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nutrientes
Análise

O eixo intestino-cérebro na doença de Alzheimer e

Ômega-3. Uma Visão Geral Crítica dos Ensaios Clínicos

Francesca La Rosa1 , Mario Clerici 1,2, Daniela Ratto

3
, Alessandra 3
, Anna Licito 4 ,
Marcelo Romeu , Carmine Di Iorio Occhinegro 3 e Paola Rossi 3,*
3

1
Fundação IRCCS Don Carlo Gnocchi, 20100 Milão, Itália; [email protected] (FLR);
[email protected] (MC)
2
Departamento de Fisiopatologia e Transplantes, Universidade de Milão, 20100 Milão, Itália
3
Departamento de Biologia e Biotecnologia, Universidade de Pavia, 27100 Pavia, Itália;
[email protected] (D.R.); [email protected] (A.O.);
[email protected] (MR); [email protected] (CDI)
4
Instituto para o Estudo e Tratamento da Diabetes [ISCD], Casagiove, 81022 Caserta, Itália; [email protected]
* Correspondência: [email protected]; Tel.: +39-382-986-076

Recebido: 24 de agosto de 2018; Aceito: 6 de setembro de 2018; Publicado: 8 de setembro de 2018

Resumo: Apesar de estudos intensivos, as doenças neurodegenerativas permanecem insuficientemente compreendidas,

impedindo o desenho racional de intervenções terapêuticas que podem reverter ou mesmo deter o progresso
perda da função neurológica. Na última década, diversas teorias que investigam as causas da
doenças neurodegenerativas foram formuladas e uma condição ou fator de risco que pode contribuir
é descrito pela hipótese do eixo intestino-cérebro: estresse, dieta desequilibrada e drogas alteram o impacto
composição da microbiota que contribui para a disbiose. Uma microbiota intestinal alterada pode levar a uma
condição disbiótica e a um conseqüente aumento da permeabilidade intestinal, causando o chamado
síndrome do intestino permeável. Aqui, nesta revisão, relatamos descobertas recentes em ensaios clínicos sobre o risco
fator do eixo intestino-cérebro na doença de Alzheimer e no efeito da suplementação de ômega-3,
na mudança do equilíbrio da microbiota intestinal para um estado de eubiose. Apesar deste efeito promissor, as evidências
relatado em ensaios clínicos randomizados selecionados sobre o efeito do ácido graxo ômega-3 no declínio cognitivo
na doença de Alzheimer são poucos. Apenas o Comprometimento Cognitivo Leve, um estado prodrômico que poderia
preceder o progresso para a doença de Alzheimer pode ser afetado pela suplementação de ácidos graxos ômega-3.
Relatamos algumas das questões críticas que emergiram desses estudos. Ensaios clínicos randomizados
em pacientes com DA bem selecionados, considerando que os pontos críticos sublinhados nesta revisão são justificados.

Palavras-chave: doença de Alzheimer; neuroinflamação; microbiota; neurodegeneração; cognitivo

imparidade; ômega-3

1. Introdução

A microbiota intestinal é definida como a comunidade microbiana encontrada no intestino. Este microbiano
ecossistema é um “órgão” endócrino essencial envolvido em funções críticas, como influenciar
metabolismo e absorção dos alimentos, proporcionando funções tróficas e protetoras, instruindo
imunidade e atuando como um filtro dinâmico de exposição ambiental no hospedeiro [1–4].
Em pessoas saudáveis, um estudo dos genes 16S rRNA de comunidades microbianas fecais humanas
mostraram que os três milhões de bactérias da microbiota intestinal pertencem a dois grandes filos, os Bacteroidetes
e os Firmicutes, mas isso inclui várias centenas de filotipos em nível de espécie [1,5].
O processo de colonização intestinal humana é iniciado no útero por diferentes comunidades microbianas
presente no líquido amniótico e na placenta [6] e é mantido de forma estável ao longo da vida de um indivíduo:
por exemplo, a proporção do filo Bacteroidetes/Firmicutes permanece notavelmente estável ao longo do tempo [5].

Nutrientes 2018, 10, 1267; doi:10.3390/nu10091267 www.mdpi.com/journal/nutrients

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Nutrientes 2018, 10, 1267 2 de 17

A mudança na abundância relativa de cada espécie na comunidade microbiana intestinal pode influenciar o
desempenho imunológico, a homeostase fisiológica e o envelhecimento saudável [7–9].
No passado, os microrganismos não foram considerados particularmente relevantes para o desenvolvimento e
função cerebral, nem na fisiopatologia de doenças cerebrais crónicas, como a doença de Alzheimer (DA), a doença
de Parkinson (DP), a esclerose múltipla (EM) ou perturbações do humor. A caracterização do microbioma humano
saudável e, em particular, do microbioma intestinal (Human Microbiome Project Consortium, 2012) revelou que o
intestino está envolvido na regulação da função cerebral e na mudança do equilíbrio entre as respostas imunes
protetoras e patogênicas [10,11] .
Apesar das evidências que demonstram interações estreitas entre os sistemas imunológico, entérico, endócrino
e nervoso associados ao intestino [12], as comunidades psiquiátricas e neurológicas há muito ignoram as interações
intestino-cérebro como um possível alvo para tratar doenças cerebrais.
Na primeira parte desta revisão, discutimos várias linhas de evidência que destacam o papel da microbiota
intestinal no desenvolvimento de doenças neurodegenerativas, e em particular da DA, focando no bem-estar
intestinal como uma possível abordagem terapêutica. Sobre isso, duas revisões recentes descrevem como a
microbiota influencia a função cerebral, o declínio cognitivo e o comportamento através do eixo microbiota intestinal-
cérebro na demência e na DA [13,14]. Embora tenham sido identificadas diferentes características neuropatológicas
da DA, incluindo placas amilóides, genéticas e ambientais, esta pesquisa propôs um novo contexto para investigar
os fatores de risco para o desenvolvimento da DA: inflamação e colonização por patógenos intestinais.
Na segunda parte, primeiro analisamos criticamente o efeito da suplementação de ácidos graxos ômega-3
(AG) na composição da microbiota e depois na DA. Trabalhos recentes sublinham que tanto a dieta [15] como a
suplementação com prebióticos [16,17] atuam numa alteração positiva da composição da microbiota e aumentam as
respostas imunitárias anti-inflamatórias. Relatamos diferentes evidências que demonstram os efeitos da
suplementação de ácido docosahexaenóico (DHA) e ácido eicosapentaenóico (EPA) no aumento da produção de
ácidos graxos de cadeia curta (AGCC), alterando o equilíbrio da microbiota intestinal em direção à condição de
eubiose. Apesar deste efeito promissor do ômega-3, na DA a única evidência do efeito saudável da suplementação
de ácidos graxos ômega-3 é um atraso no declínio cognitivo no comprometimento cognitivo leve (MCI) [18], também revisado por Fiala et
Na verdade, o MCI é um estado clínico prodrômico que pode preceder o progresso para a doença de Alzheimer e,
em particular, os pacientes idosos com MCI apresentam alto risco de desenvolver demência e DA [20].
Em conclusão, a literatura atual oferece várias ideias para especular sobre um importante envolvimento dos
microrganismos intestinais nas doenças neurodegenerativas e, em particular, na DA. Esta visão crítica dos ensaios
clínicos sugere que serão necessários ensaios clínicos duplo-cegos randomizados, controlados por placebo, para
esclarecer o efeito da suplementação de ácidos graxos ômega-3 em pacientes com DA bem selecionados.

2. Eixo Microbiota Intestinal-Cérebro na Doença de Alzheimer

2.1. O ecossistema intestinal: perfil e imunidade

Em 2002, Hooper et al. descreveu a importância do mundo desconhecido do ecossistema bacteriano: 1013–
1014 habitam nossos corpos e a grande maioria desses microrganismos está escondida no trato gastrointestinal
[21]. Inicialmente, pouco se sabia sobre esta população bacteriana heterogênea; com mais de 1000 espécies
bacterianas, seis filos são altamente expressos: Firmicutes e Bacteroidetes representam 90%, enquanto
Actinobacteria, Proteobacteria, Fusobacteria e Verrucomicrobia representam os 10% restantes. Além disso,
Rampelli et al. descreveram o perfil genético dessas comunidades complexas e sua relação com vírus por meio de
análise metagenômica [22].
A microbiota humana desempenha um papel crucial na integridade estrutural e nas funções metabólicas da
mucosa do cólon através da produção de ácidos graxos de cadeia curta (AGCCs). Acetato, propionato e butirato
são os SCFAs mais abundantes presentes no lúmen intestinal, atingindo níveis de concentração milimolares no
cólon.
O butirato é sintetizado no cólon através da fermentação de fibras não digeríveis introduzidas na dieta. Um
processo de condensação de duas moléculas de acetil-CoA é necessário para produzir butiril-CoA e depois butirato
[23,24]. Este processo também leva à formação de intermediários
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Nutrientes 2018, 10, 1267 3 de 17

Nutrientes 2018, 10, x PARA REVISÃO POR PARES 3 de 17

moléculas
moléculas como
como lactato,
lactato, succinato
succinato ouou formato.
formato. Essas
Essas moléculas
moléculas intermediárias,
intermediárias, assim
assim como
como o butirato,
o butirato, são
absorvidas pelo lúmen intestinal e usadas pelas bactérias para sobreviver e proliferar [25–27]. Butirato
absorvido pelo lúmen intestinal e usado pelas bactérias para sobreviver e proliferar [25–27]. O butirato
umdesempenha um papel
papel fundamental fundamental
na manutenção na manutenção
da saúde da saúde
intestinal humana, sendo aintestinal humana,
principal fonte sendo
de energia a principal
para o cólon e fonte de energia
a mucosa do para
cólon e é fundamental na regulação da expressão genética, diferenciação, inflamação,
mucosa e é fundamental na regulação da expressão gênica, diferenciação, inflamação, apoptose apoptose em
emcélulas
células hospedeiras
hospedeiras e e interações
interações de alimentação
de alimentação cruzada
cruzada com Bifidobactérias
com Bifidobactérias [28–31]. [28–31].
Numa
Numa revisão
revisão recente,
recente, Bourassa
Bourassa discutiu odiscutiu o bactérias
papel das papel das bactérias
produtoras produtoras
de butirato, de butirato,
sugerindo que umasugerindo que um
dieta rica em
fibras pode melhorar a saúde do cérebro porque aumenta as bactérias Firmicutes; butirato pode exercer um
dieta rica em fibras pode melhorar a saúde do cérebro porque aumenta as bactérias Firmicutes ; O butirato pode exercer efeito
umneuroprotetor como inibidor
efeito neuroprotetor da histona
como inibidordesacetilase,
da histona mas também como
desacetilase, masligante para como
também proteínas acopladas
ligante à proteína G.
para receptores
acoplados
receptores à proteína
e como estímuloGpara
e como estímulo
a atividade para a atividade
mitocondrial [27]. mitocondrial [27].
NaNa Figura
Figura 1, listamos
1, listamos os principais
os principais gênerosgêneros bacterianos
bacterianos associadosassociados à produção
à produção de butirato. de butirato.

Figura
Figura 1. 1. Classificaçãotaxonômica
Classificação taxonômicaassociada
associadaàs
àsbactérias
bactérias dominantes
dominantes produtoras
produtorasde
debutirato
butiratopresentes
presentesnonaser humano
microbiota
microbiota intestinal
intestinal. humana.
Todas Todas aspertencem
as bactérias bactérias ao
pertencem ao filo .Firmicutes.
filo Firmicutes É possível É possívelem
dividi-los dividi-los em dois
dois clusters por
meio de
clusters por1616análises
análisesdederRNA,
rRNA,cada
cadauma
umadefinida
definidacomo
comoum um“cluster
“clusterclostridial”.
clostridial”.OOprimeiro
primeirocluster
clusteréécomposto
composto
por bactérias
Bactérias Rumnococcaceae
Rumnococcaceae e Clostridiaceae,
e Clostridiaceae , sendoeesta
o último é composto
última composta por
por bactérias
bactérias Lachnospiraceae.
Lachnospiraceae . A
produçãode
a produção debutirato
butiratopreserva
preservaasas funções
funções dada barreira
barreira intestinal,
intestinal, bem
além de como exerce
exercer efeitosefeitos imunomoduladores
imunomoduladores e anti- e
inflamatórios
efeitos [29]. [29].
inflamatórios

A colonização
A colonização da da microbiota
microbiota intestinal
intestinal é essencial
é essencial para
para equilibrar
equilibrar as respostas
as respostas imunológicas
imunitárias emforma
de uma um ambiente homeostático
homeostática:
estudos realizados em ratos livres de germes sugerem que a ausência de uma microbiota intestinal leva
maneira: estudos realizados em camundongos livres de germes sugerem que a ausência de uma microbiota intestinal
prejudica
leva a função imunológica
ao comprometimento (para uma revisão,
da função imunológica (para umaver Round
revisão, vere Round
Mazmanian, 2009, [32])
e Mazmanian, 2009,e[32])
queeaque
microbiota
influencia os
fenótipos específicos e as funções fisiológicas das células T e B na camada da mucosa intestinal
a microbiota influencia os fenótipos específicos e as funções fisiológicas das células T e B no intestino (para uma
revisão,
camada ver Honda
mucosa e Littman,
(para 2016, ver
uma revisão, [33]). Essasecélulas
Honda Littman,desempenham um papel
2016, [33]). Estas fundamental
células na homeostase
desempenham um papelimunológica
fundamental
homeostase na defesa
imunológica, contra antígenos
defendendo-se estranhos
contra antígenos e na manutenção
estranhos e mantendo ada integridade
integridade da barreira
da microbiota da mucosa
intestinal intestinal.
equilibrada,
estimula os macrófagos residentes a liberar grandes quantidades de interleucina
barreira da mucosa intestinal. Uma microbiota intestinal equilibrada estimula os macrófagos residentes a liberar
grandes (IL)
quantidades -10 e fator(IL)
de interleucina de-10
crescimento transformador
e fator de crescimento (TGF) -beta
transformador [34],
(TGF) promovendo
-beta assim
[34], promovendo a indução
assim de(Tregs)
as células T reguladora
e prevenindo um aumento no número de células T auxiliares pró-inflamatórias 17 (Th17) em
indução de células T reguladoras (Tregs) e prevenção de um aumento no número de pró-inflamatórios no
intestino [35].
Células T helper 17Na verdade,
(Th17) uma[35].
no intestino tolerância periférica
Na verdade, é mantida
uma tolerância pelo éequilíbrio
periférica correto
mantida pela entrecorreta
população as bactérias
e pelas intestinais
respostas
equilíbrio do ahospedeiro.
entre população de bactérias intestinais e as respostas do hospedeiro.
Uma microbiota alterada, incluindo uma redução de bactérias promotoras da saúde, como Lactobacilos e Bifidobactérias,
pode levar a uma condição disbiótica gerada por bactérias Gram-negativas produtoras de
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Nutrientes 2018, 10, 1267 4 de 17

Uma microbiota alterada, incluindo uma redução de bactérias promotoras da saúde, como Lactobacilos e
Bifidobactérias, pode levar a uma condição disbiótica gerada por bactérias Gram-negativas que produzem endotoxinas
imunogênicas, como o lipopolissacarídeo (LPS), que aumenta a permeabilidade intestinal [ 33,36,37 ]. Esta condição
altera o perfil da microbiota e muda Treg para células T-inflamatórias (ou seja, Th17), desencadeando uma resposta
inflamatória mediada por receptores toll-like (TLRs) [38]. Muito recentemente, a microbiota intestinal emergiu como
um potencial fator desencadeante de doenças autoimunes específicas do sistema nervoso central, conforme
demonstrado num modelo animal experimental para EM [39–41]. A microbiota intestinal de pacientes com EM permitiu
uma encefalomielite autoimune experimental espontânea em camundongos transgênicos livres de germes, desprovidos
de micróbios residentes , demonstrando que a microbiota derivada de EM possui fatores que podem precipitar uma
doença autoimune semelhante à EM em um modelo de camundongo transgênico [39] . A autoimunidade cerebral
depende criticamente da presença de uma flora intestinal intacta. Alguns membros da microbiota intestinal podem
desencadear respostas imunes inatas com a ativação de células T específicas do cérebro adormecidas nos tecidos
linfáticos associados ao intestino.
Após a ativação, esses linfócitos viajam para o sistema nervoso central (SNC) e desencadeiam uma cascata de
eventos que culminam na formação de autoanticorpos específicos do cérebro. Autoanticorpos específicos do cérebro,
juntamente com a ativação de células T, produzem lesões desmielinizantes, semelhantes às placas ativas de esclerose
múltipla (EM) [41].
Conforme demonstrado num estudo piloto recente realizado no nosso laboratório, os componentes da dieta, e
em particular frutas, vegetais e fibras, permitem a manutenção a longo prazo da homeostase da microbiota intestinal.
Observou-se que pacientes com EM que seguiram dieta controlada apresentaram diminuição significativa de células
Th1 e Th17 em comparação com aqueles que seguiram dieta ocidental. Esta evidência está correlacionada com um
aumento na população da microbiota intestinal da família Lachnospiraceae (filo Firmicutes, ver Figura 1), que são
produtores de butirato [15].
Portanto, estes resultados ligam a microbiota intestinal a uma variedade de distúrbios cerebrais. Estudos dos
mecanismos que elucidam essa transição podem ter consequências importantes tanto para o desenvolvimento de
novas estratégias terapêuticas para o tratamento quanto para o diagnóstico de doenças neurodegenerativas humanas
[33]. Ainda não está claro se existe um perfil microbiano disbiótico a priori ou se ocorrem alterações na composição
da microbiota após o início da doença [42].

2.2. A microbiota intestinal e a neuroinflamação

Achados clínicos crescentes [13,14] revelam que a patogênese de muitas doenças neurodegenerativas pode
depender da microbiota intestinal e que a microbiota comensal residente modula a autoimunidade do SNC [43,44],
além da neuroinflamação [45,46].
Uma característica comum entre as teorias que investigam as causas das doenças
neurodegenerativas é a presença de neuroinflamação [47,48] que tem sido associada à ativação da
microglia e dos monócitos periféricos que atravessam a BBB. Essas células produzem citocinas
inflamatórias e várias moléculas neurotóxicas, como TNF-ÿ e IL-1ÿ [49–54] , na tentativa de neutralizar a
formação e/ou estender o enrolamento incorreto de proteínas neuronais e a formação de agregados
fibrilares insolúveis [55–57 ]. A DA está associada à cognição prejudicada e ao acúmulo cerebral de
peptídeos ÿ-amilóide (Aÿ). Na verdade, estudos recentes publicados, respetivamente, por investigadores
italianos e americanos descreveram interações entre o mau enrolamento das proteínas cerebrais e a microbiota [58,59].
Larsen et al. [60,61] e Jordal et al. [62] descreveram uma abundância de amiloides bacterianos
funcionais; amilóide é usado por bactérias como Proteobacteria, Bacteroidetes, Chloroflexi, Actinobacteria
e Firmicutes como material estrutural e adesivo, toxina e proteção contra as defesas imunológicas inatas
do hospedeiro [63]. O sistema imunológico inato humano reconhece proteínas amilóides bacterianas
usando várias vias envolvendo TLR 1/2, proteína receptora tipo Nod-3 (NLRP3), fator nuclear kappa-B
(NF-kb), CD14 e óxido nítrico sintase indutível [ 57 ,64,65]. Outras proteínas mal dobradas produzidas
por bactérias podem predispor a danos nos tecidos e à produção de citocinas pró-inflamatórias
associadas ao desenvolvimento de demência [66].
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Nutrientes 2018, 10, 1267 5 de 17

Outros autores [67,68] demonstraram que, num modelo de rato com doença de Huntington, o tratamento
com análogos do tipo butirato, como fenilbutirato, inibidor de histona desacetilase ou butirato de sódio,
utilizado para modular a transcrição, previne a morte neuronal e prolonga a vida dos ratos numa dose-
maneira dependente.
Conforme descrito acima, a microbiota intestinal pode influenciar a integridade da barreira
hematoencefálica (BHE). Por exemplo, isto pode ser observado numa condição disbiótica da microbiota que
induz um aumento da permeabilidade do intestino (o chamado “intestino permeável”) em cérebros de ratos fetais e adultos.
Braniste et al. [69] conduziram um estudo em animais adultos e embrionários mostrando a relação entre a falta de
uma flora intestinal normal em camundongos livres de germes e o aumento da permeabilidade da BHE. Este estudo
destacou a importância da integridade da microbiota intestinal no SNC, especialmente na progressão de doenças
neurodegenerativas. Estudos de Diaz et al. em camundongos mostraram que a microbiota intestinal normal modula
o desenvolvimento do cérebro e o subsequente comportamento adulto, investigado como controle motor e
comportamentos de ansiedade, sugerindo que o processo de colonização microbiana desencadeia vias celulares
que afetam circuitos neuronais específicos [11]. Outros autores demonstraram que a interrupção ou ausência da
microbiota em camundongos prejudicou a função da BBB e alterou a mielinização cortical e a neurogênese do
hipocampo, diminuiu a função cognitiva e a formação de memória e diminuiu o comportamento social [70].

Segundo Alkasir et al. [13] que propuseram uma representação esquemática da microbiota intestinal e do eixo
da neuroinflamação na DA, podemos especular que a disfunção da barreira epitelial intestinal resulta em inflamação
periférica. Esta condição está associada ao início da demência porque a produção de citocinas inflamatórias, como
IL-1ÿ, reduz a fagocitose de Aÿ , induz a ativação do inflamassoma NLRP3 com conseqüente liberação de citocinas
relacionadas a NLRP3, como caspase-1 e IL-18 [71], portanto aumentando os depósitos de beta-amilóide.

Portanto, a modulação das respostas imunes inatas através de alterações na composição da microbiota pode
exercer efeitos saudáveis, especialmente no declínio cognitivo em pacientes com DCL, possivelmente retardando ou
evitando a progressão para DA.

3. Ácidos graxos ômega-3 e eixo intestino-cérebro na doença de Alzheimer

3.1. Ácidos graxos ômega-3 e microbiota

Os ácidos graxos ômega-3 são uma classe de ácidos graxos poliinsaturados derivados da ligação dupla
na terceira posição, iniciando a contagem a partir do carbono terminal da cadeia. Os três ácidos graxos
ômega-3 fisiológicos mais importantes são descritos: EPA, ácido alfa-linolênico (ALA) e DHA.
FAs são precursores de membranas de componentes neuronais, fluidez de membranas celulares, sinalização,
neurotransmissão e modulação de atividades enzimáticas [72,73].
Estudos recentes que abordam a correlação entre ácidos graxos ômega-3 e a microbiota intestinal humana [74–
78] forneceram novos insights sobre a composição da microbiota, evidenciando como isso depende de vários fatores
ambientais, como dieta, exposição a microrganismos e terapias antibióticas ou farmacológicas. (Tabela 1). No
entanto, apesar disso, ainda é uma questão altamente debatida. Abaixo relatamos revisões sistemáticas que são
atualmente compartilhadas pela comunidade científica sobre o impacto do ômega-3 na microbiota.

Muito recentemente, Watson et al., através da tecnologia de sequenciamento de próxima geração (NGS),
descreveram o efeito de 4 g por dia de suplemento misto de DHA/EPA durante oito semanas na composição da
microbiota de 20 indivíduos saudáveis de meia-idade [73]. Não foram observadas diferenças na proporção dos filos
Firmicutes/Bacteroidetes, mas foram relatadas diferenças nos níveis de família e gênero. Este estudo destacou o
aumento da abundância de gêneros bacterianos produtores de butirato (filo Firmicutes, ver Figura 2) após a
suplementação de ácidos graxos ômega-3.
 .

Machine Translated by Google maior abundância de

Gêneros Lachnospira
e Roseburia.

No nível do filo: nenhuma

Nutrientes 2018, 10, 1267 Pirosequnci 6 de 17
diferença. Reversível
25 pessoas com risco 60 g de diferentes ng do gene rRNA de óleo insaturado 16S,
Pu et al., aumentar em
de síndrome ECR Bifidobacterium, mistura 30 dias
2016, [74]
metabólica V1-V3
Tabela 1. Estudos que investigam a influência dos ácidos graxos ômega-3 na microbiota intestinal humana.
Lachnospira, Roseburia, regiões
e Lactobacilos
Estudado Suplementação
Autor Design de estudo Suplemento Métodos Resultados
População Duração No nível do filo: aumento em
Firmicutespara
do filo: nenhuma diferença e No nível
Razão Firmicutes/Bacteroidetes.
diminuição de Bacteroidetes
A nível familiar: aumento da
e Actinobactérias.
um Clostridiaceae, Sutterellaceae e
20 4g de misto NGS de 16S NGS ou 16S Akkermansiaceae.
Watson e outros, meia-idade DHA/EPA 600
comomg de PUFA Em nível de gênero: aumento no
Noriega e cols. ECR saudável 8 semanas gene rRNA, V4 Ao nível do género: aumento da abundância de
2017, [73] Relato
saudávelde caso proteínapor
de cápsulas
peixe e de 2 semanas gene rRNA, Blautia, Roseburia, Bifidobacterium
al., 2016, [75] bebida de 45 anos região Oscillospira e
pessoas dieta Região V4redução de Caprococcus Coprococcus,
e
Velhote
Gêneros Faecalibacterium. No grupo de e
Ruminococcus, bebidas
aumento
da abundância de Lachnospira e
Subdoligranulum
Gêneros Roseburia.
25 pessoas Pirosequenciação No nível do filo: nenhumaDiminuição
diferença. do
60 g de diferente
Pu et al., com risco de de RNAr 16S aumento reversível de Bifidobacterium,
ECR óleo insaturado 30 dias Faecalibacterium
2016, [74] metabólico gene, V1-V3 Lachnospira, Roseburia e
mistura
síndrome 876 regiões Lactobacilos

meio NGS deNo 16S

nível do filo: aumento em Firmicutes
Menni et al., 350 mg/dia de Bacteroidetes
No nível do e filo: aumento e diminuição em
idosos e NGS de 16S Gene rRNA, Actinobactérias.
2017, [76]
Noriega e cols. um saudável 600 mg de PUFA por DHA em Lachnospiraceae.
Relato de caso 2 semanas gene de RNAr, V4 Região Ao nível do género: aumento em Blautia,
al., 2016, [75] homem dieta de proteína de peixe
idoso de 45 anos V4
região Roseburia, Coprococcus, Ruminococcus,
mulheres
e Subdoligranulum. Diminuir
Faecalibacterium
No nível do filo:
32.876 pessoas de meia-idade 100g de sardinha NGS de 16S
Menni et al., 350 mg/dia de 5 dias Firmicutes/Bacteroidetes
nível do filo: aumento em No
Ballego e2017,
outros[76] e idosos pacientes DHA (cerca
de 3 g de um gene rRNA, V4
semana para 6 Lachnospiráceas.
mulheres regiões Diminuição da proporção qPCR.
al., 2016, [77] com tipo DHA +
100 g de sardinha meses No nível do filo:de gênero: Prevotella
Em nível
Ballego e outros, 32 pacientes com
2diabetes(cerca de 3 g deEPA/dia) 5 dias por semana para
DHA qPCR Diminuição da relação Firmicutes/Bacteroidetes.
2016, [77] Diabetes tipo 2 6 meses aumentar
+ EPA/dia) Em nível de gênero: aumento de Prevotella

Figura 2. Possíveis efeitos de uma dieta rica em ácidos graxos ômega-3 (AG) na microbiota e no cérebro.
Os ácidos graxos ômega-3 levam ao aumento de gêneros bacterianos amigáveis ao hospedeiro (Eubacterium, Anaerostipes, Roseburia,
Subdoligranulum, Coprococcus e Pseudobutyrivibrio) associados à produção de SCFA.

O ensaio de intervenção multicêntrica com óleo de canola foi um estudo clínico cruzado, duplo-cego e randomizado.

estudo realizado em 25 voluntários que foram inscritos com base na presença de pelo menos um dos
fatores de risco da síndrome metabólica [74]. Cinco diferentes misturas de óleos insaturados foram utilizadas durante 30 dias,
entre estes óleo de canola convencional e óleo de canola com alto teor de oleico enriquecido com DHA (contendo cerca de 3,5 g
DHA). Os resultados, em linha com trabalhos anteriores [73], não mostraram diferenças significativas ao nível do filo.
No entanto, após a dosagem de DHA, um aumento reversível na abundância das chamadas bactérias “benéficas”
gêneros, como Bifidobacterium, Lachnospira, Roseburia e Lactobacillus (Figura 1), foi observado durante
um ou ambos os tipos de intervenções FAsA ômega-3. Isto é consistente com os dados obtidos em ratos.
Em relato de caso, Noriega et al., utilizando NGS, descreveram os resultados de um tratamento dietético em um paciente de 45 anos
homem saudável após duas semanas de suplementação diária com 600 mg de PUFA ômega-3 usando proteína de peixe:
a proporção dos filos Firmicutes/Bacteroidetes aumentou e Actinobacteria diminuiu. No nível dos gêneros,
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Nutrientes 2018, 10, 1267 7 de 17

foi observada uma redução em Faecalibacterium versus um aumento nos gêneros Blautia, Coprococcus, Roseburia,
Subdoligranulum e Ruminococcus. Esta mudança na composição da microbiota levou a uma maior produção de SCFA. Após
duas semanas de eliminação, os autores observaram uma tendência invertida, confirmando que a microbiota intestinal era
suscetível a mudanças na dieta, como um ecossistema dinâmico [75]. Este resultado destacou uma mudança temporal na
composição das comunidades microbianas: uma suplementação dietética de ácidos graxos ômega-3 determinou um aumento
acentuado e notável nos gêneros associados a efeitos benéficos no hospedeiro (Figura 2) [75].

Recentemente, Menni et al. correlacionaram os níveis circulantes de DHA com a ingestão dietética de DHA determinada
por um Questionário de Frequência Alimentar usando uma coorte de 876 mulheres de meia-idade e idosas. Descobriu-se que
a ingestão de DHA de 350 mg/dia correlaciona-se positivamente com bactérias produtoras de SCFA, conforme demonstrado
pelo uso de sequenciamento de DNA de próxima geração (ou seja, família Lachnospiraceae) [76].
O Estudo Pilchardus foi um ensaio clínico multicêntrico randomizado em pacientes com diagnóstico de diabetes tipo 2
que não receberam nenhum tipo de tratamento com medicamentos antidiabéticos (usando reação em cadeia da polimerase
quantitativa em tempo real em indicadores bacterianos alvo). Após uma dieta enriquecida com sardinha em pacientes sem
tratamento prévio com medicamentos, os autores descreveram uma alteração na microbiota intestinal ao nível do filo, com
uma diminuição na relação Firmicutes/Bacteroidetes e um aumento no género Prevotella [77]. Esta evidência também foi
descrita por Costantini et al., 2017 [16].
Em conclusão, a suplementação de ácidos graxos ômega-3 aumenta a produção de AGCC, mudando o equilíbrio da
microbiota intestinal para um estado saudável (eubiose). O mecanismo subjacente à seleção bacteriana de ácidos graxos
ômega-3 ainda não foi determinado.

3.2. Ácidos graxos ômega-3: uma estratégia nutricional no tratamento da doença de Alzheimer?

Conforme descrito anteriormente, as investigações sobre o impacto da dieta na microbiota intestinal mostram uma
relação interativa entre a composição alterada da microbiota e o desenvolvimento de doenças neurodegenerativas [46,78,79].
Dado o efeito dos ácidos graxos ômega-3 na microbiota e seus efeitos antiinflamatórios, a suplementação de ácidos graxos
ômega-3 emergiu como uma candidata para a prevenção e tratamento da DA.

Além disso, estudos de meta-análise descreveram níveis significativamente reduzidos de DHA no sangue, bem como
concentrações mais baixas no cérebro/líquido cefalorraquidiano (LCR) em pacientes com DA [77]. Vários grupos também
relataram que uma redução no ômega-3 cerebral estava ligada ao envelhecimento cognitivo e a um aumento na progressão
da DA [80,81].
Para analisar o impacto da suplementação de ácidos graxos ômega-3 no comprometimento cognitivo da DA,
coletamos sistematicamente artigos encontrados no MEDLINE. A estratégia de busca combinou o termo “ômega-3”
AND “Alzheimer” e identificou 394 artigos. Após triagem, exame do texto completo e análise de elegibilidade,
finalmente selecionamos seis artigos, relatados na Tabela 2. Selecionamos apenas ensaios clínicos randomizados
(ECR) e incluímos apenas estudos onde a suplementação de FA ômega-3 combinou DHA e EPA. Foram excluídos
estudos que descreviam os efeitos do EPA e DHA utilizados em combinação com outras substâncias (Tabela 2).
Todos os estudos selecionados relataram os efeitos em pacientes com DA leve a moderada de um suplemento
de ácido graxo ômega-3 com duração entre 4 e 18 meses.
O tamanho da amostra variou de 17 a 402 mulheres e homens, de 55 a 90 anos, com DA leve a moderada,
de acordo com o questionário Mini Exame do Estado Mental (MEEM) (Tabela 3). O tempo de suplementação
variou de quatro meses a 18 meses. Em todos os estudos os pacientes foram submetidos à medicação para
DA antes do início da intervenção. Em todos os estudos, os grupos placebo receberam óleo de soja, azeite,
óleo de milho ou um produto isocalórico.
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Tabela 2. Ensaios clínicos selecionados que avaliam o impacto da suplementação de ácidos graxos ômega-3 em pacientes com DA.

Número de
Pacientes Era do Tipo de Estudar Suplementação
Autor Suplemento Métodos Conclusões
(Cair fora Pacientes Pacientes Projeto Duração (meses)
Excluído)

Amigo-Levi Leve a Não atrasou o

MEEM,
174 74 ± 9 moderado ECR 1,7g de DHA+ 6–12 declínio cognitivo
e outros, 2006, Engrenagem ADAS
0,6 g de EPA CDR exceto em um subgrupo
[18] DE ANÚNCIOS

com DA muito leve

Amigo-Levi Leve a INP, Não melhora
174 74 ± 9 moderado ECR 1,7g de DHA+ 6–12
e outros, 2008, MADRES, neuropsiquiátrico
0,6 g de EPA
[82] DE ANÚNCIOS
PAI, CGP sintomas
MEEM
Não retarda o
Leve a Engrenagem ADAS
Quinn et al., cognitivo e
402 76 ± 8,7 moderado ECR 2g de DHA 18 CDR
2010, [83] declínio funcional em
DE ANÚNCIOS ADCS-ADL
DA leve a moderada
RM INP
675 mg de DHA MEEM
Shinto et al. Diminuir a taxa de
34 >55 provável AD RCT + 975mg 12 Engrenagem ADAS
2014, [84] declínio no MEEM
EPA ADCS-ADL
57 com
cognitivo 600 mg de DHA Benefícios insignificantes em
Phillips et al. 76 71 ± 4,8 ECR 4 MEEM
imparidade + 625mg humor e cognição
2015, [85]
e 19 com EPA em anúncio

DE ANÚNCIOS

Filha de Erik Leve a Estabiliza o

1,7g de DHA+ MEEM
e outros, 2015, 174 74 ± 9 moderado ECR 6 performance cognitiva
0,6 g de EPA Engrenagem ADAS
[86] DE ANÚNCIOS
de sujeitos da DA.

Tabela 3. Métodos utilizados para avaliação cognitiva em pacientes com DA.

Métodos Descrição

MEEM Avalia memória, orientação, linguagem, cálculo, atenção e

Miniexame do Estado Mental construção visual. É usado na prática clínica. As pontuações variam entre 0
e 30. Normalmente, uma pontuação de corte A de 23 ou 24 tem sido usada para definir
comprometimento cognitivo significativo.
Engrenagem ADAS É um método psicométrico confiável e sensível para a avaliação
Doença de Alzheimer da função cognitiva na demência. É usado para avaliar mudanças ao longo do tempo.
Escala de Avaliação – Seção É composto por 11 itens e uma escala de pontuação entre 0 (sem comprometimento) e 70
Cognitiva (comprometimento muito grave).
ADCS-ADL
Mede a capacidade funcional para avaliar habilidades básicas de vida diária
Cooperativa de Doença de Alzheimer
vida, como tomar banho, comer.
Estudo — Atividades da Vida Diária
ADCS-IADL
Cooperativa da Doença de Alzheimer Mede a capacidade funcional para avaliar habilidades complexas da vida diária
Estudo – Atividades instrumentais como preparar uma refeição, usar o telefone, fazer compras.
Vida diária
CDR É baseado na entrevista do cuidador. Avalia a memória, o julgamento,
orientação. A demência é classificada em questionável, leve, moderada e
Escala de Avaliação Clínica de Demência forte.
INP
Avalia sintomas comportamentais relacionados à demência.
Inventário Neuropsiquiátrico

Os questionários mais frequentes utilizados nesses estudos para avaliar o desempenho cognitivo
foram a Escala de Avaliação da Doença de Alzheimer (ADAS-cog) e o MEEM (Tabela 3).
Freund-Levi et al. [18] em um ensaio clínico randomizado, duplo-cego, controlado por placebo, avaliado
suplementação de ácidos graxos ômega-3 em 174 pacientes (idade média: 74 ± 9 anos) com DA leve a moderada.
O grupo tratado recebeu diariamente 1.720 mg de DHA e 600 mg de EPA durante seis meses, enquanto o grupo tratado recebeu diariamente 1.720 mg de DHA e 600 mg de EPA durante seis meses, enquanto o

o grupo placebo recebeu diariamente 4 g de óleo de milho, contendo 2,4 g de ácido linoléico. Engrenagem ADAS, MMSE
e a Escala de Avaliação Clínica de Demência (CDR) não mostraram diferença estatisticamente significativa entre
os dois grupos. Uma diferença significativa foi medida nos primeiros seis meses apenas em um pequeno número
de pacientes com DA muito leve.
Em um segundo artigo publicado pelo mesmo grupo de pesquisa usando a mesma amostra [82],
o comportamento neuropsiquiátrico foi avaliado por meio do Inventário Neuropsiquiátrico (NPI), Incapacidade
Escala de Avaliação para Demência (DAD) e Escala de Avaliação de Depressão de Montgomey Asberg (MADRS).
Não foram observadas diferenças significativas na escala de depressão entre o grupo de ômega-3FAs vs.
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o grupo placebo (pontuação NPI ou MADRS) e nenhuma diferença estatisticamente significativa foi observada nas alterações
na pontuação DAD.
Quinn et al. [83] avaliaram 402 pacientes com DA leve a moderada (idade média: 76 ± 8,7 anos).
O grupo de intervenção recebeu diariamente 2 g de DHA e o grupo placebo recebeu óleo de soja ou milho durante
18 meses. Nenhum efeito significativo foi observado no declínio cognitivo e funcional no ADAS-cog, CDR,
Alzheimer Disease Cooperative Study – Activitys of Daily Living (ADCS-ADL), NPI e no MMSE no acompanhamento
de 18 meses. Alguns pacientes (n = 102) receberam ressonância magnética volumétrica (RM) e não houve
alteração no declínio da atrofia cerebral entre os dois grupos.
ADCS-ADL avalia habilidades básicas de vida, como comer e tomar banho. Uma variante deste método é o Estudo Cooperativo
da Doença de Alzheimer – Atividades Instrumentais da Vida Diária (ADCS-IADL), que mede funções diárias mais complexas,
como usar o telefone, fazer compras ou cozinhar (Tabela 3). Quinn et al. [83] usaram a escala completa e não encontraram
diferenças estatisticamente significativas entre o grupo placebo e o grupo de intervenção.

Shinto et al. [84] estudaram 34 indivíduos com mais de 55 anos de idade com provável DA em um estudo
piloto organizado em um ensaio de três braços, grupo paralelo, duplo-cego, controlado por placebo. Um grupo
recebeu apenas ácidos graxos ômega-3 (975 mg de EPA e 675 mg de DHA), um segundo grupo recebeu o
mesmo suplemento com adição de ácido alfalipóico (600 mg de ALA), enquanto o grupo placebo recebeu apenas óleo de soja.
A suplementação durou 12 meses. Como resultado, não houve diferenças no ADAS-cog e no ADCS-ADL entre o
placebo e os dois grupos suplementados. Não houve diferença entre o grupo placebo e o grupo FA ômega 3 nas
pontuações do MEEM, enquanto uma diferença estatisticamente significativa foi encontrada entre o grupo placebo
e o grupo FA ômega-3 + ALA. Shinto et al. [84] utilizaram uma versão modificada dos escores do ADCS-ADL
separando as duas habilidades: habilidades básicas de vida, por meio do ADCS-ADL, e funções diárias mais
complexas, por meio do ADCS-IADL. Enquanto no ADCS-ADL não houve diferenças entre os três grupos
examinados, ambos os grupos que receberam ácidos graxos ômega-3 evidenciaram um atraso no declínio
funcional quando comparados ao placebo com os escores ADCS-IADL. Portanto, esta escala que mede tarefas
mais complexas mostrou-se mais sensível à progressão da DA do que a ADCS-ADL.
Phillips et al. [85] avaliaram a suplementação de ácidos graxos ômega-3 em 57 indivíduos com
comprometimento cognitivo e 19 com DA (idade média de 71,1 ± 4,8 anos). Durante quatro meses, o grupo
tratado recebeu diariamente 625 mg de DHA e 600 mg de EPA. O grupo placebo recebeu azeite. Não houve
diferença estatística no MEEM entre os dois grupos.
Eriksdotter et al. [86] relataram uma parte investigativa do estudo Omega AD, um ensaio randomizado, duplo-
cego, controlado por placebo em 174 pacientes (idade média: 74 ± 9 anos) com DA leve a moderada, de acordo
com o Manual Diagnóstico e Estatístico de Doença Mental. Critérios da edição Disorders IV (DSM-IV). Os autores
demonstraram uma relação dose-resposta entre os níveis de ácidos graxos ômega-3 no plasma e a preservação
das funções cognitivas após a administração de seis meses de uma suplementação de ácidos graxos ômega-3
ricos em DHA. A preservação do desempenho cognitivo, avaliado pela Escala de Avaliação da Doença de
Alzheimer – Cognição (mas não por um Mini-Exame do Estado Mental) em formas leves de DA ou de
comprometimento cognitivo leve (MCI) foi significativamente associada ao aumento dos níveis plasmáticos de
ácidos graxos ômega-3 ao longo do tempo : quanto maior o nível plasmático de FA ômega-3 aumentou, menor foi
a taxa de deterioração cognitiva.
Resumimos a seguir algumas das questões críticas que emergiram desses estudos:

1. Em dois casos o tamanho da amostra foi demasiado pequeno, limitando o poder estatístico [84,85];
2. É difícil estabelecer análises comparativas devido à heterogeneidade na composição, dosagem e duração da
suplementação; É difícil estabelecer
3. análises comparativas devido à heterogeneidade dos métodos utilizados para avaliar a cognição (Tabela 3); 4. O grupo
placebo em um estudo
[85] incluiu azeite, uma fonte de ácido graxo monoinsaturado. Como demonstrado anteriormente por outros autores, os ácidos
graxos monoinsaturados estão inversamente correlacionados com o declínio cognitivo e, portanto, não podem ser
considerados uma substância totalmente inerte no desempenho cognitivo;
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5. Em todos os estudos apresentados, os indivíduos receberam medicamentos para a DA junto com ácidos graxos ômega-3.
Esta condição também poderia contribuir para bons resultados no grupo controle, ocultando e/ou retardando o declínio
fisiológico na DA; 6. A duração do tratamento
com ácidos graxos ômega-3 pode ser muito curta para uma doença crônica como a DA; 7. A dosagem de ácidos graxos
ômega-3 pode ser insuficiente para fornecer benefícios significativos.

Em resumo, as evidências aqui relatadas indicam que o efeito dos ácidos graxos ômega-3 nos resultados
cognitivos na DA foi insuficiente ou de baixa intensidade. A maioria dos estudos não encontra resultados
estatisticamente significativos quando o grupo intervenção é comparado ao grupo placebo. No entanto, de
acordo com as avaliações dos escores do MEEM, a suplementação de ácidos graxos ômega-3 parece
demonstrar eficácia na DA muito leve [18]. O MMSE mede desempenhos cognitivos como memória, orientação,
linguagem, atenção, cálculo e construção visual. Em particular, a análise de indivíduos com DA ligeira
demonstrou que a melhoria cognitiva diz respeito principalmente às funções de memória. A deficiência de
memória é considerada um sintoma característico da DA que na maioria das vezes representa o início da doença clinicamente rele
Esses dados estão de acordo com os resultados de estudos observacionais epidemiológicos. Vários estudos de coorte
sugerem que o consumo de peixe, sendo uma fonte de ácidos graxos ômega-3, teria um papel na prevenção da DA, mas
não como adjuvante, uma vez que a doença já esteja estabelecida [87–90].
Além disso, é possível que os ácidos graxos ômega-3 melhorem atividades mais complexas da vida diária.
Esses dados precisam ser confirmados em ensaios posteriores.

Macrófagos de pacientes com MCI e DA são defeituosos na fagocitose de Aÿ e apresentam baixa resistência à
apoptose induzida por Aÿ. Este defeito funcional dos macrófagos na DA é melhorado pelos ácidos graxos ômega-3. Muito
recentemente, Famenini et al. descreveram como uma bebida contendo ômega-3, antioxidantes e resveratrol manteve a
fagocitose Aÿ1-42 ativa , preveniu a amiloidose cerebral, preservando assim a cognição. No que diz respeito aos mecanismos
celulares envolvidos no processo, a suplementação de ácidos graxos ômega-3 modularia os macrófagos para o tipo pró-
fagocítico M1-M2 e melhoraria a cognição em pacientes com DCL [17]. Esses macrófagos exercem uma resposta proteica
desdobrada eficaz contra o estresse do retículo endoplasmático. Depois de tomar este suplemento, vários pacientes com
DCL mantiveram um estado cognitivo estável durante três anos. No entanto, a validade deste estudo foi limitada pelo seu
pequeno tamanho e pelo desenho experimental não controlado. Mais ensaios clínicos randomizados são necessários para
investigar esses dados observacionais [91].

Fiala et al. [91] discutiram o uso de imunoterapia para o tratamento de MCI por meio da suplementação
de ácidos graxos ômega-3. Com base em um estudo anterior, os autores descreveram como a suplementação
de ômega-3 foi bem-sucedida em: (i) modular um fenótipo de macrófagos a partir de um fenótipo M2
intermediário (antiinflamatório); (ii) atenuação da secreção de Aÿ1-42 na DA; e (iii) redução da secreção de
citocinas em células neurais humanas com a consequente formação de um novo 10,17S-docosatrieno DHA
(NPD1) derivado de DHA que promoveu a sobrevivência das células cerebrais induzindo programas de
expressão gênica de vias antiapoptóticas e neuroprotetoras, especialmente no hipocampo, uma estrutura envolvida na memória [92
O NPD1 também tem efeitos imunológicos benéficos sob condições inflamatórias e degenerativas (95).
Apesar dos poderosos efeitos bioquímicos e imunológicos da suplementação de ácidos graxos ômega-3 demonstrados por
vários tipos de atividade in vitro e in vivo , a qualidade dos produtos ômega-3 disponíveis no mercado é pouco padronizada
e de baixa qualidade. Assim, os autores sugerem que uma bebida combinada chamada “Smartfish” contendo uma emulsão
de ômega-3 e outros ácidos graxos, combinada com os antioxidantes, vitamina D3 e resveratrol manteve a fagocitose
Aÿ1-42 ativa, preveniu a amiloidose cerebral levando a uma preservação da cognição .

4. Estratégia Probiótica no Tratamento da Doença de Alzheimer?

Alguns probióticos poderiam permitir o manejo terapêutico eficaz de doenças neurodegenerativas.

Vários estudos descreveram a ação imunomoduladora de algumas bactérias probióticas capazes de reduzir a
produção de citocinas pró-inflamatórias e aumentar a atividade dos macrófagos do fenótipo M2.
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Foi recentemente demonstrado in vitro que uma mistura probiótica contendo Lactobacillus rhamnosus, Bifidobacterium
lactis e Bifidobacterium longum (Serobioma, fornecida por Bromatech, srl, Milão, Itália) exerceu uma ação antiinflamatória e
imunomoduladora nas células THP-1 (96).
Em particular, eles relataram uma redução de 70-80% na produção de citocinas pró-inflamatórias,
como IL-1ÿ e IL-6, e um aumento estatisticamente significativo na produção de citocinas anti-
inflamatórias IL-10 usando o modelo transwell.
Em modelos animais, alguns probióticos parecem influenciar o sistema nervoso central (SNC) através do eixo
intestino-cérebro [97].
Liu et al. relataram que o tratamento com Lactobacillus plantarum PS128 normalizou o comportamento semelhante
à ansiedade e reduziu os níveis de citocinas inflamatórias no plasma em camundongos estressados, causando efeitos
psicotrópicos (98).
Além disso, o tratamento com VSL#3 (fornecido pela Ferring Pharmaceutical Spa, Milão, Itália), que é uma mistura
probiótica contendo oito espécies bacterianas Gram-positivas diferentes, melhorou as funções neuronais e a plasticidade em
ratos jovens e idosos. O VSL#3 alterou a expressão de genes no tecido cerebral, como BDNF e sinapsina, que estão
associados à inflamação e à plasticidade neural (99).
O efeito da cepa A1 de Bifidobacterium breve no comportamento e nos processos fisiológicos da DA em modelos de
camundongos foi investigado por Kobayashi et al. [100]. Os autores descobriram que a administração de B. breve A1 a
camundongos com DA aumentou o desempenho da memória espacial e suprimiu a expressão hipocampal de inflamação e
genes imunorreativos que são induzidos por Aÿ.
Em um estudo randomizado, duplo-cego e controlado que envolveu 60 pacientes com DA, foi relatado que o
consumo de uma mistura de probióticos por 12 semanas melhorou a função cognitiva (medida pela pontuação do MMSE)
e o estado metabólico (medido pelo MDA, hs- PCR, marcadores do metabolismo da insulina, níveis séricos de triglicerídeos
e VLDLs) [101].
É importante sublinhar que, embora a abordagem probiótica possa ser uma estratégia para melhorar
composição da microbiota intestinal, não apresentou efeitos permanentes capazes de tratar a disbiose.

5. Conclusões

A nossa microbiota intestinal desempenha um papel crucial na integridade estrutural da mucosa intestinal através da
produção de SCFAs, como butirato, propionato e acetato. Uma microbiota alterada pode levar a uma condição disbiótica com
produção de endotoxinas imunogênicas, como LPS, e aumento da permeabilidade intestinal (o chamado intestino permeável).
Esta condição desencadeia uma resposta inflamatória.
A ativação da micróglia e dos monócitos periféricos que atravessam a BHE produz citocinas inflamatórias e moléculas
neurotóxicas que desencadeiam a neuroinflamação, conforme relatado também na DA. Mais estudos são necessários para
caracterizar a composição da microbiota intestinal em pacientes com DA.
Vários estudos evidenciam como a suplementação de ácidos graxos ômega-3 exerce um efeito significativo na
composição da microbiota, através de um efeito modulador que aumenta as bactérias produtoras de butirato. Nesse sentido,
podemos considerar os ácidos graxos ômega-3 como uma estratégia prebiótica para uma microbiota intestinal saudável.
Apesar deste efeito promissor, há poucas evidências sobre o efeito benéfico da suplementação de ácidos graxos
ômega-3 no declínio cognitivo da DA. Após uma revisão sistemática da literatura, selecionamos seis ensaios clínicos
randomizados em pacientes com DA leve a moderada, nos quais a duração da suplementação de ácidos graxos ômega-3 foi
entre quatro e 18 meses. Esses ensaios randomizados de curto prazo com amostras pequenas não mostram qualquer efeito
na melhoria cognitiva e, portanto, são necessários ensaios de longo prazo com suplementação mais longa de ácidos graxos
ômega-3 no estágio inicial da DA. Alguns estudos relataram que apenas o declínio cognitivo leve no CCL poderia ser afetado
pela suplementação de ácidos graxos ômega-3. Nesta revisão, relatamos algumas das questões críticas que emergiram dos
estudos.
Além disso, também acreditamos que será necessário melhorar a qualidade e a padronização dos suplementos de
ácidos graxos ômega-3 disponíveis no mercado, para estudar os efeitos dependentes da dose e do tempo dos suplementos
nutricionais. Também será necessário quantificar os ácidos graxos ômega-3 séricos antes e depois da suplementação em
pacientes com DA.
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Em conclusão, são necessários ensaios clínicos randomizados, considerando as questões críticas

sublinhadas nesta revisão.

Contribuições dos Autores: FLR, MC e PR coletaram e revisaram a literatura, escreveram o manuscrito e criaram figuras; DR, AO,
CDI e MR analisaram e revisaram criticamente o manuscrito. PR e MC também foram os fiadores globais deste manuscrito.

Financiamento: Esta pesquisa foi apoiada pelo Ministério italiano da Educação, Universidade e Pesquisa (MIUR): Programa Dipartimenti
di Eccellenza (2018–2022) —Dept. de Biologia e Biotecnologia “L. Spallanzani”, Universidade de Pavia.

Agradecimentos: Agradecemos a Ilaria Cabrini e à equipe da Universitiamo da Universidade de Pavia pelo apoio em nosso
crowdfunding “Cultivamos a memória”. Agradecemos ao Instituto para o Estudo e Cuidado do Diabetes Srl
(Caserta) Guna SpA, Named SpA, Miconet Srl, AVD Reform, Bromatech Srl, METEDA Srl, por nos apoiar como doadores.
Agradecemos aos especialistas da BioMed Proofreading® LLC pela primeira edição em inglês e também ao Dr. Alexander
Salerno pela edição em inglês da versão final da revisão.
Conflitos de interesse: Os autores declaram não haver conflito de interesses.

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