Artigo Original

Impacto da Concentração de Ácido Úrico Sérico no Risco de Doença

Cardiovascular: Um Estudo Coorte Realizado no Norte da China
Impact of Serum Uric Acid Concentration on the Risk of Cardiovascular Disease: A Cohort Study Conducted in
Northern China

Qian Nie,1 Xuemei Zhang,1 Zhihua Hao,2 Liqin Wang,3 Huanxin Liu,2 Chenghao Liu,2 Zhongli Wang,2 Guangyao Song1,4
Hebei Medical University - Department of Internal Medicine,1 Shijiazhuang City - China
Hebei General Hospital - Physical Examination Center,2 Shijiazhuang, Hebei - China
Hebei Medical University - School of Public Health,3 Shijiazhuang City, Hebei - China
Hebei General Hospital - Hebei Key Laboratory of Metabolic Diseases,4 Shijiazhuang - China

Resumo
Fundamento: Os resultados de estudos anteriores sobre a relação entre ácido úrico sérico (AUS) e o risco de doença
cardiovascular (DCV) até agora são inconsistentes devido aos fatores de confusão causados por outros fatores de
risco cardiovascular conhecidos.
Objetivos: Este estudo tem o objetivo de avaliar a relação entre o AUS e as DCV incidentes em chineses de meia-
idade e idosos, que foram estratificados de acordo com o índice de massa corporal (IMC).
Métodos: Recrutamos 5.721 participantes com idades entre 40 e 75 anos que não tinham diagnóstico de DCV na
linha de base, e que foram monitorados de 2008 a 2017. Os participantes foram categorizados em quintis de AUS.
A regressão de Cox e a análise de sobrevivência de Kaplan-Meier foram utilizadas para comparar a incidência de
DCV entre os grupos de AUS. As correlações entre AUS e a incidência de DCV em grupos com IMC e circunferência
de cintura (CC) variados também foram analisadas. Um P valor <0,05 foi considerado estatisticamente significativo.
Resultados: Durante um período médio de monitoramento de 7,6 anos, a incidência de DCV aumentou com o AUS
(teste de Log-rank p<0,001). Em comparação com o primeiro quintil, as razões de risco padronizadas (intervalos
de confiança de 95%) para p desenvolvimento de DCV foram 1,08 (0,78–1,65), 1,17 (0,88–1,77), 1,47 (1,12–2,21),
e 1,68 (1,28–2,44) para o segundo, terceiro, quarto e quinto quintis, respectivamente. Essa relação ficou mais clara
em participantes com IMC e CC normais. A razão de risco ajustada para cada aumento de 100 μmol/L de AUS foi
de 1,13 (intervalo de confiança de 95%: 1,02–1,39) para eventos de DCV.
Conclusões: O AUS alto é um fator de risco de DCV independente em pessoas de meia-idade e idosas do norte
da China. Esse efeito é mantido mesmo depois da estratificação de acordo com medidas de magreza/obesidade.
Palavras-chave: Hiperuricemia; Ácido Úrico; Doenças Cardiovasculares/incidência; Fatores de Risco; Peso Corporal.

Abstract
Background: The results of previous studies of the relationship between serum uric acid (SUA) and the risk of cardiovascular disease
(CVD) have been inconsistent due to confounding factors caused by other known cardiovascular risk factors.
Objectives: This study aimed to evaluate the relationship between SUA and incident CVD in middle-aged and elderly Chinese people,
who were stratified according to body mass index (BMI).
Methods: This study recruited 5,721 participants of 40–75 years of age, who were free of CVD at baseline and who underwent follow-
up from 2008 to 2017. Participants were categorized in SUA quintiles. Cox proportional hazard and Kaplan-Meier survival analysis
were used to compare CVD incidence among the SUA groups. The correlations between SUA and CVD incidence in groups with
differing BMI and waist circumference (WC) were also analyzed. A P value <0.05 was considered statistically significant.
Results: During a mean follow-up period of 7.6 years, CVD incidence increased with SUA (log-rank test p<0. 001). Compared with
the first quintile, the adjusted hazard ratios (95% confidence interval (CI)) for the development of CVD were 1.08 (0.78–1.65), 1.17
(0.88–1.77), 1.47 (1.12–2.21), and 1.68 (1.28–2.44) for the second to fifth quintiles, respectively. This relationship was clearer in
participants with normal BMI and WC. The adjusted hazard ratio for each 100 μmol/L increase in SUA was 1.13 (95% CI: 1.02–1.39)
for CVD events.

Correspondência: Guangyao Song •

Hebei Medical University - 361 Zhongshan East Road, Shijiazhuang, China Shijiazhuang City 050017
E-mail: [email protected]
Artigo recebido em 08/05/2020, revisado em 20/09/2020, aceito em 04/11/2020

DOI: https://doi.org/10.36660/abc.20200378

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Conclusions: High SUA is an independent risk factor for CVD in middle-aged and elderly northern Chinese people. This effect is maintained
even after stratification according to measures of leanness/obesity.
Keywords: Hypeuricemia; Uric Acid; Cardiovascular Diseases/incidence; Risk Factors; Body Weight.
Full texts in English - http://www.arquivosonline.com.br

Introdução participantes eram funcionários de empresas, universidades,

A hiperuricemia tornou-se altamente prevalente nos últimos organizações governamentais locais e hospitais. Durante a
anos, provavelmente devido a desenvolvimento financeiro investigação de monitoramento até 2017, os participantes
rápido e mudanças no estilo de vida.1,2 Alguns estudos anteriores repetiram o check-up todos os anos, incluindo um questionário
demonstraram que a alta concentração de ácido úrico sérico de entrevistas, exames físicos, e coleta de sangue, de forma
(AUS) está associada a incidências mais altas de fatores de risco semelhante ao realizado no levantamento de linha de base. Este
convencionais de doenças cardiovasculares (DCV), tais como estudo foi aprovado pelo Comitê de Ética Humana do Hospital
hipertensão, diabetes e aterosclerose.3-5 É fato notório que Geral Hebei (Nº 190106). O termo de consentimento informado
as DCV, incluindo doença arterial coronariana, insuficiência escrito foi obtido de todos os participantes.
cardíaca e acidente vascular cerebral, são as causas mais Para a análise, DCV foi definida como doença cardíaca
comuns de morbidade e mortalidade em todo o mundo.6,7 isquêmica (DCI), acidente vascular cerebral hemorrágico,
Nas últimas décadas, houve um aumento acumulado das ou acidente vascular isquêmico. A DCI foi definida como
evidências de uma relação entre hiperuricemia e a ocorrência e infarto do miocárdio, angina pectoris, intervenção coronária
o prognóstico de DCV. No estudo cardiológico de Framingham,8 percutânea, ou cirurgia de bypass da artéria coronária.
um estudo observacional longitudinal com 6.763 participantes, O coorte incluiu 11.842 participantes que não tinham histórico
a concentração de AUS não demonstrou ter uma relação causal de DCI, acidente vascular cerebral, câncer, ou insuficiência
no desenvolvimento de doença cardíaca coronária, ou a morte renal anterior ao período de cadastro, de 2008, e que passaram
resultante dela. Entretanto, outros estudos demonstraram que a por exames médicos anuais até 2017. Quatro mil, oitocentos
hiperuricemia aumenta o risco de doenças cardiovasculares e e noventa e dois participantes foram excluídos devido a dados
cerebrovasculares e de mortalidade.9-11 Em um estudo transversal incompletos, presença de comorbidades, ou ausência de
realizado no nordeste da China,12 o AUS foi associado a doença uma avaliação do estilo de vida em qualquer um dos anos.
arterial coronariana em mulheres, especialmente nas com Participantes foram excluídos por terem apresentado câncer
idade superior a 80 anos, mas não em homens. Esses achados (n=189), nefrite crônica ou insuficiência renal (n=106), ou um
contraditórios podem ser explicados por fatores de confusão evento de DCV dentro do primeiro ano do estudo (n=68); por
causados por vários outros fatores de risco. terem morrido de outras causas além da DCV (n=45); ou por
A hiperuricemia é comum na população chinesa, terem perdido o contato durante o acompanhamento (n=821).
especialmente nas regiões economicamente desenvolvidas.13 Depois da exclusão desses participantes, dados de um total de
Portanto, é importante, para a saúde pública, que sejam 5.721 participantes (3.156 homens e 2.565 mulheres) foram
determinados o status do AUS como fator de risco para DCV, analisados (Figura 1).
bem como a concentração de AUS que exige a intervenção.
Dessa forma, este estudo tem o objetivo de determinar a relação Coleta de dados utilizando questionários
entre a concentração de AUS e o risco de DCV em um coorte Todos os participantes passaram por exames físicos anuais e
de chineses de meia-idade e idosos em um período de 10 anos. preencheram um questionário estruturado sobre seu histórico
médico geral, uso de medicamentos, histórico de cirurgias, e
histórico médico familiar. Questões relacionadas a tabagismo
Métodos (nunca fumou, ex-fumante ou fumante) e consumo de álcool
(nunca bebeu, ex-consumidor e consumidor atual) foram
Padrões éticos incluídas.
Todos os procedimentos realizados em estudos envolvendo
participantes humanos foram feitos em conformidade com Medições antropométricas
os padrões éticos do comitê institucional e/ou nacional de
Os dados antropométricos foram coletados anualmente,
pesquisa, e com a declaração de Helsinki de 1964 e suas
incluindo altura, massa corporal, circunferência de cintura
emendas posteriores, ou com padrões éticos comparáveis.
(CC), pressão arterial sistólica (PAS), e pressão arterial diastólica
O estudo foi aprovado pelo comitê de ética do Hospital Geral
(PAD), que foram medidas por enfermeiros bem treinados.
Hebei (Nº 190106). O termo de consentimento informado foi
O índice de massa corporal (IMC) foi calculado como a massa
obtido de todos os participantes incluídos no estudo.
corporal, em quilogramas, dividida pela altura, em metros,
ao quadrado. A pressão arterial foi medida utilizando-se um
População do estudo esfigmomanômetro de mercúrio padrão (Omron HEM-7125,
Foram recrutados participantes entre 40 e 75 anos de idade Dalian, China). Os participantes ficaram em repouso por >5
durante um check-up detalhado no Hospital Geral Hebei, minutos antes da aferição da pressão arterial. A altura e a massa
Shijiazhuang, China, em 2008, para este estudo coorte. Esses corporal foram medidas com os participantes usando roupas

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Um estudo coorte do impacto de AUS no risco de DCV

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N=11,842 Sujeitos entre 40 e 75 anos fizeram o check-up de saúde de 2008 a 2017

N=11,842 Dados faltantes

N=721 Presença de outras comorbidades

N=6,950 Sujeitos

N=189 Desenvolveram câncer

N=106 Nefrite crônica ou insuficiência renal
N=68 Desenvolveram DCV no primeiro ano de monitoramento
N=45 Morreram de outra causa que não DCV
N=821 Contato perdido no monitoramento

N=5,721 Sujeitos

N=3,156 Homens N=2,565 Mulheres

Q1: <278 μmol/L N=635 Q1: <210 μmol/L N=515

Q2: 278-324 μmol/L N=631 Q2: 210-241 μmol/L N=513
Q3: 324-362 μmol/L N=632 Q3: 241-272 μmol/L N=513
Q4: 362-417 μmol/L N=631 Q4: 272-328 μmol/L N=513
Q5: ≥417 μmol/L N=627 Q5: ≥328 μmol/L N=510

Comparação de incidências cumulativas de DCV entre os 5 grupos

Figura 1 – Descrição da população do estudo. Os participantes de cada sexo foram alocados separadamente em cinco grupos (Q1 a Q5) com base em
sua concentração de AUS.

leves e descalços. Essas medições foram feitas duas vezes durante padronizados, com um analisador bioquímico automático
os exames físicos e os valores médios foram utilizados para as (Beckman Coulter AU5800, Tóquio, Japão). A taxa de filtração
análises subsequentes. glomerular estimada (TFG) foi calculada utilizando-se a equação
de modificação da dieta em doença renal para pacientes chineses
Exames laboratoriais com doença renal crônica.14

Amostras de sangue venoso foram coletadas de todos os

participantes, após jejum noturno de 12 horas, e foram usadas Definições
para medir contagens de leucócitos (WBC) e plaquetas (PLT); Os participantes de cada sexo foram alocados separadamente
concentrações de hemoglobina (Hb), ácido úrico sérico (AUS), em cinco grupos com base em sua concentração de AUS: <278
glicemia plasmática em jejum (FPG), creatinina (Cr), triglicérides µmol/L, 278–324 µmol/L, 324–362 µmol/L, 362–417 µmol/L, e
(TG), colesterol total (CT), lipoproteína de baixa densidade ≥417 µmol/L para homens; e <210 µmol/L, 210–241 µmol/L,
(LDL-C), e lipoproteína de alta densidade (HDL-C); e atividades 241–272 µmol/L, 272–328 µmol/L, ≥ 328 µmol/L para mulheres.
de alanina aminotransferase (ALT) e aspartato aminotransferase A hiperuricemia foi definida como um AUS ≥ 420 μmol/L para
(AST). Todas essas medições foram feitas utilizando-se métodos homens, e ≥ 360 μmol/L para mulheres.15

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Hipertensão foi definida como uma PAS ≥ 140 mmHg e/ de gráficos P-P. Comparações entre dois grupos foram realizadas
ou PAD ≥ 90 mmHg, ou uso atual de medicamentos anti- usando o teste t de Student não pareado para dados normalmente
hipertensivos.16 Diabetes foi definida como um diagnóstico de distribuídos, e teste qui-quadrado para dados categóricos. Foram
diabetes feito por um médico, relatado pelo participante, uma realizadas comparações múltiplas utilizando-se ANOVA de uma
FPG ≥ 7,0 mmol/L, ou uso atual de medicamentos antidiabetes.9 via, e o P valor foi corrigido pelo teste post hoc de Bonferroni.
De acordo com os critérios recomendados para chineses, um A análise de sobrevivência de Kaplan-Meier e o teste de Log-rank
IMC de 18,5–23,9 kg/m2 foi considerado normal, um IMC de foram utilizados para comparar a incidência de DCV entre os
24,0–27,9 kg/m2 foi considerado indicativo de sobrepeso, e um grupos de AUS. A regressão de Cox foi utilizada para avaliar a
IMC ≥ 28 kg/m2 foi considerado indicativo de obesidade. Gordura relação entre AUS e a incidência de DCV. As análises estatísticas
abdominal foi definida como uma circunferência de cintura (CC) foram realizadas utilizando-se o software SPSS versão 22.0 (IBM
>90 cm nos homens e >85 cm nas mulheres.17 Os principais Inc., Armonk, NY, EUA) para Windows. Um p valor <0,05 foi
desfechos foram o desenvolvimento de DCI (Classificação considerado estatisticamente significativo.
Internacional de Doenças-10 códigos I20–25), acidente vascular
cerebral hemorrágico (I61), ou acidente vascular isquêmico (I63).
Resultados
Análises estatísticas
As características de linha de base dos participantes foram Características de linha de base dos participantes
analisadas de acordo com o quintil de AUS, utilizando-se estatísticas As características de linha de base dos participantes do
descritivas. Variáveis contínuas são expressas como médias ± coorte, categorizadas de acordo com sexo e quintil de AUS, são
desvio padrão (DP) e variáveis categóricas, como porcentagens. As apresentadas nas Tabelas 1 e 2. IMC, CC, PAS, PAD, colesterol total,
variáveis contínuas foram testadas quanto à normalidade por meio triglicérides, LDL-C, ALT, Cr, FPG, e a prevalência de consumo de

Tabela 1 – Características de linha de base dos participantes do sexo masculino, categorizadas de acordo com o quintil de
concentração de ácido úrico sérico
Todos Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 p
N (participantes) 3156 635 631 632 631 627 -
AUS (μmol/L) 334,3±40,5 240,2±28,9 296,2±11,8 337,5±13,3 384,4±13,4 456,3±40,7 0,000
Idade (anos) 53,8±9,6 53,2±9,5 52,9±9,6 52,0±9,3 52,4±9,5 51,7±9,4 0,009
IMC (kg/m ) 2
25,6±2,9 24,5±3,2 25,4±2,8 25,7±2,8 26,2±2,7 26,9±2,6 0,000
CC (cm) 89,1±8,3 85,9±8,9 88,3±7,7 89,2±8,2 90,2±7,9 92,0±8,3 0,000
PAS (mmHg) 123,8±16,9 122,2±16,5 122,3±17,0 123,4±16,8 123,0±16,6 124.8±16,7 0,012
PAD (mmHg) 79,5±10,5 78,1±11,3 78,2±10,3 79,8±10,5 80,2±9,8 81,9±10,6 0,004
CT (mmol/L) 4,92±0,85 4,67±0,85 4,76±0,80 4,92±0,83 5,00±0,89 5,12±0,85 0,000
TG (mmol/L) 1,85±0,97 1,55±0,91 1,66±1,01 1,80±1,04 2,06±1,12 2,39±1,23 0,000
HDL-C (mmol/L) 1,27±0,27 1,32±0,28 1,26±0,24 1,25±0,26 1,24±0,25 1,23±0,27 0,000
LDL-C (mmol/L) 2,8±0,77 2,83±0,72 2,85±0,74 2,82±0,82 2,83±0,91 2,86±0,83 0,132
ALT (U/L) 25,0±11,8 23,3±10,5 23,4±10,8 25,4±11,5 28,2±11,3 28,7±11,9 0,000
AST (U/L) 22,7±8,5 22,2±9,3 21,9±6,7 23,1±10,7 23.8±10,2 23,9±6,8 0,097
Cr (μmol/L) 81,0±9,2 75,5±9,8 78,9±9,6 82,4±10,7 83,4±10,6 87,0±11,2 0,000
FPG (mmol/L) 5,96±1,05 5,31±1,81 5,96±0,89 5,97±0,91 6,02±1,11 6,05±0,85 0,000
TFG (ml/min·1,73m2) 93,4±12,4 97,8±10,8 95,2±10,9 92,8±11,7 91,8±12,4 87,5±14,8 0,000
Fumantes (%) 40,67 40,39 42,77 41,83 39,98 41,48 0,326
Consumidor atual (%) 37,23 35,69 36,66 38,02 41,86 42,78 0,000
Obesidade (%) 20,8 13,72 16,08 19,44 24,42 31,82 0,000
Hipertensão (%) 16,98 11,76 12,86 14,36 20,16 25,48 0,000
Diabetes (%) 11,08 7,42 8,38 9,79 9,98 13,23 0,000
AUS: ácido úrico sérico; IMC: índice de massa corporal; CC: circunferência de cintura; PAS: pressão arterial sistólica; PAD pressão arterial diastólica;
CT: colesterol total; TG: triglicérides; LDL-C: lipoproteína de baixa densidade-colesterol; HDL-C: lipoproteína de alta densidade-colesterol; ALT: alanina
aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; Cr: creatinina; FPG: glicemia plasmática em jejum; TFG: taxa de filtração glomerular estimada. Os
dados são expressos como médias ± desvio padrão (DP), se forem contínuos, e como números (porcentagens), se forem categóricos. Foram realizadas
comparações utilizando-se o ANOVA de uma via ou o teste qui-quadrado para dados categóricos. As concentrações de ácido úrico sérico para cada
quintil foram <278, 278–324, 324–362, 362–417, e ≥417 μmol/L.

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Tabela 2 – Características de linha de base dos participantes do sexo feminino, categorizadas de acordo com o quintil de concentração
de ácido úrico sérico
Todos Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 p
N (participantes) 2565 515 513 513 514 510 -
AUS (μmol/L) 259,8±40,9 186,2±18,2 226,0±8,5 255,3±10,9 290,5±13,4 365,2±30,7 0,000
Idade (anos) 52,1±9,0 48,6±7,7 50,3±8,7 52,0±8,6 53,5±8,9 57,1±9,2 0,000
IMC (kg/m ) 2
24,2±3,1 22,8±2,6 23,7±3,0 24,4±3,3 24,7±3,2 25,5±3,1 0,000
CC (cm) 79,3±9,5 75,1±7,2 77,9±8,3 79,6±8,7 81,2±8,6 83,6±7,4 0,000
PAS (mmHg) 118,6±19,3 110,7±15,1 116,7±17,6 118,8±18,5 123,6±19,6 124,0±19,5 0,000
PAD (mmHg) 72,3±9,7 69,1±8,3 71,8±9,8 73,0±9,5 74,2±10,0 74,6±9,8 0,000
CT (mmol/L) 5,15±0,92 4,86±0,90 4,99±0,86 5,21±0,86 5,22±0,93 5,58±0,92 0,000
TG (mmol/L) 1,46±0,95 1,03±0,52 1,22±0,61 1,45±0,59 1,64±0,60 2,09±0,92 0,000
HDL-C (mmol/L） 1,56±0,33 1,61±0,32 1,60±0,31 1,57±0,32 1,50±0,33 1,48±0,36 0,006
LDL-C (mmol/L) 2,92±0,78 2,89±0,73 2,95±0,73 2,99±0,79 3,01±0,81 3,04±0,90 0,056
ALT (U/L) 16,3±10,5 17,9±8,6 17,9±10,3 19,0±8,6 20,6±11,6 21,9±9,3 0,013
AST (U/L) 21,6±10,0 21,3±9,8 20,6±6,9 21,4±7,1 22,3±9,5 22,9±6,0 0,087
Cr (μmol/L) 61,3±9,1 58,6±8,1 59,6±8,4 60,9±8,6 61,9±9,0 66,8±10,02 0,000
FPG (mmol/L) 5,81±1,00 5,61±0,77 5,76±0,91 5,87±1,05 6,00±1,15 6,18±1,00 0,000
TFG (ml/min·1,73m ) 2
97,7±12,3 101,9±11,3 99,9±11,5 96,5±12,6 94,2±12,9 87,1±14,0 0,000
Fumante (%) 4,06 3,72 4,08 3,93 4,70 4,16 0,079
Consumidores atuais (%) 4,73 2,53 5,22 4,01 4,85 6,08 0,000
Obesidade (%) 14,54 3,80 7,23 13,71 16,36 17,51 0,000
Hipertensão (%) 20,34 8,86 16,87 18,39 23,05 26,72 0,000
Diabetes (%) 8,78 2,11 6,02 6,45 10,41 11,30 0,000
AUS: ácido úrico sérico; IMC: índice de massa corporal; CC: circunferência de cintura; PAS: pressão arterial sistólica; PAD pressão arterial diastólica;
CT: colesterol total; TG: triglicérides; LDL-C: lipoproteína de baixa densidade-colesterol; HDL-C: lipoproteína de alta densidade-colesterol; ALT: alanina
aminotransferase; AST: aspartato aminotransferase; Cr: creatinina; FPG: glicemia plasmática em jejum; TFG: taxa de filtração glomerular estimada.
Os dados são expressos como médias ± desvio padrão (DP), se forem contínuos, e como números (porcentagens), se forem categóricos. Foram
realizadas comparações utilizando-se o ANOVA de uma via ou o teste qui-quadrado para dados categóricos. As concentrações de ácido úrico sérico
para cada quintil foram <210, 210–241, 241–272, 272–328, e ≥328 μmol/L.

álcool, obesidade, hipertensão e diabetes aumentaram com níveis entre os participantes, com incidências de 13,9% (n=438)
mais altos de ácido úrico sérico em ambos os sexos. Os homens em homens e 14,9% (n=383) em mulheres. Além disso,
com os níveis mais altos de concentração de AUS tenderam a comparados a participantes que não desenvolveram DCV,
ser mais jovens, enquanto as mulheres eram mais velhas. Além os que desenvolveram tinham IMC, CC, PAS, PAD, CT,
disso, uma concentração de AUS alta estava associada a TFG TG, LDL-C, ALT e FPG mais altos. Não houve diferença
e HDL-C baixos. significativa entre os dois grupos em relação à Cr.
Conforme mostrado na Figura 3A, a análise de Kaplan-
Relação entre AUS e o risco de DCV. Meier da incidência de DCV nos quintis de AUS durante
As concentrações de AUS na linha de base e no os 10 anos do estudo demonstrou diferenças significativas
monitoramento são comparadas para cada um dos entre os grupos (teste de Log-rank p <0,001). Os aumentos
sexos na Figura 2. O AUS aumentou significativamente de AUS foram associados a incidência de DCV mais alta.
do Q1 para o Q5, tanto na linha de base quanto no Como o AUS é afetado pela função renal, em seguida, os
período de monitoramento, de acordo com o ANOVA. participantes foram categorizados de acordo com TFG,
A concentração média de AUS foi mais baixa no final e os dados foram analisados novamente. Identificou-se
do estudo do que na linha de base nos homens do Q5, que a relação entre AUS e DCV permaneceu intacta em
mas, ainda assim, atendendo ao critério diagnóstico participantes que tinham valores de TFG dentro da faixa
de hiperuricemia. As características de linha de base normal (teste de Log-rank p <0,001; Figura 3B).
dos participantes, categorizadas de acordo com DCV A regressão de Cox foi utilizada para avaliar a relação
incidente, são apresentadas na Tabela 3. O período médio entre a concentração de AUS e a incidência de DCV em
de monitoramento foi de 7,6 anos, durante os quais a mais detalhes. (Tabela 4). No modelo bruto, em comparação
incidência cumulativa de DCV foi de 14,3% (n=821) com o Q1 de AUS, as razões de risco (RR) para DCV nos

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Um estudo coorte do impacto de AUS no risco de DCV

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A B
600 600
500 500
Níveis de AUS (mmol/L)

Níveis de AUS (mmol/L)

400 400
Homens Mulheres
300 300
Linha de base Linha de base
200 Monitoramento 200 Monitoramento

100 100
0 0
Q1 Q2 Q3 Q4 Q5 Q1 Q2 Q3 Q4 Q5
Grupos Grupos

Figura 2 – Concentrações de linha de base e de monitoramento de ácido úrico sérico em participantes de cada um dos sexos. AUS, ácido úrico sérico.
Foram realizadas comparações múltiplas utilizando-se ANOVA de uma via, e o p valor foi corrigido pelo teste post hoc de Bonferroni. Tanto em homens
(A) quanto em mulheres (B), houve diferenças significativas entre os cinco grupos na linha de base e durante o monitoramento. *p<0,05 (Q1 vs. outros
quintis nas concentrações de AUS na linha de base), #p<0,05 (Q1 vs. outros quintis nas concentrações de AUS durante o período de monitoramento).

Tabela 3 – Características de linha de base dos participantes do sexo masculino, categorizadas por doença cardiovascular desenvolvida
ou não
DCV (-) DCV (+) p
AUS (μmol/L) 299,4±75,1 319,5±73,6 0,012
Idade (anos) 52,2±9,2 59,6±9,1 0,000
Homens (%) 47,1 53,4 –
IMC (kg/m²) 24,9±3,1 25,7±3,2 0,001
CC (cm) 84,4±9,7 87,4±9,5 0,000
PAS (mmHg) 120,9±18,1 131,9±19,0 0,000
PAD (mmHg) 76,1±10,7 77,8±10,6 0,037
CT (mmol/L) 5,0±0,8 5,3±0,9 0,001
TG (mmol/L) 1,6±0,7 2,0±1,0 0,000
HDL-C (mmol/L) 1,41±0,3 1,27±0,3 0,000
LDL-C (mmol/L) 2,86±0,7 3,1±0,8 0,034
Cr (μmol/L) 71,8±14,3 72,1±14,1 0,061
FPG (mmol/L) 5,9±1,0 6,4±1,2 0,000
Tabagismo
Nunca (%) 67,3 58,4
Ex-fumante (%) 11,6 17,7
Fumante (%) 21,0 23,8 0,000
Consumo de álcool
Nunca (%) 76,1 69,5
Ex-consumidor (%) 3,2 8,6
Consumidor atual (%) 20,6 21,8 0,000
AUS: ácido úrico sérico; IMC: índice de massa corporal; CC: circunferência de cintura; PAS: pressão arterial sistólica; PAD pressão arterial diastólica;
CT: colesterol total; TG: triglicérides; LDL-C: lipoproteína de baixa densidade-colesterol; HDL-C: lipoproteína de alta densidade-colesterol; Cr: creatinina;
FPG: glicemia plasmática em jejum. Comparações entre os grupos foram realizadas usando o teste t de Student para variáveis contínuas e teste
qui-quadrado para dados categóricos. Os dados são expressos como médias ± desvio padrão (DP), se forem variáveis contínuas, e como números
(porcentagens), se forem variáveis categóricas.

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A Q1
Q2

Teste de Log-rank p<0,001

Q3

1- Sobrevivência cumulativa
Q4
Q5
Q1 - Censurado
Q2 - Censurado
Q3 - Censurado
Q4 - Censurado
Q5 - Censurado

Tempo de monitoramento (Ano)

B Q1
Q2
Teste de Log-rank p<0,001 Q3
1- Sobrevivência cumulativa

Q4
Q5
Q1 - Censurado
Q2 - Censurado
Q3 - Censurado
Q4 - Censurado
Q5 - Censurado

Tempo de monitoramento (Ano)

Figura 3 – Curvas de Kaplan-Meier para doença cardiovascular incidente para cada quintil de concentração de ácido úrico sérico (AUS). (A) Todos os
participantes (p-valor >0,01 no teste de Log-rank, Q1 vs. outros quintis). (A) Participantes com TFG normal (p-valor >0,01 no teste de Log-rank, Q1 vs.
outros quintis).

Tabela 4 – Razões de risco de doença cardiovascular incidente

Número de Razão de risco (IC 95%)
Níveis de AUS eventos Modelo 1 Modelo 2 Modelo 3 Modelo 4
Q1 106/1150 1 1 1 1
Q2 124/1144 1,18(0,82-1,70) 1,56(0,80-1,66) 1,12(0,77-1,63) 1,08(0,78-1,65)
Q3 146/1145 1,41(1,01-1,98) 1,34(0,96-1,89) 1,27(0,91-1,79) 1,17(0,88-1,77)
Q4 203/1145 1,95(1,40-2,71) 1,73(1,25-2,41) 1,61(1,15-2,23) 1,47(1,12-2,21)
Q5 242/1137 2,58(1,84-3,61) 2,08(1,48-2,91) 1,89(1,34-1,34) 1,68(1,28-2,44)
AUS por 100 μmol/L 1,25(1,11-1,42) 1,18(1,04-1,34) 1,16(1,09-1,29) 1,13(1,02-1,39)
IC: intervalo de confiança; AUS: ácido úrico sérico. O Modelo 1 utilizou dados brutos. O Modelo 2 foi padronizado para idade. O Modelo 3 foi padronizado
para idade e sexo. O Modelo 4 foi padronizado para idade, sexo, TFG, índice de massa corporal, pressão arterial, colesterol total, triglicérides, glicemia
plasmática em jejum, tabagismo, e consumo de álcool.

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outros quatro quintis de AUS foram 1,18 (0,82–1,70), 1,41 (1,01– presente estudo, os participantes era pessoas de meia-idade e
1,98), 1,95 (1,40–2,71), e 2,58 (1,84–3,61), respectivamente. idosas que vivem em cidades no norte da China, mas os achados
Os riscos permaneceram significativamente diferentes após a não só são consistentes com achados anteriores, como também
padronização por idade no modelo 2, e por idade e sexo no vão além deles.
modelo 3. A RR diminuiu gradualmente à medida que o número
de covariáveis padronizadas aumentou, mas a associação entre Entretanto, a maioria dos estudos anteriores se concentraram na
AUS e DCV permaneceu significativa após a padronização para relação entre AUS e a mortalidade relacionada a DCV, e somente
idade, sexo, TFG, IMC, PA, colesterol total, triglicérides, FPG, alguns foram voltados para a relação com a incidência de DCV. Vale
tabagismo e consumo de álcool (modelo 4). Em comparação com o ressaltar que um estudo coorte de 10 anos com 128.569 pessoas
Q1, as RR (intervalos de confiança [IC] de 95%) para os quintis Q2– realizado em Taiwan22 demonstrou que a hiperuricemia é um
Q5 foram 1,08 (0,78–1,65), 1,17 (0,88–1,77), 1,47 (1,12–2,21), fator de risco potencial de DCI. Entretanto, um ponto fraco desse
e 1,68 (1,28–2,44). A RR ajustada para cada aumento de 100 estudo foi o fato de o AUS ter sido dividido apenas entre os grupos
μmol/L de AUS foi de 1,13 (IC de 95%: 1,02–1,39) para eventos de AUS alto e AUS normal, e a relação foi padronizada apenas
de DCV. Em seguida, os dados foram analisados novamente após em relação ao histórico de hipertensão ou diabetes, tabagismo,
a estratificação por IMC e CC, e identificou-se que a associação consumo de álcool, e o uso de diuréticos. Dessa forma, outras
significativa entre AUS e DCV ficou mais evidente em participantes covariáveis importantes, tais como o IMC, a idade, e a TFG não
com IMC e CC normais (Tabela 5). foram padronizados. O objetivo do presente estudo foi sanar essas
deficiências. Foram utilizados quintis de AUS para demonstrar a
relação entre AUS e DCV após a padronização para uma ampla
Discussão série de fatores de risco convencionais. Além disso, essa relação foi
No presente estudo coorte, foi identificada uma relação positiva mantida quando o AUS foi tratado como variável contínua. Estudos
significativa entre concentração de AUS e a incidência de DCV em anteriores também demonstraram uma relação contínua entre o
chineses de meia-idade e idosos. Essa relação foi independente dos AUS e as DCV,9 e, no presente estudo, os valores de AUS no Q4,
possíveis fatores de confusão de idade, IMC, PAS, PAD, CT, TG, que não ultrapassaram a faixa de referência, foram associados a
HDL-C, LDL-C, FBG, e histórico de hipertensão ou diabetes. Além um risco de DCV significativamente mais alto.
disso, demonstrou-se que um incremento de 100 μmol/L de AUS O mecanismo pelo qual o AUS alto pode aumentar o risco de
aumenta o risco de DCV em 13%. Esses resultados demonstram DCV ainda não pode ser determinado. Entretanto, com frequência
que a concentração de AUS é um fator de risco independente as DCV são intimamente relacionadas à aterosclerose, e alguns
para DCV. estudos anteriores demonstraram que uma concentração de AUS
Estudos anteriores também demonstraram uma relação entre alta acelera seu desenvolvimento.23,24 Um grande estudo anterior
AUS e DCV em outros países e regiões. Uma meta-análise anterior da relação entre AUS e a aterosclerose precoce demonstrou que,
demonstrou que a hiperuricemia aumenta o risco de DCV, que era em comparação com o quartil de AUS mais baixo, a espessura
2,1 vezes mais alto em pessoas com AUS alto do que naquelas com íntima-média da carótida (EIMC) era 37% mais alta em homens
AUS baixo.18 Outra meta-análise de 16 estudos coorte demonstrou e 48% mais alta em mulheres no quartil de AUS mais alto.25
que a hiperuricemia está associada a um risco mais alto de acidente Vários possíveis mecanismos podem explicar a relação entre
vascular cerebral (razão de risco: 1,41, IC 95%: 1,05–1,76) e AUS e EIMC alta e DCV. Primeiramente, uma concentração
mortalidade relacionada a acidente vascular cerebral mais alta alta de AUS pode levar à disfunção endotelial, e, portanto, ao
(razão de risco: 1,36, IC de 95%: 1,03–1,69), e essas relações desenvolvimento de DCV. Alguns estudos anteriores detectaram
se mantiveram significativas após a padronização em relação a que reduções de AUS induzidas por alopurinol estão fortemente
outros fatores de risco, tais como, sexo, idade e a presença de relacionadas à melhoria da função endotelial.26 Em experimentos
hipertensão ou diabetes.19 Há também uma quantidade crescente com animais, identificou-se que um nível de AUS alto pode
de evidências de que a hiperuricemia aumenta o risco de doenças causar disfunção endotelial por meio de redução da produção
cardiovasculares e cerebrovasculares, e de mortalidade.9,11,20-22 No de óxido nítrico.27-29 Segundo, o AUS pode induzir o aumento da

Tabela 5 – Razões de risco padronizadas para risco de DCV associada a concentração de ácido úrico sérico, estratificadas de acordo
com índice de massa corporal e circunferência de cintura
Razões de risco (IC 95%)
Q1 Q2 Q3 Q4 Q5
IMC (≤23,9) Referência 1,15(0,92-1,29) 1,21(0,98-1,56) 1,26(1,01-1,64) 1,32(1,08-1,82)
IMC (24,0-27,9) Referência 1,08(0,78-1,67) 1,13(0,69-1,89) 1,15(0,87-1,65) 1,18(0,98-1,83)
IMC (≥28) Referência 0,92(0,74-1,56) 1,01(0,85-1,85) 0,98(0,78-1,49) 1,08(0,95-1,77)
CC (homens <90, mulheres <85) Referência 0,89(0,78-1,45) 1,08(0,88-1,37) 1,12(1,01-1,43) 1,21(1,03-1,59)
CC (homens ≥90, mulheres ≥85) Referência 1,02(0,72-1,78) 1,15(0,83-1,85) 1,23(0,75-1,91) 1,30(0,91-1,89)
As razões de risco padronizadas foram calculadas no Modelo 4 e foram estratificadas de acordo com índice de massa corporal (IMC (kg/m²) e
circunferência de cintura (CC, cm). O Q1 de AUS foi utilizado como grupo de referência. As covariáveis utilizadas no Modelo 4 foram idade, sexo, TFG,
índice de massa corporal, pressão arterial, colesterol total, triglicérides, glicemia plasmática em jejum, tabagismo, e consumo de álcool.

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secreção de substâncias pró-inflamatórias, levando a aumentos é necessário que se realizem estudos posteriores em grande escala
na inflamação vascular e na aterosclerose.23,30,31 Em terceiro lugar, e multicêntricos. Além disso, embora uma variedade de possíveis
um estudo longitudinal realizado no Instituto Nacional de Saúde fatores de confusão tenham sido padronizadas, ainda existe uma
demonstrou uma correlação positiva entre o AUS e a velocidade possibilidade de fatores de confusão residuais, tais como exercícios
da onda de pulso em homens, o que pode ter sido mediado diários, dieta, stress e histórico familiar, que não foram avaliados
por meio de um efeito pró-inflamatório e/ou pela indução da no presente estudo. Entretanto, apesar das limitações acima,
proliferação de células do músculo liso.32 Portanto, o AUS alto pode acredita-se que nossos achados fazem uma contribuição valiosa
não somente ter efeitos indiretos no avanço da aterosclerose, por ao conhecimento da ligação entre AUS e a incidência de DCV.
sua associação com obesidade, hipertensão, diabetes, síndrome
metabólica e outros fatores de risco cardiovascular convencionais,
como também aumentar a incidência e a mortalidade associada Conclusão
a eventos cardiovasculares.33,34 Em resumo, o presente estudo confirmou que a alta
No presente estudo, uma correlação positiva mais forte foi concentração de AUS é um fator de risco independente para DCV
demonstrada entre a concentração de AUS e a incidência de em pessoas de meia-idade e idosos. A hiperuricemia deve ser
DCV nos participantes com idade ≥40 anos. Isso pode ser considerada um risco potencial e levada em consideração como
mediado pelo efeito de exposição em longo prazo à hiperuricemia alternativa para a prevenção e o tratamento de DCV.
no avanço da aterosclerose. Vale ressaltar que, no presente
estudo, em comparação com participantes no Q1, os homens e Contribuição dos autores
mulheres no Q4, com concentrações médias de AUS de 384,4
μmol/L e 290,5 μmol/L, respectivamente, que ficam abaixo dos Concepção e desenho da pesquisa e Obtenção de
critérios diagnósticos de hiperuricemia, ainda assim, tinham riscos financiamento: Nie Q, Song G; Obtenção de dados, Análise e
significativamente mais altos de DCV. Portanto, deve-se estar interpretação dos dados e Análise estatística: Nie Q, Zhang X, Hao
atento para o caso de pacientes que possam ter concentrações Z, Wang L, Liu H, Liu C, Wang Z; Redação do manuscrito: Nie
de AUS normais-altas. Notadamente, a relação entre AUS e a Q; Revisão crítica do manuscrito quanto ao conteúdo intelectual
incidência de DCV estava presente em participantes com IMC importante: Zhang X, Hao Z, Song G.
e CC normais. Os mecanismos subjacentes ainda não estão
claros, mas, considerando que a obesidade é um fator de risco Potencial conflito de interesse
importante de DCV, ela ainda pode ocultar um efeito do AUS alto
Não há conflito com o presente artigo
na incidência de DCV em uma população obesa.
O presente estudo tem algumas limitações. O AUS foi medido
somente uma vez, na linha de base, como em quase todos os Fontes de financiamento
estudos anteriores, e, portanto, não se pode excluir a possibilidade O presente estudo foi parcialmente financiado pela Bolsa Nº
de que alguns desses participantes tenham tido apenas um 20200731 da Organização de Pesquisa Científica da Província
aumento temporário de AUS no momento do cadastro. Foi de Hebei
estudada uma população residente nas cidades do norte da China
que trabalha em universidades, hospitais, órgãos governamentais,
ou empresas, e, portanto, com grau de escolaridade alto e renda Vinculação acadêmica
estável. Dessa forma, não se pode ter certeza de que esses Este artigo é parte de tese de doutorado de Qian Nie pelo
resultados poderiam ser extrapolados para outras regiões. Portanto, Hebei Medical University.

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