da Saúde: Infectologia e

Medicina Tropical:
Prof. Antonio Luiz Pinho Ribeiro
Prof. Daniel Vitor de Vasconcelos Santos
Profa. Mariana Costa Duarte
Prof. Eduardo Antônio Ferraz Coelho
Profa. Mariângela Carneiro
Prog. Vandack Alencar Nobre Jr.
João Augusto Oliveira da Silva Representante Discente
 UNIVERSIDADE FEDERAL DE MINAS GERAIS
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UFMG PROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM CIÊNCIAS DA SAÚDE - INFECTOLOGIA E MEDICINA PPGCC
TROPICAL

ATA DA DEFESA DE TESE DO ALUNO

MARCELO MARTINS PINTO FILHO
Realizou-se, no dia 30 de julho de 2020, às 09:00 horas, transmissão por videoconferência pela
plataforma LIFESIZE (https://call.lifesizecloud.com/4457226), da Universidade Federal de Minas
Gerais, a 185ª defesa de tese, intitulada "Alterações maiores do eletrocardiograma na população
brasileira: valor prognóstico e determinantes de incidência - Estudo Longitudinal de Saúde do
Adulto (ELSA-Brasil)", apresentada por MARCELO MARTINS PINTO FILHO, número de registro
2016709400, graduado no curso de MEDICINA, como requisito parcial para a obtenção do grau
de Doutor em CIÊNCIAS DA SAÚDE, à seguinte Comissão Examinadora: Prof. Antonio Luiz Pinho
Ribeiro - Orientador (UFMG), Profa. Luisa Campos Caldeira Brant – Coorientadora (UFMG), Prof.
Bruno Ramos Nascimento (UFMG), Dr. André Assis Lopes do Carmo (HC/UFMG), Prof. Bruce
Bartholow Duncan (UFRGS), Prof. Ricardo Alkmim Teixeira (INCOR).

A Comissão considerou a tese:

( ) Aprovada

( ) Reprovada
Finalizados os trabalhos, lavrei a presente ata que, lida e aprovada, vai assinada pelos membros
da Comissão.

Belo Horizonte, 30 de julho de 2020.

Prof. Antonio Luiz Pinho Ribeiro

Profa. Luisa Campos Caldeira Brant

Prof. Bruno Ramos Nascimento

Dr. André Assis Lopes do Carmo

Prof. Bruce Bartholow Duncan

Prof. Ricardo Alkmim Teixeira

 Primeiro veio meu pai Marcelo,
Em seguida minha mãe Cristina.
Antes de mim, chegou minha irmã, Paula.
Eles, núcleo da minha criação, moldaram o adulto que me tornei.
Ao longo da vida, encontrei Juliana, minha amada esposa, companheira e amiga.
Ela, me inspira diariamente a buscar o equilíbrio entre gratidão e ambição e mantêm
minha vida mais leve. Te amo!
Juntos, tivemos o João, que trouxe novo significado para minha existência. Meu maior
motivo para a busca de um mundo melhor.
Em breve virá o André, que mesmo sem ter chegado, com a mesma força me motiva e me
preenche em esperança e ternura.
Espero que esta tese possa agregar ao conhecimento sobre as doenças cardiovasculares e,
nesse sentido, com modéstia no propósito, contribuir para um mundo melhor.
Vocês, minha querida família, são minha maior motivação e os responsáveis por terem
tornado essa jornada mais amena.

A vocês dedico esse trabalho.

 AGRADECIMENTOS

Ao Prof. Antonio Luiz Pinho Ribeiro (Tom), professor, mentor, exemplo de lucidez,
competência e brilhantismo científico. Das conversas musicais às científicas, pude evoluir
como pesquisador, médico e ser humano.

À Profª. Luisa Campos Caldeira Brant que despertou em mim o interesse pela
epidemiologia em cardiologia e que combina com maestria pesquisa e assistência.

À Profª. Graziela Chequer (Grazi), colega de enfermaria e amiga de prosa. Entra ano e sai
ano, entra artigo e sai artigo, continua referência na medicina e na arte.

Ao Marco Paulo Tomaz Barbosa, quem me ensinou o caminho para a prática baseada em
evidências. Anos passados da residência em cardiologia, continua meu amigo e preceptor.

À Profª. Maria do Carmo Pereira Nunes (Carminha) minha primeira orientadora, me

mostrando o caminho da pesquisa desde a graduação

À equipe de pesquisadores e colaboradores do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto

que me receberam com paciência e carinho, em especial a Profª. Sandhi Barreto.

À equipe de telessaúde do Hospital das Clínicas da UFMG pela imensa ajuda na

organização dos eletrocardiogramas

Aos participantes do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto, pela entrega, colaboração,

paciência e por estarem contribuindo para a evolução da ciência e da medicina no Brasil.

À UFMG, Universidade plural, independente e sobrevivente, que me formou em minha

profissão, especialização e pós graduação.
 RESUMO

INTRODUÇÃO: As doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de

morbimortalidade no mundo moderno. O eletrocardiograma (ECG) é ferramenta útil na
avaliação dessas doenças, de baixo custo e amplamente disponível. Seu uso como potencial
marcador prognóstico em prevenção primária das DCV, já foi explorado, mas não bem
definido. MÉTODOS: Estudo de coorte com dados de 13428 adultos (45% homens, idade
35-74 anos) do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto sem DCV na linha de base. O ECG
foi codificado de acordo com o código de Minnesota (CM). O objetivo principal é a avaliar
o impacto prognóstico de alterações eletrocardiográficas maiores (AEM) codificadas pelo
CM. Para tal, sua relação com mortalidade, em seguimento médio de oito anos, foi avaliada
pelas curvas de Kaplan-Meier e comparadas pelo teste de log rank. Em análise por modelo
de Cox, ajustado por fatores de risco cardiovascular e sociodemográficos, avaliamos ainda
o papel das AEM como preditores de mortalidade geral e, posteriormente cardiovascular por
meio do modelo de risco competitivo de Fine and Gray. O potencial de reclassificação de
risco foi avaliado índice de reclassificação líquida, incorporando as AEM ao cálculo de risco
cardiovascular pelo Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE). Os ECG dos
participantes foram repetidos após seguimento médio de 4 anos, sendo feita a avaliação de
determinantes da incidência de AEM. Estas análises foram feitas estratificadas pro sexo.
RESULTADOS: As AEM se associaram a maior risco de morte geral (HR 2.3 IC 95% 1.7-
2.9) e cardiovascular (HR 4.6 IC 95% 3.0-7.0), após análise multivariada. As alterações
maiores do segmento ST-T, os bloqueios intraventriculares e o prolongamento maior do
intervalo QT foram as alterações mais impactantes. A presença de AEM foi capaz de
reclassificar corretamente 15% dos participantes classificados como de risco intermediário
pelo SCORE (para um grupo de risco mais alto) que vieram a apresentar o desfecho de
mortalidade por DCV, as custas de 3% de reclassificações erradas (também para um grupo
de maior risco) dentre os participantes que sobreviveram durante o seguimento. A incidência
de AEM foi semelhante em homens e mulheres (10,9% e 11,1% respectivamente). Não
identificamos fatores associados a incidência de AEM. CONCLUSÕES: As AEM foram
preditores independentes de mortalidade geral e cardiovascular na população estudada. A
reclassificação líquida de participantes de risco CV intermediário foi positiva. A incidência
de AEM em quatro anos foi alta, mas preditores para seu surgimento não foram identificados.

Palavras Chave: Eletrocardiograma, Código de Minnesota, Doenças Cardiovasculares,

ELSA-Brasil
 ABSTRACT

BACKGROUND: Cardiovascular diseases (CVD) are the main cause of morbimortality

worldwide. The electrocardiogram (ECG) is a low-cost, widely available and frequently used
diagnostic tool in the care of the patient with cardiovascular complaints. Nevertheless, its
role in determining CVD prognosis as well as in the screening for CVD is still unclear.
METHODS: This is a cohort, study with data from 13428 adults (45% men, age 35-74 years
old) from the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil), which included
the ECG, coded according to the Minnesota Coding System (MC). Its main goal is to
evaluate the prognostic impact of major electrocardiographic abnormalities (MEA)
according to the MC. Mortality was analyzed through Kaplan-Meier curves and compared
by the log rank test. Adjustment for cardiovascular and sociodemographic risk factors were
made by Cox regression. Cardiovascular mortality risk was evaluated by the Fine and Gray
competitive risk model. We also evaluated the potential of MEA in reclassifying the
partic culated by the Systematic Coronary Risk
Evaluation (SCORE) using the net reclassification index. After a four-year follow up, new
ECG data was obtained and the incidence of new MEA was measured with its possible
determinants evaluated. This particular analysis was stratified by sex. RESULTS:
Participants with baseline MEA were in general of higher CVD risk. After multivariable
analysis, the presence of MEA was still an independent predictor of total mortality (HR 2.3,
95% CI 1.7-2.9) and cardiovascular mortality (HR 4.6 IC 95% 3.0-7.0). Among the MEA
analyzed, major ST-T abnormalities, intraventricular blocks and major QT interval
prolongation were the most relevant. In adding MEA to the SCORE risk prediction tool, we
were able to accurately reclassify 15% of intermediate risk individuals to a high-risk stratum.
In the other hand among survivors, 3% were miss-reclassified from intermediate to a high-
risk category. In a four-year follow up, the incidence of MEA was similar between men and
women without prevalent CVD or MEA (10.9% and 11.1% respectively). For this short
period we were not able to identify any predictors for incident MEA. CONCLUSIONS: The
presence of major electrocardiographic abnormalities according to the Minnesota coding
system, were independent predictors of general and cardiovascular mortality in the studied
population. We achieved a favorable net reclassification index for the participants within the
intermediate risk category. Incident MEA in four years was high, even though no clinical
predictors were identified.

Keywords: Electrocardiogram, Minnesota code, Cardiovascular diseases, ELSA-Brasil

 LISTA DE TABELAS

Tabela 1: Modificadores de risco CV com potencial de reclassificação do risco..................21

Tabela 2: Classificações usadas pelo Código de Minnesota ............................................... 24
Tabela 3: Alterações eletrocardiográficas maiores de acordo com o código de Minnesota 25
Tabela 4: Prevalência e relação de alterações eletrocardiográficas maiores de acordo com o
sexo ..................................................................................................................................... 26

Tabela 5: Prevalência de aterações eletrocardiográficas maiores em brancos e negros norte

americanos, estratificados por grupo de idade e sexo........................................................... 29

Tabela 6: Descrição de estudos avaliando o impacto prognóstico de variáveis

eletrocardiográficas em desfechos cardiovasculares ............................................................32

ARTIGO 1
Table 1: Characteristics of the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health participants
with valid electrocardiogram at baseline (general population and stratified by presence of
major cardiovascular abnormalities according to Minnesota coding criteria) (n= 13.428). P
.. 61

Table 2: Prevalence of major cardiovascular abnormalities and their respective crude hazard
ratios and 95% confidence interval, for the outcome of total mortality (n= 13.428) .. .. 62

Table 3: Total mortality rates and hazard ratio according to the presence of major
electrocardiographic abnormalities . 62

Table 4: Systematic Coronary Risk Evaluation score reclassification for the outcome of
ardiographic
. 63

Supplemental table 1: Total mortality rates and hazard ratios according to sex and presence
of major electrocardiographic abnormalities 67

ARTIGO 2
Table 1: Characteristics of the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health participants
with valid electrocardiogram at baseline stratified by sex and development of major
cardiovascular abnormalities according to Minnesota coding criteria (n= 11. ..........81
Table 2: Incidence of specific and total new major electrocardiographic abnormalities
measured at 82
 LISTA DE FIGURAS

Figura 1: Mortalidade Global por doenças cardiovasculares entre 2007 2017 ................ 17
Figura 2: Mortes a cada 100 mil habitantes em 2017, por doença arterial coronariana (em
ambos os sexos e todas as idades) ........................................................................................ 18
Figura 3: Principais causas de morte no Brasil em 1990 e 2017, para todas as idades em
ambos os sexos .................................................................................................................... 19
Figura 4: Traçado eletrocardiográfico normal .................................................................... 22

Figura 5: Prevalência de alterações maiores estratificados por números de fatores de risco

para DCV ............................................................................................................................ 27

Figura 6: Prevalência de alterações maiores estratificados por grupos de idade ................ 28

Figura 7: Apresentação do sistema de gerenciamento de ECG Pyramis® ......................... 39

Figura 8: Apresentação do sistema de gerenciamento de ECG SIGTEL® ....................... 40

ARTIGO 1

Figure 1: Kaplan-Meier curves for cumulative survival according to presence of major

electrocardiographic abnormality at baseline, in the general population ............................. 64

Figure 2: Survival curves according to presence of major electrocardiographic abnormality

... ....... 65

Figure 3: Fine and Gray model for competitive risk from non-cardiovascular and
cardiovascular death between those with and without major electrocardiographic
a ... 66

Supplemental figure 1: Kaplan-Meier curves for cumulative survival according to presence

of major electrocardiographic abnormality, in the general population, stratified by sex.. 68

Supplemental figure 2: Receiver operating characteristic curves for the SCORE risk

calculator for cardiovascular mortality and for the modified risk score including major

... ... 69

ARTIGO 2

Figure 1: .................................... 80
 LISTA DE ABREVIATURAS E SIGLAS

ELSA-Brasil - Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto

ECG - Eletrocardiograma / Electrocardiogram

CM - Código de Minnesota

DCV - Doenças cardiovasculares

CV - Cardiovascular

PCE Pooled Cohort Equations

SCORE - Systematic Coronary Risk Evaluation Score

CVD Cardiovascular disease

EUA Estados Unidos da America

AEM Alteração Eletrocardiográfica Maior

DALY Disability adjusted life years / Esperança de vida saudável da população

USD Dólares americanos

CID 10- Código internacional de doenças

AVE - Acidente vascular encefálico

IAM - Infarto agudo do miocárdio

BAV - Bloqueios atrioventriculares

BRE - Bloqueio completo de ramo esquerdo

BRD Bloqueio completo de ramo direito

FA - Fibrilação atrial
HAS - Hipertensão arterial

NRI - Índice de reclassificação líquida / net reclassification índex

DM - Diabetes mellitus

ELSA-MG - ELSA de Minas Gerais

LDL - Colesterol de baixa densidade

HDL - Colesterol de alta densidade

FC - Frequência cardíaca

GEE - Equação de estimativa generalizada

COEP - Comitê de ética em pesquisa

UFMG - Universidade Federal de Minas Gerais

OR - Odds ratio

IC - Intervalo de confiaça

HbA1c - Hemoglobina glicada

HR - Hazard ratio

HVE - Hipertrofia ventricular esquerda

ICC - Insuficiência cardíaca

SIGTEL - Sistema Integrado de Gestão de Serviços de Telessaúde

PCP-HF - Pooled Cohort equations to Prevent Heart Failure

SCA Síndrome coronariana aguda

CACS Coronary artery calcium score

 SUMÁRIO

1. CONSIDERAÇÕES INICIAIS........................................................................................ 14

2. INTRODUÇÃO .............................................................................................................. 14

3. REVISÃO DA LITERATURA ....................................................................................... 17

3.1 A doença cardiovascular no mundo e no Brasil ............................................................. 17
3.2 Estimativas de Risco da doença cardiovascular ............................................................. 20
3.3 O eletrocardiograma ...................................................................................................... 21
3.4 O eletrocardiograma em estudos populacionais Código de Minnesota.......................... 22
3.5 O Código de Minnesota ................................................................................................. 23
3.6 Prevalência e incidência de alterações eletrocardiográficas no Brasil e no mundo ....... 25
3.7 Alterações eletrocardiográficas e risco cardiovascular .................................................. 30
3.8 O ECG no ELSA-Brasil ................................................................................................. 35

4 OBJETIVOS .................................................................................................................... 35
4.1 Objetivos Gerais ............................................................................................................ 35
4.2 Objetivos Específicos .................................................................................................... 35

5 MATERIAIS E MÉTODOS............................................................................................. 36
5.1 Participantes .................................................................................................................. 36
5.2 Variáveis ....................................................................................................................... 37
5.3 Obtenção do ECG........................................................................................................... 38
5.4 Determinação de Eventos e Desfechos .......................................................................... 41
5.5 Análise estatística .......................................................................................................... 42
5.6 Aspectos Éticos.............................................................................................................. 43
5.7 Critérios da Pesquisa bibliográfica ................................................................................ 43

6 RESULTADOS.................................................................................................................45
6.1 Artigo 1 submetido na .................................................................................................... 45
6.2 Artigo 2 ainda não submetido ........................................................................................ 70

7 CONSIDERAÇÕES GERAIS.......................................................................................... 83

8 CONCLUSÕES................................................................................................................ 84

9 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS ............................................................................. 84

10 APÊNDICES E ANEXOS .............................................................................................. 91

10.1 Anexo A ...................................................................................................................... 91
10.2 Anexo B ....................................................................................................................... 92
 14

1. CONSIDERAÇÕES INICIAIS

Esta tese foi idealizada no processo de conclusão da minha dissertação de mestrado,

cujo objeto de estudo também foi o eletrocardiograma em participantes do Estudo
Longitudinal de Saúde do Adulto (ELSA-Brasil). Naquela ocasião, fizemos um estudo
transversal, descrevendo o padrão eletrocardiográfico da população, incluindo a descrição
dos parâmetros quantitativos e das alterações do eletrocardiograma (ECG) dos participantes.
A mim coube a conferência manual dos eletrocardiogramas considerados alterados pelo
Código de Minnesota (CM), assim como participação direta no desenho do estudo, análise
estatística e elaboração dos artigos.

Pela natureza prospectiva do ELSA-Brasil, concluindo-se o quinto ano do início do

estudo (2013), gerou-se a oportunidade de uma análise de caráter prospectivo do impacto
prognóstico de alterações eletrocardiográficas. É isso que esta tese propõe. Tal estudo, ao
explorar fatores biológicos, demográficos e sociais que possam vir a impactar no processo
de adoecimento, permite aprofundar o conhecimento do cenário epidemiológico atual das
doenças crônicas não transmissíveis nos países de baixa e média renda, este último, grupo
no qual o Brasil se enquadra. Nesse sentido, se adequa à linha de pesquisa da Cardiologia
Tropical. Mais uma vez, coube a mim a análise dos eletrocardiogramas, participação no
desenho do estudo, análise dos dados, assim como participação na dinâmica do ELSA-Brasil,
especificamente, na adjudicação de desfechos cardiovasculares dos participantes.

Até o momento da elaboração da tese, os dados de quatro anos de seguimento

eletrocardiográfico já estavam disponíveis, assim como dados de mortalidade geral para o
seguimento médio de nove anos. Devido ao rigoroso processo na adjudicação de desfechos
clínicos, os dados sobre morbimortalidade específicos ainda não estavam concluídos.

2. INTRODUÇÃO

As doenças cardiovasculares (DCV) são a principal causa de morte no mundo moderno

(1). Mesmo nos países em desenvolvimento, onde o impacto das doenças infecciosas ainda
é relevante, as doenças crônicas e degenerativas se tornaram protagonistas como
determinantes de morbimortalidade. Com o envelhecimento da população, espera-se que seu
impacto seja ainda maior (2-4). Por serem, em diversos países, a principal causa de perda de
anos de vida saudáveis, as DCV ganham cada vez mais relevância e interesse para a saúde
 15

pública (1, 5). Vinculada a alta prevalência dessas doenças, está a grande possibilidade de
prevenção. Estima-se que até 80% das DCV no mundo sejam evitáveis (6, 7). Isso significa,
na prática, imenso potencial de melhoria na qualidade de vida e prevenção de mortes
globalmente.
No sentido da prevenção, é fundamental, e cabe a todos, orientações para que os
indivíduos busquem um estilo de vida saudável, pratiquem exercício físico e mantenham
peso e dieta adequados (6, 8). Entretanto, pessoas definidas como de alto risco cardiovascular
(CV) devem ser candidatas a controle mais agressivo dos fatores de risco. Isso inclui
orientações mais enfáticas sobre hábitos de vida saudáveis e, até mesmo, o uso de
medicamentos com impacto na redução do risco cardiovascular (a exemplo das estatinas).
Nesse sentido, é desejável que possamos estimar, da maneira mais acurada possível, o risco
CV de um indivíduo, para assim identificar corretamente aqueles de alto e de baixo risco
CV. Essa estimativa é pilar fundamental da abordagem ao paciente em que planejamos
estratégias de prevenção primária das DCV (8-10).
Para o cálculo de risco, utilizamos os escores de risco CV. Ferramentas bem
validados em coortes internacionais, que levam em conta para sua construção, fatores de
risco tradicionais para DCV. Como exemplos, têm-se o Framinghan Risk Score (11), o
Pooled Cohort Equation (PCE) (10) e o europeu Systematic Coronary Risk Evaluation score
(SCORE) (12), que classificam os pacientes em risco baixo, intermediário e alto.
Sabe-se que pacientes considerados de baixo risco, devem ser orientados quanto a
hábitos de vida saudáveis. Os indivíduos de alto risco, além dessas medidas, devem ter o
tratamento com hipolipemiantes oferecidos (8, 9). Aos sujeitos ditos de risco moderado,
entende-se o potencial benefício da intervenção farmacológica, porém com menor
magnitude de benefício do que quando comparados aos indivíduos de alto risco (13). Dessa
maneira, uma estimativa de risco acurada é imperativa para uma boa estratégia de prevenção
de DCV.
Esses escores de risco atualmente utilizados possuem acurácia moderada e, em geral,
superestimam o risco individual, com uma estatística C girando em torno de 0,70 (14, 15).
Alguns fatores de risco CV não contemplados nesses escores, como a história familiar de
DCV, ou um escore de cálcio elevado, são potenciais modificadores de risco, e podem ajudar
no manejo individualizado do paciente (8, 9, 16). Nesse sentido, ferramentas adicionais aos
escores de risco tradicionais, podem ajudar a melhor definir o prognóstico e risco de um
indivíduo. A diretriz da Sociedade Europeia de Cardiologia de 2016 já ressalta a importância
 16

de conhecermos e avaliarmos os potenciais modificadores de risco CV ao se discutir

estratégias de prevenção de DCV.
Dentre esses potenciais modificadores de risco, o ECG é particularmente atraente
devido ao seu já conhecido potencial como marcador prognóstico em DCV (17-25), baixo
custo e alta disponibilidade. Entretanto, sua aplicabilidade rotineira na estratificação de risco
CV ainda é controversa. Questões como custo global, necessidade de melhor definição do
valor prognóstico, do potencial em melhorar a acurácia da estratificação de risco, de
padronização do seu uso e os inconvenientes advindos de alterações falso positivas devem
ser melhor estudadas (26, 27).
Como mencionado anteriormente, a maior parte do conhecimento epidemiológico
sobre DCV, advém de coortes internacionais, sobretudo conduzidas em populações norte
americanas ou da Europa ocidental. Dessa maneira, fica ainda mais incerta a verdadeira
acurácia da estimativa de risco CV em populações como a brasileira, devido a nossas
particularidades raciais, geográficas e demográficas.
O ELSA-Brasil, iniciado em 2008, é um estudo de coorte que incluiu 15,105
funcionáros públicos de 6 instituições brasileiras, cujo objetivo é investigar os fatores
determinantes para o desenvolvimento de diabetes e DCV(28, 29). Nesse contexto estão
sendo avaliados fatores biológicos, comportamentais, ambientais, ocupacionais,
psicológicos e sociais que possam vir a interferir nesses desfechos (30, 31). O seguimento
dos participantes combina contatos telefônicos anuais, com reexames e entrevistas a cada 3-
4 anos (32). O ECG será avaliado ao longo desse estudo e, até o momento, foi obtido na
linha de base do estudo e na onda de avaliação subsequente (32-35) em 2012-2014.

Por meio do ELSA-Brasil, criamos condições de melhor analisar e entender os

determinantes de risco CV na população brasileira. Especificamente para o presente estudo,
temos o interesse em avaliar o impacto prognóstico das AEM nas doenças do aparelho CV
e também na mortalidade, seguindo a lógica de que o ECG permite a identificação de sinais
subclínicos de adoecimento do aparelho cardiovascular. Ademais, com a disponibilidade de
ECG seriados nessa população, temos ainda a oportunidade de estudar fatores determinantes
para o surgimento de AEM novas, em participantes previamente livres das mesmas.
 17

3. REVISÃO DA LITERATURA

3.1 As doenças cardiovasculares no mundo e no Brasil

Nas últimas décadas, o processo de envelhecimento populacional, por aumento da
longevidade e redução da taxa de natalidade, observado a princípio em países de alta renda,
vêm ocorrendo também em países de baixa e média renda (1, 2). Essa transição
epidemiológica mudou o perfil global de doenças, antes dominado por doenças infecciosas
e materno-infantis e agora pelas doenças crônicas não transmissíveis. Com isso as DCV
passaram a ganhar progressivamente, mais relevância no mundo moderno. A figura 1 ilustra
a tendência da mortalidade global por doenças cardiovasculares ao longo da última década
(2007-2017) e a figura 2 traz um comparativo entre a taxa de mortalidade por doença arterial
coronariana em todo o planeta.

Figura 1: Taxa de Mortalidade Bruta Global por Doenças Cardiovasculares entre 2007
2017.

Fonte: Institute for Health, Metrics and Evaluation. Disponível em Evaluation IHME. Findings from the Global
Burden of Disease Study 2017. The Lancet: IHME; 2018.
 18

Figura 2: Taxa de mortalidade ajustada por idade por 100 mil habitantes em 2017, por
doença arterial coronariana.

Fonte: Institute for Health, Metrics and Evaluation, disponível em http://www.healthdata.org/data-

visualization/gbd-compare.

Também no Brasil, as doenças cardiovasculares se tornaram as principais causas de

morbimortalidade (1, 2, 5). A figura 3 mostra a evolução das principais causas de morte no
Brasil de 1990 a 2017. Estima-se que que nos Estados Unidos da América (EUA),
aproximadamente 630 mil pessoas morreram por doenças do aparelho CV em 2015, das
quais 366 mil por doença arterial coronariana (8). Já no Brasil, o número de mortes por
doenças cardiovasculares em 2017 é estimado em aproximadamente 384 mil pessoas (36).
 19

Figura 3: Principais causas de morte no Brasil em 1990 e 2017, para todas as idades em
ambos os sexos.

Fonte: Institute for Health, Metrics and Evaluation, disponível em http://www.healthdata.org/data-

visualization/gbd-compare

O impacto social das DCV é tremendo. No Brasil, elas são a principal causa de
redução nos anos saudáveis de vidada população ( sability-adjusted life - DALY),
sendo responsáveis por aproximadamente 14% do total de DALY. Esse valor supera, pela
sua alta prevalência, até mesmo a perda de DALY por violência, mortes de trânsito e doenças
do período neonatal, que tipicamente acometem indivíduos mais jovens (37). Soma-se a isso
o alto custo para o tratamento dessas doenças. Estima-se que nos EUA, em 2035 o custo com
o tratamento das DCV poderá atingir a impressionante cifra de 1,1 trilhão de dólares (USD)
(38). No Brasil, a estimativa atual de custo gira em torno de 26 bilhões de USD (39).
Por essas questões, e levando-se em conta o enorme potencial de prevenção das DCV
por meio do controle de fatores de risco (6, 7), torna-se imperativo que esforços sejam
dirigidos para estratégias de redução da carga das DCV no mundo moderno. Porém, a melhor
 20

definição dessas estratégias de prevenção, e a identificação de pacientes em risco, ainda são

motivos de estudo e debate.

3.2 Estimativas de Risco da doença cardiovascular

Na definição de estratégias para a prevenção das DCV, as orientações quanto a
adoção de hábitos de vida saudáveis deve ser oferecida a toda população, já sendo benéficas
mesmo em uma fase da vida adulta tão inicial quanto aos vinte anos de idade. Até mesmo
nesse momento, já há benefício de mudanças em prol de uma vida fisicamente ativa e livre
do consumo do tabaco, por exemplo (40). Entretanto, ao passarmos para a adoção de
estratégias mais complexas, como o uso de medicamentos hipolipemiantes para redução de
risco de doenças vasculares, uma abordagem mais individualizada deve ser adotada. Na
prática atual, para a melhor seleção desses indivíduos, devemos a priori prosseguir para a
definição do risco cardiovascular dos mesmos (8, 9). Essa definição é feita por meio de
calculadoras, que utilizam fatores de risco CV tradicionais [idade, perfil lipídico, pressão
arterial, presença ou não de diabetes mellitus (DM)], para o estabelecimento de um risco
futuro (tipicamente em 10 anos) de desenvolvimento de DCV (10-12). Essas calculadoras,
por fim, classificam um indivíduo como sendo de baixo, intermediário ou alto risco para o
desenvolvimento de DCV.
Por serem de fácil execução, esses modelos de cálculo de risco CV ganharam grande
aceitação na prática clínica. Entretanto a capacidade preditiva dos mesmo é limitada,
atingindo de maneira geral, uma estatística C não muito superior a 0,7, com tendência a
superestimar o risco real (14, 15), tratando-se de modelos bons, mas não ótimos. Pela alta
prevalência das DCV, é desejável um modelo com boa acurácia, já que um erro de
classificação poderia, potencialmente, alocar um número alto de pessoas em uma categoria
de risco não condizente ao seu risco real. Isso por sua vez, implicaria na instituição de
estratégias de orientação e tratamento inadequadas. Sabemos que os pacientes de alto risco
se beneficiam do controle mais agressivo dos fatores de risco enquanto os de baixo risco
podem ser conduzidos de maneira mais leniente (8, 9). Como os pacientes de risco
intermediário se situam no meio do espectro de benefício das duas estratégias (13), e
portanto, tem a definição do cuidado ideal mais incerta, a identificação de pessoas que
atualmente são consideradas como de risco intermediário, mas que na verdade possuem
baixo ou alto riso também é importante.
Nesse sentido, esforços vêm sendo realizados no intuito de aprimoramento da predição e
classificação de risco da população. Para isso, potenciais modificadores de risco CV não
 21

tradicionais, vem sendo estudados. A importância da identificação e aprimoramento do uso

desses modificadores no cálculo do risco cardiovascular é ressaltada pela diretriz europeia
de prevenção de DCV e a tabela 1 traz exemplos desses potenciais modificadores de risco
(9, 16).

Tabela 1: Exemplos de modificadores de risco cardiovascular com potencial de

reclassificação do risco
Status socioeconômico, isolamento social, falta de suporte social
História familiar de doenças cardiovasculares precoces
Obesidade/obesidade central
Escore de cálcio coronariano pela tomografia computadorizada
Visualização de placas ateroscleróticas em avaliação de carótidas
Índice tornozelo-braquial
Modificado de: 2016 European Guideline on cardiovascular disease prevention in clinical practice

Devido a sua ampla disponibilidade, baixo custo e correlação com eventos

cardiovasculares futuros (17, 26, 41-44), o ECG também desponta como adjuvante
promissor na prevenção das DCV.

3.3 O eletrocardiograma
O ECG basal de 12 derivações é um dos exames mais frequentemente realizados na
prática médica. É o teste fundamental para a análise de ritmo, do sistema de condução
cardíaco e para avaliação de isquemia miocárdica. Mesmo com o extenso desenvolvimento
tecnológico na propedêutica CV, o ECG ainda tem papel central na abordagem de sintomas
importantes como dor torácica e síncope. É também extremamente útil na detecção de
distúrbios hidroeletrolíticos, na monitorização do uso de alguns medicamentos e adjuvante
no diagnóstico de doenças valvares e do pericárdio (45). Fundamentalmente, se traduz em
um gráfico de voltagem em seu eixo vertical (registrada pela diferença de potenciais elétricos
entre duas regiões do coração), pelo tempo em seu eixo horizontal (46).

Uma grande variedade de anormalidades ao ECG comumente ocorre em pacientes

com cardiopatia: distúrbios da condução atrioventricular ou intraventricular, alterações
inespecíficas da repolarização, sobrecargas atriais e ventriculares, batimentos prematuros e
taquiarritmias supraventriculares ou ventriculares (45). Essas alterações usualmente são
manifestações inespecíficas de dano miocárdico, não se correlacionando necessariamente
 22

com a etiologia da cardiopatia. Elas podem no entanto, como mencionado anteriormente, se

correlacionar com o futuro surgimento de DCV clinicamente manifesta (17, 26, 41-44). A
figura 4 traz um exemplo de um traçado eletrocardiográfico normal.

Figura 4: Traçado eletrocardiográfico normal

Fonte: https://meds.queensu.ca/central/assets/modules/ts-ecg/normal_ecg.html

3.4 O eletrocardiograma em estudos populacionais

No âmbito dos estudos epidemiológicos, foi a partir dos anos 40, quando se
publicaram os primeiros grandes estudos de epidemiologia cardiovascular (CV), que o ECG
ganhou maior força e aceitação (47-51). A codificação e leitura desses exames se revelou,
porém, desde o início, um novo desafio. Fez-se necessário o desenvolvimento de uma
ferramenta que pudesse padronizar essa leitura, já que era sujeita a variações entre
observadores e não havia uma codificação definida que fosse apropriada aos estudos
populacionais. Nesse contexto, foi criado o CM, publicado em 1960, com o objetivo de
fornecer um sistema objetivo de diagnósticos eletrocardiográficos, reprodutível e seguro,
capaz de permitir a comparação de estudos epidemiológicos realizados em diferentes
populações e países (50, 52-56).

Com a evolução tecnológica e a ampliação dos estudos de base populacional, que

passaram a incluir um número cada vez maior de participantes, foram desenvolvidos
sistemas com capacidade de transmissão dos traçados eletrocardiográficos pela internet. A
análise manual dos ECG se tornou demasiadamente trabalhosa. Dessa maneira softwares que
possibilitavam a análise e codificação automática dos traçados também precisaram ser
desenvolvidos. Dentre os centros de leitura de ECG, já existentes desde o século passado,
 23

podemos destacar atualmente os centros da Carolina do Norte, dos EUA na Universidade de

Wake Forest, que utiliza o sistema EPICARE e o centro da Universidade de Glasgow, em
Glasgow na Escócia, que utiliza o sistema CARE (57). Ambos os centros, já com experiência
razoável nesse setor, utilizam softwares para análise do ECG. Dessa maneira, se possibilitou
uma nova revolução tanto na eletrocardiografia, quanto nos estudos epidemiológicos (58).

Estabelecendo-se condições para a realização do ECG nesse tipo de estudo, seu uso
foi se tornando mais frequente. O valor das alterações eletrocardiográficas na predição de
eventos cardíacos maiores [infarto do miocárdio (IAM), acidente vascular encefálico (AVC)
e morte de causa cardiovascular] pode ser mais bem avaliado nas décadas seguintes. Em
1978 foi publicada uma meta-análise envolvendo oito estudos populacionais iniciais, com
um total de 8390 indivíduos do sexo masculino, em seguimento médio de oito anos (59). A
importância das anormalidades ao ECG como marcadores de doença cardíaca subclínica e
preditores de evento cardíaco maior pode ser confirmada. Mais recentemente outras coortes,
já realizadas no contexto atual de melhoria na estratégia de prevenção primária de DCV
incluindo a prevenção medicamentosa com hipolipemiantes (tendo as estatinas como classe
principal), também confirmaram o poder do ECG em predizer eventos CV (18, 24, 60-66).

3.5 O Código de Minnesota

O CM em si não produz a interpretação do ECG, e sim classifica a morfologia dos

traçados eletrocardiográficos baseado em critérios bem definidos (52). Segue como
exemplo: Duração da onda Q [onda negativa, que é seguida de outra onda positiva (R) com
amplitude] na derivação dII > 40ms constitui o código 1-1-2 (posterior). Sendo assim, uma
onda Q de duração inferior a 40ms, na derivação dII, constituirá um código diferente de 1-
1-2. Os códigos do grupo 1 (que começam com o número 1), se referem a ondas Q de
amplitude e duração variáveis em ordem hierárquica (quanto mais significativa a onda Q,
mais próximo de 1-1-1 fica o código). Os códigos 1-1-x (em que x= 1,2 . . . 7) geralmente
representam ondas Q de maior magnitude e portanto, maior relevância clínica. Os códigos
1-2-y (em que y= 1,2 . . . 8), também são considerados significativos e, por sua vez, mais
significantes que os códigos 1-3-z (em que z= 1,2 . . . 6), e assim por diante. A tabela 2 traz
a descrição do padrão de classificação pelo CM.
 24

Tabela 2: Classificações usadas pelo Código de Minnesota

Código Anormalidade do ECG
1-1-1 . . .1-3-6 Onda Q
2-1 . . ........2-5 Desvio do eixo QRS
3-1 . . ,. . . .3-3 Ondas R de alta amplitude
4-1-1. . . . .4-4 Depressão da junção (J) e do segmento ST
5-1 . . . . . .5-4 Itens da onda T
6-1 . . . . . .6-8 Defeitos da condução A-V
7-1-1. . . . .7-8 Defeitos de condução ventricular
8-1-1 . . .. .8-9 Arritmias
9-1 . . . . . .9-8-2 Miscelânea incluindo elevação do segmento ST(9-2)
Fonte: Macfarlane P. Minnesota coding and the prevalence of ECG abnormalities. Heart. 2000;84.
OBS: Os códigos 1, 4, 5, e 9-2 (elevação do segmento ST) são agrupados por derivações, resultando em 3
subclassificações de acordo com a parede analisada (anterolateral, posterior (inferior) e anterior.

Os códigos do grupo 1, exemplo atual, frequentemente são mapeados para o

diagnóstico de infarto do miocárdio. O código 1-1-1, por exemplo, é considerado
diagnóstico, enquanto o 1-3-4 pode ser interpretado como possível infarto do miocárdio. No
entanto, o Código de Minnesota em si, não gera essa conclusão. De maneira similar, o código
5-2, referente a inversão da onda T em pelo menos 1mm, pode ser interpretado como um
padrão que fornece evidência de doença isquêmica do coração em alguns estudos
populacionais.
A classificação das alterações eletrocardiográficas entre maiores e menores possui
importância prática, já que as primeiras possuem maior correlação com prognóstico CV do
que as últimas (18, 24, 64, 66-69). Os critérios para essa classificação estão definidos em
publicação específica sobre o tema (52). Essas definições seguem certa lógica clínica, e as
AEM se traduzem por ondas Q maiores (1.1 e 1.2), depressão maior do segmento ST (4.1 e
4.1), inversão maior de onda T (5.1 e 5.2), bloqueios atrioventriculares (BAV) avançados
(6.1 e 6.1), bloqueios completos de ramo E (BRE), direito (BRD) e inespecífico (7.1, 7.2 e
7.4) e finalmente, arritmias significativas como extrassístoles ventriculares, FA e/ou flutter
atrial (8.1 e 8.3 respectivamente). A tabela 3 traz os códigos referentes a AEM.
O benefício do CM está em sua capacidade já reconhecida de prover uma comparação
objetiva entre achados nas várias populações permitindo, assim, que os dados sejam mais
reprodutíveis e comparáveis aos de outros estudos. Entretanto, por ser pouco utilizado na
prática clínica diária, boa parte dos cardiologistas não é familiarizada com o seu uso. O CM
 25

permanece essencialmente inalterado desde sua criação. Apenas recentemente, houve uma
tentativa de se produzir uma abordagem alternativa, feita por Rautaharju (um dos autores do
Código de Minnesota original) e colaboradores (56).

Tabela 3: Alterações eletrocardiográficas maiores de acordo com o código de Minnesota

Alteração Código de Minnesota
Alterações maiores de ondas Q (IAM antigo/prevalente) 1-1, 1-2
Alterações menores de onda Q mais alterações de ST-T 1-3 mais 4-1 ou 4-2 ou 5-1 ou 5-
(IAM prévio possível) 2
Alterações maiores de ST-T isoladas 4-1 ou 4-2 ou 5-1 ou 5-2
BRE completo 7-1
BRD completo 7-2
Bloqueio intraventricular inespecífico 7-4
BRD com bloqueio divisional anterossuperior 7-8
Padrão de Brugada 7-9
HVE mais alterações de ST-T 3-1 mais 4-1 ou 4-2 ou 5-1 ou 5-
2
Prolongação maior do intervalo QT
FA/Flutter 8-3
Bloqueio AV de 3º grau 6-1
Bloqueio AV de 2º grau 6-2
Pré-excitação ventricular 6-4
Marcapasso artificial 6-8
Fibrilação/assistolia ventricular 8-2
Taquicardia supraventricular 8-4-2 ou 8-4-1 (se FC > 140)
IAM: Infarto agudo do miocárdio; BRE: Bloqueio de ramo esquerdo; BRD: bloqueio de ramo direito; HVE:
hipertrofia de ventrículo esquerdo; FA: fibrilação atrial; AV: atrioventricular; QTI: Índice QT; FC: frequência
cardíaca.
Modificado de: The Minnesota Code Manual of Electrocardiographic Findings: Standards and Procedures for
Measurement and Classification. Second Edition. Springer

3.6 Prevalência e incidência de alterações eletrocardiográficas no Brasil e no mundo

Para melhor explorar a relação das alterações eletrocardiográficas com a DCV, é
importante entender a relevância dessas alterações no Brasil e no mundo. O ELSA-Brasil, já
em andamento desde 2008, permitiu que se estimasse a prevalência dessas alterações nessa
amostra da população brasileira (34). A tabela 4 traz essa prevalência e a comparação entre
homens e mulheres.
 26

Tabela 4: Prevalência e relação de AEM de acordo com o sexo.

Alterações maiores (CM) Homem(%) Mulher (%) P OR (IC 95%)

n=6608 n=7816
Ondas Q maiores 3,3 1,3 <0,001 2,1 (1,7-2,7)
Ondas Q menores mais alterações de ST-T 0,3 0,2 0,029 2,1 (1,1-4,1)
maiores
Alterações de ST-T maiores isoladas 3,9 3,9 0,968 1,0 (0,8-1,2)
Hipertrofia ventricular esquerda mais 0,7 0,3 0,003 2,1 (1,3-3,4)
alterações de ST-T
Bloqueio de ramo esquerdo completo 0,5 0,4 0,288 1,3 (0,8-2,1)
Bloqueio de ramo direito completo 2,6 0,8 <0,001 3,3 (2,5-4,4)
Bloqueio intraventricular não específico 1,0 0,2 <0,001 4,8 (2,8-8,2)
Bloqueio de ramo direito mais bloqueio <0,001 0 0,096 8,2 (0,4-160,4)
divisional anterossuperior esquerdo
Anormalidades maiores da condução 0 0
atrioventricular
Fibrilação/flutter atrial 0,5 0,2 0,020 2,0 (1,1-3,6)
Prolongamento maior do intervalo QT (QTI 0,7 1,7 <0,001 0,4 (0,3-0,6)
116%)
Marcapasso artificial 0,1 <0,001 0,343 2,0 (0,5-8,2)
Pré-excitação 0,1 <0,001 0,547 1,6 (0,4-7,1)
Taquicardia supraventricular 0 0
Qualquer alteração maior 11,3 7,9 <0,001 1,5 (1,33-1,66)
Fonte: Major Electrocardiographic Abnormalities According to the Minnesota Coding System Among Brazilian
Adults (from the ELSA-Brasil Cohort Study), Am J Cardiol, Pinto-Filho et al.

É digno de nota, que tais alterações se tornam mais prevalentes a medida que os
participantes acumulam fatores de risco para DCV, tanto em homens quanto em mulheres,
como ilustra a figura 5. Na figura 6, podemos perceber, que a prevalência das AEM também
aumenta com a idade.
 27

Figura 5: Prevalência de alterações maiores estratificados por números de fatores de risco

para DCV.

Fonte: Major Electrocardiographic Abnormalities According to the Minnesota Coding System Among Brazilian
Adults (from the ELSA-Brasil Cohort Study), Am J Cardiol, Pinto-Filho et al.
 28

Figura 6: Prevalência de alterações maiores estratificados por grupos de idade.

Fonte: Major Electrocardiographic Abnormalities According to the Minnesota Coding System Among Brazilian
Adults (from the ELSA-Brasil Cohort Study), Am J Cardiol, Pinto-Filho et al.

Padrões semelhantes podem ser observados em outros países. Dennes e colaboradores,

descreveram a prevalência de alterações eletrocardiográficas em latinos e hispânicos
residentes nos EUA (70). Em seu trabalho, as alterações eletrocardiográficas também foram
mais prevalentes com o aumento da idade e dos fators de risco para DCV. Participantes do
sexo masculino sem fatores de risco para DCV, tiveram a prevalência de 6,22% para
qualquer alteração maior, enquanto aqueles com 3 ou mais fatores de risco tiveram a
prevalência de 11,96% com um valor p <0,0001. O aumento da prevalência com a idade
também foi notável: 4,5% em homens entre 30-39 anos e 18,9% entre 60 e 69 anos. Prineas
e colaboradores realizaram investigação semelhante em americanos brancos e negros, mas
em seu estudo encontrou prevalência de alterações eletrocardiográficas mais altas do que
nos outros estudo citados (tabela 5). No entanto, manteve-se o mesmo padrão da relação
com fatores de risco CV e idade. A presença de DM levou a um Odds ratio (OR) de 1.52
[Intervalo de confiança (IC) 95% 1,28-1,82] e HAS de 1,35 (IC 95% 1,18-1,55) (71).
 29

Tabela 5: Prevalência de aterações eletrocardiográficas maiores em brancos e negros norte

americanos, estratificados por grupo de idade e sexo.

Anormalidade N % Brancos (12.369, 59%) Negros (8.693, 41%)

Homem Homem Mulher Mulher Homem Homem Mulher Mulher
<65 65 <65 65 <65 65 <65 65
N:2.394 N:2.658 N:3.909 N:3.408 N:1.592 N:1.168 N:3.361 N:2.472

Ondas Q maiores 2.738 11,2 11,6 20,4 6,9 14,4 12,1 17,6 7,8 13,8
(MC 1.1, 1.2)
Alterações de ST 1.952 6,8 4,9 9,6 4,7 10,6 9,3 16,5 7,0 15,0
maiores (MC 4.1,
4.2)
Alterações de T 5.234 19,1 11,3 24,3 16,8 29,7 21,4 33,5 21,4 34,4
maiores (MC 5.1,
5.2)
Alterações de 998 3,9 2,6 14,9 1,0 5,8 3,6 12,2 1,6 4,4
condução AV
(MC 6.1, 6.2, 6.4,
6.8)
Bloqueio de ramo 293 1,2 0,3 2,7 0,6 3,1 0,4 1,1 0,3 2,4
esquerdo (MC 7.1)
Bloqeuio de ramo 726 2,7 2,8 9,4 0,6 3,8 1,8 7,4 0,7 4,4
direito (MC 7.2)
Bloqueio 140 0,6 0,6 2,3 0,1 0,9 0,5 1,3 0,1 0,4
intraventricular
inespecífico (MC
7.4)
Fibrilação atrial (MC 277 1,2 0,4 5,2 0,2 2,6 1,0 1,8 0,02 1,0
8.3)
Ritmo 116 0,4 0,2 0,9 0,2 0,7 0,2 0,7 0,4 0,7
supraventricular
(MC 8.4)
Total 6.790 28,2 23,2 37,1 25,4 35,7 28,8 37,4 28,4 34,9
MC: Código de Minnesota; AV: atrioventricular
Modificado de: Prineas et al. United States national prevalence of electrocardiographic abnormalities in black
and white middle-age (45- to 64-Year) and older (>/=65-Year) adults (from the Reasons for Geographic and
Racial Differences in Stroke Study) Am J Cardiol.

No estudo Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis, coorte também de participantes

residentes nos EUA, AEM e menores estiveram associadas a componentes da síndrome
metabólica (72).
Podemos assim, traçar uma relação entre fatores que comumente contribuem para a
morbimortalidade CV (idade e fatores de risco tradicionais), e alterações eletrocardiográficas
 30

(principalmente maiores) pelo CM. Para uma melhora compreensão da relação temporal
entre elas, estudos de incidência de AEM também devem ser explorados.

Soliman e colaboradores estudaram a progressão de alterações eletrocardiográficas

em indivíduos com DM tipo 1, em um seguimento de 16 anos (73). A ocorrência de AEM
novas foi maior nos pacientes maiores de 40 anos, comparados aos com menos de 40 (18%

com HbA1c < 8% (15,8 versus 10,5%). Outros fatores de risco também associados a
ocorrência de AEM novas, mesmo após ajuste por modelos multivariados foram tabagismo:
Hazard Ratio (HR) 1,75 (IC 95% 1,22-2,53) e pressão arterial sistólica: HR 1,03 (IC 95%
1,01 1,05).

3.7 Alterações eletrocardiográficas e risco cardiovascular

Tendo em vista a associação das AEM com fatores de risco para DCV, e o papel
dessas alterações como possíveis marcadores de lesões cardíacas em estágio subclínico, é de
suma importância que exploremos o seu significado prognóstico em pacientes livres de DCV
clinicamente manifesta. Esta questão vem sendo explorada em diversas coortes,
predominantemente nos EUA, mas também se estendendo a outros países. As variáveis
eletrocardiográficas a serem analisadas e os desfechos de interesse variaram entre os estudos,
assim como a idade e o perfil da população analisada. A tabela 6 traz o resumo desses
estudos (17, 18, 21, 23, 24, 66, 69, 74, 75).

Tendo em vista o impacto prognóstico de alterações eletrocardiográficas em

desfechos CV, outros autores buscaram ainda avaliar o poder do ECG em aprimorar as
ferramentas de estimativa de risco CV. Tan e colaboradores propuseram, em 2009, um escore
em que a presença de alterações eletrocardiográficas era usada para o cálculo de risco CV
futuro (76). Nesse trabalho demonstraram que a somatória das alterações
eletrocardiográficas leva a aumento progressivo do risco cardiovascular. A presença de 5 ou
mais alterações chegou a atingir, por exemplo, um HR de 6 em escore ajustado por idade,
para o desfecho de mortalidade CV. As alterações utilizadas não advieram de nenhum padrão
de laudo específico, mas são variáveis comumente utilizadas na prática clínica. Foram elas:
hipertrofia ventricular esquerda (HVE), BRE, BRD, FA, IAM, etc. Já Jørgensen e
colaboradores demonstraram que, em participantes do Copenhagen Heart Study acima de 65
anos, incorporar alterações eletrocardiográficas (baseadas no CM) aos escores de
Framinghan e ao SCORE europeu levaria a uma melhoria na reclassificação dos
participantes, de 7,1% (IC 95% 6,7-9,0) para eventos fatais e 4,2% (IC 95% 3,5-5,6) para
 31

eventos não fatais. A derivação desses dados foi validada internamente por meio de
bootstraping (62). Por outro lado, Groot e colaboradores, em uma coorte holandesa (44),
conseguiram uma melhora no NRI apenas modesta e não significativa, ao incorporar sobre
o SCORE europeu, a presença de alterações eletrocardiográficas predeterminadas (IAM e
FA). O NRI obtido foi de apenas 1,0% para IAM ao ECG (IC 95% 3,2-6,9) e 0,5% para FA
(IC 95% -3,5-3,3) sem melhoria na estatística C obtida.
 32

Tabela 6: Descrição de estudos avaliando o impacto prognóstico de variáveis eletrocardiográficas

em desfechos cardiovasculares

Estudo População Variável Desfecho de Resultados

Estudada eletrocardiográfica Interesse
utilizada
2006 Jimenez- 1.605 Indígenas AEM ou menores pelo Mortalidade por AEM apresentaram
Corona e PIMA (homens e CM doença aumento de risco em
colabora-dores mulheres), dos cardiovascular ou modelo multivariado. HR
(69) EUA, portadores doença 1,83(IC 95% 1,21-2,76)
coronariana para morte CV e 2,12(IC
de idade. Follow 95% 1,26-3,57) para morte
up de 14 anos por doença coronariana
2006 Machado 15.792 homens e Alterações de ST-T, Morte CV ou HR 1,98(IC 95% 1,43-
e colabora- mulheres ondas Q, HVE, pelo CM doença arterial 2,92) para HVE pelo
dores (24) americanos, de 45- ou não. coronariana critério de Cornell, HR
64 anos, brancos e incidente 2,12 (IC 95% 1,58-2,83)
negros. Follow up para inversão maior de
de 11,6 anos. onda T pelo CM, HR
2,31(IC 95% 1,24-4,30)
para HVE com padrão de
strain em mulheres negras,
6,50(IC 95% 3,33-12,71)
em homens brancos. Em
modelo multivariado
2006 38.283 mulheres Variáveis relacionadas a Mortalidade or Em modelo multivariado,
Rautaharju e despolarização e DCV, eventos o ângulo QRS/T aberto
colaboradores Health Initiative repolarização coronarianos gerou HR 1.90 (IC 95%
(23) (americanas), ventricular, não fatais e não fatais 1.50-2.42) e IAM
idade média 62 relacionadas ao CM definido pelo ECG HR
anos, follow up 9,2 1.62 (IC 95% 1.29-2.03)
anos.
2007 Denes e 14.749 mulheres AEM e menores pelo IAM fatal ou não HR 1,55(IC 95% 1,14-
colaboradores pós menopausa, CM fatal, 2,11) para alterações
(66) assintomáticas, do revascularização menores, 3,01(IC 95%
ou AVE 2,03-4,46) para alterações
Initiative maiores, 2,60(IC 95%
(americanas), 1,08-6,27) para alterações
idade média de incidentes, em modelo
62,2 anos, com multivariado.
follow up de 5,2
anos.
2011 Rumana e Coorte japonesa Alterações de ST-T Mortalidade por HR alterações ST-T e
colabora-dores com 2.854 isoladas, aumento de DCV, doença aumento de R, mortalidade
(75) homens, 4.156 onda R isolada, coronariana ou DCV:1.95 (IC 95% 1.25-
mulheres, idade alterações de ST-T com AVE 3.04) homens e 2.68
média de 48,5 aumento de onda R (IC 95% 1.81-3.97)
anos, follow up de mulheres.
21,2 anos .
 33

2012 Auer e 2192 homens e AEM e alterações Mortalidade por Aumento de risco para
colabora-dores mulheres entre 70 menores, pelo CM qualquer causa doença coronariana após
a 79 anos de idade, ou evento modelo multivariado. HR
(74).
negros e brancos, coronariano 1,35(IC 95% 1,02-1,81)
americanos, follow incidente para alterações menores e
up de 6,4 anos HR 1,51(IC 95% 1,20-
1,90) para AEM
2013 Badheka 8.527 homens e Duração do complexo Mortalidade CV BRE, BRD foram
e mulheres QRS, definida em associados
americanos, com quartis (61-89/90-97/98- independentemente ao
colaboradores idade média de 105/106-209) desfecho de interesse.
(21) 60,5 anos, com Independente da
follow up de 12,5 morfologia, o quartil com
anos maior duração de QRS
apresentou maior
mortalidade do que o
menor quartil (HR 1,3
IC95% 1,01-1,7)
2014 Shafiee e 247 participantes Alterações DCV e Em modelo multivariado,
colaboradores do Iran, idade eletrocardiográficas mortalidade por AEM estiveram associadas
média de 76,7 maiores pelo CM qualquer causa ao desfecho de interesse
(18). anos, folow up 3.2 HR 3,12 (IC 95% 1,02-
anos 9,57) para morte CV, HR
2,45 (IC 95% 1,23-4,85)
para mortalidade geral
2016 Rezaeian 6.765 participantes Alterações Mortalidade por As AEM e menores
e colaboradores assintomáticos, eletrocardiográficas DCV, IAM, AVE estiveram associadas aos
homens e maiores ou menores ou ICC novas. desfechos de interesse, de
(17) mulheres, pelo CM maneira independente,
americanos, de após ajustes por modelo
raças diversas, multivariado.
idade média de 60
anos.
EUA: Estados Unidos da América; DM2: Diabetes Mellitus tipo 2; CM: código de Minnesota; AEM: alterações
eletrocardiográficas maiores; HR: hazard ratio; IC: intervalo de confiança; HVE: hipertrofia ventricular esquerda; DCV:
doença cardiovascular; IAM: infarto agudo do miocárdio; ECG: eletrocardiograma; AVE: acidente vascular encefálico;
CV: cardiovascular; BRE: bloqueio de ramo esquerdo; BRD: bloqueio de ramo direito; IC: insuficiência cardíaca

Neste estudo, as variáveis eletrocardiográficas utilizadas, advieram de outro sistema de

alterações clinicamente conhecidas. São elas: IAM definido pelo ECG, HVE, FA, BRE.
BRD, alterações do segmento ST-T, BAV de segundo e terceiro grau. Além disso, este
estudo recrutou um número menor de participantes (2.370), com uma média de idade menor
(48 anos). Nesse cenário, o ECG não teve poder para reclassificar os participantes. Em
publicação no JAMA Cardiology em 2016 (43) Shah e colaboradores realizaram uma
abordagem diferente: utilizaram mensurações eletrocardiográficas (eixo das ondas P, R, e T;
FC; duração do complexo QRS; e duração dos intervalor PR e QT) e concluíram, nessa
 34

coorte de 3640 participantes recrutados entre 1971 e 1975, com idade média de 55 anos, que,
ao incluir as variáveis: FC, eixo de onda T e intervalo QT, ao escore de Framingham, obtêm-
se melhoria estatisticamente significativa na estatística C (de 0,76 para 0,80). Tais achados
passaram por validação externa em outra coorte, sendo confirmados.

Finalmente, no intuito específico de estimar risco para incidência de insuficiência

cardíaca (ICC), ambas de fração de ejeção reduzida e preservada, em dez anos, Khan e
colaboradores obtiveram uma nova equação de risco, nomeada Pooled Cohort equations to
Prevent Heart Failure (PCP-HF) (41). O estudo incluiu 11.771 participantes, dentre homens
e mulheres, brancos e negros na coorte de derivação, com idade média de 49,4 anos (negros)
e 53,6 (brancos). Outras duas coortes foram utilizadas para validação externa. Dentre as
variáveis incluídas nesse novo escore, está incluída a duração do complexo QRS. Observa-
se em média uma estatística C superior a 0,80, que é superior à obtida pelas equações de
risco tradicionais, que giram em torno de 0,70 (14, 15). Entretanto, cabe mencionar que o
desfecho avaliado foi especificamente ICC e não DCV total.

Considerando tais achados, podemos apontar uma tendência comum: alterações

eletrocardiográficas (incluindo alterações maiores classificadas pelo CM), têm a capacidade,
como marcadores isolados, de predizer o risco para eventos CV. Potencialmente, podem
também aumentar a acurácia dos escores de risco tradicionais, que levam em conta
sobretudo, fatores de risco CV já bem estabelecidos (62, 64, 66). Todavia, nota-se ausência
de consenso na definição de variáveis eletrocardiográficas com maior utilidade para a
avaliação de risco CV. Soma-se a isso, a variabilidade entre estudos, nas definições
escolhidas para alterações eletrocardiográficas definição essa nem sempre prática do
ponto de vista clínico. Além disso, a recalibração observada nos escores de risco tradicionais,
foi, em geral, apenas modesta. Todos esses fatores contribuem para que ainda seja incerto o
papel do ECG na avaliação de risco CV. Dessa maneira, limitações se impõem para seu uso
liberal como ferramenta de screening na pratica clínica. Ao encontro dessa ideia, a United
States Preventive Services Taskforce (USPSTF) ainda define como incerto o papel do ECG
para o rastreio de DCV (26).

3.8 O ECG no ELSA-Brasil

Como mencionado, os estudos acerca do papel do ECG para a prevenção e
identificação de DCV foram conduzidos, em sua grande maioria, nos EUA e Europa, e em
menor número, na Ásia (18, 24, 61, 64, 65, 68, 69, 75, 77). Apesar da haver consistência no
fato de que a presença de alterações eletrocardiográficas traz informações prognósticas sobre
 35

as DCV nas diferentes raças, e em ambos sexos, é fundamental obter informações que, de
maneira mais confiável, reflita o perfil da população brasileira. O viés da raça impossibilita
que os achados em estudos anteriores sejam aplicados, sem ressalvas, em países com origem
étnica/racial substancialmente diferente. Até o presente momento, não encontramos estudos
referentes ao valor prognóstico das alterações eletrocardiográficas no Brasil ou na América
Latina.

O ELSA-Brasil oferece, portanto, a possibilidade de gerar informações

eletrocardiográficas de adultos brasileiros, uma população ainda não devidamente estudada.
A descrição dessa população em sua linha de base já foi realizada, em trabalho prévio. Esse
trabalho nos permitiu compreender melhor a relação das AEM com raça, idade, sexo e
fatores de risco para DCV (34). Foi possível também, por meio dessa análise inicial, definir
os valores de normalidade dos parâmetros eletrocardiográficos para a amostra avaliada (35).

No momento atual, com o acompanhamento da coorte e a disponibilidade dos dados de

mortalidade e DCV, o impacto das AEM (pelo CM), quando presentes nos participantes do
ELSA-Brasil, na linha de base do estudo, poderão ser avaliado. Soma-se a isso a
possibilidade de avaliar se essas AEM, quando aplicadas ao escore de risco cardiovascular
(SCORE), possibilitariam a reclassificação do risco desses indivíduos.

A repetição dos exames realizados na linha de base (incluindo o ECG) possibilita ainda
a análise de determinantes do surgimento de novas AEM.

4. OBJETIVOS

4.1. Objetivo Principal

Avaliar o valor prognóstico de AEM, presentes na linha de base, em participantes do
estudo ELSA-Brasil, para o desfecho primário de mortalidade geral e cardiovascular.

4.2. Objetivos Específicos

Determinar o impacto de AEM como marcadores independentes de
morbimortalidade cardiovascular, criando-se um modelo de regressão que também
leva em conta fatores de risco cardiovascular tradicionais
Avaliar o impacto prognóstico de cada AEM específica
 36

Avaliar o aumento da acurácia na predição de risco cardiovascular, com o uso do

ECG em adição ao escore de risco calculado pelo SCORE, por meio do cálculo da
estatística C e do índice de reclassificação líquida (NRI) do novo modelo de regressão
Avaliar determinantes de incidência de AEM e sua relação com variáveis
sociodemográficas e fatores de risco cardiovasculares nos participantes do estudo
ELSA-Brasil.
5. MATERIAIS E MÉTODOS

5.1 Participantes

O ELSA-Brasil é um estudo de coorte, prospectivo, multicêntrico, iniciado em 2008,

que acompanha funcionários não terceirizados de seis universidades (Universidades federais
da Bahia, Espírito Santo, Minas Gerais, e Rio Grande do Sul, Universidade de São Paulo,
CEFET-MG) e 1 instituto de pesquisa (Fundação Oswaldo Cruz), de ambos os sexos, com
idade entre 35 a 74 anos visando contribuir para o conhecimento sobre o desenvolvimento e
progressão de doenças crônicas, (em particular o DM e a DCV). Foram definidos os
seguintes critérios de exclusão: participantes grávidas, diagnóstico de doença com
prognóstico de sobrevida inferior a cinco anos, dificuldade cognitiva para a entrevista,
afastamento prolongado por doença, participantes com interesse em mudança de emprego
nos dois anos seguintes, recusa em realizar o exame após explicação padronizada (28). A
inclusão dos participantes se deu entre 2008 e 2010, na estruturação da linha de base, em que
foram obtidas uma série de variáveis demográficas, sociais, antropométricas e biológicas de
todos participantes, incluindo o ECG. O protocolo do estudo pode ser obtido com maiores
detalhes em publicação prévia (28-31). Foram recrutados ao todo, 15105 participantes. Entre
setembro de 2012 a setembro de 2014, parte dos exames realizados (dentre eles o ECG),
foram repetidos em todos os participantes, constituindo a segunda onda de exames,
mensurações e entrevistas. A mesma rotina foi repetida entre março de 2017 a dezembro de
2018 (78).
O estudo atual, também de natureza prospectiva, foi conduzido no Centro de
Investigação ELSA de Minas Gerais (ELSA-MG), onde está estruturado o centro de leitura
de ECG (33), mas inclui todos os participantes do ELSA-Brasil. Os critérios de exclusão
para este estudo foram a ausência de ECG válido e de DCV prevalente na linha de base do
estudo. Com isso, atingiu-se o número de 13428 participantes. O tempo médio de
seguimento obtido foi de 8 (±1) anos.
 37

5.2 Variáveis

O valor prognóstico das alterações eletrocardiográficas foi avaliado apenas para

desfechos fatais. As variáveis dependentes
foram utilizadas. Cabe ainda ressaltar que as variáveis
descritas a seguir foram obtidas na linha de base do estudo (onda 1), exceto os referentes ao
ECG, que também foram obtidas de maneira prospectiva em uma segunda onda de exames,
em 2012 e 2013, para análise de incidência.
Foram considerados portadores de DCV, os participantes com insuficiência cardíaca,
doença infarto do miocárdio prévio, revascularização coronariana ou AVE autorreferidos e
os participantes com onda Q patológica pelo ECG obtido na linha de base.
As variáveis eletrocardiográficas de interesse (explicativas para o objetivo de impacto
prognóstico do ECG e resposta para a análise de incidência) foram:
-Presença de alteração maior ao ECG pelo CM
-Alterações maiores específicas (ondas Q maiores, depressão maior do segmento ST,
inversão maior de onda T, hipertrofia ventricular com alterações de ST-T, BAV avançados,
BRE, BRD, BRD associado a bloqueio divisional anterossuperior e bloqueio intraventricular
inespecífico, FA ou flutter atrial, presença de marcapasso artificial, pré-excitação,
taquicardias ventriculares ou supraventriculares e prolongamento maior do intervalo QT).
Os participantes foram classificados pela ausência de fatores de risco para DCV ou
pela sua presença (um, dois, três ou mais fatores de risco). Os seguintes fatores de risco para
DCV foram considerados (4, 5, 51):
- 140/90mmHg, ou relato pelo participante do diagnóstico de HAS
ou se o participante estiver em tratamento para HAS).
-DM (Diagnóstico definido ou tratamento para DM ou glicohemoglobina >6,5% ou glicemia
em jejum >126mg/dl ou glicemia pós-prandial >200mg/dl).
-Dislipidemia (níveis de colesterol total >240mg/dl, colesterol de baixa densidade (LDL)
>160mg/dl ou de ata densidade (HDL) <40mg/dl, ou estar em tratamento para dislipidemia).
-Obesidade (índice de massa co 30 Kg/m²)
-Tabagismo atual.
O risco atribuído às AEM também foi avaliado ao longo das categorias de risco CV
definidas pelo SCORE. São considerados de baixo risco CV os indivíduos com um SCORE

alto risco pelo SCORE são mais quando comparados aos riscos derivados das coortes
 38

americanas. O principal motivo é que o SCORE é usado para a predição de eventos

cardiovasculares fatais, enquanto a PCE e o score de Framinghan também avaliam eventos
não fatais (10-12). A calculadora de risco SCORE, quando aplicada na população europeia
tem calibração diferente para países com perfis de risco diferentes. Via de regra, países do
leste europeu são considerados de alto risco basal e da Europa ocidental como de baixo risco
basal (12). Para o calcula na nossa coorte utilizamos a referência mais aproximada ao dos
países ocidentais.
Outras covariáveis utilizadas foram:
-Idade (em anos)
-Raça (por cor da pele autorreferida de acordo com questionário ao padrão do IBGE)
-Sexo
-Escolaridade (como substituto para status socioeconômico, classificada em anos de estudo)
-Frequência cardíaca (FC) obtida pelo ECG

5.3 Obtenção do ECG

A coleta de dados se deu nos Centros de Investigação ELSA. Nas onda 1 e 2, foram
obtidos traçados de ECG de 12 derivações utilizando o aparelho digital (Atria 6100, Burdick,
Cardiac Science Corporation, Bothel, WA, USA) com leitura automatizada da frequência
cardíaca, duração, amplitude e eixos das ondas P, QRS e T, além dos intervalos QT, QTc e
da dispersão de QT. Os eletrocardiogramas foram transmitidos do eletrocardiógrafo Atria
6100 para um servidor do Centro de Leitura em Eletrocardiografia, localizado no CL-
ELSA/MG, onde foram armazenados para posterior análise em sistema de gerenciamento de
eletrocardiogramas Pyramis (versão 6.2.b, Cardiac Science Corporation, Bothel, WA, USA,
Figura 7) (33, 52), com possibilidade de edição do traçado e mensuração dos intervalos
batimento a batimento. As definições de alterações maiores e menores foram feitas através
do CM, já validado internacionalmente com revisão manual dos ECG codificados com
códigos compatíveis com alterações eletrocardiográficas maiores (50, 52). A leitura e
classificação dos eletrocardiogramas pelo CM, como já descrito anteriormente, foi
centralizada no ELSA MG.
Na ocasião da terceira onda de entrevista e exames do ELSA-Brasil, iniciada em 2017,
já com nove anos de condução do estudo, o processo de obtenção e transmissão do ECG foi
atualizado para fins de melhoria na eficácia da transmissão e armazenamento dos exames. O
eletrocardiógrafo TEB (tecnologia eletrônica brasileira) ECGPC® passou a ser utilizado, por
 39

prover comunicação direta com a rede de telessaúde do Hospital das Clínicas da UFMG,
aonde está montado o centro de leitura de ECG. A telessaúde do Hospital das Clínicas utiliza
uma plataforma própria de telediagnóstico, do Sistema Integrado de Gestão de Serviços de
Telessaúde (SIGTEL) (figura 8). Com a transmissão direta e automática para essa
plataforma, o risco de perda de exames pode ser reduzido para virtualmente zero. Soma-se
a isso a maior facilidade e praticidade de visualização do traçado e realização de medidas
pelo SIGTEL, justificando, portanto, a mudança. Apesar da troca do eletrocardiógrafo
utilizado, a técnica de obtenção dos traçados foi a mesma, assim como se manteve a mesma
estrutura de coordenação e leitura dos ECG. Os traçados obtidos nessa terceira onda ainda
estão passando por processo de análise final, não estando disponíveis no momento.

Figura 7: Apresentação do sistema de gerenciamento de ECG Pyramis®

 40

Figura 8: Apresentação do sistema de gerenciamento de ECG SIGTEL®

Os ECG obtidos na onda 1 já haviam sido codificados e analisados, tendo sido alvo de
publicações prévias (34, 35). Os ECG das ondas seguintes, foram revisados manualmente
para a codificação pelo CM, caso tivessem apresentados AEM discordantes dos ECG da
onda 1. Os participantes com pelo menos uma alteração maior pelo código de Minnesota
(independentemente da presença de alterações menores), foram classificados como:
presença de alteração maior.
A obtenção de traçados eletrocardiográficos em estudos epidemiológicos
multicêntricos requer padronização. É imperativo que se determine orientações bem
precisas, a fim de se evitar variações entre examinadores e perda de traçados ou erros em
sua obtenção. No caso do estudo ELSA, profissionais foram capacitados especificamente
para a obtenção dos ECG. Após passarem por avaliações de qualidade foram licenciados
para a realização dos exames (33).
A obtenção dos traçados se deu nos Centros de Investigação, no período da manhã. Os
participantes deveriam estar em um ambiente confortável, abstinentes de álcool e cigarro nas
24 horas que antecederam o exame que seguia uma rotina específica sugerida pelo manual
do aparelho.
Os procedimentos para a realização dos exames foram:
-Alocação do participante em um ambiente confortável
 41

-Preparo da pele do participante, com remoção dos pelos se necessário.

-Posicionamento dos eletrodos utilizando-se uma caneta para marcar os pontos do tórax
seguindo posições padronizadas.
-Colocação dos cabos e gravação dos traçados, utilizando-se a máquina Atria 6100 em todos
os centros investigadores (posteriormente substituídas pela máquina ECGPC TEB).
-Transmissão dos ECG para o centro de armazenamento em Belo Horizonte.
-Armazenamento dos ECG e organização dos mesmos para leitura e codificação.
O único critério de exclusão para a realização do ECG seria a recusa, por parte do
participante, por algum motivo pessoal, em se submeter ao exame.

5.4 Determinações de eventos e desfechos

Os participantes do ELSA-Brasil são seguidos por metodologia já descrita (30), para

que tanto os desfechos incidentes de natureza transitória (reversíveis ou não) quanto os
desfechos finais de natureza irreversível sejam adequadamente identificados. Também é de
interesse o acompanhamento da evolução das principais doenças estudadas (coronariopatia
e DM). Para isso, são utilizadas estratégias diversas desde o monitoramento dos participantes
à distância através de ligações telefônicas, ao presencial através das visitas aos centros de
pesquisa. Os participantes são ainda estimulados a entrarem em contato com os
pesquisadores para informar sobre ocorrência de eventos de saúde.
A detecção correta do evento (morte ou eventos cardiovasculares) é fundamental para
a boa qualidade do estudo. As fontes de informação utilizadas foram as unidades de
emergência, hospitais, seguimento telefônico, visitas periódicas (a cada 3-4 anos) e se
necessário, uso de dados de bases secundárias do Ministério de Saúde, como as de
mortalidade e internações.
Havendo a detecção de um evento, a equipe do estudo ELSA-Brasil se encarregou de
tomar medidas para que ele fosse corretamente classificado. Dentre elas se incluem: visita
ao local (habitualmente hospital) onde ocorreu o evento (havendo inclusive obtenção de
cópia do prontuário) e realização de nova entrevista com o participante. Todos os eventos
clínicos suspeitos foram revisados por um Comitê de Desfechos formado por uma equipe de
especialistas para adjudicação dos eventos. Essa adjudicação se fez em uma primeira etapa
por 2 avaliadores cegos para a análise um do outro. Caso houvesse discordância entre os
diagnósticos estabelecidos, um terceiro revisor sênior faria a análise do mesmo, para
esclarecimento final (30). A classificação foi feita em acordo com o código internacional de
 42

doenças (CID 10), utilizando-se registros do grupo I, especificamente I20-I25, I50, I60-I69
que tratam de doenças cardiovasculares e cerebrovasculares.
As definições e classificações dos desfechos considerados de natureza cardiovascular,
se deram de acordo com critérios já validados internacionalmente (79, 80). A equipe de
avaliação de desfechos cardiovasculares, composta por cardiologistas ficou encarregada da
adjudicação dos eventos suspeitos de: Síndrome coronariana aguda (SCA), ICC,
revascularizações arteriais, doença arterial periférica, trombose venosa profunda,
tromboembolismo pulmonar e FA. Os eventos relacionados a doença cerebrovascular foram
adjudicados por uma equipe de neurologistas e o processo ainda está em andamento. Para o
presente estudo, utilizamos como desfecho: mortalidade global, mortalidade CV e os
seguintes desfechos CV não fatais: SCA, ICC, revascularização coronariana.

5.5 Análise Estatística

Foi realizada a análise descritiva dos dados. As medidas das alterações

eletrocardiográficas, assim como das covariáveis de interesses foram descritas pelas suas
frequências (para as variáveis dicotômicas ou ordinais) ou pelas suas médias ou medianas
(para as variáveis contínuas).
Os grupos (com AEM ou pelo número de fatores de risco) foram comparados
utilizando-se métodos estatísticos convencionais. Para comparação de médias, teste t, para
medianas, Mann Whitney e Kruskal-Wallis e para frequências, quiquadrado. O grande
tamanho amostral permitiu que as análises de incidência fossem estratificadas por sexo (28).
Entretanto, para as análises do valor prognóstico das AEM, optamos por analisar a população
total do estudo não estratificada. Isso se justifica pelo fato de o SCORE já utilizar a variável

SCORE. Além disso, em análise preliminar, o aumento de risco encontrado pela presença
das AEM pelo ECG foi semelhante nos dois sexos.
Para a análise do desfecho primário, foram construídas curvas de Kaplan-Meir,
comparadas pelo teste de log rank. A força de associação foi medida pelo modelo de Cox,
com a determinação da razão de risco (HR), após ajustes por idade, raça, escolaridade e
fatores de risco para DCV. O pressuposto de proporcionalidade foi avaliado pela análise
visual dos gráficos e telo teste de Schoenfeld. Para avaliação de mortalidade específica
usamos o modelo de Fine e Gray de risco competitivo. Para a análise de determinantes da
incidência de alterações eletrocardiográficas maiores, os grupos foram comparados por meio
 43

de regressão logística. Definimos que este seria o teste mais apropriado, já que temos apenas
2 medidas separadas por uma média de 4 anos e não um seguimento linear do ECG, não nos
permitindo definir o tempo passado até o surgimento de cada alteração
O cálculo do escore de risco pelo SCORE foi realizado para todos os participantes e
ajustado para o desfecho de interesse (mortalidade geral) pelo modelo de Cox. Para avaliar
se a incorporação das variáveis eletrocardiográficas de interesse (AEM pelo CM) ao escore
de risco resultaria em um modelo preditivo de maior acurácia, foi realizado o cálculo do NRI
e da estatística C para o novo modelo proposto. A princípio todas as AEM seriam elegíveis
a serem testadas no modelo.

assim consideradas diferenças estatisticamente significativas aquelas cujo p-valor foi menor
que 0,05, exceto se explicitado de outra maneira.
Para a análise dos dados, foi utilizado o pacote estatístico IBM SPSS Statistics (IBM
Corp. Released 2011. IBM SPSS Statistics for Windows, Version 20.0. Armonk, NY: IBM
Corp) e o R (R Core Team 2013. R: A language and environment for statistical computing.
R Foundation for Statistical Computing, Vienna, Austria. URL http://www.R-project.org/).

5.6 Aspectos Éticos

Trata-se de estudo aprovado pelo comitê de ética em pesquisa (COEP) da Universidade

Federal de Minas Gerais (UFMG) (anexo A na sessão de apêndice). Por ser um estudo
multicêntrico, o protocolo de Pesquisa do estudo ELSA foi aprovado não somente pelo
comitê de ética de cada instituição, mas também pelo Comitê Nacional de Ética em Pesquisa.
Os termos de consentimento livre e esclarecido (anexo B na sessão de apêndice) foram
obtidos de todos os indivíduos em duas vias como prevê a resolução 422/12 do Conselho
Nacional de Saúde e somente após a aposição de assinatura foram iniciados os
procedimentos de avaliação.

5.7 Critérios para Pesquisa Bibliográfica

A pesquisa bibliográfica foi realizada através de revisão narrativa da literatura,

utilizando-se pesquisa nas bases de dados Medline/PubMed, compilada pela National
Library of Medicine, dos EUA e da Lilacs, disponíveis na internet. Os descritores utilizados
foram: Electrocardiogram Electrocardiographic
abnormalities AND ( cohort OR epide
 44

Prognosis . Em segunda pesquisa para

Os artigos incluídos foram aqueles em língua portuguesa ou inglesa; de

estudos com humanos, sem limitação de data de publicação. As pesquisas foram realizadas
no início do trabalho em fevereiro 2016 e refeitas no momento da conclusão em dezembro
2019.
 45

6. RESULTADOS E DISCUSSÃO (ARTIGOS)

6.1 Artigo 1: Major Electrocardiographic Abnormalities in Brazilian Adults:

Prognostic value and reclassification potential in primary prevention (From the ELSA-
Brasil Cohort Study).

Alterações eletrocardiográficas maiores em adultos brasileiros: Valor prognóstico e

potencial de reclassificação na prevenção primária (Estudo Longitudinal de Saúde do
Adulto - ELSA-Brasil)

Short title: Prognostic Impact of Major Electrocardiographic Abnormalities

Marcelo M. Pinto-Filho, MD, MSca,b, Luisa C. C. Brant, MD, PhDa,b, Rodrigo C P dos Reis,

PhDc, Luana Giatti, MD, PhDa, Bruce B Duncan, MD, PhDc,d, Paulo A. Lotufo, MD, PhDe,f,

Maria de Jesus M. da Fonseca, PhDg, José G. Mill, MD, PhDh, Maria da Conceição C. de

Almeida, PhDi, Peter W. Macfarlane, DSc, FRCPj, Sandhi M. Barreto, MD, PhDa, Antonio

L. P. Ribeiro, MD, PhDa,b

School of Medicine, Universidade Federal de Minas Geraisa; Service of Cardiology and

Cardiovascular Surgery, Hospital das Clínicas,Universidade Federal de Minas Geraisb;
UIniversidade Federal do Rio Grande do Sulc; Postgraduate Program in Epidemiology from
Universidade Federal do Rio Grande do Suld, Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológica
USPe; School of Medicine USPf; Escola Nacional de Saúde Pública FIOCRUZg;
Department of Physiological Sciences, Federal University of Espírito Santo h; Instituto
Gonçalo Moniz FIOCRUZ, Salvador, Brazili; Institute of Health and Wellbeing University
of Glasgow, Scotland, UKj.

Corresponding Author: Antonio Luiz Pinho Ribeiro ([email protected])

Hospital Borges da Costa. Alfredo Balena Av, 110 Funcionários ZIP 30130-100 Belo

Horizonte MG Brazil. +55 31 3409-9140

 46

ABSTRACT

INTRODUCTION: Cardiovascular diseases (CVD) are highly preventable

noncommunicable diseases. Accurate risk stratification is paramount for identifying patients
for whom interventions should be offered. The electrocardiogram (ECG) is a potential tool
for risk stratification with respect to CVD. Our aim is therefore to evaluate the ECG role in
all-cause and cardiovascular mortality prediction.

METHODS: Participants from the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-
Brasil), free of known CVD at baseline were included. A 12-lead ECG was obtained at
baseline (2008-2010). Participants were followed up to 2018 by annual interviews. Deaths
and hospitalizations were independently reviewed. Cox as well as Fine and Gray multivariate
regression models were applied to evaluate if the presence of any major electrocardiographic
abnormality (MEA) at baseline, defined according to the Minnesota Code system, would
predict total and cardiovascular deaths. We also evaluated the impact of adding MEA to the
Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) risk prediction model for cardiovascular
mortality, using C-statistic and the net reclassification index (NRI).

RESULTS: The 13,428 participants (median age 51 years, 45% men) were followed for 8±1
years. Baseline prevalence of MEA was 6.4%. All-cause and cardiovascular mortality
occurred in 2.8% and 1.2% of the population, respectively. Prevalent MEA was an
independent predictor of overall mortality after adjustments for age, race, education and
traditional cardiovascular risk factors (HR:2.3; 95% CI 1.7-2.9). In the competitive risk
model for cardiovascular death, the increased risk attributable to MEA was even higher
(HR=4.6, 95% CI 3.0-7.0). Adding MEA to the SCORE resulted in 3% up miss
reclassification in the non-event subgroup and 15% correct up reclassification in those with
a fatal cardiovascular event. Absence of MEA did not result in down reclassification in any
subgroup.

CONCLUSION: Presence of MEA was a strong and independent predictor of overall and
cardiovascular mortality. ECG may have a role in risk prediction for death in primary care.

Keywords: major electrocardiographic abnormalities, Minnesota coding system, risk

prediction, mortality
 47

INTRODUCTION

Cardiovascular diseases (CVD) are a major cause of morbidity and mortality

worldwide (1), both in high and low-middle income countries (LMIC). With ageing of the
world population, it is expected that CVD will have even greater impact in public health (2).
In the last decade, despite improvements in CVD treatment, crude mortality rates still
increased steadily reaching almost 235 deaths per 100,000 people globally (1). In the US,
approximately 630 thousand people died from CVD in 2015 (3), while in Brazil that number
reached 384 thousand in 2017 (4). Despite the high burden of CVD, the potential for
prevention is estimated to be nearly 80% (5). The challenge of CVD prevention is greater
for LMIC, which are currently responsible for more than 75% of cardiovascular deaths
worldwide (6). The high numbers reported highlight the importance of establishing effective
strategies for CVD prevention, both at population and individual level.

Risk factors modification through diet, exercise, avoidance of tobacco exposure and
blood pressure control, should be advised for all that seek counselling for a healthier lifestyle
(3, 5). Nevertheless, a more aggressive approach, including pharmacological intervention, is
warranted for individuals with higher risk of a cardiovascular event. In addition to lifestyle
modifications, medical intervention with lipid lowering medications should also be offered
for those considered to be of high risk for CVD (3). Still, a large number of patients are
considered to be at intermediate risk. For these, treatment decisions are more challenging
since expected benefit from medical interventions is lower (7).

Accurate definition of patient risk is therefore crucial, as well as a better

understanding of those at intermediate risk for CVD, where clinical uncertainty of the best
treatment strategy remains. Risk estimation by validated risk calculators and a risk based
approach for patient counseling and decision-making are the state of the art
recommendations to better design effective strategies in primary CVD prevention (3). In
Europe, the Systematic Coronary Risk Evaluation (SCORE) is the most used risk calculator.
In North America, the Pooled Cohort Equation (PCE) gradually replaced the Framingham
Risk Calculator and is now the most used (8, 9). They utilize traditional cardiovascular risk
factors and perform modestly, most often overestimating risk, with a C statistics of around
0.7 (10). Thus, there is demand for additional risk modifiers, which could improve the
performance of prediction tools currently available (11). There is no risk calculator derived
 48

in a Brazilian population, requiring consideration of limitations due to population variation

in baseline risk.

The electrocardiogram (ECG) is an inexpensive and widely available exam and the
presence of ECG abnormalities has been demonstrated to impact cardiovascular prognosis
(12, 13). Even today, a simple and useful strategy to use the ECG in cardiovascular risk
assessment is not yet available, and the US Preventive Services Taskforce classify the ECG
use for heart disease screening as uncertain for those considered at intermediate to high risk
(14). Using data from the Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil), we aim to
evaluate if major electrocardiographic abnormalities (MEA), classified according to the
Minnesota Code system (MC), are independent predictors of all-cause and cardiovascular
mortality. We also investigated if MEA would improve risk assessment of the European
SCORE that also encompass only fatal cardiovascular events as outcomes of interest.

METHODS

Data source and study population

The ELSA-Brasil cohort comprises 15,105 civil servants of both sexes, aged 35 to 74
years old, living in six Brazilian state capitals (Belo Horizonte, Rio de Janeiro, São Paulo,
Porto Alegre, Salvador and Vitoria). ELSA_Brasil aims to investigate the determinants of
CVD and diabetes. The study was approved by local ethics committees of the six
participating institutions. A detailed description of the study design and cohort profile was
subject of previous publication (15).

At baseline (2008-2010) biological, physical and clinical measurements as well as

general health information were obtained from all participants, including the presence of
traditional cardiovascular risk factors and prevalent clinical conditions. Conventional 12-lead
ECG recording was obtained from all participants. For the present study, participants with
missing or poor quality ECG were excluded from the analysis (124 participants), resulting in
a sample of 14981 participants that were followed up to 31st December 2018 by means of
annual telephone interviews and analysis of deaths and hospitalization records. Participants
with prevalent CVD (defined by self-report of heart failure, previous myocardial infarction,
stroke or myocardial revascularization or a pathological Q wave in baseline ECG) were also
excluded, since the primary goal is the evaluation of the MEA in a primary care setting. This
led to an exclusion of 1009 additional participants and a final sample of 13,428 subjects.
 49

Study Variables

The variables of interest were those related to traditional cardiovascular risk factors,
potential risk modifiers and the cardiovascular risk estimated by a risk calculator.
Cardiovascular risk of death was calculated with the SCORE. The reason for choosing the
SCORE as the tool for risk estimation is because as in the original SCORE derivation model,
our paper will report only on fatal cardiovascular events. This risk score differs slightly for
different European countries. In general, eastern European countries are considered to have
a high cardiovascular baseline risk and western a low baseline risk. For its development in
our cohort we considered that it would be suitable to choose a low risk starting point (6).
Participants with a SCORE <1% are considered low risk, from 1 to <5% intermediate risk
and 5% high risk (8). Hypertension (no/yes) was defined as a systolic blood pressure (SBP)
(17) as well as self-declared use
of anti-hypertensive medication. Diabetes know
receiving treatment for di , post prandial glycaemia
mg/dl, .5% (18). In this paper, presence of dyslipidemia (no/yes)
was defined
-lowering medication we acknowledge that there
is variation in the definition of dyslipidemia among societies (19). Obesity (no/yes) was
smoki

primary education attained (in Brazil considered to be up to the fifth year of formal
education) were considered to be of low educational status. Another way we assessed
education was comparing those with college education to those without it. Skin color was
self-reported according to the Brazilian National Census (white, mixed/brown, black, Asian
and indigenous) (20).

ECG record and outcomes

Participants had their ECG recorded in the six different research centers according to
a standardized protocol (21), using the Burdick Atria 6100 machine, with a paper speed of
25mm/second and a calibration of 10mm/mV. Digital data were acquired with simultaneous
acquisition of 12 high-frequency leads (500 samples/second per channel), high-resolution
thermal print in 10 seconds. The recordings were sent to the reading center in Minas Gerais
Investigation Center for automated analysis using the Glasgow software (22). Coding was
automated according to the Minnesota Code System with manual review of the codes
 50

associated to MEA by and ECG expert according to the ECG reading center routine. The
ECG findings at baseline have been described more comprehensively in previous
publications (23).
The MC provides classification of the abnormalities into minor and major categories
(24). Major electrocardiographic abnormality Minnesota codes were reviewed by a senior
cardiologist as standard practice in ECG reading centers. For the present study, only major
of major
abnormalities per participant.

Major abnormalities according to international standards are the following (24):

major Q waves (old myocardial infarctions, MC 1-1 and 1-2), minor Q waves plus ST-T
abnormalities (possible old myocardial infarction MC 1-3 plus MC 5-1 or 5-2 with or without
4-1 or 4-2), major isolated ST-T abnormalities (MC 5-1 or 5-2 with or without 4-1 or 4-2),
left ventricular hypertrophy plus ST-T abnormalities (MC 3-1 plus MC 5-1 or 5-2 with or
without 4-1 or 4-2), intraventricular conduction abnormalities (complete/intermittent right
and left bundle branch block, non-specific intraventricular block, MC 7-1 or 7-2 or 7-4), right
bundle branch block plus left anterior divisional block (MC 7-8), major QT prolongation
16%), which is not a MC, atrial fibrillation/flutter (MC 8-3), supraventricular
tachycardia (MC 8-4-2), atrioventricular (AV) conduction abnormalities (second and third
degree AV block, artificial pacemaker, ventricular pre-excitation such as Wolff Parkinson
White syndrome, MC 6-1 or 6-2 or 6-4 or 6-8).

The outcomes of interest for the study were total and cardiovascular mortality
(defined as death attributable to myocardial ischemia and infarction, heart
failure, cardiac arrest because of other or unknown cause, or stroke). Cases were identified
by annual telephone interview, hospital record review and report by the participants. Specific
cause mortality was defined by blinded adjudication of the underlying cause by a team of
cardiology specialists with at least two independent reviewers.

Statistical Analyses

Dichotomous variables were reported by their frequencies and continuous variables

by their medians and interquartile range. The participants were grouped according to the
presence of a MEA and were compared through conventional statistical tests. Medians were
compared by the Mann Whitney test and the frequencies through chi square test.
 51

For the survival analysis, individuals were followed up until death, loss to follow-up
or end of present analysis (31st Dec 2018), whichever came first. Kaplan-Meir curves were
built for the general population and according to pre-defined SCORE risk categories.
Survival curves were compared by the log rank test. To evaluate additional risk imposed by
the presence of MEA, a Cox regression model was built stratified by sex, and adjusted for
age, race, education and presence of traditional cardiovascular risk factors. The proportional
hazard assumption was tested by visual analyses of the curves
To evaluate the impact of MEA in cardiovascular mortality the Fine and Gray model for
competitive risk was utilized applying the same multivariate analysis used in Cox regression.
Cardiovascular risk was calculated with the SCORE (8). To evaluate if incorporating
MEA in the SCORE would increase the accuracy of the predictive model, we calculated the
net reclassification index (NRI) and the C statistic of the new proposed model. As a first
step, an initial regression was performed with adjustment for the calculated risk with the
SCORE. Thereafter a new risk was obtained for the participants multiplying the baseline
SCORE risk of individual patients by the hazard ratio found for the presence of MEA. The
new calculated risk was used to reclassify the individual in low-, intermediate- or high-risk,
according to the cut offs previously defined by SCORE. Subsequently, the proportion of
individuals reclassified according to cardiovascular mortality status was evaluated and
stratified according to correct and incorrect reclassifications Significance level was set at
0.05 unless stated otherwise. We used IBM SPSS Statistics 20.0 (IBM Corp. Released 2011.
IBM SPSS Statistics for Windows, Version 20.0. Armonk, NY: IBM Corp) and R (R Core
Team 2013. R: A language and environment for statistical computing. R Foundation for
Statistical Computing, Vienna, Austria. URL http://www.R-project.org/) for data analysis.
Results are shown for the overall sample. Our initial approach would be to describe
the population stratified by sex, but after primary analysis, there was no relevant difference
in effect of ECG abnormalities in men when compared to women. Also, in the SCORE (8)
there is no risk interaction for the included covariates with sex.

RESULTS

The participants were followed for 8±1 years, with a resulting sample of 13,428
subjects (6039 men). The Table 1 shows the distribution of the
characteristics stratified by the presence of MEA. In general, those with the prevalent
abnormalities were older (57 versus 51 years), had higher prevalence of hypertension (59.1%
 52

versus 32.1%), diabetes (32.6% versus 17.6%) and obesity (30.3% versus 21.6%).
Furthermore, the distribution of the population in the high-risk category did not differ
significantly between those with and without prevalent MEA (5.8% and 5.7% respectively).
Differences in smoking and dyslipidemia were also less relevant. We assessed education, as
a proxy for socioeconomic status. The participants with low education were more frequent
in the group with prevalent MEA than those without MEA (5.1% versus 10.1%). Those
without a college degree also had more MEA (59.9% versus 45.5%).

Table 2 demonstrates the prevalence of specific MEA and their related hazard ratios
(HR). Most frequent abnormalities were major isolated ST-T abnormalities (3.2%, HR=3.03,
95% CI 2.06-4.47), complete right bundle branch block (1.4%, HR=2.71 95% CI 1.59-4.66)
and major QT prolongation (0.9%, HR=2.92 95% CI 1.64-5.20) and the overall prevalence
of any MEA was 6.4% (HR=3.83, 95%CI 2.95-4.99). The absence of major Q wave
abnormalities is explained by the exclusion criteria of prevalent CVD - a major Q wave on
baseline ECG.

The cumulative survival, according to the presence of major electrocardiographic

abnormality is represented in Figure 1. The curves show a higher survival probability for
those without MEA and become separate as early as in three years of follow up with a
statistically significant log rank test (p<0.001 for intermediate risk and 0.009 for high risk
participants). Figure 2 represents survival curves for the three SCORE risk categories. For
the low-risk participants, the presence of MEA did not significantly impact survival
probability, with an evident overlap of the Kaplan-Meier curves and a log rank test of 0.16.
Still, a clear risk gradient can be seen, with a more evident effect of the presence of MEA in
intermediate and high-risk participants (log rank test: p<0.001). Survival curves stratified by
sex are represented in supplemental Figure 1 in appendix.

traditional cardiovascular risk factors are shown in Table 3. MEA remained a strong
predictor of mortality with a potential of more than doubling individual risk (HR 2.3 95%
CI 1.7-2.9). Cox regression stratified by sex can be seen in appendix (supplemental Table
1).

In the competitive risk analysis using the Fine and Gray model (table 3), the increase
in risk for cardiovascular mortality, after adjustment for the same parameters used for the
Cox model, was higher than the increase in risk for all-cause mortality, with a HR of 4.6
 53

(95% CI 3.0-7.0). The cumulative risk curves comparing cardiovascular and non-
cardiovascular deaths are represented in Figure 3. It is evident that for the population with
prevalent MEA, risk of cardiovascular death becomes very similar to risk of death from all
other causes, although both outcomes have an increase in risk that can be attributable to the
presence of MEA. In the other hand, in the population without MEA the risk of non-
cardiovascular death is clearly much higher.

We further explored the potential role in risk prediction of MEA by incorporating

this information to the SCORE model. We evaluated both the NRI and C statistic after adding
this variable to the original risk estimator, for the outcome of cardiovascular mortality, which
is the outcome included in the SCORE. The NRI can be seen in Table 4. The population for
this analysis was restricted to those who completed a total of eight years of follow-up. The
non-
reclassification in the updated model can occur in both directions (up reclassification
meaning a reclassification to a higher risk status while down reclassification has the opposite
meaning). For this model, adding MEA to the SCORE did not result in down reclassification
for any group. Up reclassification in the non-event group (which is considered a
misclassification) occurred in 3% of participants (177 subjects). On the other hand, up
reclassification in the event positive participants (correct reclassifications), occurred in 15%
of participants (41 subjects). A model evaluating participants who completed a follow up of
7.5 years was also performed since it included more participants for final analysis (but in the
other hand shorter time in follow-up and less events). In this model, 10,793 participants
composed the non-event group and 324 the event group. Reclassification rates were exactly
the same (3% miss up reclassifications and 15% correct up-reclassifications). An online
calculator that will allow use of this reclassification in the SCORE is being developed,
expected to be available soon. In spite of a favorable NRI, the difference in C statistic
between the two models was very modest although statistically significant (0.73 for the
original model versus 0.74 for the updated model, p<0.001). The receiver operating
characteristic (ROC) curves for the two models can be seen in Supplemental Figure2.

DISCUSSION

In this study including 13,428 subjects free of cardiovascular disease at baseline,

MEA were an independent predictor of all-cause mortality, with a significant impact of more
 54

than doubling individual risk after multivariate analysis. When further exploring these
findings, the increase in risk was evident for both men and women and for low and high-risk
strata defined by the SCORE risk estimator. These findings corroborate with the idea that
there is little space for risk reclassification for low-risk individuals. In the cardiovascular
mortality analysis, additional risk of prevalent MEA became even more evident, doubling
the HR obtained in the Cox model for all-cause mortality. The competitive risk analysis also
demonstrated that non-cardiovascular death also increased in the population with prevalent
MEA (Figure 3).

Previous studies have demonstrated the role of electrocardiographic markers in

predicting CVD. Denes and colleagues also evaluated 14,449 women from WHI, mean age
64±7 years old, but for a shorter follow up. The ECG variables used were MEA according
to MC and found a HR of 3.01 for fatal and non-fatal cardiovascular events (25). In more
contemporary studies, Badheka et al (2013) reported their findings in 8,525 American men
and women from the National Health and Nutrition Examination Survey data set, with mean
age of 60.5±13.6 years in a follow up of 12.5 years. They evaluated QRS duration, and the
longest duration quartile (106-209 ms) had a HR of 1.3 (95% CI 1.02-1.7) when compared
to the shortest (61-89 ms) (26). From the Multi-Ethnic Study of Atherosclerosis Cohort,
Rezaeian et al evaluated MEA in 6,765 asymptomatic men and women (mean age 62±10
years old). They also found MEA to be predictive of fatal and non-fatal cardiovascular
outcomes (12). Studies conducted in populations other than Americans, also demonstrated a
role of electrocardiographic alterations in predicting CVD (13).

Our study differs from the previously mentioned in some aspects. First, our cohort is
composed of relatively younger subjects (mean age of 52 years old), with a high prevalence
of diabetes and comprising a larger sample size (except for the studies conducted in the WHI
representing a relatively specific population).We are also the first to our knowledge to report
such findings in a Latin American setting. The Brazilian population is quite diverse and
information about Brazilian and Latin American population is lacking in the literature. We
also used the MC for describing the ECG alterations of interest. The MC has been the
standard tool in large population studies, providing opportunity for replication and perhaps
clinical use. For that reason, we also reported on the specific selected ECG abnormalities
(Table 2). ST-T abnormalities, complete right bundle branch block and major QT
prolongation were the most frequent and can be easily assessed clinically as can complete
 55

left and indeterminate bundle branch blocks, which were also relatively frequent in our
study.

Another aspect in which our study differs from the others is that it reports only fatal
outcomes, which are less subject to bias then softer non-fatal events. It also reports curves
from the competitive risk model comparing cardiovascular and non-cardiovascular events.
Although the ECG is a tool typically used for cardiovascular assessment, it draws attention
to the fact it was able to predict all-cause mortality. Raghunath and colleagues (27) have also
recently explored the relationship between ECG and all-cause mortality. In a different
approach, using a deep neural network, they were able to build a risk prediction score for
all-cause mortality based on age, sex and ECG traces characteristics identified by the neural
network. The ROC curves obtained in the model were very satisfactory (area under the curve
of 0.876).

For purposes of risk classification, previous studies have also demonstrated that
conventional risk prediction tools can be improved by adding ECG information to a
prediction equation. Jørgensen et al incorporated ECG abnormalities defined by the MC into
the Framingham and the European SCORE risk score. This was done in participants older
than 65 years from the Copenhagen Heart Study. The presence of the defined
electrocardiographic abnormalities improved reclassification in the risk scores in 7.1% (95%
CI 6.7 - 9.0%) for fatal events and 4.2% (95% CI 3.5 - 5.6%) for non-fatal events. The new
proposed risk score was also internally validated by bootstrapping (28). On the other hand,
Groot et al demonstrated that the incorporation of ECG markers into the SCORE did not
result in significant reclassification of subjects. This study, conducted in a Dutch cohort,
followed a smaller number of participants (2,370) of younger age (mean age 48 years old)
and used different electrocardiographic variables (29).

In our paper, we opted to report the NRI, since it provides practical information as to
how patients could theoretically be reclassified after addition of a potential risk modifier (in
our case MEA). Our model provided 15% of correct reclassification in contrast to 3% of
misclassifications, with a net benefit for up reclassification of 12%. However, it is important
to state that, even though correct reclassifications in the event group were five times more
frequent than misclassifications in the non-event group (in relative terms), absolute numbers
of misclassifications were higher, since the non-event group was much more numerous.
Extrapolating a line of thought from randomized controlled trials in which magnitude of
benefit is measured with the number needed to treat, in our case, we would misclassify 4.3
 56

individuals for each correct reclassification. Our model did not result in any down
reclassification for subjects without MEA. This can be explained by the fact the SCORE is
good enough to determine that being in a higher risk category is stronger to determine risk
than not having MEA. Figure 2 clearly illustrates this concept. The curves for survival
probability for intermediate risk participants without MEA still performed worse than any
curves for the low risk group. That means that not having MEA did not sufficiently reduce

only when MEA were present to affect reclassification purposes. Although there was no
relevant improvement in the C statistic, that usually is the case when evaluating effect of
incorporating a new variable to a preexisting model. This is actually one of the reasons why
a different and more practical approach in evaluating prediction models modifications such
as the NRI came into existence.

When comparing reclassification potential from different propaedeutic modalities,

the coronary artery calcium score (CACS) measurement stands as a tool whose accuracy in
risk prediction have been clearly demonstrated, and its use, incorporated to clinical practice
(30). As a more sophisticated tool, net benefit, in terms of percentage was 28% (30).
However, for the same reasons explored above, in absolute terms misclassification to a
higher risk category occurred five times more often than a correct reclassification, since the
non-event group was also larger. On the other hand, for down reclassification of non-event
individuals, CAC performed really well. Since our model did not provide down
reclassification, this comparison could not be made.

Compared to CACS, reclassification with the ECG, although not as accurate, was at
least comparable especially when considering its much lower cost, excellent safety profile
and its availability in primary care centers worldwide. In a primary prevention setting, taking
these facts into consideration and the favorable safety profile of statin use, the place of ECG
in risk stratification merits more attention. Its use might help decision-making and
individualization in eligibility for statin treatment, especially for the intermediate risk
patients.

Our study has some limitations. Firstly, we were not able to provide external
validation of our findings to better confirm the reclassification obtained. Another limitation
is that ELSA_Brasil is composed of only civil servants from six Brazilian state capitals, one
 57

in the south, one in northeast and the other four in southeast. Thus, the generalizability our
findings to the Brazilian population should be done with caution.

Among the study's strengths, we can emphasize the large sample size and the detailed
information on participant's biological, socioeconomic and clinical data. Follow up of almost
ten years with very little loss and the standardization in ECG is also worth mentioning. Data
from LMIC, that faced a later epidemiological transition, when compared to high-income
countries, where most studies took place, also brings novelty to our findings. Finally, we
were able to explore our findings in multiple analyses, through Kaplan-Meier curves from
overall sample and risk strata, multivariate regression analysis, all cause, cardiovascular and
non-cardiovascular mortality and the potential in risk reclassification. All related to only
fatal outcomes. Altogether, this brings robustness to our findings and potential for clinical
applicability.

In conclusion, MEA were predictive of all-cause and cardiovascular mortality,

independently of age, race, education and cardiovascular risk factors. Incorporating these
abnormalities to a risk prediction score resulted relatively in five times as much correct
reclassification for intermediate risk individuals then misclassifications for the same risk
category.

ACKNOLEDGEMNT

We thank all ELSA-

FUNDING

The ELSA Brasil baseline study was supported by the Brazilian Ministries of Health

and of Science and Technology (grants 01060010.00RS, 01060212.00BA, 01060300.00ES,

01060278.00MG, 01060115.00SP, and 01060071.00RJ). PAL, SMB, LG e ALPR are

supported by research grant from CNPq. A.L.P.R. is also a supported by a research grant

(Pesquisador Mineiro) from FAPEMIG, the research agency of the State of Minas Gerais,

Brazil.

DISCLOSURES

None
 58

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Prediction. Journal of the American Medical Association. 2010;303(16):1610 - 6.

FIGURE LEGENDS

Figure 1: Kaplan-Meier curves for cumulative survival from all-cause mortality according
to presence of major electrocardiographic abnormality at baseline, in the general population.

Figure 2: Survival curves for all-cause mortality according to presence of major

electrocardiographic abnormality at baseline, for low, intermediate and high SCORE risk
groups.

Figure 3: Fine and Gray model for competitive risk from non-cardiovascular and
cardiovascular death between those with and without major electrocardiographic
abnormalities at baseline.
 61

TABLES
Table 1: Characteristics of the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health participants
with valid electrocardiogram at baseline (overall and stratified by presence of major
cardiovascular abnormalities according to Minnesota coding criteria) (n= 13428). P are
represented only for comparisons between stratified groups.
Characteristics Overall (13428) No major ECG Major ECG P
abnormalities abnormalities value
(12566) (862)
Age (years) 51(45-58) 51(45-58) 57(50-64) <0.001
Men 45% 44.6% 50.7% <0.001
Age group (years)* <0.001
35-44 22.8% 23.7% 9.3%
45-54 39.9% 40.6% 29.7%
55-64 27.7% 27% 37.9%
65-74 9.6% 8.7% 23.1%
Race** 0.030
Black 16.7% 16.5% 19.4%
Mixed 29.4% 29.6% 26.0%
White 53.9% 53.9% 54.5%
Heart rate (bpm) 65(59-71) 65(59-71) 64(57-70) <0.001
Systolic blood 119(108-130) 118(108-129) 127(116-142) <0.001
pressure (mmHg)
Diastolic blood 75(68-83) 75(68-82) 78(71-86) <0.001
pressure (mmHg)
Body mass index 26.3(23.7-29.5) 26.2(23.6-29.4) 27.3(24.7-30.8) <0.001
(kg/m²)
Fasting glucose 105(98-113) 104(98-113) 109(101-122) <0.001
(mg/dl)
Low-density 129(108-152) 129(108-152) 130(109-153) 0.470
lipoprotein
cholesterol (mg/dl)
High-density 55(47-65) 55(47-65) 54(46-63) 0.018
lipoprotein
cholesterol (mg/dl)
Total Cholesterol 213(187-240) 212(187-240) 214(190-242) 0.089
(mg/dl)
Risk Category* 0.874
Low 62.2% 62.3% 61.4%
Medium 32.1% 32% 32.8%
High 5.7% 5.7% 5.8%
Hypertension 33.8% 32.1% 59.1% <0.001
Diabetes Mellitus 18.6% 17.6% 32.6% <0.001
Dyslipidemia 48.7% 48.3% 54.5% <0.001
Obesity 22.1% 21.6% 30.3% <0.001
Present smoking 13.1% 13.1% 13.7% 0.606
Education
Low 5.4% 5.1% 10.1% <0.001
Less than superior 46.1% 45.5% 59.9% <0.001
bpm = beats per minute. Values are frequencies or medians and interquartile range. * For age group and SCORE risk score
category, P is represented for linear trend **Those who did not declare race were excluded from race analysis. Less frequent
race categories were also not analyzed (Asian and indigenous). Risk categorization was done according to the Systematic
Coronary Risk Evaluation (SCORE).
 62

Table 2: Prevalence of major cardiovascular abnormalities and their respective crude hazard

ratios and 95% confidence interval, for the outcome of total mortality (n= 13428).

Electrocardiographic abnornalities Hazard Ratio (95% CI)

Major Q-wave abnormalities 0% N/A
Minor Q-wave plus major ST-T abnormalities 0.2% N/A
Major isolated ST-T abnormalities 3.2% 3.03(2.06-4.47)
Left ventricular hypertrophy* with major ST-T 0.4% 1.37(0.53-3.54)
abnormalities
Complete/intermittent LBBB 0.4% 3.35(1.34-8.34)
Complete/intermittent RBBB 1.4% 2.71(1.59-4.66)
Nonspecific IVCD 0.4% 3.79(1.68-8.55)
Complete/intermittent RBBB with left anterior 0% N/A
hemiblock
Major AV conduction abnormalities 0% N/A
Atrial fibrillation/flutter 0.3% N/A
0.9% 2.92(1.64-5.20)
Artificial pacemaker 0% N/A
Pre excitation 0% N/A
Supraventricular Tachycardia 0% N/A
Any major electrocardiographic abnormality 6.4% 3.83(2.95-4.99)
Values are frequencies. CI=confidence interval; LBBB=left bundle branch block; RBBB=right bundle branch block;

IVCD=nonspecific intraventricular conduction delay. * according to Minnesota Code criteria.

Table 3: Total and cardiovascular mortality rates and hazard ratio according to the presence of major
electrocardiographic abnormalities and multivariate models.
Overall No ECG ECG P Hazard ratio (95% CI)*
abn. abn.
M1 M2 M3 M4
Total 2.8% 2.5% 8.7% <0.001 3.8(2.9-5.0) 2.5(1.9-3.3) 2.4(1.8-3.1) 2.3(1.7-2.9)
mortality
Overall No ECG ECG P Relative Risk (95% CI)
abn. abn.
Multivariate Fine and Gray model**
CV 1.2% 1.1% 1.6% 0.193 4.6(3.0-7.0)
mortality
*model 1 was unadjusted, model 2 adjusted for sex, age group, race, model 3 for sex, age group, race and school years, model 4 for sex, age group,
race, school years and cardiovascular risk factors (smoking, hyperlipidemia, hypertension, obesity and diabetes). **Model adjusted for sex, age
group, race, school years and cardiovascular risk factors (smoking, hyperlipidemia, hypertension, obesity and diabetes). abn=abnormality;
CV=cardiovascular; CI=confidence interval.
 63

Table 4: Systematic Coronary Risk Evaluation score reclassification for the outcome of

Reclassification for non-event participants

Updated Model
Initial Model Low-Risk Intermediate-Risk High-Risk % Reclassified
Low-Risk 0 0 0 0
Intermediate-Risk 0 6566 177 3
High-Risk 0 0 272 0
Reclassification for event positive participants
Updated Model
Initial Model Low-Risk Intermediate-Risk High-Risk % Reclassified
Low-Risk 0 0 0 0
Intermediate-Risk 0 229 41 15
High-Risk 0 0 90 0
 64

FIGURES

Figure 1:
 65

Figure 2:
 66

Figure 3:

Left panel represents probability of event (cardiovascular death in red lines and non-cardiovascular death in
blue line) in the populations free of major electrocardiographic abnormalities (MEA). The right panel
represents the same events in those with MEA present.
 67

SUPLEMENTAL MATERIAL

TABLES

Table 1: Total mortality rates according to sex and presence of major electrocardiographic abnormalities
and the hazard ratio of the presence of major electrocardiographic abnormality in a multivariate Cox
regression model.
Men (6041)
Overall No ECG ECG P Hazard ratio (95% CI)*
abn. abn.
M1 M2 M3 M4
Mortality 3.8% 3.2% 11.2% <0.001 3.6(2.6-5.1) 2.5(1.8-3.5) 2.4(1.7-3.4) 2.2(1.6-3.1)
Women (7396)
Overall No ECG ECG P Hazard ratio (95% CI)*
abn. abn.
M1 M2 M3 M4
Mortality 2.1% 1.8% 6.1% <0.001 3.8(2.5-5.9) 2.6(1.7-4.0) 2.4(1.5-3.8) 2.3(1.5-3.6)
*model 1 was unadjusted, model 2 adjusted for age group + race, model 3 for age group, race and school years, model 4 for age group, race,
school years and cardiovascular risk factors (smoking, hyperlipidemia, hypertension, obesity and diabetes). abn=abnormality; CI=confidence
interval
 68

FIGURES

Figure 1: Kaplan-Meier curves for cumulative survival according to presence of major

electrocardiographic abnormality at baseline, in the general population, stratified by sex
 69

Figure 2: Receiver operating characteristic curves for the SCORE risk calculator for

cardiovascular mortality and for the modified risk score including major

electrocardiographic abnormalities.
 70

6.2 Artigo 2: Determinants of incident major electrocardiographic abnormalities in a

population free of cardiovascular disease (From the ELSA-Brasil Cohort Study).

Determinantes de alterações eletrocardiográficas maiores incidentes em uma população

sem doença cardiovascular prevalente.

Short title: Determinants of incident major electrocardiographic abnormalities

Marcelo M. Pinto-Filho, MD, MSca,b, Luisa C. C. Brant, MD, PhDa,b, Murilo Foppa, MD,

PhDc,d, Scheine L Canhada, MScd, Paulo A. Lotufo, MD, PhDe,f, Renan B Pereirad Sandhi

M. Barreto, MD, PhDa, Peter W. Macfarlane, DSc, FRCPg, Antonio L. P. Ribeiro, MD,

PhDa,b

School of Medicine, UFMGa; Service of Cardiology and Cardiovascular Surgery, Hospital

das Clínicas,UFMGb Hospital de Clinicas de Porto Alegrec, Federal University of Rio
;

Grande do Suld; Centro de Pesquisa Clínica e Epidemiológicae; School of Medicina USPf;

Division of Cardiovascular and Medical Sciences, University of Glasgow, Scotland, UKg.

Corresponding Author: Antonio Luiz Pinho Ribeiro ([email protected])

Hospital Borges da Costa. Alfredo Balena Av, 110 Funcionários ZIP 30130-100 Belo

Horizonte MG Brazil. +55 31 3409-9140

 71

ABSTRACT

INTRODUCTION: The electrocardiogram is useful for cardiovascular disease (CVD)

evaluation. There is few data regarding incidence of electrocardiographic abnormalities in
the literature. We aim to evaluate the incidence and potential predictors of major
electrocardiographic abnormalities (MEA) according to the Minnesota Code Criteria (MC).

METHODS: Participants free of cardiovascular disease, without prevalent MEA from the
Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil) were included. A 12-lead
electrocardiogram was obtained from the participants both at baseline (2008-2009) and in a
subsequent assessment (2012-2013), and coded according to the MC. To evaluate potential
predictors of incident MEA, we compared participant
cardiovascular risk factors such as hypertension, obesity, dyslipidemia, diabetes and age by
their medians and frequencies.

RESULTS: After exclusion criteria, 11608 participants (6433 women) were suitable for
analysis. The clinical characteristics were comparable between the participants with and
without MEA in the follow-up, for both men and women. Overall incidence of new MEA
were 10.9% for men and 11.1% for women. Among specific MEA, the highest incidence
was: for isolated major ST-T abnormalities (4.3% in men, 3.9% in women), major Q waves
(2.8% in both men and women) and complete right bundle branch block (2.0% in men and
2.4% in women). Body mass index (BMI) was the only clinical characteristic found to be
associated with incident MEA, although in small magnitude and in opposite direction for
men and women.

CONCLUSIONS: Among participants without CVD and MEA at baseline of the ELSA-
Brasil, the incidence of MEA was over 10% in a mean four-year follow up. None of the
potential clinical predictors evaluated were consistently correlated to incident MEA.

Keywords:

Minnesota Code System, Major electrocardiographic abnormalities, incidence, ELSA-

Brasil.
 72

INTRODUCTION
Cardiovascular diseases (CVD) treatment, prevention and awareness have been
improving constantly since the 20th century, leading to an observed decline in CVD
mortality worldwide in the 21st century (1, 2). Nevertheless, CVD remains the main cause
of death both in high- and low and middle-income countries countries. Among non-
communicable diseases, CVD has great potential for prevention (1). It is noteworthy that
CVD mortality has decreased less steeply in low and middle- income countries (3, 4). Better
understanding of disease dynamics and more accurate risk prediction may affect how we
treat and prevent CVD. The electrocardiogram is a well-recognized tool for assessment of
numerous cardiovascular conditions. Electrocardiographic abnormalities have been shown
to be associated with poor cardiovascular outcomes (5-9), being considered a marker of
subclinical CVD (10, 11). There is a paucity of information in the literature regarding
incidence of electrocardiographic abnormalities, with no information reported for the
Brazilian population. The Longitudinal Study of Adult Health (ELSA-Brasil) is an ongoing
cohort study conducted in Brazil, which aims to contribute to better understanding of CVD
and CVD determinants, with the specificity of being conducted in a middle-income country.
In the present study, we aim to determine the incidence of new major electrocardiographic
abnormalities (MEA) in the participants of the ELSA-Brasil cohort, as well as to evaluate
ld be associated with the incident abnormalities.
Analyses of the baseline electrocardiograms (ECG) of ELSA-Brasil cohort participants have
been subject to previous publications (12, 13).

METHODS
Study Design and Participants
This is a prospective analysis from the ELSA-Brasil cohort, a longitudinal study that
recruited 15105 civil servants of both sexes, aged 35 to 74 years old, living in six Brazilian
state capitals. In addition to a 12-lead ECG, sociodemographic, anthropometric and clinical
data were collected from all participants at baseline. The detailed methodology has been
published elsewhere (14). For the present analyses, we selected participants without known
cardiovascular disease (defined by self-report of heart failure, myocardial infarction, stroke,
previous myocardial revascularization or a major Q wave in baseline ECG) and without
major electrocardiographic abnormalities at baseline. Participants that were lost to follow

excluded, resulting in a final sample of 11608 participants. Baseline data were collected at
 73

2008 and, at a mean four-year interval, a new round of data collection took place
(2012/2013), including the obtainment of new ECG. The ELSA-Brasil study was approved
by local ethics committees of the six institutions where participants were recruited.

ECG record

ECG was recorded in all investigating centers according to standardized protocol

(15), using the Burdick Atria 6100 machine. The recordings were sent to the reading center
in Minas Gerais Investigation Center for automated analysis using the Glasgow software
(16), and automated coding according to the Minnesota Code System (MC) (17).
The codes of interest were the ones classified as MEA, due to higher prognostic yield
in previous studies (5, 18). They were reviewed by a senior cardiologist, as it is standard
practice in ECG reading centers (19). For the present study, new MEA could be identified
in the second round of examinations that took place in 2012-2013.

MEA can be defined by (17): major Q waves (old myocardial infarctions, MC 1-1
and 1-2), minor Q waves plus ST-T abnormalities (possible old myocardial infarction MC 1-
3 plus MC 4-1 or 4-2 or 5-1 or 5-2), major isolated ST-T abnormalities (MC 4-1 or 4-2 or 5-
1 or 5-2), left ventricular hypertrophy plus ST-T abnormalities (MC 3-1 plus MC 4-1 or 4-2
or 5-1 or 5-2), intraventricular conduction abnormalities (complete/intermittent right and left
bundle branch block, non-specific intraventricular block, MC 7-1 or 7-2 or 7-4), right bundle
branch block plus left anterior divisional block (MC 7-8), major QT prolongation index (QTi
atrial fibrillation/flutter (MC 8-3), supraventricular tachycardia (MC 8-4-2),
atrioventricular (AV) conduction abnormalities (second and third degree AV block, artificial
pacemaker, ventricular pre-excitation such as Wolff Parkinson White syndrome, MC 6-1 or
6-2 or 6-4 or 6-8).

Study Variables

and their relation to new MEA. Hypertension was defined by its classical definition, as a
0 mmHg
(20, 21), or by self-reported use of anti-hypertensive medication. Participants were
considered to have diabetes if they were receiving treatment for this condition or if they had
a known diagnosis of diabetes or if their fasting glucose were , post prandial
, (22). For the present study, presence of
dyslipidemia was defined
 74

-lowering medication
acknowledge that there is variation in the definition of dyslipidemia among societies and
thresholds vary through time and evidence progression, but we feel that, for classification
purposes this was a reasonable and traditional cut off (23). Obesity was defined as a body
smokers were those with current use of tobacco. Cardiovascular
risk was calculated by the pooled cohort equations adjusted by our background and race
pattern (24). The risk categor

Heart Association guideline publication, (25) and has practical purposes, since there still
remains clinical doubt on best management of subjects with risk between 5 and 7.5% (26).
Race was self-reported according to the Brazilian National Census (27)
schooling years were used as a proxy for socioeconomic status. Those with less then the first
four years of education completed were considered to have low educational attainment.

Statistical Analyses

This was a descriptive analysis. Categorical variables were reported by their

frequencies and linear variables by their medians (because of non-normal distribution).
Participants were analyzed according to the presence of a new MEA and were compared
through conventional statistical tests for the presence of traditional cardiovascular risk
factors and cardiovascular risk. Medians were compared with the Mann Whitney and the
Kruskal-Wallis test and frequencies through chi square test. Since means did not differ
between groups for the potential predictors of incident MEA, no regression analysis was
made, Due to our large sample size, we were able to stratify our analyses by sex (14). For
the analyses we used IBM SPSS Statistics 20 (IBM Corp. Released 2011. IBM SPSS
Statistics for Windows, Version 20.0. Armonk, NY: IBM Corp).

RESULTS

Among the 15105 participants recruited for the ELSA-Brasil study, the present
analysis included, after pre-specified exclusion criteria 11609 participants. Due to death or
loss to follow up 1091 participants did not participate in the second round of assessment and
144 ECG from those obtained were missing. From baseline, 1277 participants had MEA and
124 ECG were missing. In respect to data from self-reported cardiovascular disease, 399
participants had missing data at baseline and 461 had self-reported cardiovascular disease at
baseline. Exclusion flow is detailed in figure 1.
 75

Among the selected participants, when stratified by incident MEA identified at the
second round of examinations, there was no significant difference between groups in almost
none of the clinical characteristics. Exception can be made for a statistically significant
difference in the BMI that was lower for men with incident MEA (26.4 kg/m² versus 26.0
kg/m²) and higher for women (25.9 kg/m² versus 26.6 kg/m²). A difference in obesity rate was
found only for the women. Those with MEA were more obese than those without MEA
(27.2% versus 22.8%). The clinical characteristics of the study population can be found in
table 1. The differences in BMI were small in clinical relevance and happened in opposite
directions for men and women, which limits its interpretation as a true association with
incident MEA. Obesity was also considered to be a weak association since its data derive
from BMI and happened only for the women. Hence, strength of association was not further
explored.

The specific MEA are listed in table 2. Among these participants without MEA at
baseline and free of CVD, major isolated ST-T abnormalities were the most common novel
abnormalities (4.3% in men and 3.9% in women), followed by major Q-wave (2.8% in both
men and women) and complete right bundle branch block (2.0% in men and 2.4% in
women). In our sample the development of new MEA was as frequent in men as in women
(10.9% and 11.1%, respectively).

DISCUSSION

In the ELSA-Brasil cohort, 11% of the participants developed new MEA in an mean
follow up of four years. Although this rate is fairly high, there was no difference in the rate
of MEA according to sex or most clinical characteristics. We found BMI to be associated
with prevalent MEA for both sexes, though the direction of the association was opposite and
the numerical difference small, making type I error a possible explanation for the finding.
Higher prevalence of obesity for women in participants with incident MEA was also found.
For the same reasons as the ones mentioned for BMI, its significance remains questionable.
Further exploration of this data, with extended follow up and, consequently, more events,
might help us clarify if there is a true association between obesity or BMI and the incidence
of MEA.

There are some potential explanations for our negative findings. First, our exclusion
criteria left us with a lower risk population. In previous publication, regarding baseline
electrocardiographic data from the ELSA-Brasil population (13) some findings elucidate this
 76

assumption. It was demonstrated that MEA were more common in men then in women, and
that MEA prevalence increased as cardiovascular risk factors increased. By excluding these
participants (more men and more high risk), the sex effect could have disappeared and the
risk profile of the analyzed population, reduced. Indeed, our present sample had a median
cardiovascular risk of 2.6% when computed altogether, 5,1% for men, 1,6% for women
using . Even among men and women who developed MEA,
mean cardiovascular risk was under 7.5%, which is considered to be less then intermediate
risk by current literature (26). That might have led us with fewer events and therefore, lower
power.

Another potential explanation for our findings is the relatively short follow up. A
mean of four years of follow-up might have been too little time for the development of new
MEA. Soliman et al demonstrated the association between type 1 diabetes and new
electrocardiographic abnormalities in a primary prevention cohort of diabetic patients (a high
risk condition per se). Mean age was lower in that cohort (35 years old) but follow up was
through sixteen years, with a 13.1% incidence of new MEA(10). The authors demonstrated
that for every 10% increase in glycosylated hemoglobin there was an increase of 16% in risk
for development of new MEA.

One relevant limitation in our study is the aforementioned short period of follow- up.
Nevertheless, we expect to evaluate data from eight years of follow up in a short coming
future. That might provide us more power to identify potential predictors of MEA. As
noticeable strengths, the standardization in ECG obtainment, the detailed clinical and social
data available, provided us opportunity for numerous assessments. Most importantly, this is
also the first study to report incidence data on electrocardiographic abnormalities in the
Brazilian population and, to our knowledge, it is the first to report incidence of MEA,
standardized by the MC in a general population. Our study will also give us the opportunity
for future correlations of specific MEA, such as major Q waves and incident cardiovascular
disease such as myocardial infarction, once data on cardiovascular outcomes are available.

In conclusion, incidence of MEA were high in the studied population, but we could
not identify, in this time-period, any predictors for the development of new MEA. They were
as common in men as in women and there was no effect of race, educational level or
traditional cardiovascular risk factors in the incidence of MEA.
 77

ACKNOLEDGEMNTS

We thank all ELSA-

FUNDING

The ELSA Brasil baseline study was supported by the Brazilian Ministries of Health

and of Science and Technology (grants 01060010.00RS, 01060212.00BA, 01060300.00ES,

01060278.00MG, 01060115.00SP, and 01060071.00RJ). PAL, JGM, SMB e ALPR are

supported by research grant from CNPq. A.L.P.R. is also a supported by a research grant

(Pesquisador Mineiro) from FAPEMIG, the research agency of the State of Minas Gerais,

Brazil.

DISCLOSURES

None

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Mohler ER 3rd, Moy CS, Muntner P, Mussolino ME, Nassir K, Neumar RW, Nichol G,
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27. IBGE IBDGEE-. Características Étnico-raciais da População um estudo das
categorias de classificação de cor ou raça 2008. 2008.
 80

FIGURE

Figure 1: Participants selection

15105 participants recruited at

baseline

Death or lost to
follow-up: 1091
participants

14014 participants with data

available in second round of
assessment

144 missing ECG

13870 participants available for

ECG analysis

1277 participants excluded due

to major electrocardiographic
abnormalities at baseline and
144 missing ECG at baseline

12469 participants with valid

ECG in both baseline and
second round of assessment

399 participants excluded due

to missing data regarding self-
report of cardiovascular disease
and 461 excluded due to
prevalent cardiovascular disease
Final sample of
at baseline
11609 participants
 81

TABLES

Table 1: Characteristics of the Brazilian Longitudinal Study of Adult Health participants

with valid electrocardiogram at baseline stratified by sex and development of major
cardiovascular abnormalities according to Minnesota coding criteria (n= 11608). Values are
medians and interquartile ranges or percentages.

Men (n=5,175) Women (n=6,433)

Characteristics No ECG ECG P No ECG ECG P
abnormalities abnormalities at value abnormalities abnormalities at value
(4,609) follow up (566) (5,720) follow up (713)
Age (years) 51(45-57) 51(44-58) 0.715 51(45-58) 51(46-57) 0.927
Heart rate (bpm) 63(58-70) 65(58-71) 0.271 66(60-72) 66(61-72) 0.900
Systolic blood 122(113-133) 122(113-133) 0.720 114(105-126) 114(105-126) 0.800
pressure (mmHg)
Diastolic blood 77(71-85) 77(71-85) 0.713 73(66-80) 73(67-81) 0.471
pressure (mmHg)
Body mass index 26.4(24-29.2) 26.0(23.6-28.7) 0.013 25.9(23.2-29.5) 26.6(23.5-30.3) 0.012
(kg/m²)
Fasting glucose 108(101-116) 107(101-116) 0.617 102(96-110) 102(96-111) 0.721
(mg/dl)
Low-density 130(109-153) 131(109-154) 0.792 129(107-152) 131(109-152) 0.424
lipoprotein
cholesterol (mg/dl)
High-density 49(43-57) 48(43-56) 0.230 60(51-71) 59(51-70) 0.060
lipoprotein
cholesterol (mg/dl)
Total Cholesterol 211(186-239) 211(186-238) 0.736 214(189-241) 213(190-239) 0.879
(mg/dl)
Cardiovascular 5.1(2.2-10.4) 5.5(2.4-11.6) 0.265 1.5(0.7-3.7) 1.6(0.7-6.6) 0.334
Risk
Hypertension 35.9% 38.9% 0.165 29.3% 31.0% 0.360
Diabetes Mellitus 21.2% 21.7% 0.786 14.9% 14.0% 0.539
Dyslipidemia 45.5% 47.0% 0.503 50.6% 50.2% 0.843
Obesity 19.6% 16.4% 0.080 22.8% 27.2% 0.010
Education level
Low education 7.4% 6.7% 0.886 2.9% 3.5% 0.796
Superior absent 47.2% 46.5% 0.755 42.5% 43.3% 0.688
Current smoking 14.0% 15.5% 0.307 11.9% 12.2% 0.806
Race 0.978 0.208
Black 16.3% 16.5% 17% 14.5%
Mixed 29.9% 29.4% 29.4% 31.5%
White 53.8% 54.1% 53.6% 54%
ECG: electrocardiogram
 82

Table 2: Incidence of specific and total new major electrocardiographic abnormalities

measured at average of four years follow up.

ECG Abnormalities Men Women P value

(n=5176) (n=6433)
Major Q-wave abnormalities 2.8% 2.8% 0.821
Minor Q-wave plus major ST-T abnormalities 0.3% 0.2% 0.485
Major isolated ST-T abnormalities 4.3% 3.9% 0.370
Left ventricular hypertrophy* with major ST-T 0.2% 0.5% <0.001
abnormalities
Complete/intermittent LBBB 0.7% 0.7% 0.819
Complete/intermittent RBBB 2.0% 2.4% 0.255
Nonspecific IVCD 0.7% 0.7% 0.823
Complete/intermittent RBBB with left anterior hemiblock 0% 0% N/A
Major AV conduction abnormalities 0% 0% N/A
Atrial fibrillation/flutter 0.6% 0.5% 0.298
Major QT prolongation index 1.5% 1.6% 0.939
Artificial pacemaker 0% 0.2% N/A
Pre excitation 0.1% 0% N/A
Supraventricular Tachycardia 0% 0% N/A
Any major ECG abnormality 10.9% 11.1% 0.811
*according to Minnesota coding criteria
 83

7. CONSIDERAÇÕES GERAIS

A melhoria da acurácia dos escores de predição é de suma importância. Uma

abordagem mais individualizada, levando-se em conta características adicionais dos
pacientes vai ao encontro da mais recentemente popularizada medicina de precisão. Este
trabalho lança luz sobre o potencial papel do ECG, tradicionalmente reservado para a
avaliação de pacientes com queixas relacionadas ao aparelho cardiovascular, como
ferramenta de utilidade na estimativa de risco cardiovascular de indivíduos assintomáticos.
O seguimento prospectivo dessa coorte se manterá. Com maiores tempo de observação
e número de eventos, um melhor refinamento da utilização do ECG poderá ser feito, havendo
grande potencial de aplicabilidade prática do mesmo na prevenção primária das DCV. Em
um futuro próximo, é nossa perspectiva que tenhamos disponíveis mais dados sobre
desfechos cardiovasculares não fatais. Isso viabilizará inclusive a avaliação de outros escores
de risco como a PCE na predição de risco CV assim como do potencial do ECG na
reclassificação de risco para esses tipos de eventos. O aumento no tempo de seguimento
também viabilizará a avaliação para o tempo médio de 10 anos que é o alvo de predição
habitual das calculadoras de risco descritas nesse trabalho.
Em relação aos resultados apresentados no artigo 2, a realização de medidas de
incidência foi possível, mas em um tempo curto de seguimento e com apenas 2 pontos de
observação (linha de base e nova onda de avaliação em 2012/2013). Esses dados também
serão mais bem refinados em um futuro próximo, com a disponibilização de uma nova onda
de mensurações (que foi realizada em 2018) ainda não concluída e disponibilizada para
análise. A partir desse maior tempo de seguimento e maior número de observações, uma
análise mais apropriada desses dados (como análise de risco competitivo e estimativa de
desfecho por participantes/ano) será possível. Ainda assim, essas informações são, já no
momento, de grande valia dada a escassez na literatura internacional e nacional de
informações sobre incidência de alterações eletrocardiográficas. Optamos por apresentar os
resultados do artigo 2 com as informações que tínhamos até o momento para defesa da tese.
Para a submissão do artigo, esperaremos a disponibilização dos dados dessa terceira onda de
exames que ocorreu entre 2017 e 2018. Assim, teremos um trabalho mais robusto e com
técnicas estatísticas mais adequadas para o objetivo proposto.
 84

8. CONCLUSÕES

Em uma coorte de homens e mulheres de seis estados brasileiros, com idade média de
(51 anos), livres de doença cardiovascular na linha de base, a presença de AEM evidenciadas
pelo ECG obtido na linha de base do estudo, aumentou o risco de morte (total e
cardiovascular) em modelo multivariado, levando-se em conta sexo, idade, raça,
escolaridade e fatores de risco tradicionais para DCV. O risco adicional imposto por essas
alterações foi de relevante magnitude e é fundamental que estendamos a discussão do papel
do ECG na estratificação de risco cardiovascular dada a segurança do método e seu baixo
custo.
Ao ser incorporado a um modelo de predição de risco CV tradicional, (SCORE), a
presença de AEM proporcionou um índice de reclassificação líquida positivo. Dentre os
participantes que experienciaram o desfecho de morte cardiovascular, 15% foram
reclassificados corretamente ao contrário de apenas 3% de reclassificações incorretas dentre
os que não sofreram o evento.
A incidência de AEM nessa população também foi alta, mas não encontramos

preditores clínicos durante o curto seguimento médio de 4 anos associados a maior

incidência de AEM.

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Control and Prevention; and the National Heart, Lung, and Blood Institute. Circulation. 2003
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 91

ANEXOS, APÊNDICE

ANEXO A

FOLHA DE APROVAÇÃO DO COMITÊ DE ÉTICA EM PESQUISA

 92

ANEXO B

TERMO DE CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Apresentação do estudo: O Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto Elsa é uma

pesquisa sobre doenças cardiovasculares, diabetes e outras doenças crônicas. É um estudo
pioneiro no Brasil por ser realizado em várias cidades e por acompanhar as pessoas estudadas
por um longo período de tempo. Graças a pesquisas semelhantes desenvolvidas em outros
países, hoje se sabe, por exemplo, da importância de cuidados à pressão arterial e à dieta na
prevenção dessas doenças.
Objetivos do estudo:
O Elsa investigará fatores que podem levar ao desenvolvimento dessas doenças ou ao seu
agravamento, visando sugerir medidas mais eficazes de prevenção ou tratamento. Os fatores
de interesse incluem aspectos de sua vida, família, trabalho, lazer e saúde em geral, inclusive
fatores genéticos.

Instituições envolvidas no estudo:

O Elsa será realizado em instituições públicas de ensino e pesquisa localizadas em seis
estados brasileiros (BA, ES, MG, RJ, RS e SP)1 e envolverá 15.000 funcionários dessas
instituições. É coordenado por representantes de cada Centro de Investigação, do Ministério
da Saúde e do Ministério da Ciência e Tecnologia tendo sido aprovado pelas Comissões de
Ética em Pesquisa dos seis centros. Em Minas Gerais, o estudo está sob a responsabilidade
da Universidade Federal de Minas Gerais.

Participação no estudo:
O(a) Sr./Sra. é convidado(a) a participar da pesquisa Elsa, a qual envolve o acompanhamento
dos participantes por pelo menos sete anos, com a realização de entrevistas, de exames e
medidas que ocorrerão no Centro de Investigação Elsa-MG, situado no Campus Saúde da
UFMG, Av. Alfredo Balena, 190.
Na primeira visita, sua permanência no Centro deverá ser de cerca de quatro horas, e caso
necessário, será solicitada sua liberação para participar da pesquisa em horário de trabalho.
Nessa oportunidade, o(a) Sr./Sra. será entrevistado sobre questões do seu dia a dia e

1
Universidade Federal de Minas Gerais (UFMG), Universidade de São Paulo (USP), Fundação Osvaldo
Cruz (Fiocruz) e Universidade Estadual do Rio de Janeiro (UERJ), Universidade Federal da Bahia (UFBA).
Universidade Federal do Espírito Santo (UFES) e Universidade Federal do Rio Grande do Sul (UFRGS).
 93

condições de saúde, realizará algumas medidas (peso, altura e pressão arterial), exame de
urina, ultrassom do abdome e do coração, eletrocardiograma, e fotografia do fundo de olho.
Realizará também exames de sangue2, para os quais serão feitas duas coletas: a primeira
quando chegar, em jejum de 12 horas, e a segunda, após duas horas da ingestão de uma
bebida doce padrão. O total de sangue coletado será de 80 ml (cerca de 5 colheres de sopa),
uma quantidade muito menor do que uma doação de sangue, e que para uma pessoa adulta,
não traz inconveniências. O procedimento para a coleta de sangue segue rotinas hospitalares
e espera-se apenas um leve desconforto associado à picada da agulha. Algumas vezes pode
haver sensação momentânea de desmaio ou pequena reação local, mas esses efeitos são
passageiros e não oferecem riscos. A maioria dos exames que será realizada faz parte da
rotina médica e nenhum deles emite radiação ou representa risco para gestantes.

A coleta de sangue e os demais procedimentos serão realizados por pessoal capacitado e

treinado para este fim, sendo supervisionados por profissional qualificado que poderá
orientá-lo no caso de dúvida, ou alguma outra eventualidade.

Após esta primeira visita, faremos contatos breves durante os próximos anos para
acompanhar as modificações no seu estado de saúde. O(a) Sr./Sra. será contatado por
telefone, correspondência ou e-mail, para obtenção de informações adicionais e também será
convidado para novas visitas ao Centro de Investigação Elsa-MG, que ocorrerão a cada três
anos. Por isso, é muito importante informar seu novo endereço e telefone em caso de
mudança.

Para poder acompanhar melhor sua situação de saúde, solicitaremos informações à UFMG
e a outras instituições do sistema de saúde, sobre a ocorrência de hospitalizações, licenças

2
Hemograma, exames diagnósticos para diabetes (p. ex. glicose em jejum e teste de tolerância à glicose),
creatinina, dosagem de lipídios, hormônios associados ao diabetes ou à doença cardiovascular e provas de
atividade inflamatória.
 94

médicas, eventos de saúde, aposentadoria, ou afastamento de qualquer natureza. Para isso

solicitamos sua concordância e assinatura de uma autorização expressa em anexo.

Armazenamento de material biológico:

Considerando os avanços da ciência, serão armazenadas amostras de sangue, de forma
padronizada e sigilosa, para futuras análises sobre as doenças em estudo. Uma parte do
sangue coletado ficará estocada localmente, uma parte no laboratório central do Hospital
Universitário da USP (Avenida Lineu Prestes, 2565, São Paulo SP) e outra na Fundação
Oswaldo Cruz (Avenida Brasil, 4365, Manguinhos, Rio de Janeiro, RJ, 21040-360), para
estudos científicos nos próximos anos.

O Comitê Diretivo da pesquisa Elsa é responsável pelas amostras juntamente com os

coordenadores em cada local de estoque. As amostras serão utilizadas apenas quando
estiverem de acordo com os procedimentos descritos no projeto originalmente aprovado
pelos Comitês de Ética e Pesquisa dos Centros de Investigação. Caso torne-se relevante
estudar novos marcadores genéticos não contemplados nos objetivos do projeto original, seu
material biológico somente será utilizado mediante encaminhamento de adendo a esse termo,
encaminhado às Comissões de Ética e Pesquisa dos Centros de Investigação (CEPs) e à
Comissão Nacional de Ética em Pesquisa (CONEP).

Seus direitos como participante:

Sua participação é inteiramente voluntária, sendo fundamental que ocorra em todas as etapas
do estudo. Entretanto, se quiser, poderá deixar de responder a qualquer pergunta durante a
entrevista, recusar-se a fazer qualquer exame, solicitar a substituição do entrevistador ou
deixar de participar da pesquisa a qualquer momento.

Não será feito nenhum pagamento pela sua participação, porém os resultados das medidas e
exames realizados que sejam relevantes para sua avaliação clínica lhe serão entregues. O
Sr./Sra. também poderá obter esclarecimentos sobre todas as informações que foram
coletadas, mediante solicitação, a qualquer momento. Caso sejam detectadas alterações, se
necessário, o(a) Sr./Sra. será encaminhado(a) com orientação para acompanhamento em
unidades da rede SUS ou outro serviço de saúde de sua preferência. O Centro de Investigação
Elsa-MG estará à disposição para prestar esclarecimentos sobre os exames e seus resultados
aos profissionais médicos envolvidos. Se durante a sua permanência no Centro de
 95

Investigação forem identificados problemas que requeiram atenção de urgência/emergência,

o(a) Sr./Sra. será atendido no Hospital das Clínicas da UFMG.

Todas as informações obtidas das entrevistas e nos exames serão confidenciais, identificadas
por um número e sem menção ao seu nome. Elas serão utilizadas exclusivamente para fins
de análise estatística, e serão guardadas com segurança - somente terão acesso a elas os
pesquisadores envolvidos no projeto, ou profissionais de saúde que porventura venham a lhe
prestar atendimento ou cuidados como participante. Isso significa que a informação coletada
é sigilosa, mas não anônima, podendo ser identificada quando necessário, pelo nome do
participante, a partir de um código identificador do projeto. Contudo, em nenhuma hipótese
será permitido aos seus empregadores ou superiores hierárquicos o acesso às informações
coletadas.

Uma cópia deste Termo de Consentimento lhe será entregue. Se houver perguntas ou
necessidade de mais informações sobre o estudo ou qualquer intercorrência o Sr poderá
contatar a Professora Dra. Sandhi Maria Barreto, Av. Alfredo Balena 190, sala 813, telefone
(31) 32489938, coordenadora do projeto no Centro de Investigação Elsa-MG. O Comitê de
Ética e Pesquisa da Universidade Federal de Minas Gerais pode ser contatado pelo seguinte
telefone: (31) 2409 4592 . Sua assinatura abaixo significa que o(a) Sr./Sra. leu e
compreendeu todas as informações e concorda em participar da pesquisa ELSA.
 96

ESTUDO LONGITUDINAL DE SAÚDE DO ADULTO ELSA

Termo de Consentimento Livre e Esclarecido

Nome do participante: ..................................................................................................

Documento de Identidade: .........................................................................................

Data de nascimento: ....................................................................................................
Endereço: .....................................................................................................................
Telefone para contato: ..................................................................................................

(código de barras poderá substituir detalhamento da identificação feito em outro formulário

na mesma ocasião)
 97

Declaro que compreendi as informações apresentadas neste documento e dei meu

consentimento para participação no estudo.

Assinatura___________________________________________

Declaro concordar que amostras de sangue sejam armazenadas para análises futuras sobre as
doenças em estudo.

Sim Não

Declaro autorizar os pesquisadores do Estudo Longitudinal de Saúde do Adulto Elsa, a

obter informações sobre meu histórico de saúde junto à UFMG e a outras instituições de
saúde, a partir de prontuários médicos ambulatoriais, de emergência e/ou internação,
conforme situação específica.

Sim Não

Assinatura______________________________________

Local_____________________________Data _______/_______/_______

Nome do entrevistador/a: ...............................................................................................

Código do entrevistador no Centro de Investigação Elsa-MG: ......................................

Assinatura: _______________________________

Testemunha: _________________________