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com

MODELOPesquisa original
PUBLICADOS29 de julho de 2022
DOI10.3389/fvets.2022.939966

Segurança e eficácia do extrato de

ACESSO LIVRE cânhamo rico em ácido canabidiol-
canabidiólico no
EDITADO POR

Luisa De Risio,
Linnaeus Veterinary Limited,
Reino Unido

REVISADOS PELA
tratamento de crises epilépticas
refratárias em cães
Fábio Stabile,
Southfields Veterinary Specialists,
Reino Unido
Berta São Braz,
Universidade de Lisboa, Portugal
Gabriel A. Garcia1*, Stephanie Kube2, Sheila Carrera-Justiz1,
* CORRESPONDÊNCIA
Gabriel A. Garcia David Tittle3e Joseph J. Wakshlag3
[email protected]
1Departamento de Ciências Clínicas, Faculdade de Medicina Veterinária da Universidade da Flórida,
SEÇÃO DE ESPECIALIDADE
Gainesville, FL, Estados Unidos,2Centro de Neurologia Veterinária e Tratamento da Dor da Nova Inglaterra,
Este artigo foi submetido à Walpole, MA, Estados Unidos,3Ellevet Sciences, South Portland, ME, Estados Unidos
Comparative and Clinical Medicine,
uma seção da revista
Fronteiras da Veterinária
O uso de canabidiol (CBD) em convulsões refratárias na infância tornou-se uma
RECEBIDO09 de maio de 2022
ACEITARAM04 de julho de 2022
abordagem terapêutica comum para distúrbios convulsivos específicos na medicina
PUBLICADOS29 de julho de 2022 humana. Da mesma forma, há interesse em usar CBD, ácido canabidiólico (CBDA) ou
CITAÇÃO produtos de cânhamo ricos em canabinóides no tratamento da epilepsia idiopática em
Garcia GA, Kube S, Carrera-Justiz S,
cães. Nosso objetivo era examinar uma pequena coorte em uma investigação piloto
Tittle D e Wakshlag JJ (2022) Segurança
e eficácia de usando um produto de cânhamo rico em CBD e CBDA para o tratamento de convulsões
Extrato de cânhamo rico em ácido epilépticas refratárias em cães. Quatorze cães foram examinados em um estudo cruzado
canabidiol-canabidiólico no tratamento de
randomizado de 24 semanas recebendo placebo ou tratamento com extrato de cânhamo
crises epilépticas refratárias em cães.
Frente. Veterinario. Sci.9:939966. doi: rico em CBD/CBDA a 2 mg/kg por via oral a cada 12 h para cada braço de 12 semanas do
10.3389/fvets.2022.939966
estudo. A química sérica, hemogramas completos, concentrações séricas de medicação
DIREITO AUTORAL anticonvulsivante (ASM) e frequência de crises epilépticas foram acompanhadas em
©2022 Garcia, Kube, Carrera-Justiz, Tittle e
ambos os braços do estudo cruzado. Os resultados demonstraram que, além de um leve
Wakshlag. Este é um artigo de acesso
aberto distribuído sob os termos doLicença aumento na fosfatase alcalina, não houve alterações observadas nos exames de sangue
Creative Commons Attribution (CC BY). O
de rotina em 2, 6 e 12 semanas durante qualquer braço do estudo. A frequência de crises
uso, distribuição ou reprodução em outros
fóruns é permitido, desde que o(s) autor(es) epilépticas diminuiu em toda a população de uma média de 8,0±4,8 durante o tratamento
original(is) e o(s) detentor(es) dos direitos com placebo para 5,0±3.6 com extrato de cânhamo rico em CBD/CBDA (P=0,02). Além
autorais sejam creditados e que a
disso, os dias de eventos de convulsões epilépticas durante as 12 semanas de tratamento
publicação original nesta revista seja citada,
de acordo com a prática acadêmica aceita. com cânhamo rico em CBD/CBDA foram de 4,1±3,4, que foi significativamente diferente
Não é permitido nenhum uso, distribuição do que durante as 12 semanas de tratamento com placebo (5,8±
ou reprodução que não esteja em
conformidade com estes termos. 3.1;P=0,02). O número de cães com redução de 50% na atividade epiléptica durante o
tratamento foi de 6/14, enquanto 0/14 teve reduções de 50% ou mais durante o
tratamento com placebo (P=0,02). Não foram observadas diferenças nas concentrações
séricas de zonisamida, fenobarbital ou brometo durante o tratamento entre os grupos. Os
eventos adversos foram mínimos, mas incluíram sonolência (3/14) e aumentos
transitórios na ataxia (4/14) durante o tratamento com extrato de cânhamo rico em CBD/
CBDA; isso não foi significativamente diferente do placebo. Isso indica ainda que o
fornecimento de extrato de cânhamo rico em CBD/CBDA durante a epilepsia refratária
(responsiva apenas parcialmente ao ASM), em conjunto com outros ASM

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parece seguro. Com base nessas informações, o uso de 2 mg/kg a cada 12 horas de um extrato
de cânhamo rico em CBD/CBDA pode trazer benefícios na redução da incidência de crises
epilépticas, quando usado concomitantemente com outros ASMs.

PALAVRAS-CHAVE

cão, convulsão, canabidiol, ácido canabidiólico, fenobarbital, zonisamida

Introdução administração de CBD juntamente com ASM comumente prescrito(10, 11).

Além disso, McGrath et al. encontraram uma redução significativa de trinta

Desde a década de 1970 ou antes, descobriu-se que os e três por cento nos dias de convulsões epilépticas (dias de convulsões

canabinóides têm efeitos antiepilépticos em modelos de convulsões sendo definidos como um ou mais eventos durante o dia para contabilizar

em animais(1). Esses achados antiepilépticos também mostram que convulsões em salvas) em cães administrados com CBD, em comparação

os efeitos dos canabinóides foram separados dos efeitos com eventos convulsivos relatados na linha de base. Dois dos nove cães no

psicotrópicos e excitatórios dos 19-tetrahidrocanabidiol (THC) e que o grupo de tratamento mostraram uma redução de cinquenta por cento ou

CBD apresentou falta de excitação do sistema nervoso central(1, 2). mais nos eventos de crises epilépticas(11).

Após a aprovação de uma formulação de CBD altamente purificada, As interações medicamentosas entre vários ASM e CBD foram
licenciada em humanos1especificamente para o tratamento de exploradas em vários estudos e artigos de revisão em humanos e
convulsões associadas à Síndrome de Dravet, Síndrome de Lennox- animais(3, 6, 10–12). O CBD é metabolizado no fígado e no trato
Gastaut e, mais recentemente, Complexo de Esclerose Tuberosa, tem gastrointestinal, através daisoenzimas do citocromo P450 (CYP)
havido um interesse ressurgente no uso de CBD para várias formas (13). Essas enzimas também estão envolvidas no metabolismo de
de atividade epiléptica em várias espécies(3-5). muitos ASMs e, portanto, alguma interação ou inibição do
Em seu artigo de revisão, Franco et al. resumir que nenhum metabolismo pode ser antecipada(14). Por outro lado, McGrath et
mecanismo parece ser o único responsável pela ação antiepiléptica do al. não encontraram diferença significativa na concentração
CBD(6). Goerl et ai. explorou a crescente evidência de que o CBD sérica de fenobarbital ou brometo com a administração
sozinho não contribui apenas para as propriedades antiepilépticas concomitante de CBD, durante o período de estudo(11). Além
observadas no uso de tais preparações disso, Gaston et al. relatou interação entre alguns ASMs
(4). Eles concluíram de seu estudo que os extratos de cânhamo contendo comumente usados e CBD em estudos humanos com
níveis aumentados de CBDA também demonstraram atividade concentrações séricas aumentadas de topiramato e zonisamida,
anticonvulsivante semelhante em um modelo de epilepsia em embora nenhuma informação esteja atualmente disponível em
camundongos; a presença de canabinóides menores ao lado da potência medicina veterinária(14). Não foram observados efeitos nas
aumentada do CBDA, fornecendo mais evidências conceituais do “efeito concentrações séricas de fenobarbital, levetiracetam ou
entourage”(4). pregabalina em humanos(14). Isso concorda com Doran et al.
A farmacocinética, segurança e eficácia de uma mistura de um que não encontraram variação na concentração sérica de
extrato de cânhamo rico em CBD/CBDA em cães osteoartríticos a 2 fenobarbital canino com a coadministração de cânhamo rico em
mg/kg em uma base de óleo fornecida oralmente a cada 12 h, foi CBD, esclarecendo ainda que o cânhamo rico em CBD ao tratar
demonstrada anteriormente(7). Trabalhos anteriores descrevem que concomitantemente com fenobarbital pode não precisar ser
a administração de extrato de cânhamo rico em CBD e CBD/CBDA é monitorado com mais frequência durante a coadministração(3).
segura em doses entre 2 e 10 mg/kg de peso corporal, fornecidas A sonolência e a sedação relacionadas à dose são um efeito
como um óleo administrado por via oral(8, 9). Outros estudos colateral comumente relatado da administração de CBD(10, 14)e é de
encontraram eventos adversos leves associados à administração de maior magnitude em pacientes humanos recebendo ASM, clobazam.
CBD a cães; esses sinais gastrointestinais foram atribuídos à base de McGrath et ai. não encontraram evidências de aumento da sedação
óleo de triglicerídeos de cadeia média do produto, e não aos em sua coorte de estudos caninos; no entanto, houve 2 cães que
canabinóides(3). descontinuaram o estudo devido a ataxia no grupo de cânhamo rico
Vários estudos em humanos e animais demonstraram em CBD(11).
redução de crises epilépticas após O objetivo deste estudo foi duplo: (1) determinar se o extrato de
cânhamo rico em CBD/CBDA pode ajudar a controlar pacientes
caninos com convulsões epilépticas refratárias que respondem
1 Epidiolex, Full (2020) Informações de prescrição. Greenwich Biosciences Inc.,
apenas parcialmente aos ASMs comumente utilizados e (2)
Carlsbadhttps://www.epidiolex.com/sites/default/files/pdfs/VV-
determinar os eventos adversos deste tratamento por meio de
MED-03633_EPIDIOLEX_(Cannabidiol)_USPI.pdf(acessado em 23 de novembro
pesquisa do proprietário, exame físico, bioquímica sérica e soro ASM
de 2021).

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avaliação da concentração durante o tratamento em um ensaio clínico cego (15). Portanto, cinco cães sem ressonância magnética ou avaliação do líquido

cruzado de 3 meses. cefalorraquidiano com presumível epilepsia idiopática foram incluídos em uma

instituição (UFSAH). O neurologista responsável estava confiante de que esses

Materiais e métodos cães tinham sinais de pelo menos 1 ano de duração de eventos epilépticos

refratários (um ou mais eventos epilépticos por mês) que estavam sendo

Participantes do estudo administrados com as doses toleráveis mais altas de ASMs com respostas

apenas parciais.

O protocolo para pesquisa clínica foi aprovado pelo Comitê

Institucional de Cuidados e Uso de Animais da Universidade da Flórida
(UF-0056-2019) que incluiu dois locais de estudo [University of Florida Design de estudo
Small Animal Hospital (UFSAH) e o Veterinary Neurology and Pain
Management Center of New England (VNPMCNE)] que começou em Este estudo foi concebido como um placebo cruzado

setembro de 2019 e terminou em junho de 2021. Antes da inscrição, randomizado e cego, onde os cães foram randomizados para

todos os clientes receberam um formulário de consentimento do tratamento com placebo ou cânhamo rico em CBD/CBDA por 3 meses,

cliente descrevendo o estudo e as expectativas durante o protocolo usando um gerador de números aleatórios (Randomizer Smartphone

de pesquisa. App); e depois trocado após 3 meses sem período de washout. O

tratamento consistiu em uma terapia canabinóide derivada do
cânhamo em óleo de semente de gergelim. A suspensão oleosa foi
Critérios de inclusão/exclusão utilizada para fazer cápsulas de 10, 25 e 50 mg a serem dispensadas.
Todos os cães inicialmente inscritos (n =10) no estudo tiveram A análise de canabinóides do produto foi∼30 mg/mL de CBD, 31 mg/
ressonância magnética (MRI) e análise de líquido cefalorraquidiano (LCR) mL de CBDA, 1,2 mg/mL de THC, 1,3 mg/mL de ácido
anteriores para lesões infecciosas ou estruturais. Os cães tiveram tetrahidrocanabinólico (THCA), 1 mg/mL de canabicromeno e 1,2 mg/
hemogramas completos, química sérica, ácidos biliares pré e pós- mL de ácido canabicrômico. O placebo foi formulado de forma
alimentação, avaliação do hormônio tireoidiano e exame de urina para semelhante, utilizando o mesmo volume de óleo de gergelim em
descartar outros problemas metabólicos, conforme definido pela confiança cápsulas comparáveis. Todos os frascos de placebo foram revestidos
nível II da Força-Tarefa Veterinária Internacional(15). Todos os cães desta com uma fina camada de terpenos esgotados de canabinóides, para
coorte foram tratados por mais de um ano e permaneceram apenas fornecer o mesmo odor ao abrir o frasco para ajudar a cegar os
parcialmente responsivos às doses toleráveis mais altas comuns de ASM, proprietários para o tratamento versus placebo e foram fornecidas
mas ainda apresentando pelo menos um evento epiléptico por mês como cápsulas que equivaleriam ao mesmo número de cápsulas fornecidas
critério para inscrição(15). Os cães devem ter tomado os medicamentos desde a fase de tratamento. Para o óleo de extrato de cânhamo rico
atuais nos últimos 3 meses, sem novas adições de ASM durante o período em CBD/CBDA, os pacientes receberam doses com variações no
anterior à inscrição. Para todos os cães, nenhum novo medicamento pode número de cápsulas próximas a 2 mg/kg de peso corporal a cada 12
ser adicionado durante o período do estudo, mas podem ocorrer h; medicamentos foram dispensados para fornecer suprimento
alterações na dosagem de fenobarbital ou brometo de potássio, com base suficiente entre cada visita de estudo de 6 semanas,
em eventos adversos relatados pelo proprietário (ou seja, ataxia, letargia
excessiva ou sonolência) ou anormalidades no exame de sangue ( ou seja,
fora do intervalo de referência ao monitorar ASM, alterações adversas de Hemogramas completos, química
parâmetros hepáticos ou renais). Todos os cães deveriam ser negativos sérica e concentrações de ASM
para títulos de doenças infecciosas, incluindo todas as doenças
transmitidas por carrapatos, toxoplasma e neospora, bem comoDirofilaria Os cães foram reavaliados em 2, 6 e 12 semanas de cada braço
immitis.Todos os cães envolvidos no estudo não poderiam ter problemas do estudo cruzado. Nesses momentos, o sangue foi coletado para
endócrinos ou disfunção orgânica, além de problemas concomitantes de avaliar as contagens sanguíneas completas, bioquímica sérica e ASMs
osteoartrite e poderiam estar tomando anti-inflamatórios não esteróides e séricos, incluindo zonisamida, fenobarbital e brometo entre 10h e 16h
nutracêuticos sem cânhamo, mas os proprietários foram informados de após a dosagem matinal antes da chegada à clínica. As concentrações
que o regime não poderia ser alterado durante o período de estudo de 6 séricas de fenobarbital e brometo foram avaliadas no Departamento
meses. de Patologia Clínica Veterinária da Universidade da Flórida, enquanto
Após a inscrição inicial, os critérios de inscrição foram modificados a zonisamida sérica foi avaliada no Laboratório de Diagnóstico
para aumentar o número de cães, pois havia pacientes identificados que Veterinário da Universidade de Auburn. Uma bioquímica sérica
estavam em ASM por um longo período (mais de 1 ano) e não incluindo sódio, potássio, cloreto, fósforo, cálcio, magnésio, albumina,
apresentavam exames de sangue ou anormalidades no exame de urina proteína total, globulina, colesterol, glicose, alanina aminotransferase
indicando problemas metabólicos, mas os proprietários eram resistentes à (ALT), aspartato aminotransferase (AST), fosfatase alcalina (ALP),
anestesia geral para avaliação de MRI e CSF e foram inscritos com base no bilirrubina, nitrogênio ureico e a creatinina foi avaliada a cada
nível 1 de confiança da Força-Tarefa Internacional de Epilepsia Veterinária

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ponto de tempo. Hemogramas completos, incluindo glóbulos os cães completaram o protocolo no verão de 2020. A recente
brancos, glóbulos vermelhos, hematócrito, hemoglobina, neutrófilos, pandemia, no entanto, impediu a inscrição adequada, juntamente
linfócitos, plaquetas, eosinófilos e contagens de basófilos foram com a hesitação do cliente em realizar anestesia para ressonância
realizados no Departamento de Patologia Clínica Veterinária da magnética e coleta de LCR. Isso levou ao aumento da inscrição para
Universidade da Flórida. mais 5 cães com epilepsia refratária idiopática com pelo menos 1 crise
epiléptica por mês, entre junho de 2020 e junho de 2021. Todos esses
cães tiveram resposta parcial à ASM por mais de 1 ano, sem
Evento adverso do proprietário e diário de confirmação por RM e LCR, e sem alterações nos protocolos de
crise epiléptica tratamento nos últimos 3 meses de tratamento. Quatro dos 5 cães
foram recrutados e completaram o estudo. O cão restante completou
Na visita inicial, os donos receberam um diário de crises epilépticas o estudo, mas mais tarde descobriu-se que o fenobarbital foi
para registrar eventos e atividade de cluster (ou seja, um grupo de crises instituído no início do estudo, então os dados foram removidos da
em um único dia que é relatado como dias de crises), incluindo a data e a análise. Assim, 14 cães completaram os protocolos com dados
hora em que o evento foi reconhecido e quaisquer intervenções , como adequados para análise.
diazepam ou dosagem oral de ASM além do esquema típico. No final do A análise estatística foi realizada com um pacote de software

período de 12 semanas, o diário foi entregue aos investigadores e os disponível comercialmente (JMP 11.0; Cary NC, EUA). Todos os dados foram

proprietários receberam um segundo diário para utilizar no próximo avaliados utilizando um teste de Shapiro-Wilk e os gráficos residuais foram

período de 12 semanas do projeto cruzado. Para cada diário, o número examinados para determinar a normalidade. Quando a normalidade foi

total de eventos convulsivos foi registrado durante o período de 3 meses e, rejeitada, os dados foram transformados em log antes da análise utilizando

considerando que alguns cães apresentaram convulsões em salvas como uma análise de modelo misto de variância. As variáveis do estudo cruzado

eventos epilépticos separados durante um período de tempo em um único incluídas no modelo foram: efeitos fixos do tratamento, tempo, sequência

dia, também registramos dias de convulsões semelhantes a um estudo de tratamentos, tratamento×tempo, bem como efeitos aleatórios do

anterior examinando o CBD rico uso de cânhamo em cães com epilepsia período de observação, período aninhado no cão, ponto de tempo

idiopática(11). Além disso, o sucesso do tratamento como uma redução de aninhado no período aninhado no cão. Os testes de Tukey foram realizados

50% na atividade convulsiva também foi examinado como um resultado post hocsobre quaisquer efeitos significativos do tempo, tratamento ou

considerado clinicamente significativo(11). No final de cada período de tempo×tratamento para avaliar as diferenças. UMAp-valor de <0,05 foi

tratamento de 12 semanas, os proprietários receberam uma pesquisa que determinado como significativo para todas as análises.

utilizou uma escala Likert para uma série de perguntas relacionadas a Os dados de incidência de ataques epilépticos dos diários foram coletados e

eventos adversos, incluindo diarreia/vômito, apetite, sede/micção, letargia/ enumerados como uma quantidade total de ataques em um período de 12

sonolência, ataxia e ansiedade comportamentos. Uma escala semelhante semanas, com eventos de cluster contados como eventos separados para

foi usada em relação à gravidade das convulsões, frequência das tabulação da frequência de ataques; e o número total de dias de convulsão (para

convulsões e controle geral das convulsões durante os períodos de 12 contabilizar convulsões em salvas como um evento diário) foram registrados

semanas de placebo e tratamento (verMaterial suplementar). tanto para tratamento com placebo quanto com cânhamo rico em CBD/CBDA. O

número total de convulsões e os dias de convulsão durante cada período de 3

meses foram avaliados quanto à normalidade e a T-Foi realizado teste, comp-

valor para significância definido emp <0,05. Como dados ordinais, as perguntas

Análise estatística e triagem de registros da pesquisa do proprietário de 3 meses relacionadas à gravidade, frequência e

gerenciamento geral de convulsões para placebo versus períodos de tratamento

A análise de poder foi realizada com base em um trabalho piloto com óleo de cânhamo rico em CBD/CBDA foram coletadas e avaliadas utilizando

anterior que examinou o uso de CBD em cães com uma média de 4 um teste não paramétrico Wilcoxon de classificação sinalizada, com ump-valor

convulsões, que diminuiu para 2,7 ao longo do estudo; uma estimativa de definido emp<0,05. Para eventos adversos (diarréia, vômito, ataxia, frequência

desvio padrão de 1,3 convulsões por mês resultou em uma população urinária, apetite e sonolência/letargia, ansiedade) quando uma pontuação

presumida de 16 cães necessária para estabelecer significância(11). durante o período de 3 meses mostrou aumentar para uma pontuação de 4 ou 5,

Inicialmente os prontuários dos candidatos foram triados com base na sugerindo um aumento nos eventos adversos, então foi classificado como

ressonância magnética e na análise do LCR negativa para doença estrutural paciente com evento adverso; vs. escores de 3 ou menos que foram classificados

ou inflamatória, na UFSAH e no VNPCNE. como nenhum evento adverso. Esses dados foram avaliados usando um teste

Oito cães foram identificados com base nos registros da UFSAH e exato de Fisher para determinar se havia alguma diferença significativa, ao

solicitados, dos quais apenas 6 foram inicialmente triados no exame comparar os grupos de tratamento com placebo e óleo de cânhamo rico em CBD/

inicial, enquanto 5 cães no VNPCNE foram triados e inscritos. Destes CBDA com ump-valor definido emp<0,05. Além disso, os respondedores com uma

11 candidatos originalmente inscritos, apenas 1 cão interrompeu o redução de 50% nos eventos de convulsões epilépticas e dias de convulsões

protocolo na primeira semana, devido a problemas de adesão (cão também foram avaliados usando um teste exato de Fisher para determinar a

resistente à medicação) enquanto tomava inicialmente a medicação significância entre

de tratamento. Todos os 10 restantes

Fronteiras emCiência Veterinária 04 frontiersin.org

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TABELA 1 Médias do hemograma completo e desvios padrão na linha de base, 2, 6 e 12 semanas de óleo de cânhamo rico em CBD/CBDA vs. placebo (n=14) em um ensaio
clínico cruzado randomizado.

Parâmetro (intervalo de referência) Linha de base 2 semanas 6 semanas 12 semanas P-Tx P-Tempo PTx*Tempo

WBC (K/uL) Placebo 8,71±2,29 8,71±1,90 8,95±2.08 8,81±2.17 0,68 0,74 0,86
Tratamento 9h00±2,51 8,92±2,84 9.21±2.63
RBC (M/uL) Placebo 6,56±0,69 6,65±0,81 6,51±0,74 6.64±1,17 0,75 0,64 0,13
Tratamento 6,42±0,78 6,66±0,82 6,48±0,81
Hemoglobina (g/dL) Placebo 16.2±1,7 16,6±1,7 18.6±8.1 16.1±2.12 0,41 0,36 0,57
Tratamento 16,0±1,8 16,6±1,8 16,6±1,9
Hematócrito (%) Placebo 47,1±4,8 48,1±4.9 47,7±4.2 47,1±6.6 0,33 0,6 0,29
Tratamento 46,1±5.1 48,1±5.4 46,7±4,8
Plaquetas (K/uL) Placebo 370±132 389±129 413±141 408±161 0,1 0,61 0,66
Tratamento 385±146 373±128 366±115
Neutrófilo (K/uL) Placebo 5,57±1,69 5,58±1,76 5,84±1,66 5,66±2.22 0,04 0,82 0,80
Tratamento 5,95±2.23 5,91±2.59 5,79±1,59
Linfócito (K/uL) Placebo 1,84±0,72 1,91±0,67 1,92±0,72 1,84±0,60 0,02 0,96 0,96
Tratamento 1,81±0,79 1,75±0,65 1,81±0,73
Monócito (K/uL) Placebo 0,41±0,24 0,42±0,20 0,39±0,16 0,46±0,20 0,51 0,29 0,31
Tratamento 0,47±0,19 0,44±0,25 0,43±0,22
Eosinófilo (K/uL) Placebo 0,88±0,70 0,74±0,47 0,78±0,51 0,81±0,62 0,15 0,37 0,48
Tratamento 0,72±0,56 0,77±0,53 1.10±1,22
Basófilo (K/uL) Placebo 0,02±0,01 0,04±0,04* 0,02±0,01 0,02±0,01 0,61 <0,01 0,84
Tratamento 0,05±0,08* 0,02±0,02 0,02±0,02

Os valores de p para tratamento, tempo e tratamento ao longo do tempo não mostram efeitos do tratamento.

placebo e tratamentos de cânhamo ricos em CBD/CBDA com ump-valor distribuído, exceto para AST, ALT e ALP que foram logtransformados antes
definido emp<0,05. da análise. Os hemogramas completos não mostraram efeitos de
tratamento para nenhum tipo de célula avaliado durante o tratamento com
placebo ou extrato de cânhamo rico em CBD/CBDA (Tabela 1). Houve um
Resultados efeito de tempo mostrando um aumento significativo nos basófilos na
semana 2 do placebo e do tratamento com extrato de cânhamo rico em
Animais e recrutamento
CBD/CBDA (P <0,05).
As avaliações químicas do soro não mostraram alterações
Dos 14 cães, a idade mediana na inscrição foi de 6,3 anos
significativas para qualquer eletrólito sérico (sódio, potássio, cloreto,
(intervalo de 2,9 a 9,7 anos). Todos os cães foram castrados e
fósforo, cálcio ou magnésio) ao longo do tempo ou tratamento (dados não
incluíram 3 fêmeas e 11 machos. O peso corporal mediano na
mostrados). Os parâmetros hepáticos (AST, ALP, bilirrubina, colesterol,
inscrição foi de 31,3 kg (variando de 4,2 a 40,9 kg). As raças de
glicose, albumina e proteína total) não apresentaram alterações
cães representadas neste estudo foram: 6 mestiços, 2 Labrador
significativas ao longo do tempo com o tratamento. Embora nenhuma
Retrievers, 2 Labradoodles, 1 Husky Siberiano, 1 Chihuahua, 1
alteração na ALP pudesse ser deduzida estatisticamente ao longo do tempo
Golden Retriever e 1 Pastor Alemão.
entre os grupos, houve um efeito global do tratamento para as
concentrações de ALP(Mesa 2;Figura 1). Parâmetros renais (creatinina,
nitrogênio ureico) não mostraram alterações significativas ao longo do
Hemograma completo e química tempo ou com o tratamento(Mesa 2).
sérica

Hemogramas completos e avaliações químicas séricas foram

realizados em todos os cães em cada ponto de tempo, exceto para um cão Medicação anticonvulsivante e
do local VNPCoNE, cujo exame de sangue não foi realizado devido a um concentrações séricas
erro logístico relacionado ao envio durante o placebo na semana 12. Todos
os outros pontos de tempo foram avaliados na análise de variância de Todos os cães estavam em 3 ou mais ASMs consistentemente por
modelo misto. Todos os dados foram normalmente 3 meses antes da inscrição. Treze cachorros estavam recebendo

Fronteiras emCiência Veterinária 05 frontiersin.org

Garcia e cols. 10.3389/fvets.2022.939966

TABELA 2 Química sérica dos parâmetros hepáticos e renais, médias e desvios padrão na linha de base, 2, 6 e 12 semanas de óleo de cânhamo rico em CBD/CBDA vs.
tratamento com placebo (n=14) em um ensaio clínico cruzado randomizado.

Parâmetro (ref/intervalo) Linha de base 2 semanas 6 semanas 12 semanas P-Tx P-Tempo P-Tx*Tempo

AST (U/L) Placebo 28±16 29±15 30±17 39±34 0,63 0,63 0,59
Tratamento 30±18 27±15 26±9
ALT (U/L) Placebo 76±106 69±72 70±76 113±166 0,50 0,95 0,78
Tratamento 63±47 54±37 43±22
ALP (U/L) Placebo 362±299 446±377 465±423 542±577 <0,01 0,56 0,20
Tratamento 664±879 707±699 617±561
Bilirrubina (mg/dL) Placebo 0,2±0,1 0,2±0,1 0,2±0,1 0,2±0,1 0,13 0,90 0,98
Tratamento 0,2±0,1 0,2±0,1 0,2±0,1
Glicose (mg/dL) Placebo 104±13 99±12 104±31 103±7 0,88 0,36 0,84
Tratamento 98±9 98±12 101±12
Colesterol (mg/dL) Placebo 234±84 251±90 229±80 219±54 0,96 0,25 0,64
Tratamento 242±77 227±63 256±70
Albumina (g/dL) Placebo 2,8±0,4 2,8±0,4 2.9±0,3 2,8±0,4 0,41 0,45 0,28
Tratamento 2,8±0,3 2.9±0,3 2,8±0,4
Globulina (G/dL) Placebo 2,8±0,3 3.1±0,4 3.1±0,4 3.2±0,5 0,75 0,29 0,18
Tratamento 3,0±0,4 3.1±0,4 3.1±0,4
Ureia Nitrog. (mg/dL) Placebo 16.2±2.6 16,8±4.4 16,7±4.0 16,8±4.7 0,81 0,17 0,54
Tratamento 14,9±5,8 18.1±4.6 18.2±3.1
Proteína total (g/dL) Placebo 5.6±0,5 5.9±0,5 5.9±0,5 6,0±0,7 0,33 0,30 0,13
Tratamento 5,8±0,5 6,0±0,5 5.9±0,4
Creatinina (mg/dL) Placebo 0,9±0,2 1,0±0,2 1,0±0,3 0,9±0,3 0,56 0,28 0,80
Tratamento 1,0±0,3 1,0±0,3 1,0±0,2

Os valores de p para tratamento, tempo e tratamento ao longo do tempo não mostram efeitos de tratamento, exceto para ALP, onde foi observado um efeito de tratamento global.

permitidas durante o protocolo, mas poucas foram observadas. O brometo

de potássio foi aumentado para um cão durante o placebo e para um cão
durante o tratamento com óleo de cânhamo rico em CBD/CBDA. Nenhum
cão que recebeu zonisamida ou levetiracetam apresentou alterações na
dosagem ao longo do estudo de 24 semanas. Três cães tiveram
fenobarbital diminuído durante a fase de tratamento, com um cão
aumentando a dose durante a fase placebo e um cão diminuindo a dose
durante a fase placebo. Um dos cães que recebeu uma dose mais baixa
durante a fase de tratamento foi mantido com a dose mais baixa durante a
fase de placebo.
As concentrações séricas de ASMs foram medidas em cada ponto de
tempo ao longo do estudo. As concentrações séricas de zonisamida foram

FIGURA 1
avaliadas em todos os momentos para 11 cães, com exceção de 2 cães,
Log da atividade sérica de ALP mostrada ao longo de 12 semanas nas fases cujas concentrações séricas não foram avaliadas na semana 2. Isso ocorreu
de tratamento com placebo e óleo de cânhamo rico em CBD/CBDA do estudo.
devido à falta de soro em um cão; o soro do segundo cão foi perdido no
Nenhuma diferença foi observada ao longo do tempo ou entre os grupos em
qualquer momento, no entanto, há um efeito global do tratamento com envio para o laboratório de diagnóstico. As concentrações séricas de
concentrações de ALP ligeiramente elevadas (P<0,01). zonisamida não foram significativamente diferentes com base no
tratamento ou no tempo, e nenhuma alteração devido ao tratamento ao
longo do tempo(Tabela 3). As concentrações séricas de fenobarbital foram
avaliadas em todos os 9 cães que receberam fenobarbital, exceto para um
brometo de potássio; 11 cães, zonisamida; 9 cães estavam em cão na semana 12 durante o tratamento com placebo, devido a erro
fenobarbital; 13 em levetiracetam e um cão, topiramato (Tabela logístico em relação à submissão. As concentrações séricas de fenobarbital
Complementar 1). As alterações nas medicações foram não foram

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TABELA 3 Concentrações séricas de medicamentos anticonvulsivantes [ASM; brometo de potássio (KBr), fenobarbital, zonisamida] que foram coadministrados com óleo de
cânhamo rico em CBD/CBDA versus tratamento com placebo medido na linha de base, 2, 6 e 12 semanas.

Soro ASM conc. Tratamento Linha de base Semana 2 Semana 6 Semana 12 P-Tx P-Tempo P-Tx*Tempo

KBr (mg/mL) Placebo 1.2±0,6 1,4±0,6 1,4±0,6 1.3±0,6 0,39 0,79 0,10
(n =13) Tratamento 1.2±0,6 1.3±0,6 1,5±0,5
Fenobarbital (ug/dL) Placebo 27,8±7,8 30.1±4.2 31.1±3.2 29,0±4.2 0,88 0,90 0,33
(n =9) Tratamento 28,8±4.9 27,7±4,8 31,5±7.2
Zonisamida (ug/mL) Placebo 35,8±21,0 30,8±12,7 36,4±16,4 37,6±17,3 0,83 0,77 0,37
(n =11) Tratamento 38,4±14,9 34,8±14.3 36,3±16,3

Não foram observadas diferenças significativas.

significativamente diferente com base no tratamento, ou ao longo do tempo e

sem alterações devido ao tratamento ao longo do tempo(Tabela 3). As

concentrações séricas de brometo foram avaliadas em todos os 13 cães que

receberam brometo de potássio, exceto para um cão na semana 12 durante o

tratamento com placebo devido à falta de soro e na semana 2 para um cão

devido à perda de soro durante o transporte para o laboratório de diagnóstico.

As concentrações de brometo sérico não foram significativamente diferentes com

base no tratamento, ou ao longo do tempo e sem alterações devido ao

tratamento ao longo do tempo(Tabela 3).

Avaliação de controle de convulsão

Eventos de convulsões epilépticas (conforme registrados pelos proprietários)

foram contabilizados ao longo de cada período de 3 meses e a média e os desvios

padrão foram calculados. Os eventos convulsivos epilépticos foram todos de

natureza generalizada e sem convulsões focais/parciais. O número médio de

crises epilépticas durante a fase placebo foi de 8,0±

4,8, enquanto o número médio de apreensões durante o óleo de cânhamo

CBD/CBDArich foi de 5,0±3.6 (P =0,02;Figura 2A). A média de dias de crise
epiléptica no grupo controle durante o período de 12 semanas foi de 5,8±
3.1 e 4.1±3.4 no grupo de óleo de cânhamo rico em CBD/CBDA (P =0,02;
Figura 2B). Quando avaliado quanto a uma redução clinicamente
FIGURA 2
significativa de 50% nas convulsões entre os dois grupos, o grupo placebo Atividade convulsiva média ao longo de 12 semanas de óleo de cânhamo rico em CBD/
foi 50% menor para 0 de 14 cães, enquanto 6 de 14 mostraram uma CBDA vs. placebo em comparação com placebo. (A)Número de crises epilépticas
registradas pelos proprietários durante o tratamento com óleo de cânhamo
redução de 50% nos eventos de convulsões epilépticas durante o
encapsulado rico em CBD/CBDA (2 mg/kg a cada 12 h) vs. tratamento com placebo.
tratamento rico em CBD/CBDA óleo de cânhamo; isso foi estatisticamente Asterisco indica uma diferença significativa (P =0,02). (B)Dias totais de atividade

significativo (P =0,02). Da mesma forma, ao avaliar o número de cães com convulsiva durante o período de 12 semanas usando um óleo de cânhamo
encapsulado rico em CBD/CBDA versus tratamento com placebo. Asterisco indica uma
redução de 50% nos dias de crises epilépticas entre os grupos, 0 de 14 no
diferença significativa (P=0,02).
grupo placebo mostrou uma redução de 50%, enquanto esse nível de
redução foi observado em 5 de 14 no cânhamo rico em CBD/CBDA grupo
de óleo (P =0,04).
fases para 13 dos 14 cães inscritos. A pontuação média de Likert para a melhora

percebida pelo proprietário na frequência das convulsões foi uma mediana de 3

Avaliações do proprietário e eventos adversos (sem alteração; intervalo de 2 a 5) durante a fase de tratamento. A mediana foi de

3 (sem alteração; intervalo de 1 a 5) durante a fase de placebo, o que não foi

Pontuações Likert do proprietário para controle de convulsões e eventos significativo (P =0,41). A percepção do proprietário de melhora na gravidade para

adversos foram coletadas para todos os entrevistados, exceto para um o tratamento com óleo de cânhamo rico em CBD/CBDA revelou um valor médio

proprietário que não forneceu a pesquisa devido à perda de contato no final do de 4 (uma pequena melhora: intervalo de 2 a 5) e a resposta mediana do placebo

estudo. Os escores de Likert foram então comparados entre os dois tratamentos. foi de 3 (sem alteração;

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TABELA 4 Relato de eventos adversos ao final de 12 semanas de óleo de cânhamo rico em CBD/ relatado na literatura humana e em alguma literatura veterinária (11, 16,
CBDA versus tratamento com placebo.
17). Isso seria definido como uma resposta parcial a um ASM(15), e é

Eventos adversos−13 Placebo Tratamento Fisher's considerado clinicamente significativo. Descobrimos que uma redução de

entrevistados exato 50% foi observada em 6 dos 14 cães durante óleo de cânhamo rico em
CBD/CBDA versus placebo. Se examinarmos cães em tratamento com óleo
Aumento do apetite 0 3 p =0,22 de cânhamo rico em CBD/CBDA para uma redução de 50% na frequência

Aumento dos sinais gastrointestinais (vômito/diarréia) 0 2 p =0,48 de crises epilépticas e nos dias de crises epilépticas∼40% da população de

Aumento da sede/micção 3 2 p =1,0 pacientes apresentou uma resposta minimamente parcial. Esses achados

Aumento da ataxia 1 4 p =0,32 são muito semelhantes ao estudo piloto realizado por McGrath et al.

aumento da ansiedade 3 2 p =1,0 usando uma dose de 2,5 mg/kg de óleo CBD por via oral a cada 12 h(11),

Aumento da letargia/sonolência 1 3 p =0,59 enquanto nosso estudo usou uma dosagem de extrato de cânhamo
semelhante em ∼1 mg/kg de CBD e 1 mg/kg de CBDA em uma mistura
O teste exato de Fisher não mostrou diferenças significativas entre os grupos.
igual por via oral a cada 12 h.
O tratamento com CBD foi bem estudado em humanos e roedores,
mostrando reduções na atividade convulsiva, particularmente em várias
intervalo 1–5); isso não foi considerado significativo (P =0,12). A
condições da infância, incluindo a síndrome de Dravet e a síndrome de
avaliação geral adicional do cliente para o tratamento geral das crises
Lennox-Gastaut(16–18). O atual produto CBD aprovado pela FDA (Epidiolex)
epilépticas revelou uma pontuação mediana de 4 (uma pequena
é usado em uma dose de∼10–20 mg/kg, que é 10 vezes maior do que as
melhora; Faixa 2–5), enquanto para o placebo a mediana foi 3 (sem
doses que já foram utilizadas em cães com respostas parciais. A diferença
alteração; faixa 1–5), que não mostrou diferenças significativas entre
na resposta entre os cães pode estar relacionada à utilização de um extrato
as fases de tratamento (p =0,16).
integral de cânhamo rico em CBD, em comparação com um composto de
Os eventos adversos associados ao aumento da ansiedade,
CBD purificado. Além disso, a formulação usada em nosso estudo contém
vômito ou diarreia, letargia/sonolência, apetite, micção ou sede e
quantidades significativas de CBDA, que demonstrou ter atividade
ataxia foram avaliados por meio do teste exato de Fisher e
anticonvulsivante e anticonvulsivante em modelos de roedores quando
descobriram que, para cada um desses possíveis eventos adversos
administrada por via oral uma vez ao dia(4); há informações relativamente
associados ao cânhamo rico em CBD/CBDA versus placebo , que não
escassas sobre seu uso em humanos, a menos que um teste de uma
houve aumentos significativos nesses eventos adversos(Tabela 4).
empresa farmacêutica sugira a eficácia do CBDA quando administrado por
via oral uma vez ao dia.2
Discussão O CBDA é semelhante ao CBD em suas ações gerais em alvos
neurológicos, como o receptor de glicina, os receptores de potencial
O principal achado de nosso estudo é a redução estatisticamente vilinoide e anquirina (TRPV, TRPA) e os receptores 5-hidroxitrapamina 1A
significativa na frequência de crises epilépticas, bem como no número de dias de (5HT1A) com menos conhecimento sobre a capacidade do CBDA de
crises epilépticas, conforme avaliado por meio de diários mantidos pelos interagir com o equilíbrio atividade do transportador de nucleosídeo(19,
proprietários. Claro, ao contrário dos humanos, onde é provável que haja relatos 20). Em humanos, a farmacocinética do CBDA parece ser superior ao CBD e
precisos, para os cães pode haver convulsões perdidas e não explicadas. foi examinada em ensaios clínicos em humanos. Ensaios com modelos de
Normalmente, no entanto, um episódio pode ser determinado por atividades roedores mostraram que o CBDA tem eficácia semelhante na redução da
pós-ictais ou sujeira inadequada do ambiente, principalmente porque esses eram atividade convulsiva como o CBD como uma única molécula ou misturado
donos de cães que lidavam com epilepsia crônica por mais de um ano e eram como uma mistura 1:9 de CBDA:CBD e tomado em uma dose total de 100
astutos para mudanças comportamentais. Os eventos de convulsões epilépticas mg/kg (ver nota de rodapé 2). Estudos em camundongos que examinam as
nesta população de cães variaram de 3 a 14 convulsões com uma média de 8 concentrações cerebrais de CBDA sugerem que ele pode não ter a mesma
convulsões durante o estudo de 12 semanas usando placebo, que diminuiu para penetração no sistema nervoso que o CBD(4), devido à forma ácida ser
uma média de 5 convulsões com um intervalo de 0 a 12 eventos ao longo de 12 menos capaz de atravessar a barreira hematoencefálica, enquanto ainda
semanas de tratamento. Uma medida recente de sucesso do tratamento foi exibe eficácia em um modelo de camundongo da Síndrome de Dravet(21).
definida como um período livre de crises > 3 vezes o maior intervalo interictal pré- Independentemente disso, parece ter atividade semelhante e o CBDA é
tratamento, que não pode ser totalmente avaliado, pois os diários retrospectivos conhecido por ser um agonista superior para o receptor 5HT1A (22, 23). O
das crises epilépticas não foram coletados. Em vez disso, os eventos de convulsão exame do CBDA como anticonvulsivante está em sua infância e mais
epiléptica durante o tratamento com óleo de cânhamo rico em CBD/CBDA foram estudos são necessários, mas parece fornecer eficácia semelhante em cães,
comparados à fase de tratamento com placebo, em que dois cães dos 14 cães ao tratamento primário de cânhamo rico em CBD sozinho.
mostraram uma redução de 3 vezes nos eventos de convulsão epiléptica em

comparação com o placebo, como uma resposta completa(15). Outra medida de

sucesso parcial no tratamento de convulsões é uma redução de 50% ou mais na 2 GW Pharmaceuticals, Organização Mundial da Propriedade Intelectual, Número
atividade convulsiva, que geralmente é de Patentes; WO2017/025712 A1. Data de publicação internacional - 16 de

fevereiro de 2017.

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Todo o extrato de cânhamo utilizado em nosso estudo também foi demonstrada, sugerindo possíveis alterações no metabolismo
contém pequenas quantidades de THC e THCA. THCA é a forma de hepático de drogas(11). Este aumento também pode ser observado
ácido carboxílico de THC que é encontrada noCannabis sativa e é com ASMs como fenobarbital em cães(28), portanto, o exame dos
retida durante a extração do produto utilizado neste estudo. Modelos parâmetros hepáticos é de extrema importância ao usar qualquer
pré-clínicos primários de roedores encontraram benefícios em ASM. Curiosamente, não encontramos efeitos de tratamento ao longo
fornecer THCA como uma molécula neuroprotetora para várias do tempo ao usar extrato de cânhamo rico em CBD/CBDA, mas houve
doenças degenerativas, incluindo modelos de patologias relacionadas um efeito de tratamento significativo em geral, sugerindo aumentos
à doença de Parkinson e Huntington(24, 25). O THCA é não leves a modestos na atividade de ALP. Deve-se notar que 9 cães neste
psicotrópico e pouco estudado em relação à investigação clínica como estudo estavam recebendo tratamento com fenobarbital, o que os
uma molécula relacionada ao THC. Curiosamente, o exame prévio da predispôs a elevações; ao examinar o aumento médio, foi∼150–200 U/
farmacocinética em cães revelou que quando pequenas porções L, o que sugeria aumentos limitados. Além disso, essas alterações
iguais de THC e THCA são fornecidas a cães, há uma absorção muito ocorreram dentro de 2 semanas após o início do tratamento e
mais robusta de THCA do que de THC por∼10 vezes(9). Concentrações permaneceram estáticas durante os 3 meses de tratamento. Nenhum
séricas ao fornecer ∼0,15 mg/kg de THCA atingiu entre 20 e 30 ng/mL outro efeito do tratamento foi observado na química sérica ou na
na corrente sanguínea, enquanto o THC foi∼2–5 ng/mL(9). A avaliação completa do hemograma durante o estudo de 12 semanas
capacidade do THCA de atingir o sistema nervoso central ainda não quando comparado ao placebo.
foi relatada, mas o THCA parece ter efeitos variáveis em modelos de De acordo com o aumento de ALP, espera-se que haja algumas
ataque de roedores e melhorias nos modelos da doença de alterações na indução ou inibição do sistema enzimático CYP que está
Huntington, bem como potente atividade anti-inflamatória; isso pode envolvido no metabolismo de drogas como fenobarbital e zonisamida
ser devido à sua interação com o sistema receptor de proliferação (12, 14, 29, 30). Em humanos e roedores, os principais CYP conhecidos
peroxissomal que modula a resposta inflamatória(24, 25). por serem influenciados pela administração de CBD são CYP3A4 e
CYP2D19; estes podem não ser idênticos em cães, considerando que
Como um extrato de cânhamo integral, os canabinóides podem atuar os metabólitos do CBD são drasticamente diferentes(29–32). No
sinergicamente com os canabinóides menores e outros componentes entanto, isso não nega a necessidade de entender se o cânhamo rico
(terpenos e flavonóides) para aumentar a resposta aos principais em CBD/CBDA altera as concentrações séricas desses ASMs
canabinóides CBD e CBDA. Isso é conhecido como “efeito entourage”(26, comumente prescritos. Ao medir as concentrações de fenobarbital e
27). Há evidências crescentes de que os compostos constituintes dos zonisamida durante o período de 12 semanas, não houve diferenças
extratos de cânhamo ricos em CBD têm eficácia como antiepilépticos e que quando comparadas ao tratamento com placebo por 12 semanas.
a dosagem pode ser significativamente reduzida em isolados de CBD(26, Isso sugere que o cânhamo rico em CBD/CBDA não afeta o
27). Um estudo recente que examinou crianças com epilepsia refratária metabolismo dessas drogas ou o tratamento com brometo de
mostrou que houve respostas semelhantes ao usar extrato de cânhamo potássio quando administrado em conjunto. Também deve ser
integral rico em CBD com uma proporção de CBD:THC de∼20:1, em uma notado que dois dos cães tiveram aumentos na dosagem de brometo
dose total de∼5-6 mg/kg por dia. Quatro das 7 crianças examinadas de potássio durante o teste, um durante a fase de tratamento com
tiveram uma redução de 50% na frequência de convulsões e todos esses óleo de cânhamo rico em CBD/CBDA e outro durante a fase de
entrevistados apresentaram concentrações séricas de CBD na faixa de 15 a tratamento com placebo, que pode levar até 3 meses para observar
25 ng/mL. Quando administrados 10–12 mg/kg de extrato de cânhamo rico consistência alterações nas concentrações séricas de brometo. O
em canabinóides, três desses 4 pacientes ficaram livres de convulsões, com pequeno número de cães que necessitam de alterações em seus
concentrações de estado estacionário no sangue entre 52 e 124 ng/mL(26). ASMs, e a falta disso ocorrendo em apenas um grupo, dá mérito à
Uma meta-análise mais recente de estudos observacionais utilizando ideia de que o tratamento com cânhamo rico em CBD/CBDA não está
produtos de cânhamo ricos em CBD, em comparação com produtos afetando significativamente as concentrações séricas de ASM. Essa
isolados de CBD purificados, mostrou taxas de resposta semelhantes de∼ falta de influência nas concentrações séricas de ASMs é ainda
35-40% com uma redução de 50% na frequência de convulsões. A dose corroborada em uma publicação recente de Doran et al., mostrando
diária média administrada foi de 6 mg/kg de cânhamo rico em CBD, contra que nem as concentrações de CBD nem de fenobarbital diferiram
25 mg/kg ao usar produtos isolados de CBD. Isso esclarece ainda mais a quando os cães estavam em 1 mês de tratamento com fenobarbital,
validade de possíveis “efeitos de comitiva” observados ao usar extratos de sugerindo que esses canabinóides não psicotrópicos podem ser
cânhamo inteiros, em que uma dose menor pode ser útil(27). administrados juntos com segurança em cães epilépticos(3).

O uso de CBD ou extratos de cânhamo ricos em CBD pode levar a Os proprietários foram entrevistados no final de cada fase de 12 semanas do

alterações fisiológicas; mais notavelmente uma alteração no metabolismo estudo para melhorias na gravidade, frequência e gerenciamento geral das

hepático e aumentos na atividade de ALT ou ALP em cães(7, 11). Em um convulsões. Surpreendentemente, os proprietários não encontraram nenhuma

estudo anterior examinando a atividade de ALP durante 12 semanas em melhora na frequência, mas sentiram que a gravidade das convulsões melhorou

cães tratados com extrato de cânhamo rico em CBD para epilepsia com o tratamento. O gerenciamento geral melhorou ligeiramente, com melhorias

refratária, um aumento de 2 a 4 vezes na enzima sérica de ALP na pontuação mediana de Likert de

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uma mediana de 3 para placebo para melhorar ligeiramente (pontuação mediana de 4) no tratamento. A natureza da mistura CBD/CBDA, que é rara de encontrar no atual
frequência de convulsões observada nos diários provavelmente foi influenciada pelo viés de memória, que é mercado de nutracêuticos canabinóides para cães. A mistura
um fator que não pode ser controlado em pesquisas de opinião. Mais importante, nenhum cão foi específica de CBD/CBDA utilizada neste estudo está prontamente
descontinuado do estudo devido a eventos adversos relacionados ao uso de cânhamo rico em CBD/CBDA disponível nos Estados Unidos (Ellevet) com um projeto de expansão
durante o período de 12 semanas, além de um abandono inicial devido à dificuldade em administrar este atual em toda a União Europeia, incluindo Grécia, Alemanha, Holanda,
produto específico ao cão o que pode ter sido devido ao odor típico de cânhamo ou ao número maior de França e Espanha. O mesmo produto ativo está disponível
cápsulas necessárias para este cão grande. Os resultados dos eventos adversos quando comparados entre gratuitamente no Reino Unido, comercializado como uma preparação
os grupos avaliados estatisticamente não apresentaram diferença; no entanto, deve-se notar que três humana (Ellevance), devido às atuais restrições legislativas do Reino
proprietários relataram sonolência e quatro relataram um leve aumento na ataxia durante o uso das Unido sobre o fornecimento de produtos à base de CBD para animais.
cápsulas de óleo de cânhamo ricas em CBD/CBDA. Aumentos na sonolência ou letargia foram relatados em

apenas um cão durante as cápsulas de placebo, e apenas um cão relatou ser levemente mais atáxico com o Em conclusão, parece haver uma população de cães
placebo. Outros eventos, como distúrbios gastrointestinais, foram autolimitados e de natureza leve, com que responde favoravelmente aos produtos de cânhamo
dois cães experimentando isso durante a fase de tratamento com óleo de cânhamo rico em CBD/CBDA e 3 ricos em CBD/CBDA para redução de crises epilépticas
cães apresentando aumento leve no apetite durante a fase de tratamento com óleo rico em CBD/CBDA do semelhante a outros dados de humanos, cães e roedores.
julgamento. No geral, os eventos adversos relatados são comparáveis aos observados em ensaios clínicos Deve-se notar que esses benefícios são observados como
humanos maiores em relação ao apetite, sonolência e ataxia como distúrbios gastrointestinais foram uma abordagem multimodal para o tratamento da ASM e
autolimitados e de natureza leve, com dois cães experimentando isso durante a fase de tratamento com óleo não podem ser extrapolados para o uso de cânhamo rico
de cânhamo rico em CBD/CBDA e 3 cães apresentando aumento leve no apetite durante a fase de em CBD/CBDA como agente único, devido à falta de
tratamento com óleo rico em CBD/CBDA do estudo . No geral, os eventos adversos relatados são estudos. Mais importante ainda, o uso de um cânhamo
comparáveis aos observados em ensaios clínicos humanos maiores em relação ao apetite, sonolência e rico em CBD/CBDA não parece alterar o metabolismo
ataxia como distúrbios gastrointestinais foram autolimitados e de natureza leve, com dois cães hepático de outros ASMs, nomeadamente fenobarbital,
experimentando isso durante a fase de tratamento com óleo de cânhamo rico em CBD/CBDA e 3 cães zonisamida ou brometo de potássio durante este período
apresentando aumento leve no apetite durante a fase de tratamento com óleo rico em CBD/CBDA do de tratamento de 3 meses. Além disso, a química sérica e
estudo . No geral, os eventos adversos relatados são comparáveis aos observados em ensaios clínicos os perfis de hemograma completo durante o período
humanos maiores em relação ao apetite, sonolência e ataxia(16–18). Estas são mudanças que devem ser experimental de 12 semanas de tratamento não foram
monitoradas ou discutidas com clientes interessados em buscar tratamento com cânhamo rico em CBD diferentes da fase de tratamento com placebo, com
para controle de crises epilépticas(16–18). exceção de um leve aumento na fosfatase alcalina sérica.
Uma limitação importante de qualquer estudo com tamanho Sem considerar,
de amostra pequeno dessa natureza é nossa incapacidade de
controlar a dosagem consistente; isso está sob o controle do
cliente sem confirmação da dosagem diária. Houve controle até
certo ponto, dispensando as 6 semanas iniciais de tratamento ou Declaração de disponibilidade de dados
placebo e, em seguida, perguntando sobre as necessidades dos
parentes para concluir o estudo. Isso facilitou a distribuição nas Os dados brutos que fundamentam as conclusões deste artigo

semanas seguintes, onde os proprietários sugeriram que serão disponibilizados pelos autores, sem reservas indevidas.

estavam quase sem cápsulas, permitindo-nos assumir uma

dosagem relativamente regular duas vezes ao dia. A medição de
Declaração de ética
canabinóides séricos em intervalos permitiria uma melhor
avaliação desse fator e permitiria a execução de estatísticas de
O estudo animal foi revisado e aprovado pela Universidade
regressão nas concentrações séricas de CBD para resposta
da Flórida IACUC. O consentimento informado por escrito foi
clínica. McGrath et ai. sugeriram que os respondentes em seu
obtido dos proprietários para a participação de seus animais
estudo tendiam a ter níveis mais altos de CBD na verificação local
neste estudo.
após 12 semanas,(11). No momento do início do estudo, não
havia laboratórios realizando análises séricas de qualquer outro
canabinóide além do CBD. Considerando que o produto em teste Contribuições do autor
continha outros canabinóides (nomeadamente CBDA) sentimos
que qualquer avaliação ficaria incompleta; portanto, o soro não GG e SK foram a gênese da ideia, desenho do estudo, coleta de
foi guardado para análise futura. Além disso, embora este estudo dados, análise inicial e preparação/revisão do manuscrito. SC-J esteve
sugira benefícios potenciais para alguns cães, a natureza única envolvido na coleta de dados, análise e preparação/revisão do
deste produto de cânhamo rico em CBD/CBDA não pode ser manuscrito. DT e JW estiveram envolvidos na análise de dados e na
extrapolada para outros produtos. Isso se deve ao exclusivo revisão do manuscrito. Todos os autores contribuíram para o artigo e
aprovaram a versão submetida.

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Financiamento relacionamentos que possam ser interpretados como um potencial conflito de

interesses.

GG recebeu uma bolsa da Ellevet Sciences para concluir os

esboços do ensaio clínico no manuscrito e é membro do conselho
Nota do editor
consultivo da Ellevet Sciences. A Ellevet Sciences não esteve envolvida
no desenho do estudo, coleta, análise, interpretação dos dados,
Todas as reivindicações expressas neste artigo são exclusivas
redação deste artigo ou na decisão de submetê-lo para publicação.
dos autores e não representam necessariamente as de suas
organizações afiliadas, ou as do editor, dos editores e dos

Conflito de interesses revisores. Qualquer produto que possa ser avaliado neste artigo,
ou reclamação que possa ser feita por seu fabricante, não é

O autor GG recebeu uma bolsa da Ellevet Sciences para concluir

garantido ou endossado pelo editor.

os esboços do ensaio clínico no manuscrito e é membro do conselho

consultivo da Ellevet Sciences. Os autores JW e DT são consultores da Material suplementar
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