Enxaqueca Aurea

SUPLEMENTO 1 | Volume 21 | Maio 2021
SUPPLEMENT 1 | Volume 21 | May 2021

www.sinapse.pt
Journal of the Portuguese Society of Neurology

ISSN: 1645-281X · E-ISSN: 2184-4240
Recomendações Terapêuticas para Cefaleias da Sociedade Portuguesa de Cefaleias – 2021

Headache Treatment Guidelines of the Portuguese Headache Society – 2021
Sociedade Portuguesa de
Neurologia
Sinapse ® | Volume 21 | Supplement 1 | May 2021
Sumário/Table of Contents
Recomendações Terapêuticas para Cefaleias da Sociedade Portuguesa de Cefaleias – 2021 /

5 1. Introdução
6 2. Princípios Gerais no Tratamento das Cefaleias
9 3. Enxaqueca
9 3.1 Medidas Gerais
9 3.2 Tratamento Sintomático da Crise de Enxaqueca
13 3.3 Tratamento Preventivo da Enxaqueca Episódica
30 3.4 Tratamento da Enxaqueca Crónica
38 4. Cefaleia Tipo Tensão
40 5. Cefaleias Trigémino-autonómicas
40 5.1 Cefaleias em Salvas
43 5.2 Hemicrânia Paroxística e Hemicrânia Contínua
45 5.3 S UNCT (Short-lasting Unilateral Neuralgiform Headache Attacks with Conjunctival Injection and Tearing)
/ SUNA (Short-lasting Unilateral Neuralgiform Headache Attacks with Autonomic Symptoms)
45 6. Outras Cefaleias Primárias
47 7. Nevralgia do Trigémeo
49 8. Cefaleia por Uso Excessivo de Medicamentos
55 9. Situações Particulares
55 9.1 Recomendações Terapêuticas das Cefaleias Primárias na População Pediátrica
61 9.2 Recomendações Terapêuticas das Cefaleias Primárias nas Mulheres em Fase Fértil, Gravidez, Amamentação e Menopausa
69 9.3 Tratamento das Cefaleias em Pessoas Idosas e com Comorbilidades
71 10. Interações Farmacológicas no Tratamento das Cefaleias
77 11. Siglas e Abreviaturas
93 Instruções aos Autores e Políticas Editoriais / Instructions for Authors and Editorial Policies
1
Sinapse ®
Publicação da Sociedade Portuguesa de Neurologia
Órgão oficial / Affiliations: Conselho Editorial / Editorial Board Periodicidade / Periodicity:

Sociedade Portuguesa de Neurologia; Associação José Barros, Centro Hospitalar Universitário do Porto e Trimestral
Portuguesa de Electrofisiologia e Neurofisiologia Clínica; Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar, Porto,
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Portugal
Envelhecimento Cerebral e Demências; Grupo de Estudos
Isabel Pavão Martins, Centro Hospitalar Universitário de www.sinapse.pt
de Esclerose Múltipla; Liga Portuguesa Contra a Epilepsia;
Sociedade Portuguesa do Acidente Vascular Cerebral; Lisboa Norte e Faculdade de Medicina da Universidade de
Sociedade Portuguesa de Cefaleias; Sociedade Portuguesa das Lisboa, Lisboa, Portugal Indexação / Indexing-Abstracting:
Doenças do Movimento; Sociedade Portuguesa de Estudos José Ferro, Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Norte EMBASE – Elsevier
de Doenças Neuromusculares; Sociedade Portuguesa de e Faculdade de Medicina de Lisboa, Lisboa, Portugal SCOPUS – Elsevier
Neurocirurgia; Sociedade Portuguesa de Neuropediatria Miguel Viana Baptista, Centro Hospitalar de Lisboa IndexRMP
Ocidental e Faculdade de Ciências Médicas, Universidade
Director / Director: Nova de Lisboa, Lisboa, Portugal Contactos / Editorial Contacts:
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Neurologia), Centro Hospitalar Universitário de Coimbra, Lisboa Norte e Faculdade de Medicina da Universidade de Trav. Álvaro Castelões, nº 79-2º andar-sala 9
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Coimbra, Coimbra, Portugal José Pimentel, Centro Hospitalar Universitário de Lisboa Registo / Register: Isenta de registo por não estar à
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Portugal Lisboa, Lisboa, Portugal 05/12/2012)
José Vale, Hospital Beatriz Ângelo, Loures, Portugal
Elsa Parreira, Hospital Prof. Doutor Fernando da Fonseca, Consultora de Estatística / Statistical Consultant: Impressa em papel ecológico e livre de cloro, papel não
Amadora, Portugal Maria Carolina Silva, Instituto de Ciências Biomédicas ácido/Printed in acid-free paper.
Cristina Januário, Faculdade de Medicina da Universidade Abel Salazar, Universidade do Porto, Porto, Portugal
de Coimbra, Coimbra, Portugal Registo de Marca / Trade Mark: 358 268 (Instituto
Maria José Sá, Centro Hospitalar e Universitário de S. João, Editor Técnico / Technical Editor: Nacional de Propriedade Industrial)
Universidade Fernando Pessoa, Porto, Portugal Helena Donato, Centro Hospitalar e Universitário de
João Lemos, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra Coimbra, Coimbra, Portugal ISSN: 1645-281X
e Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra, E-ISSN: 2184-4240
Coimbra, Portugal Assistente Editorial / Editorial Assistant: Depósito Legal / Legal Deposit: 172 674/01
Teresa Coelho, Centro Hospitalar Universitário do Porto e Ana Catarina Lopes
Instituto de Ciências Biomédicas de Abel Salazar, Porto, Tiragem / Edition: 2000 exemplares / 2000 units
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Coimbra, Coimbra, Portugal CC BY-NC
Leonor Correia Guedes, Centro Hospitalar Universitário de Revista Oficial da Sociedade Portuguesa de Neurologia
Lisboa Norte, Lisboa, Portugal (www.spneurologia.com)
Luís Maia, Centro Hospitalar Universitário do Porto, Porto, Official Journal of the Portuguese Society of Neurology
Portugal (www.spneurologia.com)
Manuel Correia, Centro Hospitalar Universitário do Porto,
Porto, Portugal
Ricardo Taipa, Centro Hospitalar Universitário do Porto,
Porto, Portugal
Sofia Reimão, Centro Hospitalar Universitário de Lisboa
Norte, Lisboa, Portugal
2
GUIDELINES
Recomendações Terapêuticas para Cefaleias da Sociedade Portuguesa de

Cefaleias – 2021
Elsa P Parreira 1, Carlos A Fontes Ribeiro 2, Helena Gens 3, Filipe Palavra 4, Inês Brás Marques 5,
Inês Carrilho ,
6
Isabel Luzeiro ,
7
Isabel Pavão Martins , Jorge Machado ,
8 9
José Pereira Monteiro 10,
Liliana Pereira 11, Miguel Rodrigues 12, Paula Esperança 13, Raquel Gil-Gouveia 14, Sara Machado 15
1-Serviço Neurologia e Consulta de Cefaleias, Hospital Professor Doutor Fernando Fonseca, Amadora, Portugal
2-Faculdade de Medicina, Universidade de Coimbra, Coimbra, Portugal
3-Serviço de Neurologia, Centro Hospitalar Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal
4-Centro de Desenvolvimento da Criança – Neuropediatria, Hospital Pediátrico, Centro Hospitalar e Universitário de Coimbra, Coimbra,
Portugal e Instituto de Investigação Clínica e Biomédica de Coimbra (iCBR), Faculdade de Medicina da Universidade de Coimbra,
Coimbra, Portugal
5-Centro de Cefaleias e Serviço de Neurologia, Hospital da Luz, Lisboa, Portugal
6-Serviço de Neuropediatria do Centro Materno Infantil do Norte, Centro Hospitalar Universitário do Porto, Porto, Portugal
7-Consulta de Cefaleias e Serviço de Neurologia, Centro Hospitalar Universitário de Coimbra, Coimbra, Portugal
8-Consulta Cefaleias, Hospital Santa Maria, Centro Hospitalar Universitário Lisboa Norte, Lisboa, Portugal e Faculdade de Medicina,
Universidade de Lisboa, Lisboa, Portugal
9-Consultório Privado, Almada, Portugal
10-Instituto de Biologia Molecular e Celular, Instituto de Investigação e Inovação em Saúde, Universidade do Porto, Porto, Portugal e
Unidade de Cefaleias, Centro de Neurociências, Hospital e Instituto CUF Porto, Porto, Portugal
11-Consulta de Cefaleias e Serviço Neurologia / Hospital Garcia de Orta, Almada, Portugal
12-Serviço Neurologia, Hospital Garcia de Orta, Almada, Portugal
13-Serviço de Neurologia, Centro Hospitalar Universitário Lisboa Central – Hospital Santo António dos Capuchos, Lisboa, Portugal
14-Centro de Cefaleias, Serviço de Neurologia, Hospital da Luz – Lisboa, Portugal e Consulta de Cefaleias, Serviço de Neurologia, Centro
Hospitalar Universitário Lisboa Norte, Lisboa, Portugal
15-Consulta de Cefaleias e Serviço de Neurologia, Hospital Professor Doutor Fernando Fonseca, Amadora, Portugal
DOI: https://doi.org/10.46531/sinapse/GU/200048/2021
Resumo Informações/Informations:
Guidelines, publicado
Introdução: As normas de orientação terapêutica são documentos úteis de apoio em Sinapse, Volume 21,
à prática clínica. Procedemos à atualização das anteriores normas elaboradas pela Suplemento 1, abril 2021.
Versão eletrónica em www.
Sociedade Portuguesa de Cefaleias. sinapse.pt
Guidelines, published
Objetivo: Este documento destina-se a fornecer recomendações terapêuticas in Sinapse, Volume 21,
baseadas na evidência para os diferentes tipos de cefaleias primárias, nevralgia do Supplement 1, april 2021.
Electronic version in www.
trigémeo e para a cefaleia secundária a uso excessivo de medicação. sinapse.pt
Métodos: Elaboração de recomendações terapêuticas por grupo de peritos da © Autor (es) (ou seu (s)
empregador (es)) e Sinapse
Sociedade Portuguesa de Cefaleias, segundo níveis de evidência e graus de reco- 2021. Reutilização permitida
de acordo com CC BY-
mendação, tendo por base a revisão de normas anteriores, o resultado de ensaios NC. Nenhuma reutilização
clínicos, a adaptação de normas de sociedades científicas internacionais e nas cefa- comercial.
© Author(s) (or their
leias raras, a opinião de peritos e relatos de séries. employer(s)) and Sinapse 2021.
Resultados: São abordadas intervenções não farmacológicas, como medidas ge- Re-use permitted under CC BY-
NC. No commercial re-use.
rais e terapêuticas alternativas: terapias cognitivo-comportamentais, técnicas de re-
trocontrole biológico e acupuntura. São fornecidas orientações sobre o tratamento Palavras-chave:
agudo da enxaqueca não específico (analgésicos e anti-inflamatórios) ou específico Cefaleia/tratamento;
Gestão da Dor;
(triptanos). No tratamento preventivo da enxaqueca episódica são enunciados os Guias de Prática Clínica;
Perturbações de Enxaqueca/
critérios para início de tratamento e as regras gerais para a utilização dos preventi- tratamento.
vos orais de primeira linha com evidência de eficácia: beta-bloqueantes, antiepilé-
ticos, flunarizina e antidepressivos tricíclicos. São pela primeira vez introduzidos os
fármacos preventivos de segunda linha: anticorpos monoclonais anti-CGRP (péptido
3
Keywords: relacionado com o gene da calcitonina), fremanezumab, galcanezumab, eptinezu-

Headache/therapy;
Migraine Disorders/therapy; mab, e anti-rCGRP, erenumab, suas indicações e regras de administração. A en-
Pain Management;
Practice Guidelines as Topic.
xaqueca crónica, com tratamento preventivo indicado em todos os doentes, tem
abordagem diferenciada com preventivos orais de primeira linha (topiramato), e as
*Autor Correspondente / terapias anti-CGRP e a toxina onabotulínica A como preventivos de segunda linha.
Corresponding Author: Para a cefaleia tipo tensão e as cefaleias trigémino-autonómicas, apresentam-se as
Elsa Paixão Parreira
Rua Ladislau Patricio - 8-13ªC guidelines para tratamento abortivo e preventivo. Na nevralgia do trigémeo são
1750-136 Lisboa, Portugal
[email protected]
apresentados os fármacos com evidência de eficácia, mas também intervenções, no-
meadamente cirúrgicas, a ponderar nos casos refratários. São também dadas orien-
Recebido / Received: 2020-09-09 tações para o manejo da cefaleia por uso excessivo de medicação. Populações es-
Aceite / Accepted: 2020-12-21 peciais como crianças, mulheres que pretendam engravidar, grávidas, mulheres que
Publicado / Published: 2021-05-31
amamentam e idosos polimedicados têm orientações específicas para o tratamento
das cefaleias. São analisadas ainda as interações farmacológicas mais relevantes dos
fármacos agudos e preventivos, nomeadamente a nível farmacocinético.
Conclusão: Neste documento são atualizadas recomendações terapêuticas para
as cefaleias.
Abstract
Background: Therapeutic guidelines are useful tools in clinical practice. We up-
dated previous Portuguese Headache Society Therapy Guidelines.
Objectives: To provide healthcare professionals updated evidence-based guid-
ance on treatments for the primary headaches, trigeminal neuralgia and medication-
overuse headache.
Methods: This statement authored by a group of experts from the Portuguese
Headache Society, was based on a review of existing national headache guidelines,
results of relevant clinical trials, review of international guidelines and in case of rare
diseases expert opinion and results from small case series.
Results: Nonpharmacological interventions for headache management such as
general measures, avoiding medication overuse and alternative therapies such as
cognitive-behavioural techniques, biofeedback and acupuncture are addressed.
Evidence based acute migraine drug treatment (nonspecific – simple analgesics and
nonsteroidal anti-inflammatories or specific – triptans) guidance is provided. For
episodic migraine, preventive therapy criteria are listed and general rules for using
first line oral preventives with proven efficacy (beta-blockers, antiepileptic drugs,
flunarizine and tricyclic antidepressants) are provided. Second line preventive drugs
such as monoclonal antibodies anti-CGRP (calcitonin gene related peptide), freman-
ezumab, galcanezumab and eptinezumab, or anti CGRP receptor, erenumab, are
also addressed. In chronic migraine, all patients should be on prophylactic treatment
whether the first line oral drugs (topiramate) or in its failure with second line drugs:
onabotulinumtoxinA or anti-CGRP therapies. Acute and preventive guidelines for
tension type headache and trigeminal-autonomic cephalalgias are provided. In what
concerns trigeminal neuralgia evidence based pharmacologic guidance is discussed
but other interventions such as surgery should be considered in refractory patients.
Evidence based management of medication overuse headache is addressed. Special
populations such as children, pregnant or lactating women and elderly patients with
multiple comorbidities and polypharmacy deserve specific guidelines. Relevant drug
interactions, especially pharmacokinetic interactions with headache preventive and
abortive drugs are explored.
Conclusion: This statement provides evidence based updated headache treat-
ment guidelines.
4 Recomendações Terapêuticas para Cefaleias da Sociedade Portuguesa de Cefaleias – 2021

1. Introdução (EHF) e a International Headache Society (IHS). Infeliz-

As cefaleias em geral e a enxaqueca e cefaleia tipo mente nem sempre existe suficiente evidência científica
tensão em particular, pela sua elevada prevalência e para suporte das orientações terapêuticas; é o caso das
repercussão sobre a qualidade de vida do individuo, cefaleias mais raras em que não existem ensaios clínicos.
constituem um importante problema de saúde pública. Nestes casos apresentamos a opinião de peritos basea-
Segundo dados publicados pela Organização Mundial dos nos relatos existentes na literatura.
de Saúde (OMS) a cefaleia tipo tensão e a enxaqueca Este manual não pretende ajudar ao diagnóstico das
são respetivamente a terceira e a sexta, doenças mais várias entidades. Para isso remetemos o leitor para a
prevalentes a nível mundial e a enxaqueca a segunda do- Classificação Internacional de Cefaleias, 3ª edição (ICHD-
ença que mais anos vividos com incapacidade provoca.1 3) da IHS, onde encontrará os critérios de diagnóstico
Elas são motivo frequente de consulta quer na Medici- atualizados para todos os tipos de cefaleias primárias e
na Geral e Familiar quer nas especialidades e acarretam secundárias e ainda para as nevralgias e dores faciais. A
significativos custos diretos (pelo recurso a cuidados de tradução portuguesa4 desta última versão da classificação,
saúde) e indiretos (pelo absentismo e presencismo) para realizada por membros da SPC, encontra-se disponível e
os orçamentos de cada país. de acesso livre na página web da nossa sociedade.
Constata-se que, infelizmente, mesmo em países com Contemplamos no início deste documento os princí-
cuidados de saúde de excelência como são os países da pios gerais de tratamento comuns à maioria das cefaleias
União Europeia, e considerando unicamente a enxaqueca, crónicas com especial enfoque nas terapias não farma-
apenas 15% a 20% dos doentes recorreu a um profissio- cológicas e na mudança dos estilos de vida.
nal de saúde por causa das suas cefaleias, só 3,5% a 10% Abordaremos o tratamento farmacológico das várias
tem acesso a terapêuticas agudas específicas e eficazes e entidades considerando os níveis de evidência e os graus
uma percentagem significativamente inferior (entre 1,5% de recomendação adotados pela Direção Geral de Saú-
e 6,4%) está corretamente medicada com preventivos.2 de (Tabelas 1.1 e 1.2).5
Esta realidade, afortunadamente, tem vindo lentamente
a modificar-se graças em grande parte aos esforços desen- Tabela 1.1. Graus de recomendação5
volvidos na campanha ‘Lifting the Burden: the global campaign Grau de Descritivo
recomendação
against Headache’ em que participa a OMS em parceria com
Existem evidências e/ou consenso geral
outras organizações de saúde internacionais. Grau I de que determinado procedimento/
tratamento é benéfico, útil e eficaz.
A Sociedade Portuguesa de Cefaleias (SPC) tem publica-
Existem evidências contraditórias e/
do regularmente recomendações terapêuticas para as cefa- ou divergência de opiniões sobre a
Grau II utilidade/eficácia de determinado
leias mais comuns, adaptadas à realidade nacional de modo a tratamento ou procedimento.
apoiar a prescrição médica. A última dessas publicações data Evidências/opinião maioritariamente a
Grau IIa
já de 20093 pelo que se impunha a sua atualização. favor da utilidade/eficácia
As recomendações terapêuticas são um instrumen- Utilidade/eficácia pouco comprovada

Grau IIb pelas evidências/opinião.
to que facilita a tomada de decisões na abordagem dos
Existem evidências e/ou consenso
doentes permitindo a melhor prática clínica baseada na geral de que determinado
Grau III procedimento/tratamento não é
evidência científica. Não pretendem de modo nenhum benéfico/eficaz e poderá ser em certas
situações prejudicial.
substituírem-se ao clínico na sua decisão, mas permitem
uma escolha terapêutica mais eficiente, mais segura e Tabela 1.2. Níveis de evidência5
mais custo-efetiva. Esta ferramenta de apoio ao clínico é Nível de Descritivo
tão útil ao médico generalista (obviamente menos familia- evidência
rizado com as práticas clínicas correntes nesta área espe- Informação recolhida a partir de vários ensaios
Nível A clínicos aleatorizados ou meta-análises.
cializada da Medicina) como ao neurologista especializa-
Informação recolhida a partir de um único
do em cefaleias. Incorporámos neste manual o resultado Nível B ensaio clínico aleatorizado ou estudos
alargados não aleatorizados.
da revisão da evidência científica publicada na literatura
Opinião consensual dos especialistas e/ou
bem como as recomendações de organizações científicas Nível C pequenos estudos, estudos retrospetivos e
registos.
internacionais como a European Headache Federation
Recomendações Terapêuticas para Cefaleias da Sociedade Portuguesa de Cefaleias – 2021 5
Especial relevo mereceu a enxaqueca (episódica hormonal, menstruação; terapêutica hormonal de subs-
e crónica), pela sua elevada prevalência e impacto na tituição na menopausa; esforço físico intenso; postura
qualidade de vida e porque é o tipo de cefaleia mais fre- incorreta durante o sono ou no trabalho.
quente nas consultas. É também na área da enxaqueca 4 - Abordar a escolha de um tratamento par-
que têm surgido maiores inovações terapêuticas que te- ticular, modo de utilização e efeitos indesejáveis
rão o respetivo destaque. O desenvolvimento de novos expectáveis. Assegurar-se de que o doente percebeu
fármacos na enxaqueca está a fazer-se a um ritmo muito bem o que lhe foi dito tanto em relação à cefaleia como
rápido pelo que é expectável que brevemente seja ne- ao tratamento.
cessário atualizar estas recomendações. Estar atento às expectativas do doente e definir ob-
Neste manual não considerámos o grande grupo das jetivos apropriados, discutindo os benefícios esperados
cefaleias secundárias (com uma única exceção: as cefaleias e o tempo que demora a serem atingidos. Envolver
secundárias a uso excessivo de medicamentos, pela sua ativamente o doente no tratamento, pedindo para pre-
relevância e estreita relação com as outras cefaleias primá- encher corretamente os calendários de cefaleias, salien-
rias), já que nessas cefaleias o tratamento da dor de cabeça tando a importância que o calendário tem na ajuda no
depende da causa subjacente na maioria dos casos. diagnóstico e na monitorização do efeito terapêutico ou
Abordaremos também situações particulares em que na ausência dele. O calendário deve ser de fácil preen-
a decisão terapêutica pode ser especialmente difícil: é chimento e explicado previamente como o fazer. Um
o caso da população pediátrica, dos idosos ou das grá- calendário complicado ou extenso desincentiva o doen-
vidas; serão ainda equacionadas as questões das intera- te a preenchê-lo.
ções medicamentosas mais importantes. A escolha do tratamento depende da frequência e in-
tensidade das crises, a presença e graduação da incapa-
cidade temporária e a presença de sintomas associados
2. PRINCÍPIOS GERAIS DA TERAPÊUTICA como náuseas e vómitos. Em certas cefaleias como na
DAS CEFALEIAS enxaqueca e cefaleias em salvas não há terapêutica cura-
tiva que elimine a cefaleia de vez.
Princípios gerais de abordagem/plano 5 - Criar um esquema terapêutico individualiza-
terapêutico do, considerando a resposta e a tolerância a medi-
1 - Estabelecer o diagnóstico. Apenas perante um camentos específicos. Considerar comorbilidades. Sa-
diagnóstico correto a terapêutica será bem-sucedida. lientar que a terapêutica deve ser cumprida. O doente já
Será aliás pertinente que nos questionemos, perante a fez algum tratamento de base? Com que fármacos e por
refratariedade de uma cefaleia, se o diagnóstico terá sido quanto tempo? Porque não resultou? Porque abandonou?
bem estabelecido: o doente tem apenas um tipo de ce- De um modo geral e na maioria dos casos, o trata-
faleia? Tem outras doenças que possam contribuir para a mento deverá ser dividido em sintomático, abortivo, de
cefaleia (apneia de sono, hipertensão arterial, etc.)? fase aguda ou da crise e tratamento profilático. O tra-
2 - Fornecer aos doentes noções precisas da tamento sintomático consiste na utilização de agentes
doença. Explicar que os exames complementares de que revertem, abortam ou reduzem a dor e os possíveis
diagnóstico são normais nas cefaleias primárias; são soli- sintomas acompanhantes. A escolha da medicação de-
citados para sabermos que não têm aspetos patológicos pende de fatores como a frequência, a intensidade da
e não para fazerem diagnóstico. Esta explicação evita dor, a presença ou ausência de sintomas acompanhantes
que os exames sejam repetidos sem necessidade. Dife- como vómitos, o início de ação da medicação, a biodis-
renciar desencadeantes e causa. ponibilidade do medicamento, as comorbilidades e do-
3 - Encorajar o doente a identificar e evitar fato- enças coexistentes, os efeitos adversos da medicação e
res desencadeantes como por exemplo: a ingestão de a história prévia dos medicamentos utilizados.
certos alimentos, excesso de cafeína, intervalos grandes Geralmente o uso da medicação sintomática não de-
entre refeições, ingestão de álcool, situações de stress, verá exceder 2-3 dias por semana. Poderá ser utilizada
esforços físicos, alterações do ritmo do sono, como dor- isolada ou associada à medicação preventiva. A via de
mir demais ao fim de semana, relação com contraceção administração é muito importante. Quando as náuseas
são importantes deve ser feito o uso concomitante de Neuroimagem

antieméticos. Como a gastroparésia é frequente nas cri- Nas cefaleias agudas os seguintes sintomas/sinais
ses de enxaqueca, serão de ponderar as vias rectal, nasal aumentam significativamente a probabilidade de encon-
ou parentérica. trar uma alteração nos estudos imagiológicos:
O tratamento preventivo ou profilático é utiliza- Frequência da cefaleia aumentando rapidamente.
do para prevenir as crises bem como para reduzir a sua Existência de sinais focais.
Cefaleia que desperta o doente durante o sono,
frequência e intensidade. Deverá ser instituído quando
embora este facto possa ocorrer na enxaqueca e
as crises forem superiores a determinado número por
na cefaleia em salvas.
mês dependendo do tipo de cefaleia em causa, quando
Nas cefaleias não agudas, considerar o estudo neu-
a intensidade e a duração das crises justificar o uso da
roimagiológico nos seguintes casos:
terapêutica preventiva mesmo que as crises sejam pouco Alterações no exame neurológico
frequentes, quando a utilização da medicação sintomática Características atípicas da cefaleia, cefaleia que não
for excessiva em frequência ou dose, quando a medica- preencha os critérios de enxaqueca ou de outra ce-
ção sintomática não puder ser utilizada (contraindicação faleia primária ou presença de fator de risco adicio-
por exemplo) e para potenciar a medicação sintomática. nal como deficiência imunitária.
Tal como no tratamento sintomático dever-se-á ter em O estudo imagiológico não é habitualmente neces-
conta as comorbilidades e os possíveis efeitos adversos. sário em doentes com enxaqueca e cefaleias de tensão
É muito importante que ao iniciar o tratamento pre- crónica e exame neurológico normal. Frequentemente
ventivo com fármacos orais, se comece com doses bai- os exames são pedidos para tranquilizar o doente e não
xas e se aumente gradualmente (“start low and go slow”). tanto por serem mesmo necessários.
A melhoria não é imediata, começando geralmente 4

Tratamentos comportamentais e não
semanas após o início, havendo de esperar cerca de 8
farmacológicos
semanas para certificar que a medicação não é eficaz. A
As intervenções não farmacológicas, como o biofeed-
terapêutica preventiva deverá ser mantida pelo menos
back (térmico, com EMG) e terapêutica cognitivo-com-
6-9 meses antes da redução e suspensão.
portamental e técnicas de relaxação são tratamentos
6 - Evitar a automedicação e o uso excessivo de com evidência de nível A e grau II de recomendação,
medicação. O uso excessivo de analgésicos deverá ser nas cefaleias, sobretudo nas cefaleias tipo tensão.
evitado pois é causa da cefaleia por uso excessivo de me- Existem várias revisões sistemáticas com meta-aná-
dicamentos, com crises ocorrendo em mais de 15 dias lises sobre os tratamentos psicológicos para as cefaleias,
por mês. A ICHD-3 estabeleceu diferentes limiares para havendo evidência substancial, salientando-se, no entan-
o diagnóstico de diferentes tipos de cefaleia por uso ex- to, que é necessária mais investigação para aumentar a
cessivo de medicamentos. O uso excessivo de medica- qualidade da evidência. É de referir que não existem re-
mentos é definido pela ingestão regular de ergotamínicos, comendações específicas para se poder escolher a téc-
triptanos ou combinação de analgésicos ou opioides em nica mais apropriada – grau de recomendação II, nível
de evidência C.
pelo menos 10 dias/mês durante pelo menos 3 meses e
Estas terapêuticas têm menos efeitos adversos que
no caso de analgésicos simples (ex. anti-inflamatórios não
as intervenções farmacológicas e frequentemente com
esteroides – AINEs e paracetamol) pelo menos 15 dias
efeito equivalente, mas a taxa de participação mantém-
por mês durante pelo menos 3 meses. A via de adminis-
-se baixa. Algumas das razões prendem-se com o fac-
tração depende do tipo de cefaleia em causa.
to de nem sempre serem acessíveis tanto fisicamente
É dever do médico explicar o mecanismo do agra- como economicamente, mas também pela não-aceita-
vamento da cefaleia devido ao uso excessivo de anal- ção por parte dos doentes e de alguns médicos.
gésicos e dever do doente cumprir as nossas diretivas. Matsuzava e colaboradores identificaram vários fato-
Só co-responsabilizando o doente no cumprimento da res psicológicos, tais como, atitudes e crenças, falta de
terapêutica se pode obter um bom resultado. motivação, pouca perceção dos desencadeantes, pouca
autossuficiência, baixos níveis de aceitação dos desenca- acupuntura foi comparada com acupuntura “branca”
deantes; traços de personalidade, doenças psiquiátricas sendo que 51% dos submetidos às acupunturas verda-
coexistentes e adoção de estilos errados de coping que deiras tiveram uma redução de pelo menos 50% das
contribuem à não adesão a estes tipos de tratamento. cefaleias e 43% na acupuntura branca, sendo que o re-
A terapêutica cognitivo comportamental (TCC) no sultado aos 6 meses foi similar (grau de recomendação
sentido lato deve ser usada em paralelo com a terapêu- IIa, nível de evidência A).
tica farmacológica e especialmente em doentes que te- Quando a acupuntura foi comparada com fisioterapia,
nham tendência a usar excessivamente os analgésicos, massagem e exercício em 4 ensaios de qualidade fraca a
quando a intensificação da cefaleia está relacionada com moderada (elevado risco de enviesamento), não se encon-
o stress, e quando as cefaleias levam a uma incapacida- trou uma superioridade significativa para a acupuntura.
de funcional, ou seja, basicamente nas cefaleias crónicas Em relação à mindfulness foram realizados 5 ensaios
(frequência > 15 dias por mês) controlados com um total de 185 participantes com diag-
Harris e Barry fizeram uma revisão sistematizada de nósticos de cefaleias de tipo tensão, enxaqueca e amostras
vários estudos, mas os resultados da revisão foram mis- mistas. Não se verificou uma melhoria na frequência das
tos, com alguns estudos sugerindo que a TCC é benéfica cefaleias nem na duração ou intensidade (grau de reco-
no tratamento das cefaleias no geral e da enxaqueca. mendação IIb, evidência de nível A).
Contudo foi impossível tirar conclusões definitivas devi-
do a irregularidades metodológicas – grau de recomen- Neuromodulação não invasiva
dação II, nível de evidência C. A neuromodulação não invasiva altera a atividade ner-
Mais uma vez para se ter uma boa adesão do doente vosa através da estimulação dos nervos. Esta tecnologia
à terapêutica e um reconhecimento da frequência das está a emergir como uma alternativa prática e segura às
dores, da ingestão de analgésicos e dos desencadean- intervenções farmacológicas convencionais no tratamen-
tes é importante efetuar diário das cefaleias: registar to da enxaqueca e da cefaleia em salvas. Recentemente
a frequência, intensidade, fatores desencadeantes, as- foi publicada uma revisão dos estudos contemplando as
sociações com o ciclo menstrual, medicação efetuada três formas de neuromodulação não invasiva com auto-
e resposta ao tratamento; registar terapêuticas não rização regulamentar na Europa e nos Estados Unidos
convencionais efetuadas. A utilização dos calendários é da América para o tratamento sintomático e preventivo
recomendada para encorajar o cumprimento da medida enxaqueca e da cefaleia em salvas: a estimulação não
cação profilática, para registar o efeito do tratamento, invasiva do nervo vago, a estimulação magnética trans-
para controlar a utilização excessiva de medicação sin- craniana de pulso único e a estimulação externa do nervo
tomática e para registar a evolução. trigémeo – grau IIa, nível de evidência A.
Ajustar fatores de estilo de vida: reduzir a ingestão Os estudos da estimulação não invasiva do nervo vago
de cafeína, efetuar exercício físico regularmente, man- demonstraram a adesão mais consistente às recomenda-
ter padrão de sono regular e evitar “saltar” refeições. ções disponíveis. Nos respetivos capítulos estão dispo-
Ainda não foi possível obter recomendações basea- níveis recomendações específicas para o tratamento da
das na evidência em relação à hipnose, acupuntura, es- enxaqueca e da cefaleia em salvas com dispositivos.
timulação elétrica transcutânea de nervo, manipulação
cervical osteo ou quiroprática para a terapêutica aguda Terapêuticas alternativas e complementares
ou preventiva das cefaleias. Os doentes com enxaqueca estão a utilizar cada vez
Numa revisão da Cochrane sobre a acupuntura na mais terapêuticas alternativas e complementares, em
cefaleia tipo tensão episódica frequente ou crónica a sua que os produtos nutracêuticos (de “nutrição” e indús-
efetividade é controversa. Em 11 ensaios, a acupuntura tria “farmacêutica”) são considerados terapêuticas bio-
foi comparada com tratamento agudo ou tratamento lógicas. De acordo com as recomendações existentes,
de rotina apenas em 2 ensaios grandes, mas nenhum foi tem evidência de nível B na prevenção da enxaqueca o
cego e os doentes tinham frequência de cefaleias dife- emprego de riboflavina, coenzima Q10, magnésio, “fe-
rentes à partida. Os resultados a longo prazo (para lá verfew” (Tanacetum parthenium) ou matricária, ácidos
dos 4 meses) não foram investigados. Em 7 ensaios a gordos polinsaturados ómega 3 e “buterbur” (Petasites
hybridus). Não é recomendada a utilização deste último damental na consulta e absolutamente necessária para o
agente dada a sua potencial hepatotoxicidade. A evidên- sucesso de qualquer estratégia terapêutica. Os doentes
cia a favor ou contra a sua utilização é limitada, mas es- devem ser tranquilizados sobre a natureza benigna da sua
tes agentes poderão constituir uma opção nos doentes doença, mas alertados para os riscos de cronificação de-
em que os efeitos adversos constituem o aspeto mais corrente de uma utilização excessivamente frequente dos
importante na eleição do tratamento preventivo. A qua- tratamentos sintomáticos.
lidade de evidência nesta área é pobre. Deve aconselhar-se a modificação do estilo de vida e
a adoção de hábitos de vida saudável.2,3 Um doente com
Definição de cefaleia refratária enxaqueca deve procurar dormir o número de horas su-
Insucesso do tratamento médico bem conduzido, ficiente e ter horários regulares de sono, evitar o jejum
definido pela não resposta ao tratamento médico prolongado, ter uma alimentação variada e saudável,
em doses ótimas e/ou efeito terapêutico não sus- não fumar, ingerir a quantidade apropriada de água, evi-
tentado e/ou presença de efeitos adversos e/ou notar o excesso de cafeína, praticar exercício físico regu-
ção de contraindicação para o tratamento. larmente e evitar o stress e a ansiedade. A adoção de um
Falência de três medicamentos em doses eficazes e estilo de vida saudável com o cumprimento de horários
durante o tempo recomendado. regulares (sono e alimentação) e a prática de exercício
físico de modo regular poderá estar associada a redução
da frequência e intensidade das crises.4
3. ENXAQUECA De igual modo devem ser orientados sobre eventu-
ais fatores desencadeantes das crises e sua evicção nos
3.1 MEDIDAS GERAIS casos em que sejam relevantes e em que se justifique.
A enxaqueca manifesta-se por crises recorrentes de Os fatores precipitantes mais frequentes são: o stress, a
cefaleias, alternando com períodos livres de sintomas. A alterações do sono, estímulos ambientais (como condi-
cefaleia é tipicamente pulsátil, de intensidade moderada ções atmosféricas particulares e exposição a estímulos
a severa e pode-se acompanhar de múltiplos sintomas. visuais ou olfativos), o período menstrual e flutuações
Os seus critérios de diagnóstico estão bem definidos dos níveis das hormonas femininas e a ingestão de bebi-
na 3ª edição da Classificação Internacional de Cefaleias das alcoólicas em especial o vinho tinto.5,6
(ICHD-3) assim como os seus principais subtipos.1 A enxaqueca associa-se a múltiplas comorbilidades
O tratamento da enxaqueca é um tratamento in- que concorrem muitas vezes para o agravamento da
tegrado e assenta em três pilares: medidas gerais não própria enxaqueca; é o caso da depressão, da ansiedade
farmacológicas, tratamento agudo sintomático e trata- e das perturbações do sono. Estas comorbilidades de-
mento preventivo nos casos em que isso se justifique. O verão ser concomitantemente abordadas com opções
tratamento sintomático visa encurtar as crises quando terapêuticas dirigidas, farmacológicas ou não, de modo
elas surgem e o tratamento preventivo, tem como ob- a se conseguir o controlo efetivo da enxaqueca.
jetivo a redução da frequência, intensidade e duração
das crises e consequente redução da incapacidade resul-
tante. O tratamento sintomático e o preventivo são ge- 3.2. TRATAMENTO SINTOMÁTICO DA CRISE
ralmente farmacológicos embora possam ser utilizados DE ENXAQUECA
métodos não farmacológicos como terapias cognitivas
comportamentais ou neuroestimuladores externos al- Definição
guns dos quais já disponíveis no nosso país. A enxaqueca é caracterizada por episódios autolimi-
Todos os doentes com enxaqueca, independentemen- tados de cefaleia, com duração de 4 a 72 horas, de in-
te do número e intensidade das suas crises devem ser tensidade moderada ou grave, habitualmente unilateral,
esclarecidos sobre a natureza da enxaqueca e dos seus podendo ser bilateral num terço dos doentes. Além da
sintomas, aconselhados sobre o que a poderá melhorar cefaleia, manifesta-se com uma panóplia de outros sinais
e envolvidos ativamente no seu tratamento. O esclareci- e sintomas: náuseas (80%), vómitos (40%-50%), foto-
mento e aconselhamento dos doentes é uma etapa fun- fobia (60%), fonofobia (50%) e osmofobia (10%). Sinais
disautonómicos são comuns. Por vezes a enxaqueca é Tratamento das náuseas

muito frequente, podendo assumir critérios de enxa- A náusea é um sintoma frequentemente associado à
queca crónica. 1 enxaqueca e pode ser bastante incapacitante, influen-
ciando também a escolha da via de administração de
Recomendações analgésicos.
Terapêutica não farmacológica Em doentes com náusea ligeira, náusea agravada pela
Relativamente ao tratamento não farmacológico, não ingestão de líquidos ou quando o aporte de líquidos é
difícil, é dada preferência à utilização de zolmitriptano
existem dados consistentes.
na formulação orodispersível.
A evidência no uso de acupuntura na crise de enxa-
Em doentes com náusea moderada, pode ser utiliza-
queca é de nível C.2,3
do um antiemético em combinação com um AINE ou
Relativamente aos estimuladores externos, o e-TNS
triptano. A metoclopramida 10 mg é o antiemético com
(Cefaly®) tem um nível de evidência C.4
melhor evidência de eficácia, podendo adicionalmente
A neuromodulação elétrica remota (REN) tem um
reduzir a estase gástrica e melhorar a absorção dos ou-
nível de evidência C.4,5 Trata-se de um neuroestimulador
tros fármacos pelo seu efeito procinético. A domperido-
controlado à distância por um smartphone.
na 10 mg, apesar de ser menos eficaz, tem a vantagem
de não causar efeitos extrapiramidais.
Terapêutica farmacológica6-8 Em doentes com náusea marcada ou que vomitam
1. Vários fármacos são eficazes no tratamento das precocemente no decorrer da evolução de uma crise
crises de enxaqueca. A seleção de um em detri- de enxaqueca, deve ser considerada a utilização de su-
mento de outro deve basear-se no doente: aspe- matriptano 6 mg subcutâneo ou zolmitriptano 5 mg na
tos clínicos, comorbilidades e preferências. formulação de spray nasal.
2. Nas crises ligeiras a moderadas, e eventualmente
nas severas, os fármacos indicados são os anti-in- Tratamentos farmacológicos específicos para
flamatórios não esteroides (AINEs), entre os quais as crises de enxaqueca6-8
o ibuprofeno, o naproxeno, o diclofenac e o ácido Ergotamina6
acetilsalicílico (nível de evidência A).1 Não há consenso para a utilização de ergotamina na
3. No caso de resposta fraca ou ausência de resposta prática clínica, atendendo aos resultados contraditórios
e nas crises severas, dever-se-ão utilizar os tripta- de alguns ensaios. No geral, considera-se que doentes
que tenham sido medicados com ergotamina no passa-
nos (nível de evidência A).1
do e que tenham uma resposta satisfatória, na ausência
4.
Opióides, barbitúricos e combinações de anal-
de contraindicações à sua utilização ou sinais de abuso,
gésicos contendo qualquer um destes fármacos,
poderão potencialmente continuar com este fármaco.
não devem ser escolhidos como tratamentos de
Em casos de doentes com crises de duração > 48 horas
primeira linha – além de serem menos eficazes
ou com recorrência frequente, a ergotamina pode ser
do que as outras opções, a sua administração fre-
útil. Em Portugal existe um único medicamento conten-
quente aumenta o risco de desenvolvimento de
do ergotamina.
cefaleia por uso excessivo de medicação. A ergotamina está contraindicada em mulheres grá-
5. O ceterolac iv, 30 mg, podendo subir-se a dose vidas ou que planeiam engravidar, na doença vascular
para 60 mg, é eficaz (grau evidência A).9 periférica, doença coronária, hipertensão não controla-
6. A evidência do papel dos corticosteroides na crise da, acidente vascular cerebral (AVC) e insuficiência renal
aguda de enxaqueca não está demonstrada (nível ou hepática. Deve ser evitada em casos de enxaqueca
de evidência B-C) embora amplamente divulgada hemiplégica, enxaqueca com aura do tronco cerebral e
e com dados contraditórios. 10
enxaqueca com aura prolongada.
Triptanos (Tabelas 3.2.1 e 3.2.2) A administração dos triptanos deve ser precoce
Os triptanos são os mais eficazes e específicos para o para uma maior eficácia.7
tratamento da enxaqueca.6-8,11-13 A sua eficácia é de 60% O número de tomas de terapêutica abortiva (das
e a recorrência cifra-se entre 15% e 40%. crises) deve ser limitado a < 10 dias por mês para
evitar o desenvolvimento de cefaleia por uso exces-
A ausência de resposta a um triptano não implica a sivo de medicamentos.1
ausência de resposta a outro.
O sumatriptano sc é o mais eficaz e o de mais rápi- No caso de recorrência (reaparecimento ou agrava-
da atuação.11,12,14 mento da cefaleia num período de 2 a 24 horas), que
Dos orais, destacam-se o rizatriptano e o eletripta- surge em 15% a 40% dos doentes, deve ser administra-
no como os mais eficazes.6,7,13 da uma segunda dose do triptano16 ou, em alternativa,
O eletriptano e o almotriptano são o que têm me- utilizar inicialmente a combinação de um triptano com
lhor perfil de efeitos secundários.6,7,13 um AINE de longa acção. Este problema ocorre mais
O naratriptano e o frovatriptano são os que têm frequentemente com os triptanos com menor semivida.
maior semivida. Se a primeira dose não for eficaz, não se espera eficácia
A associação dos triptanos com o naproxeno po- com uma segunda dose, pelo que se deve usar um anal-
tencia o efeito terapêutico.7,15 gésico não opióide.
Tabela 3.2.1. Tratamentos farmacológicos específicos para as crises de enxaqueca

Triptano Dose Via Comentários7
Início de acção rápido e curta duração

6 mg Sc Parestesias, rubor, rigidez cervical transitória, desconforto pré-cordial
Sumatriptano 50/100 mg Oral ou mandibular
Bem tolerado
Eletriptano 20/40/80 mg Oral Exclusivamente metabolizado pelo sistema CYP3A4 - interacções
medicamentosas
Parestesias, rubor, rigidez cervical transitória, desconforto pré-cordial
Rizatriptano 5/10 mg Oral ou mandibular, palpitações.**
Almotriptano 12,5 mg Oral Bem tolerado
Parestesias, rubor, rigidez cervical transitória, desconforto pré-cordial
5 mg Spray nasal
Zolmitriptano ou mandibular, palpitações.
2,5-5 mg Oral Contraindicado em doentes com síndrome de Wolf-Parkinson-White
Início de acção lento e longa duração
Naratriptano 2,5 mg Oral Bem tolerado
Frovatriptano 2,5 mg Oral Bem tolerado

* Se resposta insuficiente, associar um AINE (naproxeno 1000 mg) ao triptano
** Propranolol aumenta os níveis de rizatriptano (usar 5 mg)
Efeitos adversos dos triptanos

Sendo o mecanismo de acção semelhante, esperam- Os doentes com enxaqueca com aura só devem to-
-se efeitos adversos semelhantes. Estes são raros. A mar o triptano quando a aura desaparece, embora ulti-
ocorrência de desconforto pré-cordial e parestesias nos mamente se tenha questionado esta prática.
membros é relativamente comum (7%), mas não se en- Do mesmo modo, recentemente há vários estudos
contra associada ao aumento do risco de eventos isqué- que esclarecem que os triptanos podem ser usados na
micos cardiovasculares. Deve evitar-se a associação aos
7
enxaqueca hemiplégica quando os AINEs falham.15
fármacos serotoninérgicos.17
Tabela 3.2.2. Contraindicações ao uso de triptanos6,7 Tratamentos farmacológicos não específicos

HTA não controlada para as crises de enxaqueca18-21 (Tabela 3.2.3)
Doença coronária, enfarte do miocárdio, angina de peito Paracetamol
A eficácia do paracetamol como fármaco de primeira
Doença arterial periférica, doença de Raynaud
linha é controversa, não tendo sido suportada por alguns
AIT ou AVC
ensaios clínicos,7 mas tendo demonstrado eficácia noutros18
Colite isquémica (nível de evidência B). A sua utilização deve ser limitada a
Gravidez, lactação menos de 14 dias por mês ou menos de 10 dias por mês
Insuficiência hepática ou renal grave
se em combinação com outros fármacos, para diminuir o
risco de cefaleia por uso excessivo de medicamentos.7
Enxaqueca hemiplégica
Enxaqueca com aura do tronco cerebral AINEs

Tratamento com IMAO (deve suspender o IMAO 2 São amplamente utilizados para o tratamento agudo
semanas antes)
da enxaqueca, atuando sobretudo através da inibição da
Ocorrência de sobredosagem (no caso de associação ao
propranolol) inflamação neurogénica e da reversão da sensibilização
Utilização de outro triptano ou ergotamina nas 24 horas central associada à enxaqueca.
prévias
Os AINEs estão contraindicados em doentes com
Alergia às sulfonamidas*
úlcera péptica, doença intestinal inflamatória, bypass
* Nestes casos podem utilizar-se o rizatriptano, frovatriptano ou zolmi-
triptano.
gástrico, alergia à aspirina, insuficiência renal e uso con-
comitante de anticoagulantes. O seu uso deve ser infe-
Tabela 3.2.3. Analgésicos e AINES18–21

Fármaco Dose (mg) Via Comentário
Semivida curta (2-3 horas): necessidade de doses adicionais
Paracetamol 1000 Oral Menos efeitos secundários gastrointestinais
Sem interferência na função plaquetária
Semivida relativamente longa (6 horas)
AAS/Acetilsalicilato lisina 1000 Oral Formulação efervescente tem início de acção mais rápido
Pode-se associar metoclopramida
Rápido início de acção
Semivida curta (2 horas): necessidade de doses adicionais
Ibuprofeno 400-600 Oral Doses maiores não demonstraram maior eficácia do que os
400mg
Início de acção mais lento
Longa duração de acção (semivida de 14 horas)
Naproxeno 500-550 Oral Eficaz no tratamento de crises moderadas a graves
Melhor perfil de segurança cardiovascular
Baixa eficácia
Diclofenac potássico 50-100 Oral Rápido início de acção
Semivida curta (2 horas): necessidade de doses adicionais
AAS + paracetamol Maior eficácia do que os seus componentes isoladamente
250+250+65 Oral
+ cafeína Maior risco de cefaleia por uso excessivo de medicamentos
* Outros AINEs ou inibidores da COX poderão ser eficazes, mas, pela falta de evidência, não são rotineiramente recomendados
rior a 14 dias, para diminuir o risco de cefaleia por uso vos, pelo que se assume que a terapêutica oral não será
excessivo de medicamentos. eficaz.
O sumatriptano via sc é eficaz e de ação rápida, no
Tratamento da fase aguda no serviço de
controlo da dor, náusea, fono e fotofobia.11,12
urgência7,8 (Tabelas 3.2.4 e 3.2.5)
O uso de zolmitritano em spray nasal, em detrimento
Habitualmente, doentes que recorrem ao serviço de
urgência nas crises de enxaqueca já tentaram fármacos do sumatriptano por essa via, que não existe em Portu-
orais sem sucesso ou têm náuseas e vómitos significati- gal, é também uma opção se associado a um AINE.11,12
A metoclopramida iv deve ser considerada como o placebo. Em qualquer dos casos, não há estudos com-
terapêutica de primeira linha no serviço de urgência, parativos com fármacos ativos.
tendo alguns ensaios sugerido um efeito primário na en-
xaqueca, além das suas propriedades antieméticas. Tabela 3.2.6. Novos tratamentos da crise de enxaqueca
A associação da metoclopramida com ácido acetilsali- Fármaco Mecanismo de Local de acção
acção
cílico (AAS) e acetato de lisina, paracetamol ou um AINE
Ubrogepant
é a opção mais generalizada. Inibidor CGRP
50 e 100 mg
O cetorolac ev é um fármaco eficaz (grau evidência A). Rimegepant Inibidor CGRP
Nos casos resistentes e no estado de mal migranoso Lasmiditan Acção central e
Agonista 5-HT1
usa-se também a clorpromazina e corticoides ev. Para se 50 e 100 mg periférica
considerar a fármaco-resistência como verdade deve-

mos sempre otimizar a dose da medicação e via de ad-
ministração. Também nas situações de contraindicações 3.3 TRATAMENTO PREVENTIVO DA
aos triptanos os corticoides via ev são uma alternativa ENXAQUECA EPISÓDICA
terapêutica sustentável e eficaz.
A hidratação, embora não seja farmacológica é pre- Enquadramento, indicações e objetivos da
mente no serviço de Urgência. terapêutica
A enxaqueca episódica (EE) constitui a forma mais
Tabela 3.2.4. Fármacos de utilização nas crises de enxaque-
ca no serviço de urgência comum de enxaqueca. Apresenta dois tipos principais:
Acetilsalicilato de lisina 1000 mg iv com ou sem enxaqueca com aura e enxaqueca sem aura.1 A incapaci-
metoclopramida (ou outro antagonista dopaminérgico) dade resultante da enxaqueca está diretamente relacio-
Sumatriptano 6 mg sc nada com a frequência e a intensidade das crises. Abor-
Triptano em spray nasal + AINE rectal daremos neste capítulo o tratamento preventivo da EE
(com e sem aura) e no capítulo seguinte o tratamento
Clopromazina iv 0,1 mg/kg
da enxaqueca crónica (EC), aquela em que há mais de
*O
s vários fármacos poderão associar-se, mas os efeitos adversos serão
potenciados 15 dias por mês de cefaleias,1 pois merecem uma abor-
dagem diferenciada.
Tabela 3.2.5. Fármacos sem clara demonstração de eficácia
A instituição da terapêutica preventiva, na EE, não
Diclofenac sódico oral 50, 100 mg está indicada em todos os doentes; essa indicação irá
Diclofenac sódico im depender da frequência, duração e intensidade das cri-
Metamizol oral ses. Deve ser alvo de prevenção tanto a enxaqueca com
aura como a sem aura.
Metamizol ev
Com a terapêutica preventiva, não se obtendo uma
Naproxeno oral
cura, pretende-se melhorar a qualidade de vida e de
Cetorolac oral saúde do indivíduo e reduzir o agravamento progressivo
Celecoxib oral do número de crises, com risco de progressão para en-
xaqueca crónica, de mais difícil tratamento e associada a
pior qualidade de vida.
Novos tratamentos da crise de enxaqueca22-23 Os objetivos do tratamento preventivo da enxaqueca
Dadas as contraindicações dos triptanos, foram de- são2:
senvolvidos novos fármacos que não provocam vaso- 1. Reduzir a frequência (em mais de 50%), a intensi-
constrição, para obviar esse problema, ainda em estu- dade e a duração das crises
do.22-23 2. Reduzir os sintomas acompanhantes
Os gepants (ubrogepant e rimegepant) e lasmiditano 3. Aumentar a resposta à terapêutica aguda evitando
não causam vasoconstrição. a escalada de tratamentos sintomáticos
Os estudos a decorrer atualmente sugerem um be- 4. Melhorar a função e diminuir a incapacidade asso-
nefício dos gepants e ditanos quando comparados com ciada às crises
5. Reduzir os custos (pessoais e socioeconómicos) é importante discutir com o doente as expectativas re-
associados à enxaqueca alistas da eficácia e o prazo expectável para atingir essa
6. Aumentar a qualidade de vida resposta já que todos os preventivos têm um tempo de
7. Evitar a progressão da doença (cronificação) latência até iniciarem o seu efeito.
8. Capacitar o doente no controlo da sua doença. É considerada eficácia do tratamento preventivo da
A indicação para início de terapêutica irá depender enxaqueca2 uma redução em 50% da frequência dos dias
da frequência com que as crises surgem e da incapa- com cefaleia. São consideradas também uma melhoria
cidade e sofrimento por elas provocada.3 Outros fato- da resposta ao tratamento sintomático e uma redução
res também a ter em conta na seleção de doentes para da necessidade do seu consumo, bem como a redução
profilaxia é a resposta ao tratamento agudo e o risco de da duração e da intensidade das crises com melhoria da
evolução para enxaqueca crónica ou para cefaleia por qualidade de vida e diminuição da incapacidade associada.
uso excessivo de analgésicos.
A incapacidade resultante das crises de enxaqueca, 3.3.1 Tratamento não farmacológico
para além do que é relatado pelo doente, deve ser quan- É preconizada a utilização de métodos não farmaco-
tificada do modo mais rigoroso e estandardizado possí- lógicos para tratamento da enxaqueca, nomeadamente
vel através de utilização de escalas de avaliação de im- na presença de algumas comorbilidades (sobretudo psi-
pacto sobre a vida profissional, social e familiar. Também quiátricas) como a terapia cognitivo-comportamental, o
na documentação da resposta à terapêutica preventiva retro-controlo biológico (biofeedback) e outras técnicas
deve-se utilizar o calendário das crises e as escalas de de relaxamento.5,6 Segundo a American Headache So-
avaliação do impacto da enxaqueca, como por exemplo ciety (AHS)2 estes tratamentos estarão indicados nos
a escala MIDAS4 (Migraine Disability Assessment Scale). doentes que preferem intervenções não farmacológicas,
A SPC recomenda a utilização de terapêutica preven- apresentem contraindicação, resposta insuficiente ou
tiva/profilática na enxaqueca nas seguintes situações: baixa tolerância aos medicamentos, mulheres grávidas
1) Crises frequentes (frequência superior a 2 crises ou a amamentar ou que planeiem engravidar ou ainda
ou 4 dias de enxaqueca por mês). pessoas que apresentem stress significativo ou estraté-
2) Crises com duração e intensidade suficiente para gias inadequadas para lidar com o stress. No entanto,
interferirem de forma significativa com as ativi- segundo uma recente revisão da Cochrane,7 não há
dades de vida diária (apesar da terapêutica aguda evidência de que os tratamentos psicológicos afetem a
corretamente instituída). frequência das crises ou melhorem a enxaqueca a curto
3) Quando a terapêutica aguda não é eficaz ou pro- ou longo prazo, pelo que a utilização destes métodos
duz efeitos adversos intoleráveis ou existem con- não pode ser recomendada de um modo sistematizado
traindicações à sua utilização. (grau de recomendação II, nível de evidência A).8
4) Quando existe risco de uso excessivo de trata- Também a acupuntura (cuja efeito depende muito da
mento agudo (quando é utilizado mais do que duas perícia do técnico) tem evidência que reduz a frequência
vezes por semana) e de cronificação (crises muito das crises de enxaqueca9 mas a evidência nos ensaios clíni-
frequentes ou com agravamento progressivo). cos das diferenças em relação à acupuntura ‘branca’ (sham)
5) Preferência do doente (mesmo que menor fre- é de fraca qualidade (grau de recomendação II, evidência
quência das crises). de nível A).10 A homeopatia não tem qualquer evidência
Para além destas situações a terapêutica preventiva da sua eficácia na enxaqueca (grau de recomendação IIb,
deve também ser instituída em certos tipos raros de en- nível C) assim como também não há evidência robusta da
xaqueca como a enxaqueca hemiplégica, a enxaqueca eficácia da manipulação espinhal e da fisioterapia.
com aura do tronco cerebral, a enxaqueca com aura
prolongada e quando já tenha ocorrido enfarte relacio- Neuromodulação não invasiva
nado com a enxaqueca, mesmo que a frequência das A neuromodulação não invasiva através da estimula-
crises seja menor, mas em que poderá haver risco de ção transcutânea de nervos poderá constituir uma alter-
sequelas neurológicas permanentes.2 nativa não farmacológica para o tratamento preventivo da
Antes de se iniciar qualquer tratamento preventivo enxaqueca. Os neuroestimuladores externos podem ser
utilizados como terapêutica única ou em associação com ção IIa, nível evidência B).
o tratamento farmacológico, em doentes que falham ou O estimulador externo vagal, aplicado a nível cervical e
não tolerem fármacos, mas também poderão ser de pri- estimulando por via transcutânea o nervo vago, está também
meira linha nos doentes que não desejem fazer preven- aprovado pelas autoridades europeias para tratamento de
ção farmacológica ou que apresentem contraindicações cefaleias. A estimulação elétrica vagal, em modelos animais,
para a sua administração como por exemplo as mulheres tem efeitos analgésicos ao reduzir a atividade dos neurónios
grávidas e eventualmente a população adolescente.11 dos feixes espinotalâmicos e do núcleo do trigémeo.14 Num
A heterogeneidade dos métodos utilizados na realização estudo recente com mais de 400 doentes, duplamente cego
de ensaios clínicos torna difícil a adoção de orientações claras para tratamento preventivo na enxaqueca episódica não foi
sobre a utilidade da sua utilização baseada na evidência. possível demonstrar superioridade em relação ao ‘sham’,15
No nosso país temos disponíveis o estimulador exter- em parte devido a problemas metodológicos e técnicos.
no supraorbitário do nervo trigémeo (Cefaly®) e o esti-
mulador transcutâneo do nervo vago (gammaCore©). 3.3.2 Tratamento farmacológico
O estimulador supraorbitário, através de um elétrodo A. Fármacos preventivos orais
adesivo na região frontal emite estímulos elétricos transcu- Regras gerais
tâneos para os ramos supraorbitários e supratrocleares do Dispomos de múltiplos fármacos para profilaxia da
nervo oftálmico. Está aprovado pelas autoridades europeias enxaqueca (Tabela 3.3.1). Os fármacos orais com efi-
e nacional para o tratamento da enxaqueca episódica. Foi cácia demonstrada na profilaxia da EE são utilizados há
avaliado em 3 ensaios12,13 utilizando um único protocolo de várias décadas, são de baixo custo económico e consi-
estimulação com aplicação diária de 20 minutos durante 3 derados tratamentos de primeira linha.
meses; no total foram incluídos 194 doentes. Em todos os Todos os fármacos orais utilizados na profilaxia da
estudos reduziu a frequência das crises (em mais de 50%) enxaqueca foram desenvolvidos para outras indicações
mas apenas um estudo foi duplamente cego e utilizou ‘sham’ pelo que apresentam frequentes efeitos secundários e
pelo que não há ainda evidência suficiente para permitir re- contraindicações que podem limitar o seu uso na prática
comendar a sua utilização generalizada (grau de recomenda- clínica (Tabela 3.3.2).
Tabela 3.3.1. Fármacos preventivos da enxaqueca e níveis de evidência8. Adaptado de2

Níveis de Evidência
Fármacos orais Nível A Nível B Nível C
Antiepilepticos Valproato de sódio Gabapentina
Topiramato
Beta-bloqueantes Metoprolol Nadolol Nebivolol
Propranolol Atenolol Pindolol
Bisoprolol
Antidepressivos Amitriptilina Venlafaxina
Fluoxetina
Antagonistas Canais Cálcio Flunarizina Verapamilo
Antagonistas dos recetores Angiotensina Candesartan
Fármacos Injetáveis Toxina botulínica (apenas EC) Bloqueios anestésicos
Amc anti receptor CGRP Erenumab
Amc anti CGRP Fremanezumab
Galcanezumab
Eptinezumab

Tabela 3.3.2. Fármacos preventivo orais - dosagem, efeitos adversos e contraindicações. Adaptado de3
Fármaco Dose Precauções/Contraindicações Principais reações adversas
Como grupo Como grupo
Antagonistas dos Asma e DPCO, ICC, doença de Bradicardia, hipotensão, pesadelos, insónia,
recetores Beta -
Raynaud, isquémia das extremidades, depressão, disfunção eréctil, fadiga, alterações
adrenérgicos
BAV,DMID, bradiarritmia gastrointestinais, dispneia
Propranolol 40-160 mg
Metoprolol 50-200 mg
Atenolol 50-100 mg
Nadolol 40-240 mg
Timolol 10-60 mg
Antagonistas do
Cálcio
Gravidez, parkinsonismo, Sedação, depressão, aumento de peso,
Flunarizina 5-10 mg depressão, obesidade parkinsonismo
Verapamilo 240-320 mg Bradicardia, BAV, hipotensão Bradicadia, hipotensão, BAV, obstipação
Sonolência, secura mucosas, aumento de peso,

obstipação, náuseas alterações da visão, arritmia,
Glaucoma, hipertrofia prostática,
Antidepressivos mania/hipomania, hipoglicémia
retenção urinária, caimbras musculares, disfunção
eréctil, tremor, anorexia, alterações gastrointestinais,
dermopatias, hipotensão ortostática
Amitriptilina 10-150 mg
Doxepina 25-150 mg
Fluoxetina 20-30 mg
Antiepilepticos
Hepatite, insuficiência hepática, Sonolência, tremor, queda cabelo, aumento peso,
Valproato de 800-1500 mg gravidez, mulher em idade fértil, trombocitopenia, vómitos, pancreatite, dermopatia,
sódio discrásia hemorrágica ataxia, encefalopatia, teratogenecidade
Acidose metabólica, glaucoma e miopia aguda,
Nefrolitíase, insuficiência renal ou
Topiramato 50 – 200 mg hepática, miopia grave
litíase renal, teratogenecidade, defeito cognitivo,
sonolência, agitação, fadiga, perda de peso, ataxia
A SPC recomenda que a seleção do preventivo seja lizar um betabloqueante em doentes hipertensos ou o
baseada na evidência científica da sua eficácia, na expe- topiramato em doentes obesos.
riência prévia do médico e do doente, no tipo de en-
xaqueca e nas comorbilidades que o doente apresenta, Como regras gerais do tratamento preventivo com
na tolerabilidade e efeitos secundários de cada fármaco, fármacos orais a SPC recomenda:
nas contraindicações específicas de cada medicamento, 1) Iniciar o tratamento com doses baixas e aumentar
bem como nas possíveis interações com outros fárma- lenta e progressivamente a dose de modo a mini-
cos que o doente faça. Deve ainda ter-se em conta se se mizar os efeitos secundários e aumentar a adesão
trata de mulher em idade fértil, grávida ou que planeie à terapêutica. A escalada da dose deve realizar-se
engravidar e qual o método anticoncetivo que utiliza.16 até se atingir o efeito terapêutico desejado, a dose
No final deste manual será abordada a terapêutica das alvo pretendida ou surgir intolerabilidade.2,16
cefaleias nestes grupos. 2) Preferir posologias mais simples com menor nú-
Não há evidência de vantagem de um ou outro fár- mero de tomas diárias.
maco conforme o subtipo de enxaqueca (com e sem 3) Discutir previamente e esclarecer o doente sobre
aura). A escolha do preventivo muitas vezes tem em os possíveis efeitos secundários da medicação. De-
conta o possível benefício de alguns efeitos adversos nas vem-se fornecer instruções sobre estratégias para
patologias comórbidas da enxaqueca, por exemplo uti- a sua redução (por exemplo toma noturna em caso
de sonolência, titulação mais lenta ou reforço hídri- 1. Bloqueantes beta-adrenérgicos (nível de evidên-
co), de modo a evitar o abandono precoce. cia A)
4) Permitir tempo necessário (e na dose suficiente) Os beta-bloqueantes (antagonistas recetores beta-
para a medicação exercer o seu efeito. Deve-se -adrenérgicos) foram a primeira classe de preventivos a
aguardar um mínimo de 8 semanas (idealmente serem utilizados na enxaqueca e são dos mais frequen-
até às 12 semanas) na dose habitualmente eficaz temente utilizados.19
para averiguar se uma terapêutica faz ou não efei-
to; em casos negativos deve então mudar-se de Mecanismo de acção
preventivo oral2,16 (nível de evidência C). Desconhece-se o mecanismo de ação dos beta-
5) A duração do tratamento é variável e individualiza- -bloqueantes na profilaxia da EE. Em estudos animais
da consoante o fármaco selecionado e a resposta verificou-se que o propranolol inibe a onda de depressão
à terapêutica. Nos casos em que um fármaco é alastrante relacionada com a aura e reduz a excitabilidade
eficaz, deve ser mantido durante vários meses, no neuronal cortical.20-22 Reverte o aumento da amplitude
mínimo 4 e habitualmente 6, podendo se estender dos potenciais evocados visuais verificadas nos doentes
até aos 12 meses, após os quais se deve realizar com enxaqueca, aumento esse atribuído à hiperexcita-
desmame17,18 (nível de evidência C). bilidade cortical típica desta cefaleia.2 Não se sabe se há
6) Quando a resposta é parcial ou não se consegue correlação entre este efeito biológico e a eficácia clínica.24
aumentar a dose pelos efeitos secundários poderá
ser útil ou mudar de preventivo ou associar pre- Evidência
ventivos de classes terapêuticas diferentes,2 não Nem todos os bloqueantes beta-adrenérgicos tem a
havendo, no entanto, qualquer evidência científica mesma evidência de eficácia. O propranolol e o meto-
do benefício desta estratégia. No caso de resposta prolol são aqueles com nível de evidência de A e grau I
parcial é possível que a resposta aumente nos 6 a de recomendação pela maioria das sociedades científi-
12 meses seguintes. cas internacionais2, 25 (Tabela 3.3.3).
Tabela 3.3.3. Níveis de recomendação da terapêutica com beta-bloqueantes segundo as sociedades científicas. Adaptado de19
Nível A Nível B Nível C
SPC Propranolol
Metoprolol
AHS/ AAN Propranolol Nadolol Nebivolol
Metoprolol Atenolol Pindolol
Timolol
CHS Metoprolol
Nadolol
EFNS Propranolol Bisoprolol
Metoprolol
SPC – Sociedade Portuguesa Cefaleias, AHS – American Headache Society, AAN – American Academy of Neurology, CHS – Canadian Hea-
dache Society, EFNS–- European Federation of Neurological Societies.
O nadolol e o atenolol apresentam nível de evidência tes fármacos foram testados, ocorreram há mais de 20
B segundo a American Headache Society (AHS), enquan- anos, muitos deles com n baixos e sem utilizar as meto-
to que o nebivolol, o pindolol e o bisoprolol são conside- dologias aconselhadas pela IHS.26 Os beta-bloqueantes
radas drogas de segunda linha pela European Headache mais vezes estudados foram o propranolol (em 74 en-
Federation (EHF) por menor evidência de eficácia.10 saios) e o metoprolol (em 21 ensaios); os restantes ape-
De um modo geral, os ensaios clínicos em que es- nas em 1 ou 2 ensaios cada.27
No conjunto dos ensaios o propranolol foi mais eficaz tem uma variabilidade farmacocinética muito elevada
que o placebo às 8 e 12 semanas com evidência de efi- requerendo titulação lenta para evitar concentrações
cácia classificada de alta qualidade: -1,5 dias de cefaleias plasmáticas elevadas que podem ser perigosas.32 A sua
por mês (95% IC -2,3 a -0,65), com 4,9 dias em média eficácia é dose dependente.34 A dose recomendada para
de cefaleias por mês na baseline. A evidência da eficácia o metoprolol é de 50 a 200 mg, para o timolol 20-30
do metoprolol foi de qualidade moderada (- 0,86 dias por mg, nadolol 20-240 mg e para o atenolol 50 a 100 mg
mês, 95% IC -1,4 a 0,34). Em relação a objetivos secun- (estes últimos com níveis de evidência B).
dários o propranolol tem maior probabilidade de reduzir A combinação dos bloqueadores beta com fármacos
as cefaleias em 50% do que o placebo às 12 semanas. com diferentes mecanismos de acção pode em teoria
Existem também vários ensaios comparando o pro- aumentar a resposta dos doentes refratários à monote-
pranolol com outros fármacos que indicam que tem re- rapia.35,36 Em dois ensaios abertos a adição de valproato
sultados semelhantes, nomeadamente quando compa- de sódio ou de topiramato (sobretudo esta) aumentou a
rando com o valproato de sódio28 e com o topiramato; eficácia em comparação com monoterapia; no entanto
com este último apenas para doses de propranolol de um estudo duplamente cego controlado com placebo
160 mg.29,30 Num estudo que comparou o propranolol não evidenciou beneficio adicional com a combinação
com metoprolol com eficácias aparentemente seme- com topiramato,37 pelo que não há evidência que su-
lhantes o metoprolol apresentou perfil de efeitos secun- porte a associação (grau de recomendação II, nível de
dários mais favorável.31 evidência B).
Indicação Contraindicações e precauções

Os beta-bloqueantes estão indicados na terapêutica Como grupo eles estão contraindicados em doentes
preventiva da EE sendo fármacos de primeira linha (pro- que sofram de asma brônquica, doença pulmonar cró-
pranolol e metoprolol) (grau de recomendação I), desde nica obstrutiva (por interferirem com a broncodilatação
que não haja contraindicação ou intolerância. em dose dependente; este efeito é menor nos beta 1 se-
Estão especialmente indicados em doentes com hi- letivos como o metoprolol38), doença de Raynaud, blo-
pertensão arterial concomitante ou tremor essencial. queio cardíaco, insuficiência cardíaca congestiva39, do-
ença arterial periférica e relativamente contraindicados
Fármacocinética, dosagem e modo de administração acima dos 64 anos (pelo efeito cronotrópico negativo),
O propranolol é um bloqueante não seletivo, alta- na diabetes mellitus e na insuficiência renal.
mente solúvel nos lípidos que penetra facilmente a bar-
reira hematoencefálica. É de metabolização hepática. Efeitos adversos
Liga-se de forma significativa às proteínas plasmáticas o Os efeitos secundários deste grupo correlacionam-
que deverá ser tido em conta se usado em simultâneo -se com o grau de seletividade para os recetores alfa
com outros fármacos com ligação às proteínas como o ou beta, mas também depende da atividade intrínseca
valproato de sódio ou a amitriptilina. Tem semivida de simpaticomimética, solubilidade lipídica e propriedades
4-5 horas pelo que a administração deve ser bidiária o vasodilatadoras.
que pode limitar a adesão.19 Pela sua variabilidade far- Mais frequentes são a fadiga, letargia, intolerância ao
macocinética deve ser feita titulação lenta para evitar esforço, hipotensão arterial, tonturas, bradicardia sinusal,
efeitos secundários.32 náuseas, broncospasmo, alterações do sono com pesade-
As doses recomendadas variam entre 40 a 160 mg/ los, sonhos vividos e insónia. Provocam ainda atraso na
dia, pode ser eficaz com doses inferiores e as doses mais condução levando a bloqueio auriculoventricular sobre-
elevadas são mais eficazes.33 tudo se utilizado em conjunto com fármacos com ação
O metoprolol, é muito solúvel nos lípidos com boa semelhante. Os beta-bloqueantes não seletivos causam
penetração no SNC; é seletivo, inibindo apenas os rece- redução do débito cardíaco, bloqueiam a vasodilatação
tores beta 1, tem também eliminação hepática mas, ao nos músculos e consequentemente podem aumentar a
contrário do propranolol, tem fraca ligação às proteínas insuficiência vascular na doença arterial periférica.40
plasmáticas.19 A sua semivida é de 3-7 horas e também Apesar de habitualmente ser referida a depressão
como possível efeito secundário, uma extensa revisão não haja contraindicação ou intolerância. Poderá ser par-
de 45 anos de estudos não confirmou esta hipótese.41 ticularmente útil (pelo perfil de efeitos secundários) nos
De igual modo os efeitos sobre a função sexual (nomea- doentes com insónia e com peso inferior ao desejável.
damente disfunção eréctil) parecem ser mínimos.
Farmacocinética, dosagem e modo de administração
Tolerabilidade e adesão terapêutica Tem semivida terminal longa, de 15 dias e demora
Os beta-bloqueantes são habitualmente bem tolera- quase 2 meses a atingir concentração estável e a revelar
dos; no entanto a taxa de descontinuação do tratamento a sua eficácia.48
com propranolol nos diversos ensaios clínicos variou en- A dosagem habitual é de 10 mg por dia, mas deverá
tre 20% e 23%,42 em cerca de 8% por efeitos secundá- ser reduzida para 5 mg em doentes que não a tolerem
rios. Fora do contexto dos ensaios, a percentagem que por sonolência ou nos doentes com idade superior a 65
mantem a terapêutica ao fim de 6 meses é de 25% e anos. A toma deve ser realizada ao deitar pela sonolên-
ao fim de 12 meses é de apenas 14%43; as razões prin- cia associada. Não deve ser utilizada consecutivamente
cipais para o abandono do tratamento são baixa eficácia mais de 6 meses.49
(42,8%) e efeitos secundários (35,9%).44
Efeitos adversos 49
2. Antagonistas dos canais de cálcio Para além da sonolência outros efeitos secundários
Flunarizina (nível de evidência A) frequentes são o aumento de apetite e consequente au-
Neste grupo farmacológico apenas a flunarizina evi- mento de peso (em especial nos tratamentos mais pro-
dencia eficácia (nível A). É também considerada uma longados) e cansaço. Menos frequente humor depressivo,
terapêutica de primeira linha na profilaxia da enxaqueca especialmente em mulheres que já sofreram anterior-
pelas sociedades científicas europeias.10 mente de depressão. Podem ainda surgir nos tratamen-
É desconhecido o seu mecanismo de ação na enxaqueca. tos prolongados, sintomas extrapiramidais como tremor,
rigidez, bradicinesia e síndrome das pernas inquietas.
Evidência Outras reações adversas pouco frequentes, incluem:
Numa recente metanálise45 a flunarizina foi superior náuseas, epigastralgias, xerostomia, hiperplasia gengival,
ao placebo em reduzir a frequência das crises às 8, 12, insónias, tonturas, cefaleias e irritabilidade.
20 e 24 semanas de terapêutica (DM 20,44; 95% IC
20,61 a 20,26) na análise conjunta de 5 estudos com Contraindicações e precauções
um total de 249 participantes: redução de 0,4 crises por A flunarizina está contraindicada em doentes com
mês em doentes com uma média de 4 crise por mês. A depressão, doença de Parkinson, obstipação e hipoten-
taxa de respondedores (redução superiores a 50%) foi são arterial. Está também contraindicada na gravidez.
significativamente maior que com o placebo (OR 8,86; Deve ser utilizado com precaução em doentes com in-
95% IC 3,57-22,0). No entanto é de ressalvar que os suficiência hepática, glaucoma ou prostatismo e deve ser
estudos existentes apresentam alguns problemas meto- evitada nos doentes obesos.
dológicos e alto risco de enviesamento na maioria deles.
Não parece haver diferenças de eficácia entre a do- Outros antagonistas dos canais de cálcio
sagem de 5 ou 10 mg de acordo com um estudo com Estudos de pequena dimensão avaliando a possível efi-
mais de 500 participantes.46 De igual modo não foram cácia do verapamilo foram positivos (nível de evidência C)
evidenciadas diferenças na eficácia clínica entre a flunari- e estudos com nimodipina, nicardipina, e diltiazem não
zina 10 mg/dia e o propranolol 60-160 mg em 7 estudos revelaram superioridade sobre o placebo não se podendo
com um total de 1151 participantes45,46 ou o topiramato recomendar a sua utilização nesta indicação.16
num pequeno estudo com 83 participantes.47
3. Antiepiléticos
Indicação Estes fármacos, também apelidados de neuromodu-
A flunarizina é também um fármaco de primeira linha lares por reduzirem a hiperexcitablidade cortical asso-
na prevenção da EE (grau de recomendação I), desde que ciada à enxaqueca são também fármacos de primeira
linha na EE, com boa evidência. Os antiepiléticos com dação I), desde que não haja contraindicação ou into-
eficácia demonstrada nesta patologia são o valproato de lerância, estando excluídas desta indicação as mulheres
sódio e o topiramato. em idade fértil.
Ácido valpróico e valproato de sódio (nível de evidência A) Farmacocinética, dosagem e modo de administração
O ácido valpróico (sintetizado pela primeira vez em O valproato é rapidamente absorvido atingindo o
1882, como análogo do ácido valérico encontrado na pico de concentração plasmática entre as 1 e 4 horas. A
valeriana), o valproato de sódio ou a combinação dos sua semivida é longa, cerca de 8 a 20 horas e atinge-se a
dois (divalproato ou valproato semisódico) têm evidên- concentração de equilíbrio aos 3-5 dias; liga-se em 90% às
cia de eficácia na EE.50 proteínas plasmáticas,50 a insuficiência renal prolonga a sua
semivida e é excretado pela urina em vários metabolitos.
Mecanismo de acção Deve ser administrado na enxaqueca com dosagem
Possíveis mecanismos são o aumento da atividade baixa de início (250 mg) com aumento lento e progressivo
neuroinibitória do GABA, a inibição dos sinais neuroe- conforme tolerabilidade até doses que variam entre os 250
xcitatórios do NMDA e em altas doses o aumento da mg e os 1500 mg, administrados duas vezes ao dia. Obri-
concentração extracelular da serotonina, da dopamina ga a monitorização hepática, do ionograma, hemograma e
e dos seus metabolitos ativos.51 O ácido valpróico tam- amilasémia que deverá ser realizada 2 vezes ao ano.
bém bloqueia os canais de sódio dependentes da volta-
gem e os canais de cálcio tipo T e tem acção inibitória Efeitos adversos
sobre a onda de depressão alastrante. Os efeitos adversos mais comuns são: náuseas, vómi-
tos e desconforto gastrointestinal, sonolência, tonturas e
Evidência desequilíbrio, defeito de memória, aumento de peso e si-
Uma metanálise de 10 ensaios51 (6 randomizados nais extrapiramidais. Raramente podem ocorrer hepatite
controlados com placebo, 4 contra comparadores ati- e pancreatite, que são reações idiossincráticas imprevisí-
vos) confirmou a eficácia do valproato de sódio na pre- veis.54 Em 40%, podem haver alterações assintomáticas
venção da EE em grupos paralelos ou cruzados, com do- da função hepática. Podem surgir também trombocito-
ses variando entre 400 a 1500 mg/dia (nível de evidência penia e outras discrasias sanguíneas requerendo vigilância
A). As taxas de respondedores foram de 42% (30% a analítica. Hiperandrogenismo, quistos do ovário e obesi-
66%) nos grupos ativos contra 21% (14% a 24%) no dade podem ocorrer em mulheres jovens.
grupo placebo. Embora sem dados sobre o número de Tem conhecidos efeitos teratogénicos nomeadamen-
cefaleias por mês os resultados foram consistentes: a te defeitos do tubo neural (1%-2% risco espinha bífida)
probabilidade de redução de 50% da frequência das ce- e risco de malformações major; está também associado
faleias por mês é duas vezes superior com o valproato a baixo QI em crianças cujas mães tomaram a droga du-
comparado com placebo. Cerca de 12% dos doentes rante a gravidez.
abandonaram o tratamento pelos efeitos secundários.
Dois estudos comparando valproato com flunarizina Contraindicações e precauções
e com propranolol demostraram eficácia semelhante na Contraindicações absolutas são a gravidez e antece-
proporção de respondedores. Dois pequenos estudos dentes de pancreatite ou doença hepática; outras são
comparando valproato com topiramato evidenciaram li- trombocitopenia, pancitopenia e discrasias hemorrági-
geira, mas significativa vantagem do topiramato (menos cas. Pelo risco teratogénico é fortemente desaconse-
um dia por mês52,53). lhada a sua utilização em mulheres em idade fértil que
Não há evidência de eficácia sobre outros sintomas devem sempre ser avisadas do risco.
como aura ou pródromos.
Topiramato (nível de evidência A)
Indicação O topiramato é um monossacarídeo derivado da D-fru-
O valproato de sódio está indicado na profilaxia da tose55 e um antiepilético, com evidência de eficácia, sendo
EE como fármaco de primeira linha (grau de recomen- um fármaco de primeira linha no tratamento da EE.
Mecanismo de acção participantes); flunarizina47 (um estudo, 83 participan-

O topiramato tem vários mecanismos de acção possí- tes); propranolol29,30 (dois estudos, 342 participantes);
veis: bloqueio dos canais de sódio dependentes de volta- valproato de sódio52,53 ( dois estudos, 120 participantes)
gem (reduzindo a frequência das ondas de despolarização e técnicas de relaxamento (um estudo, 61 participan-
e modulando a excitabilidade cortical), inibição da ativi- tes); em todos, os comparadores foram igualmente
dade excitatória do glutamato, inibição dos neurónios do eficazes exepto num pequeno estudo com valproato
complexo trigeminocervical via acção do GABA e inibição (n=36) em que houve ligeira vantagem do topiramato.
da libertação de CGRP (péptido relacionado com o gene Todos os estudos em que foram utilizados 100 ou 200
da calcitonina) nos neurónios pré-sinápticos do trigémeo. mg de topiramato demonstraram, sem ambiguidades, a
Tem também acção inibitória sobre os canais de cálcio superioridade do topiramato na redução do número de
de alta voltagem e de uma forma crónica inibe a onda de cefaleias por mês e na proporção de respondedores.
depressão alastrante. Diminui, pois, a transmissão excita- De igual modo, num ensaio comparando topiramato
tória e aumenta a neurotransmissão inibitória. isolado com betabloqueante associado não houve ganho
de eficácia com a associação do betabloqueante.37
Evidência Não há evidência que permita afirmar se é ou não
Embora com alguma limitação metodológica, existe eficaz noutros sintomas da enxaqueca por exemplo nos
evidência robusta da eficácia do topiramato na EE: 17 es- pródromos ou auras.
tudos publicados, duplamente cegos e randomizados, 10
deles contra placebo (n=1727) e os restantes 7 contra Indicação
moléculas ativas. A duração do tratamento variou entre O topiramato está indicado para tratamento preven-
as 4 e as 52 semanas, em média 19 semanas.30,56,57 Os tivo da EE, como fármaco de primeira linha (grau de re-
estudos com placebo evidenciaram que o topiramato comendação I), desde que não haja contraindicações ou
é mais eficaz na redução dos dias de cefaleias do que o intolerância, devendo apenas ser prescrito nas mulheres
placebo e em todas as doses estudadas (50, 100 ou 200 em idade fértil se fizerem contraceção eficaz.
mg) e em todos os prazos avaliados,58 com redução de
mais 1,2 dias que o placebo, em doentes em média com Farmacocinética, dosagem e modo de administração
5,6 dias de enxaqueca na baseline. A análise combinada A bioavaliabilidade oral é de 81% a 95%. O volume
de 9 estudos contra placebo (n=1190) evidenciou que de distribuição nas mulheres é aproximadamente 50%
os pacientes medicados com topiramato têm o dobro da do dos homens. É apenas metabolizado em 20% e a sua
probabilidade de responderem ao tratamento: 47% de excreção é predominantemente renal. Tem uma longa
respondedores no grupo ativo e 23% no grupo placebo. semivida (19 to 25 horas).
Em apenas 2 estudos foram avaliadas medidas de A dose habitual na EE varia entre 50 a 200 mg, mas
qualidade de vida com resultados positivos. por vezes pode ser eficaz logo aos 25 mg.58
Nos 3 estudos que avaliaram diferentes doses de to- Inicia-se o tratamento utilizando doses de 15 a 25 mg
piramato30,56,57, as doses de 200 mg e de 100 mg foram ao deitar que se vão incrementando semanalmente (15-
significativamente superiores à de 50 mg na redução 25 mg de cada vez) até à dose de 50 a 100 mg por dia,
da frequência das cefaleias (DM -0,96; 95% IC -1,53 a se necessário até aos 200 mg. A titulação é interrompida
-0,40; 463 participantes e DM -0,71; 95% IC -1,32 a se surgirem efeitos adversos significativos; nestes casos
-0,10 , 479 participantes) e no aumento da percentagem a dose deve ser reduzida até à última tolerada e depois
de respondedores (OR 1,66; 95% IC 1,15 a 2,41; 462 aumentada mais lentamente. Deve ser administrado
participantes e OR 1,80; 95%, IC 1,25 a 2,60, 478 parti- duas vezes ao dia.
cipantes). No entanto a dose de 200 mg não foi superior
à de 100 mg. De realçar que nenhum destes estudos foi Efeitos adversos
desenhado de modo a ter poder estatístico suficiente O topiramato tem efeitos secundários neurocogni-
para permitir comparar as diferentes doses. Sete es- tivos dependentes da dose que incluem: diminuição de
tudos avaliaram a eficácia do topiramato em relação a atenção e da capacidade de concentração, dificuldade
outros comparadores: amitriptilina59 (um estudo, 330 de evocação de nomes, lentificação do pensamento e
dos processos mentais, defeito de memória, alteração Mecanismo de acção

do humor (depressão, irritabilidade) e fadiga mental, Desconhecem-se os mecanismos de ação dos antide-
efeitos que limitam o seu benefício. pressivos sobre a EE, mas não se devem à acção sobre
Devido ao seu efeito inibidor da anidrase carbónica16 uma depressão incipiente ou não diagnosticada. A res-
causa parestesias (o efeito secundário mais frequente, posta ocorre mais precocemente e com doses menores
em 53%, e que pode melhorar com suplementação de que para tratamento da depressão. Possíveis mecanis-
potássio), alterações do paladar, aumento do risco de mos de acção sobre a enxaqueca poderão ser a inibição
litíase renal (a incidência é 1,5% ou seja 2 a 4 vezes mais da recaptação de norepinefrina e/ou serotonina, o efeito
frequente que na população geral), acidose metabólica antagonista sobre os receptores 5-HT2 (5-hidroxitripta-
e hipocaliemia. À semelhança de outras sulfonamidas mina), a modulação da transmissão dopaminérgica e o
aumenta o risco de efeitos adversos oftálmicos graves incremento da acção do sistema modulador endógeno
incluindo miopia por glaucoma agudo de angulo fechado da dor.63
e alterações visuais sem aumento da pressão intraocu-
lar. Outros efeitos incluem anorexia, cansaço, tonturas, Evidência
náuseas, dores abdominais, diarreia e perda de peso que A amitriptilina foi o antidepressivo avaliado em maior
é dependente da dose (redução entre 2,3% a 3,8% do número de ensaios64 (7), embora dois deles apenas ti-
peso corporal).
veram 4 semanas de duração. O número de doentes
O topiramato é teratogénico estando associado a um
avaliados foi de 1570, em média durante 10 semanas.
aumento de taxa de malformações fetais (nomeadamen-
A amitriptilina tem maior probabilidade que o placebo
te lábio leporino e fenda palatina)16 pelo que não deve
em reduzir 50% ou mais as cefaleias (nível de evidência
ser usado em mulheres em idade fértil a não ser que
A). Também a clomipramina e a doxepina foram mais
utilizem contraceção eficaz.
eficazes que o placebo. Em estudos comparativos a ami-
O topiramato aumenta a excreção de etinilestradiol
triptilina foi tão eficaz como os SSRI, o topiramato e o
pelo que pode reduzir a eficácia dos anticoncetivos orais
propranolol.
de baixa dosagem quando administrado em doses supe-
riores a 200 mg por dia.60
Indicação
A amitriptilina é tratamento de primeira linha na EE
Tolerabilidade e adesão terapêutica
(grau de recomendação I) na ausência de contraindica-
A taxa de abandono nos ensaios clínicos foi de 43,1%
ção ou intolerância.
em que 23,7% se deveu a efeitos secundários.42 Nos da-
Estes fármacos são especialmente úteis nos doentes
dos de vida real apenas 25% mantem a toma ao fim de 6
meses e apenas 14% ao fim de 1 ano44: 40% abandonam que apresentem insónia ou depressão ou cujas crises es-
por falta de eficácia e 46% por efeitos secundários.45 tão relacionadas com ansiedade e stress.
Outros antiepiléticos Farmacocinética, dosagem e modo de administração

Os estudos com gabapentina e pregabalina não de- Dos tricíclicos a amitriptilina é o mais utilizado; as do-
monstraram superioridade em relação ao placebo.61 ses variam muito devendo ser individualizadas, e neces-
Para outros antiepilépticos62 (levetiracetam, lamotrigina, sariamente maiores para doente com depressão clínica.
oxcarbamazepina, clonazepam, vigabantrina e zonisami- A amitriptilina é uma amina terciária e tem efeito sedati-
da) não há evidência ou ela é insuficiente para apoiar a vo, pelo que, se deve iniciar com doses baixas, aumento
sua utilização na prática clínica. progressivo e tomada ao deitar, cerca de 8 a 10 horas
antes de acordar. Deve-se começar o tratamento com
4. Antidepressivos 10 a 25 mg; a dose eficaz varia entre 25 a 150 mg.
Antidepressivos tricíclicos (nível de evidência A) A noritriptilina, metabolito major da amitriptilina é
Os antidepressivos tricíclicos foram os mais estuda- uma amina secundária, menos sedativa que a amitriptili-
dos na enxaqueca (amitriptilina, clomipramina e doxepina; a dose inicial é de 10 a 25 mg ao deitar e a dose usual
na) e são fármacos de primeira linha na EE. varia entre os 10 e os 150 mg.60
Efeitos secundários tica e de queda. Os efeitos secundários mais frequentes

Os efeitos secundários anticolinérgicos são frequen- são insónia, irritabilidade, midríase e convulsões.
tes: boca seca, desconforto epigástrico, obstipação,
tonturas, confusão mental, taquicardia, palpitações, 5. Outros preventivos orais
visão turva e retenção urinária. Outros efeitos secun- Serotoninérgicos e antagonistas serotoninérgicos
dários relativamente frequentes são: aumento de peso, Apesar do pizotifeno e a ciproheptadina serem fár-
hipotensão ortostática, prolongamento do intervalo QT, macos anteriormente muito utilizados na enxaqueca,
redução do limiar epileptógeno e sedação. Podem le- não se encontram disponíveis no nosso país pelo que
var à conversão da depressão para hipomania ou mania não serão abordados. O 5-hidroxitriptofano ou oxitrip-
franca sobretudo nos doentes com doença bipolar. Po- tano, intermediário metabólico na síntese da serotonina
dem agravar o glaucoma. Os idosos correm o risco de e melatonina, não possui evidência de eficácia na enxa-
quadro confusional agudo. Os efeitos antimuscarínicos queca pelo que a sua utilização não é recomendada.67,68
e antiadrenérgicos aumentam o risco de alterações da
condução cardíaca especialmente nos doentes idosos, Inbidores da enzima conversora da angiotensina
obrigando neste grupo etário a monitorização cuidada e bloqueadores dos receptores da angiotensina II
ou a considerar outros fármacos. O lisinopril, o enalapril, e o captopril foram avaliados
em apenas um único estudo cada; apesar de resultados
Contraindicações e precauções positivos para o lisinopril e captopril a evidência não é
Glaucoma, mania, retenção urinária, bloqueio cardía- suficiente para uma recomendação de utilização.69 O
co, taquiarritmias, hipersensibilidade, hipoglicémia (dia- mesmo sucede com o candesartan estudado em 2 pe-
betes sob tratamento). quenos ensaios com resultados positivos na dose de 16
mg, um deles duplamente cego contra placebo e outro
Tolerabilidade comparando com propranolol (160 mg) com eficácia se-
À semelhança dos outros preventivos orais, a ami- melhante.70,71
triptilina sofreu uma taxa de abandono durante os en-
saios clínicos de 45,1%, em cerca de 16,7 % por efeitos Melatonina
adversos.42 De igual modo fora do âmbito dos ensaios A melatonina foi avaliada em 5 ensaios clínicos,72 três
clínicos apenas 25% mantem terapêutica ao final de 6 duplamente cegos contra placebo e 1 comparando com
meses e 14% ao final de 1 ano.43 amitriptilina e outro com valproato de sódio. Nos estu-
dos comparativos a melatonina foi tão eficaz como os
Outros antidepressivos comparadores. Nos estudos controlados com placebo,
Foram testados SSRI (inibidores seletivos da recap- com metodologias muito diversas, os resultados foram
tação da serotonina) mas os resultados são escassos e contraditórios (2 negativos e 1 positivo) pelo que não
contraditórios. A sertralina não foi eficaz num único en- está comprovada a sua eficácia. A administração cróni-
saio realizado e a fluoxetina, avaliada em 4 ensaios, apre- ca de melatonina poderá provocar toxicidade hepática,
sentou resultados contraditórios nos diferentes estudos. disfunção reprodutiva e exacerbação da autoimunidade.
Dos inibidores da recaptação da serotonina e nora-
drenalina (SNRI) a venlafaxina demonstrou eficácia num Nutracêuticos
ensaio duplamente cego controlado com placebo65 (evi- A riboflavina, a coenzima Q10, o magnésio e a matri-
dência nível B) e também num ensaio comparando com cária (Tanacetum parthenium) poderão ser considerados
placebo e amitriptilina.66 Nos doentes que não toleram na profilaxia da enxaqueca. Em relação ao co-enzima
os antidepressivos tricíclicos a utilização de um SNRI Q10 os estudos realizados são de muito pequenas di-
poderá ser uma alternativa (grau de recomendação IIb, mensões e com resultados contraditórios. Num estudo
nível de evidência B). A dose usual da venlafaxina é 150 observacional em que se utilizou Tanacetum parthenium,
mg/dia. Comparado com os antidepressivos tricíclicos magnésio e coenzima Q10 esta associação parece ser
os SNRI têm menos efeitos anticolinérgicos e bloquea- eficaz na redução dos dias com enxaqueca73 (evidência
dores alfa com redução do risco de hipotensão ortostá- nível C). A EHF10 sugere a utilização destes nutracêuti-
cos, apesar da reduzida evidência, desde que disponi- crise de enxaqueca: o CGRP, calcitonin gene related pep-
bilizados em preparados com qualidade farmacêutica. tide (péptido relacionado com o gene da calcitonina). O
Podem ser opção em doentes com efeitos adversos in- CGRP é um pequeno neuropéptido de 37 aminoácidos
toleráveis ou contraindicação aos fármacos preventivos. que resulta do processamento alternativo no sistema
nervoso do gene da calcitonina76. Ele está amplamen-
B. Fármaco preventivos injetáveis te distribuído no SNC e SNP, é um potente vasodilata-
1. Bloqueios anestésicos de nervo grande occipital dor, está implicado na transmissão nociceptiva e é um
(nível de evidência B) neuropeptido próinflamatório. O CGRP é produzido e
O bloqueio anestésico do nervo grande occipital libertado pelos neurónios sensitivos das fibras C, não
(com ou sem adição de corticoide local) tem sido utili- mielinizadas e atua nos neurónios das fibras sensitivas
zado no tratamento da enxaqueca quer como abortivo Aδ, pouco mielinizadas. É o neurotransmissor mais
(em crises prolongadas) quer como preventivo. A razão abundante no gânglio do trigémeo e intervem na ativa-
de tal abordagem advém de o nervo grande occipital ser ção do sistema trigeminovascular. Descoberto em 1982
aferente das raízes sensitivas ao nível de C2 que formam por Susan Amara e colaboradores77, é conhecido o seu
parte do complexo trigeminocervical: a informação sen- papel na enxaqueca já há décadas, sendo considerado
sitiva vinda do nervo anestesiado poderá modificar a in- um marcador da atividade trigeminovascular78. É liber-
tegração da informação nociceptiva das áreas inervadas tado durante a crise de enxaqueca aumentando os seus
pelo trigémeo e levar à redução da sensibilização de C2. níveis na veia jugular; os triptanos, eficazes no tratamen-
Numa metanálise74 de 7 ensaios clínicos randomizados to agudo da crise, revertem esse aumento do CGRP e
e controlados com placebo (injeção de soro), com a a administração endovenosa do CGRP desencadeia uma
utilização do bloqueio anestésico (com bupivacaina ou cefaleia com as características de enxaqueca, em pesso-
lidocaina) do grande nervo occipital, em casos de en- as suscetíveis79.
xaqueca episódica e crónica, num total de 323 doen- Foram desenvolvidos vários fármacos contra o
tes, houve uma diminuição da intensidade da cefaleia CGRP; os primeiros, pequenas moléculas denominadas
(DM=-0,89; 95% IC=-1,38 a -0,39; p=0,0005)) e do gepants, antagonistas do recetor do CGRP, são eficazes
consumo de analgésicos (DM=-1,10; 95% CI=-2,07 a no tratamento sintomático da enxaqueca e, mais recen-
-0,14; p=0,02) mas não da duração da cefaleia (DM=- temente, estão também a ser avaliados para o tratamen-
6,96; 95% CI=-14,09 a 0,18 p=0,006). A metodologia, to preventivo (nesse caso o atogepant e o rimegepant),
dose, anestésicos, local e número de injeções foi variá- já com alguns resultados positivos80.
vel; a adição de corticóides não parece aumentar o efei- Em 2007 desenvolveram-se os primeiros anticorpos
to terapêutico.73 Complicações descritas são infeção, monoclonais contra o CGRP ou contra o seu recetor,
hematoma e lesão das estruturas locais. Efeitos secun- grandes glicoproteínas de administração parentérica e
dários sistémicos também são possíveis embora extra- longa semivida e os primeiros ensaios clínicos com estas
mente raros se técnica correta. É minimamente invasivo moléculas ocorreram a partir de 2013. Pela primeira vez
e habitualmente bem tolerado (em 600 procedimentos foram desenvolvidos fármacos preventivos específicos
apenas reportados 39 eventos adversos75). Poderá ser para a enxaqueca.
uma alternativa em doentes selecionados (grau I, nível Quatro anticorpos monoclonais foram produzidos
B). Não deve ser utilizado em doentes com soluções de para tratamento preventivo da enxaqueca: um anticor-
continuidade craniana, infeções locais e alergia a anes- po humano anti-rCGRP (erenumab) e os restantes três
tésicos locais. anticorpos humanizados anti-ligando, anti-CGRP (fre-
manezumab, galcanezumab e eptinezumab). Todos são
2. Anticorpos monoclonais dirigidos ao CGRP ou de administração subcutânea exepto o eptinizumab que
ao seu recetor (Amc-CGRP e Amc-rCGRP) (nível é de administração endovenosa. Todos eles têm evidên-
de evidência A) cia da sua eficácia no tratamento preventivo da enxa-
Para a profilaxia da enxaqueca foram recentemente queca (nível de evidência A) e estão aprovados pela FDA
desenvolvidos anticorpos monoclonais dirigidos a um e pelas autoridades europeias (com exceção do eptine-
alvo que se sabe ser fundamental na fisiopatologia da zumab nesta última), encontrando-se já comercializa-
dos em muitos países europeus. Não são fármacos de também esteja. À data da redação destas recomenda-
primeira linha; são considerados de segunda ou terceira ções o erenumab, o fremanezumab e o galcanezumab,
linha segundo as autoridades regulatórias de cada país. já têm aprovada a comparticipação pelo Estado.
O erenumab e o fremanezumab já estão disponíveis em Na Tabela 3.3.4 encontram-se as doses, forma e fre-
Portugal, e espera-se que brevemente o galcanezumab quência de administração dos 4 anticorpos monoclonais.81
Tabela 3.3.4. Anticorpos monoclonais prevenção enxaqueca81

Nome Eptinezumab Erenumab Fremanezumab Galcanezumab
Tipo IgG1 humanizada IgG2 humana IgG2 humanizada IgG4 humanizada
Alvo terapêutico Recetor CLR/

CGRP CGRP CGRP
RAMP1
Linhagem produção celular ovário hamster ovário hamster ovário hamster

levedura chinês chinês chinês
Via de administração iv (infusão 1 hora) sc sc sc
Frequência administração 3/3 meses ou

3/3 meses mensal mensal
mensal
Tmax 2,5-2,8 horas 4-11 dias 5-11 dias 7-14 dias
t 1/2 23-33 dias ~21 dias 31-39 dias 25-32 dias
Dosagem 225 mg/mês ou Dose carga 240 mg

100 ou 300 mg 70 ou 140 mg/mês 675 a cada 3 meses seguida de 120/mês
Como vantagens destes medicamentos para além da enxaqueca por ação periférica ao nível do gânglio do
sua eficácia, é a menor incidência de efeitos secundários, trigémeo, local em que o CGRP e o seu recetor estão
quando comparada com os preventivos orais, e o início abundantemente representados76.
de ação mais rápido. Estas propriedades facilitam a ade-
são dos doentes à terapêutica82,83. Evidência
Todos os novos anticorpos monoclonais têm evidên-
Mecanismo de acção cia84,85 de qualidade e consistente, da sua eficácia no tra-
O CGRP e o seu recetor encontram-se amplamente tamento preventivo da enxaqueca obtida em diversos
distribuídos no SNC e SNP. ensaios clínicos, com metodologia apropriada (multicên-
O erenumab é uma imunoglobulina IgG2 humana tricos, duplamente cegos e randomizados) de acordo
que se liga ao recetor canónico do CGRP bloqueando-o com as orientações da IHS86 e com um elevado número
de forma reversível. Ele pode inibir até 99% da atividade participantes (evidência de nível A).
de do recetor consoante a concentração81. Embora a metodologia utilizada nos diferentes en-
Os outros anticorpos, fremanezumab (IgG2a huma- saios no que se refere a seleção de doentes, objetivos
nizada), galcanezumab (IgG4 humanizada) e o eptinezu- primários e secundários e metodologia de avaliação
mab (IgG1 humanizada) são dirigidos contra o ligando de eficácia, tenha sido distinta, os resultados positivos
CGRP podendo atuar sobre as suas duas isoformas (α e obtidos são muito consistentes para os vários anticor-
β). A isoforma α existe essencialmente no sistema ner- pos. A sua eficácia clínica é muito semelhante como
voso enquanto a β se encontra no intestino. Eles ligam- grupo e traduz-se na melhoria de vários parâmetros:
-se avidamente e especificamente ao CGRP impedindo redução dos dias de cefaleias e de enxaqueca por mês,
a sua atividade nomeadamente a interação com o respe- percentagem de respondedores (redução ≥50%, redu-
tivo recetor, mas sem o bloquear. ção≥75% e redução de 100%), redução do consumo
Os anticorpos monoclonais, moléculas proteicas de de abortivos, melhoria da incapacidade medida em esca-
grandes dimensões, não atravessam a barreira hema- las de impacto e melhoria da qualidade de vida.
toencefálica e acredita-se que exercem o seu efeito na Todos os subcutâneos foram testados em múltiplos
ensaios de fase 2 e fase 3, na enxaqueca com e sem aura, avaliação (4, 12 e 24 semanas) sendo que a eficácia se
na EE e EC e em doentes com falências prévias de ou- revelou logo no primeiro mês de tratamento. Na análise
tros preventivos (2 a 4) ou com abuso de analgésicos. conjunta desses 5 ensaios a redução da média de dias
O eptinezumab foi avaliado na EE e na EC com e sem de enxaqueca por mês para ambas as dose de erenu-
abuso de analgésicos87,88. mab em comparação com o placebo (foi de -1,32 dias
Apresentamos os resultados dos ensaios pivotais que (IC 95% -1,73 a -0,9, p<0,00001), o aumento da taxa
levaram à aprovação pelas entidades reguladoras. de respondedores (acima de 50%) foi de: RR=1,55, (IC
O erenumab foi estudado na enxaqueca episódica 95% 1,35 a 1,77, p<0,00001) e a redução média de dias
(entre 4 a 14 dias de enxaqueca/mês) em 2 ensaios de com toma de medicação específica para a enxaqueca
fase 3. O estudo STRIVE89 teve a duração de 24 sema- contra placebo foi de DM -1,41, IC 95% p<0,0001.
nas, mais de 950 doentes incluídos em que 40% tinha A eficácia do fremanezumab foi avaliada em dois en-
falhado um ou mais preventivos prévios. Os doentes saios pivotais na enxaqueca episódica. Num estudo de
submetidos a erenumab tiveram uma redução manti- fase 3 multicêntrico92, de 12 semanas, um total de 875
da e sustentada dos dias de enxaqueca por mês (-3,7, doentes foram aleatorizados para um de três braços:
-4,0 a -3,3, IC 95%, p<0,001 na dose de 140 mg, e uma administração de 675 mg de fremanezumab segui-
-3,2 -3,6 a -2,9, IC 95%, p<0,001 na dose de 70 mg) da de administração mensal de placebo durante 2 meses
quando comparados com placebo (-1.8, -2.2; -1,5, IC (n=291), 225 mg de fremanezumab mensal (n=290) ou
95%). Também a % de respondedores (redução de 50 administração mensal de placebo (n=294). Na dose de
ou mais percentagem na frequência das cefaleias) foi 675 mg a redução média dos dias de enxaqueca foi de
significativamente superior nos doentes tratados com -3,4 (-3,94 a -2,6, IC 95% p<0,001), na dose de 225 mg
erenumab (50% e 43,3% nos 140 ou 70 mg) versus pla- foi de -3,7 (-4,15 a -3,18, IC 95%, p<0,001) e no grupo
cebo (26,6%) (p<0,001). Nas medidas de impacto a di- placebo -2,2 (-2,68 a- 1,71). Também houve diferenças
ferença em relação ao placebo foi também significativa. significativas na taxa de respondedores a 50% (44,4%
No ARISE90, com 577 participantes (oriundos dos EUA e na dose trimestral, 47,7% na dose mensal versus 27,9%
Europa, e entre estes também de Portugal) foi estudada no placebo, p<0,001) ou a 70%: (9,7% no placebo,
a dose de 70 mg durante 12 semanas em dupla oculta- 18,4% na dose de 675 mg, p=0,0025 e 18,5% na dose
ção a que se seguiu fase aberta de 28 semanas; foram de 275 mg mensal, p=0,0023) e na redução do dias de
excluídos doentes com mais de 2 falhas prévias. Houve consumo de medicação aguda e da pontuação da escala
uma redução de 2,9 dias de enxaqueca por mês (versus de MIDAS.
1,8 dias no grupo placebo) (p <0,001) e uma resposta O fremanezunab foi também avaliado em doentes
a 50% em 39,7 % dos pacientes em comparação com com falências prévias de medicação preventiva (2 a 4),
29,5% no grupo placebo (p=0,001) no estudo Focus93 onde foram incluídos doentes com
Posteriormente foi realizada uma outra avaliação (es- enxaqueca episódica (n= 329) e crónica (n=509); am-
tudo LIBERTY)83 com o erenumab na EE com falência bos os regimes de fremanezumab (225 mg mensal ou
prévia de 2 a 4 tratamentos preventivos, na dose de 675 mg trimestral) evidenciaram eficácia significativa na
140 mg: houve 30,3% de respondedores no braço ativo redução do número de crises por mês às 4, 8 e 12 sema-
contra 13,7% no braço placebo (p=0,002). nas de terapia. De referir que para o fremanezumab 2%
Numa metanálise dos ensaios clínicos realizados com dos doentes estudados apresentavam mais de 65 anos.
erenumab91 em que foram analisados 5 ensaios clínicos, Uma metanálise94 de 5 ensaios clínicos realizados
apenas um deles na EC, os restante 4 na EE, num total com fremanezumab envolvendo 3379 doentes (2 na
de 2928 adultos com idades compreendidas entre 18 e EE e 3 na EC, um deles com 2 a 4 falências prévias),
65 anos, ambas as dosagens de erenumab (70 e 140 mg) revelou a eficácia do fremanezumab em todos os tipo
foram eficazes em todos os parâmetros avaliados (re- de enxaqueca e nas várias dosagens administradas (dose
dução dos dias de enxaqueca por mês, taxa de respon- mensal de 225 mg na EE, e 675 mg seguidas de 225 mg
dedores com redução de 50%, redução dos dias con- nos dois meses seguintes na EC ou dose trimestral de
sumo de medicação específica de enxaqueca e medidas 675 mg) e também nos casos de falência prévia. Ana-
de impacto e qualidade de vida) e em todas as datas de lisando o conjunto destes ensaios e seus resultados às
12 semanas de seguimento houve uma redução de 2,36 Uma metanálise recente99, avaliou todos os ensaios
dias com cefaleias comparando com placebo (IC 95% de fase 2 e fase 3 realizados na enxaqueca episódica:
-3,17, -1,56, p<0,0001) e 2,21 dias com enxaqueca por 15 ensaios (5 com galcanezumab, doses entre 5 a 300
mês (IC 95%, -3,03, -1,38, p<0,0001). A percentagem mg, 3 com fremanezumab entre 225 mensal ou 675 tri-
de respondedores (acima de 50%) foi significativamente mestral, eptinezumab 2 ensaios testando 30 a 1000 mg
superior em relação ao placebo (RR=2,22, IC 95%, 1,6 e erenumab 5 ensaios nas doses de 7, 21, 70 e 140 mg)
a 3,07, p<0,0001). num total de 8075 doentes. O objetivo primário dos vá-
O galcanezumab foi estudado em 2 ensaios clínicos rios estudos foi a redução dos dias de cefaleia moderada
pivotais de fase 3 na EE: o EVOLVE 195 (n=858) e o a severa/ enxaqueca por mês. Na totalidade obteve-se
EVOLVE 296 (n=915) doentes). Houve uma redução em relação ao placebo em média até -1,50 dias de enxa-
de dias de enxaqueca por mês de – 4,18 a 4,73 nas queca por mês (IC 95% -1,85 a -1,16, p<0,0001), que
doses de 120 mg/mensal e 240 mg/mensal comparado embora pareça de pequena dimensão representou uma
com placebo que variou entre -2,28 a -2,83 (IC 95%, efetiva melhoria conforme percecionada pelos doentes.
p<0,001). Essa diferença significativa em relação ao pla- Todos os Acm evidenciam redução significativa do
cebo também se verificou nos outros parâmetros avalia- número de cefaleias face ao placebo logo na primeira
dos: redução de 50% (60,9 a 62,3% no Evolve 1 versus semana e por vezes (galcanezumab e eptinezumab) logo
38,6% no placebo, p<0,001 e 59,3% a 56,5% vs 30%
no primeiro dia. São também eficazes nos outros sinto-
no placebo no Evolve 2 p<0,001), 75% ou 100% na
mas da enxaqueca e nas auras. Todos eles são eficazes
frequência das crises, na redução do consumo de medi-
na melhoria da qualidade de vida e na redução de inca-
camentos de fase aguda bem como melhoria significativa
pacidade avaliada nas diferentes medidas centradas nos
nas escalas de qualidade de vida e impacto funcional.
doentes (PRO – patient reported outcomes)
O galcanezumab foi também testado na EE e na EC
refratária a 2 a 4 outros preventivos incluindo a toxina
Indicação e recomendações para a seleção
onabotulinica A, no estudo CONQUER97, em 462 do-
Os Acm foram aprovados, nos países europeus, para
entes dos 18 aos 75 anos, com dose mensal de 120 mg
tratamento de doentes com EE com mais de 4 dias de
após dose de carga de 240 mg, em que o objetivo pri-
enxaqueca por mês. Entende a SPC, à semelhança das
mário (redução de 4,1 dias de enxaqueca por mês de
suas congéneres de outros países2,100 (AHS e EHF), que
13,4 dias no baseline no grupo tratado e menos 1 dia por
a prescrição deste tipo de medicamentos inovadores
mês no grupo placebo, p<0,0001) e todos os secundá-
mas com custos significativamente maiores que os pre-
rios foram atingidos.
ventivos orais e dos quais ainda há pouco experiência
Numa metanálise98 de 5 ensaios realizados com gal-
canezumab (2 de fase 2 e 2 de fase 3 na EE e 1 de fase na vida real, deve estar submetida a regras bem defi-
3 na EC) para um total de 3565 doentes na dose de nidas que acautelem os interesses dos doentes e que
120 mg, houve uma redução de dias com enxaqueca por permitam uma correta avaliação de eficácia e segurança
mês de -1,79 (95% IC , -2,06 a -1,53, p<00001) e de na vida real e a longo prazo. Assim aconselha a SPC que
-1,85 (-1,94 a -1,76, p<0,00001) para a dose de 240 mg, a prescrição seja feita por peritos (neurologistas com
comparando com o placebo. diferenciação específica em cefaleias) e em centros/con-
O eptinezumab foi avaliado no estudo PROMISE-187 sultas de referência.
também na EE e com 6 meses de duração de tratamen- Estes tratamentos não são de primeira linha estando
to nas doses de 30 mg, 100 mg ou 300 mg administrados indicados para o tratamento preventivo da EE nas situ-
por via ev a cada 3 meses. Oitocentos oitenta oito doen- ações de falência (após administração em dose e tempo
tes foram incluídos. A redução dos dias com enxaqueca adequado) ou na presença de efeitos adversos, intole-
por mês (diferença em relação ao efeito obtido com rância ou contraindicação aos outros preventivos orais
placebo) foi de -0,82 (p=0,0046) na dose de 30 mg, - disponíveis (grau de recomendação I). Define-se como
0,69 (p=0,018) na dose de 100 mg e -1,11 (p=0,001) falência terapêutica a ausência de redução significativa
na dose de 300 mg. Este fármaco está aprovado para (≥ 50%) da frequência das cefaleias após 2-3 meses de
utilização nos EUA nas dosagens de 100 e 300 mg. terapêutica,10 segundo a EHF.
A SPC recomenda que os anticorpos monoclonais zada uma monitorização cuidadosa de segurança com
anti-CGRP ou anti -rCGRP sejam utilizados na terapêu- notificação rápida de todos os efeitos secundários.
tica preventiva de doentes com EE, com e sem aura,
que tenham mais de 8 crises por mês ou entre 4 a 8 cri- Farmacocinética, dosagem e modo de administração
ses por mês se associadas a incapacidade (avaliada por Os Amc-CGRP ou Amc- rCGRP não são absorvidos
medidas simples de impacto), e não tenham tido respos- por via oral, razão pela qual têm que ser administrados
ta em dose e tempo adequado (no mínimo 8 semanas e por via parentérica (sc ou iv). Os de administração sub-
idealmente 12 semanas) e/ou tenham efeitos adversos, cutânea podem ser fornecidos em dispositivos de auto-
intolerância ou contraindicação a pelos menos 4 fárma- administração. A frequência de administração é mensal
cos preventivos orais prévios (grau de recomendação I). ou trimestral conforme o fármaco.
Recomenda ainda que a falência deva ser documentada Os anticorpos são catabolizados no sistema reticulo-
em calendário, pelo número mensal de crises, e corro- endotelial sendo degradados por proteólise enzimática
borada pela impressão subjetiva do doente. em pequenos péptidos e aminoácidos. Os pequenos
A seleção dos doentes e o posterior acompanhamen- péptidos e aminoácidos formados podem ser reutiliza-
to da resposta deve basear-se no calendário das crises dos no organismo para a síntese de novo de proteínas,
e em medidas simples de impacto, avaliados periodica- ou são excretados por via renal. Não são metabolizados
mente pelo menos de 3 em 3 meses. pelo fígado nem pelo citocromo P450 pelo que não têm
Os doentes a fazerem preventivos orais podem man- interações medicamentosas, nomeadamente nem com
ter essa terapêutica quando iniciam Acm dado não haver triptanos nem com anticoncecionais orais.
risco de interações e essa associação ter sido permitida Uma vez que os anticorpos monoclonais não são eli-
nos ensaios clínicos. O objetivo será reduzir a dose e minados pela via renal e não são metabolizados no fíga-
retirá-los assim que melhoria clínica. do, não se prevê que o compromisso renal e hepático
afete a sua farmacocinética.
Recomendações para a manutenção e interrupção A primeira administração, mesmo quando existe dis-
Nos ensaios clínicos a maioria dos doentes eviden- positivo de autoadministração, deve ser feito por um
ciou resposta nos três primeiros meses de tratamento. profissional de saúde num estabelecimento de saúde.
Não há, no entanto, ainda dados sobre qual a duração Deve ser administrado apenas em zonas de pele íntegra
exata que os tratamentos devem ter nem o que acon- e sem eritema ou outras alterações.
tece após a interrupção da medicação; sabemos apenas O erenumab é administrado por via subcutânea, em
que a administração é segura por períodos prolongados dispositivo de autoadministração (caneta). A dose eficaz
(até aos 3,5 anos) e que o seu efeito é sustentado101. de erenumab são 70 mg; alguns doentes beneficiarão de
A SPC recomenda que no final do terceiro mês de 140 mg por dia. A sua bioavaliabilidade é de 82% após
tratamento seja avaliada a resposta: Se o tratamento administração cutânea. Tem semivida de 28 dias. Pode
estiver a ser eficaz deverá ser mantido; se não houver ser administrado na prega do abdómen, nos membros
resposta deve ser interrompido (recomendação grau I). superiores (se não for autoadministração) ou nas co-
A SPC recomenda nestes doentes refratários consi- xas102 .
derar como resposta positiva uma redução de pelo me- Estão disponíveis dois regimes posológicos para o
nos 30% na frequência das crises e melhoria nas medi- fremanezumab, ambos para administração subcutânea:
das centradas no doente. 225 mg uma vez por mês (regime mensal) ou 675 mg
Enquanto não houver evidência da vida real sobre a de três em três meses (regime trimestral). Quando se
duração indicada do tratamento, a SPC recomenda a muda de regime posológico, a primeira dose do novo
interrupção do tratamento ao fim de 6 a 12 meses de regime deve ser administrada na próxima data de admi-
benefício sustentado (redução >30% da frequência das nistração prevista do regime anterior. A sua biodisponi-
crises) ou melhoria de parâmetros considerados rele- bilidade varia entre 55% a 66%. O fremanezumab pode
vantes para o doente (intensidade das crises, resposta ser injetado em zonas do abdómen, da coxa ou da parte
aos fármacos agudos, melhoria subjetiva da qualidade de superior do membro superior.102 O fremanezumab tem
vida e redução do impacto). Deverá também ser reali- uma semivida estimada de 30 dias.
O galcanezumab, para além locais referidos anterior- derado e bem toleradas.100-103,110

mente também poder ser administrado na zona glútea. O desenvolvimento de Ac neutralizadores ocorrem
É administrado numa dose inicial de carga de 240 mg na até 12,5% aos 12 meses, mas com uma atividade neu-
primeira toma a que se segue a a dose de 120 mg men- tralizadora em título baixo e sem influência na farmaco-
salmente. A semivida do galcanezumab é de 27 dias.104 cinética.
O eptinezumab é administrado por via ev, numa in-
fusão durante uma hora, na dose de 100 mg trimestral- Contraindicações e precauções
mente. Algum doente poderá beneficiar da dose de 300 O CGRP e o seu recetor encontram-se dissemina-
mg trimestral. A sua bioavaliabilidade é de 100% no final dos pelos vasos, trato digestivo, glândula pituitária, pele,
da infusão. A sua semivida é de 27 dias e é atingida uma SNC e SNP. O CGRP é dos mais potentes vasodilatado-
concentração estável logo na primeira dose trimestral.105 res conhecidos. Em teoria, a inibição não específica do
As doses não devem ser espaçadas pelo maior risco CGRP poderia ter efeitos generalizados tais como even-
de produção de Ac neutralizadores106-109. tos cardiovasculares agudos, atenuação da vasodilatação
compensatória em condições relacionadas com isqué-
Efeitos secundários mia, úlceras e perturbação da cicatrização das feridas.
Os efeitos secundários são pouco frequentes e habitu- Foram excluídos dos ensaios100-103 doentes com eventos
almente ligeiros não levando à interrupção do tratamen- cardiovasculares recentes tais como EAM, angina instá-
to. Podem surgir entre 1%-10% e foram semelhantes vel ou doença coronária, AVC e trombose venosa pro-
nos vários ensaios clínicos; menos de 2,0% descontinu- funda e também doentes acima dos 65 anos (erenumab
aram o tratamento por efeitos adversos.100-103,110 e galcanezumab), acima dos 70 anos (fremanezumab) e
Reações reportadas mais frequentemente foram acima dos 75 anos (eptinezumab) pelo que não devem
reações no local da injeção (e apenas 0,5% desconti- ser utilizados nesses grupos etários e na presença dessas
nuou por essa razão). Essas reações surgem em média patologias.
até 1 dia após a administração e desaparecem até aos Nos vários ensaios clínicos na fase de dupla oculta-
5 dias100-103,110. Em mais de 80% dos doentes com dor ção, a ocorrência de efeitos adversos cardiovasculares
no local de injeção esta surge em menos de 1 hora e foi semelhante nos doentes tratados com fármacos anti-
desaparece ao fim de 1 dia. Apena 1% dos doentes tem -CGRP e nos que tomaram placebo.
dor severa no local. Embora a reações alérgicas sejam Em relação ao erenumab foi inclusive realizado um
pouco frequentes casos de urticária severa ocorreram estudo clínico em doentes com antecedentes de doença
e de reações anafiláticas que podem surgir horas até 30 coronária estável a quem foi administrada a dose de 140
dias após a administração. mg por via endovenosa e não houve alterações significa-
Numa metanálise de 10 estudos realizados na EE110 tiva nos resultados da prova de esforço (duração similar
em doentes entre os 16 e 65 anos, num total de 5817 do exercício não tendo havido agravamento da isqué-
doentes não se verificaram diferenças na incidência de mia)111. Nos diferentes ensaios também não se deteta-
efeitos adversos graves entre os Acm e o grupo placebo, ram alterações significativas nos parâmetros vitais, no
e nenhum dos eventos graves foi considerado causado ECG ou na avaliação laboratorial112. Também os estudos
pelo Acm. Sintomas que surgiram em mais de 2% dos animais não revelaram efeitos cardiovasculares significa-
participantes foram: infeções respiratórias altas, náuse- tivos nem consequências sobre o controle fisiológico da
as, nasofaringite, dor no local da injeção, eritema local, tensão arterial.
sinusite, tonturas, dores lombares, fadiga, influenza, Os doentes com toxicodependência, ou com abuso
infeção urinária, obstipação, enxaqueca e artralgias. O de álcool ou doença mental grave foram excluídos dos
efeito mais frequentemente reportado foi a infeção res- ensaios, pelo que por enquanto não se recomenda o uso
piratória alta em 5,5% Os únicos efeitos adversos que nestes grupos.
ocorreram mais frequentemente no grupo dos Acm do As imunoglobulinas G atravessam a placenta e não há
que no grupo placebo foram: dor no local da injeção qualquer dado de segurança da sua utilização na gravidez.
(RR1,32, p=0,03) e eritema no local da injeção (RR1,55, Apesar dos estudos animais não demonstrarem te-
p=0,001). Estas reações foram de caracter ligeiro a mo- ratogenicidade estes fármacos estão contraindicados na
gravidez sendo mandatória a utilização de métodos de laboral e o consumo de cuidados de saúde.6-8

contraceção eficazes. Devido à sua semivida prolongada, A terapêutica da EC comporta quatro objetivos prin-
nas mulheres que desejem engravidar é prudente des- cipais, a) redução da frequência das crises, b) suspensão
continuar estes tratamentos 5 a 6 meses antes da con- do abuso medicamentoso, quando este se verifica; c) me-
ceção (5 semividas nos casos de administração mensal). lhoria da qualidade de vida e d) redução do impacto da
Estão também contraindicados durante a amamen- cefaleia na vida familiar, profissional e social do doente.
tação: as IgG humanas são excretadas no leite materno Uma vez que a enxaqueca crónica inclui diferentes
num período curto, nos primeiros dias após o nascimen- tipos de cefaleias (com e sem as características da enxa-
to, mas com redução rápida nas semanas seguintes. queca) a resposta terapêutica é avaliada e quantificada
Desconhece-se o efeito destes fármacos na fertilidade. pela redução do número de dias de enxaqueca e/ou de
cefaleias por mês, relativamente à frequência de base. A
International Headache Society9 recomenda ainda, para
3.4 TERAPÊUTICA DA ENXAQUECA CRÓNICA ensaios clínicos, que se quantifique a redução mensal dos
dias de dor intensa/moderada. Outra forma de avaliar a
Introdução, enquadramento e objetivos resposta é pela taxa de respondedores, que na enxaque-
terapêuticos ca é tradicionalmente definida pela redução ≥ a 50%
A enxaqueca crónica (EC) é uma variante da enxa- no número de dias/mês com enxaqueca ou cefaleia mo-
queca caracterizada, de acordo com a Classificação In- derada/intensa. Adicionalmente (outcomes secundários)
ternacional de Cefaleias,1 por uma frequência elevada a melhoria pode ser avaliada pela taxa de conversão a
das crises que ocorrem 15 ou mais dias por mês, poden- enxaqueca episódica (EE), pela redução do consumo de
do ser diárias ou quase diárias. As crises devem apresen- fármacos agudos, por medidas de impacto (presenteís-
tar as características típicas da enxaqueca (dor de ca- mo e absentismo laboral e escalas de impacto) e pela
beça moderada a intensa, com náuseas/vómitos, foto e melhoria da qualidade de vida, existindo para esse efeito
fonofobia e responder aos triptanos ou ergotamina) em várias escalas gerais ou específicas para a enxaqueca. Es-
≥ 8 dias por mês. Contudo, nos restantes dias, a cefa- tes têm constituído os principais objetivos dos ensaios
leia pode ter características menos específicas, podendo clínicos realizados na EC. Contudo, na prática clínica a
sobrepor-se ao padrão da cefaleia tipo tensão. Para pre- definição de eficácia requer também o parecer subjetivo
encher critérios de diagnóstico de EC é ainda necessário do doente, pois o benefício pode englobar aspetos não
que este quadro se mantenha pelo menos três meses. contemplados nos outcomes, como a redução das idas a
A EC afeta cerca de 2% da população e 8% dos do- serviços de urgência, crises mais curtas ou uma resposta
entes com enxaqueca2,3 e, em regra, evolui a partir de mais rápida e completa à medicação de resgate, entre
formas episódicas da doença. O elevado número de cri- outros.
ses e o consumo repetido de fármacos para o seu con- A terapêutica da EC é ainda bastante insatisfatória,
trole sintomático (triptanos, analgésicos, anti-inflamató- sobretudo quando associada ao abuso medicamentoso
rios) tendem a provocar abuso medicamentoso/cefaleia e estas duas entidades constituem as principais causas
por abuso medicamentoso (CAM),uma entidade que se de cefaleia refratária. Por outro lado, sabe-se que a EC
verifica em 30% a 50% dos doentes com EC. Por mo- pode ter um curso flutuante com remissões e recidivas.
tivos ainda não esclarecidos, estes doentes manifestam Cerca de 2% dos doentes por ano remitem para for-
também múltiplas comorbilidades como a depressão, mas episódicas de enxaqueca, o que pode confundir a
ansiedade, dor crónica, obesidade e perturbações do resposta terapêutica.10
sono4,5 que contribuem para o seu sofrimento e podem
requerer intervenções terapêuticas específicas. Estudos Terapêutica
clínicos e de base populacional mostraram ainda que 1. Medidas gerais
a enxaqueca crónica está associada a marcada incapa- A enxaqueca é uma doença crónica cujo tratamento
cidade, perda de qualidade de vida3,4 e a um significa- requer uma participação ativa e informada dos doentes.
tivo impacto socioeconómico, sobretudo pelos custos A terapêutica deve começar com o diagnóstico e escla-
indiretos relacionados com o absentismo/presenteísmo recimentos sobre a natureza da doença e sobre os fato-
res associados à cronificação, em particular os que são 3.Terapêutica preventiva na enxaqueca crónica
modificáveis. O uso excessivo de medicamentos agudos Todos os doentes com EC têm indicação para te-
é um dos principais fatores de manutenção e cronifica- rapêutica profilática. A redução do número de crises é
ção e deve ser explicitamente discutido com os doentes, considerada essencial, na medida em que a frequência
reforçando o facto que a sua interrupção melhora a EC elevada é o principal fator de cronificação da enxaqueca
e a eficácia dos fármacos preventivos.11,12 Outros fato- (OR = 20,1).13 No entanto, em estudos de base popu-
res de risco, a despistar e tratar são as perturbações do lacional apenas 33% dos casos de EC estão medicados
sono, a depressão, o consumo excessivo de cafeína e com preventivos.
Existem apenas três terapêuticas preventivas com
a obesidade. O doente deve ser aconselhado a manter
um nível de evidência A (de acordo com a DGS14) na EC:
um estilo de vida saudável, com uma dieta equilibrada,
o topiramato, a toxina onabotulínica tipo A e os anticor-
exercício físico regular, higiene do sono e, se possível,
pos monoclonais dirigidos ao CGRP ou ao seu recetor,
aprender a gerir situações de stress. Poderá estar indi-
das quais apenas a toxina está especificamente aprovada
cada a terapêutica antidepressiva/psicoterapia. Deve ser
para prevenção da EC em adultos. Além disso, e porque
instruído a manter um calendário de crises, onde assina-
o reconhecimento da EC como entidade nosológica é
la a sua intensidade e o consumo de fármacos de resga-
relativamente recente, existem poucos ensaios clínicos
te. Deve-se explicar que o calendário vai servir de base na EC com os fármacos usados na prevenção oral da EE.
às decisões terapêuticas. A escolha do tratamento é individualizada, de acordo
com o perfil do doente, as suas comorbilidades e falên-
2. Terapêutica aguda de crise cias terapêuticas prévias. Contudo, mesmo com tera-
O doente deve ser instruído sobre as medidas a pêuticas personalizadas, apenas 17%-20% dos doentes
tomar durante as crises, circunstância em que tem de mantêm a medicação prescrita ao fim de um ano,15-17
decidir de forma autónoma. Existem dados, provenien- por efeitos adversos, intolerância e ausência de res-
tes da EE, que mostram que a medicação é tanto mais posta. A baixa adesão condiciona mudanças repetidas
eficaz quanto mais precocemente tomada. Contudo nas de tratamento, o controlo inadequado da doença e o
cefaleias diárias existe o risco de estimular o abuso me- esgotar das opções terapêuticas. São classificadas como
dicamentoso. falências terapêuticas (e indicação para mudar de me-
Na ausência de estudos específicos, dirigidos ao tra- dicação), a ausência/insuficiência de resposta após um
tamento agudo da EC, recomendam-se os fármacos ha- período de medicação em dose e duração adequadas,
bitualmente usados nas formas episódicas de enxaque- os efeitos adversos, as contraindicações e as questões
ca. O doente tem de conhecer os limites da medicação de segurança que impeçam o uso do fármaco.9
aguda e reservá-la para as crises mais intensas e incapa-

a) Preventivos orais
citantes. O consumo de triptanos, analgésicos combina-
1. Topiramato (nível de evidência A) (vidé capítulo
dos ou opioides não deve ultrapassar os 10 dias por mês
3.3.2.A.3)
e o consumo de analgésicos simples e anti-inflamatórios
Mecanismo de acção
não esteroides não deve ir além dos quinze dias por
O topiramato é um fármaco anti-epiléptico que inibe
mês. Os opióides não estão recomendados. Aguarda-se
os canais de sódio dependentes da voltagem, potencia
a comercialização de novos fármacos (como os agonis-
o GABA, é antagonista dos recetores do glutamato e
tas 5HT1F ou os gepants) que poderão ser mais seguros inibe a anidrase carbónica eritrocitária. Pensa-se que a
e eficazes do que os fármacos atualmente disponíveis. sua eficácia na prevenção da enxaqueca resulta do efeito
Também podem ser úteis as medidas não farmacoló- neuromodulador sobre a excitabilidade neuronal.
gicas, como a aplicação de frio (ou calor) local, o repou-
so em local isolado, se possível, e não insistir no esforço Evidência
em plena crise, medidas que são ajustadas a cada caso. A O topiramato foi estudado em dois ensaios clínicos
intervenção sobre o abuso medicamentoso é explicada aleatorizados e controlados com placebo em doentes
na respetiva secção deste manual. com EC, com ou sem CAM, num dos quais os doentes
podiam manter outros profiláticos desde que em dose em medidas de impacto, avaliado pela escala MIDAS19
estável18,19 (Tabela 3.4.1). O fármaco foi eficaz na re- e nalguns aspetos da qualidade de vida.20 Numa análise
dução do número de dias com enxaqueca, 18,19
na redu- conjunta dos dois ensaios verificou-se ainda que o topi-
ção ≥50% dos dias com enxaqueca/mês, na melhoria
18
ramato foi eficaz tanto em doentes com abuso medica-
da foto/fonofobia ou do agravamento pelo esforço, 20
mentoso como sem abuso.21
Tabela 3.4.1. Ensaios clínicos do topiramato na enxaqueca crónica

Ensaio N Associação Casos com Dose alvo Outcomes Efeitos adversos Descontinuação
(recruta- (Topiramato a outros abuso medi- (mín-máx) positivos (%) (topiramato vs
mento) + placebo preventivos camentoso Dose média (topiramato vs placebo)
= total) orais placebo)
Diener 2007 32+27=59 Permitida 78% 100 mg/dia Redução número topiramato 75% 48% topiramato
(Europa)18 (excepto (50-200) médio mensal de placebo 37% vs 5% placebo
antiepilép- dias com enxaqueca
ticos) 100±17 (topiramato −3,5 vs topiramato:
mg/dia placebo −0,2, parestesias 53%
p= 0,010); maior taxa náusea 9% tonturas
de respondedores anorexia, fadiga,
no grupo topiramato dispepsia, defeitos
(22% vs 0%, de atenção (6%
p<0,04); redução da cada)
pontuação na escala
MIDAS (p=0,04)
Silberstein 2007 153+153=306 Não 37,6% 100 mg/dia Redução número topiramato 82,5% 44,2% topiramato
(EUA)19 permitida (50-100) médio mensal de placebo 70,2% vs
dias com enxaqueca 44,8% placebo
86±29 + ou dor migranosa parestesias 28,8%; (por efeitos
mg/dia (topiramato −6,4 insuficiência adversos 10%
vs placebo −4,7, respiratórias 13,8; topiramato e 6%
p= 0,010) e dias fadiga 11,9% placebo)
com enxaqueca
(topiramato −5,6
vs placebo −4.1,
p=0,032)
Doses e forma de administração e titulação Contraindicações

A terapêutica inicia-se com uma toma única diária de O topiramato está contraindicado nos doentes com
15 a 25 mg/dia, que é titulada com aumentos semanais litíase renal e no glaucoma, pelo risco de aumentar a
de 25 mg até aos 100 mg (ou até à dose máxima tolera- pressão ocular. Não deve ser prescrito na gravidez, nem
da) podendo atingir, no máximo, 200 mg/dia.18 A titula- em mulheres que pretendem engravidar, nem durante a
ção e estabilização da dose (redução por baixa tolerân- amamentação.
cia, aumento por resposta insuficiente) pode demorar
Tolerabilidade e adesão terapêutica
semanas a atingir e a resposta terapêutica pode não ser
Na EC existe uma baixa adesão e baixa tolerabilidade
imediata, mas não existem dados disponíveis sobre a
à terapêutica com topiramato por efeitos adversos ou
percentagem de respondedores por mês de terapêuti-
ineficácia. Em estudos de vida real apenas 23% e 12%
ca. Num dos ensaios, o início da eficácia (i.e., da diferen-
dos doentes mantiveram a terapêutica aos seis meses
ça significativa entre topiramato e placebo) verificou-se
e ao fim de um ano, respetivamente.16,17 Nos ensaios
às 4 semanas, ou seja, após o final da titulação, mas o
clínicos, a taxa de abandono no braço ativo variou entre
benefício máximo verificou-se entre as 12 e as 16 sema-
os 25% e os 48%.
nas, período em que a dose diária se manteve estável.18
Estes dados parecem indicar que o benefício do topira- Efeitos adversos e precauções
mato na EC é máximo aos 3 ou 4 meses de terapêutica Os efeitos adversos, mais reportados são as pareste-
estável. Na prática, alguns doentes respondem a doses sias das extremidades (53% casos), náusea (9%), perda
baixas (25 mg), inferiores aos 50 mg diários prescritos do apetite e do paladar, perda de peso, efeitos na cogni-
nos ensaios, enquanto noutros é necessário ultrapassar ção (perda de atenção, da capacidade de concentração,
os 100 mg diários. dificuldade de evocação de nomes) e no humor (depres-
são, irritabilidade) e fadiga, efeitos que limitam o seu be- hipótese de obter benefício cumulativo durante 6
nefício. Em doses elevadas o topiramato pode interferir a 12 meses de uso mantido.
com a eficácia dos contracetivos orais, aspeto que deve
ser abordado com as doentes, aconselhando-se nesses 2. Outros preventivos orais
casos o reforço das medidas contracetivas. À exceção do topiramato, não existe evidência su-
ficiente na EC, sobre a eficácia dos outros preventivos
Recomendações para o início, manutenção e orais usados na enxaqueca episódica. Mas, na prática
interrupção aplicam-se aos outros preventivos aprovados para a EE
O topiramato deve ser considerado como fármaco as regras acima definidas para o topiramato.
de primeira linha na prevenção da enxaqueca crónica, Existem outros estudos disponíveis, efetuados em
a menos que existam contraindicações ou intolerância pequenos ensaios abertos ou em pequenas séries (pre-
(recomendação de grau I14). A interrupção da terapêu- gabalina, minalcipran, atenolol, zonizamida, duloxetina,
tica deve ser feita: memantina) ou num único ensaio clínico aleatorizado e
a) Por efeitos adversos, graves ou não toleráveis. controlado (valproato de sodio, amitriptilina, gabapenti-
b) Por resposta insuficiente ou ausente após atingir a na, tizanidina) insuficientes para a sua recomendação23.
dose máxima tolerada de forma estável (ou seja, O mesmo se aplica à combinação de preventivos, em-
excluindo o período de ajuste terapêutico). O bora seja prática comum manter os fármacos que se tra-
tempo mínimo de terapêutica (em dose alvo/reco- duzem nalgum benefício, mesmo que insuficiente. Num
mendada) para definir falência não está estabele- ensaio controlado com placebo em doentes insuficien-
cido. A Sociedade Americana de Cefaleias (AHS)22 temente controlados com topiramato, não se verificou
recomenda, para a EC, um mínimo de 8 semanas vantagem na adição de propranolol de longa acção24.
sem resposta com a dose alvo/ dose habitualmen-
te recomendada, para mudar de preventivo oral. b) Toxina botulínica (toxina onabotulinica A, BoNTA)
A SPC recomenda que se possa mudar de tera- (Nível de evidência A)
pêutica oral ao fim de 8 semanas com a dose má- Mecanismo de acção
xima tolerada, não havendo resposta objetiva ou Além de interferir com a transmissão neuromuscular,
percecionada pelo doente. Contudo, se possível, a a toxina botulínica inibe a libertação local de neurotrans-
resposta deve ser avaliada até às 12 semanas para missores nociceptivos (CGRP, substância P, glutamato) a
dar oportunidade de atingir o período de benefí- partir das terminações nervosas sensitivas. Quando é
cio máximo, de acordo com os resultados dos en- injetada em vários pontos do couro cabeludo e da re-
saios (recomendação grau IIa). A melhoria objetiva gião cervico-escapular, ela vai bloquear a transmissão
deve ser documentada em calendário. nociceptiva a partir das fibras C não mielinizadas do tri-
Havendo melhoria subjetiva ou objetiva (redução gémeo. Estudos em animais mostraram ainda que a to-
≥ 50% na frequência das crises) a terapêutica xina sofre um transporte axonal retrógrado a partir das
deve ser mantida durante um período de 6 a 12 terminações nervosas periféricas, podendo assim mo-
meses, após o qual se procede à retirada progres- dular a via nociceptiva a nível mais central no complexo
siva no espaço de 1- 2 meses, sob vigilância clínica. trigémino-cervical. Estes efeitos explicam a eficácia da
Não existem estudos que demonstrem vantagem toxina na EC. Curiosamente, a toxina não é eficaz na
na manutenção durante mais tempo, contudo não enxaqueca episódica, o que leva a crer que o seu me-
existe consenso sobre estes prazos. Não existe canismo de acção na EC esteja sobretudo relacionado
evidência sobre o benefício da manutenção tera- com a reversão da sensibilização periférica e central no
pêutica quando a resposta é parcial, por exemplo sistema nociceptivo trigémino vascular.
uma redução da frequência das crises ≥ 30%-
<50%, redução da intensidade ou da duração das Evidência
crises, ou melhor resposta à medicação aguda, Existe uma evidência muito consistente, de nível A14
sendo importante ouvir o parecer subjetivo do sobre a eficácia da toxina onabotulinica A (BoNTA) na
doente. Recomenda-se que seja dada ao doente a EC resultante de ensaios controlados com placebo25-27
(Tabela 3.4.2), uma meta-análise,28 estudos de segui- um mês após a primeira administração e, nos estudos
mento a longo prazo, estudos de vida real
29 30,31
e ensaios de longo prazo a eficácia manteve-se até aos 2 anos,
com comparador ativo.32 Toda a evidência provém de observando-se mesmo um benefício cumulativo com
estudos realizados com a BoNTA e de acordo com o a repetição das sessões.29-31 Análises pos hoc realizadas
protocolo de administração do ensaio PREEMPT. 25
em subgrupos específicos mostraram que a BonTA é
A toxina foi eficaz quer na redução mensal dos dias
eficaz em doentes com falências terapêuticas prévias35
com cefaleia e com enxaqueca, quer em medidas de
e em doentes com abuso medicamentoso.33 Contudo,
impacto e qualidade de vida,25-27 mas não na redução
a BonTA não parece trazer vantagem aos protocolos de
do consumo de fármacos agudos.27,33 Cerca de 50%
suspensão de abuso medicamentoso.36 Esta terapêutica
dos doentes respondeu à primeira sessão, mais 10% à
segunda sessão e igual percentagem à terceira, poden- também tem apresentado resultados positivos em estu-
do-se esperar benefício em dois terços dos doentes à dos de custo-eficácia. Num estudo comparativo com o
terceira sessão.34 Verificou-se uma melhoria significa- topiramato, a toxina revelou superioridade por maior
tiva em várias medidas, comparativamente ao placebo adesão terapêutica e escassez de efeitos adversos.32
Tabela 3.4.2. Ensaios clínicos pivotais da toxina botulínica na enxaqueca crónica

Ensaio N Duração Casos com Dose Outcomes Efeitos adversos Descontinuação
(local de (toxina abuso medi- (mín-máx) positivos Relacionados com a Por efeitos
recruta- + placebo camentoso terapêutica adversos
mento) = total) (toxina vs
placebo)
Aurora et al 341+338=679 24 semanas 66% (toxina) 155-195 U Outcomes Toxina 25,3% 4,1%
2010 dupla- 69% cada 12 secundários: (5,9% dor cervical; vs
PREEMPT-I mente (placebo) semanas Redução número 5,9% fraqueza 0,9
(EUA)25 cego + 32 médio mensal de muscular local)
semanas dias com cefaleias Placebo 11,7 %
fase aberta (p=0,006) e com
enxaqueca (p=0,002)
Diener et al, 347+358= 24 semanas 63,4% 155-195 U Redução número Toxina 33,3% 3,5% toxina
2010 705 dupla- (toxina) cada 12 médio mensal de (7,5% dor cervical; vs
PREEMPT-II mente 62,6% semanas dias com cefaleia vs 5,2% fraqueza 1,4% placebo
(Europa)26 cego + 32 (placebo) baseline (toxina −9,0 muscular local)
semanas vs placebo −6,7, Placebo 13,7
fase aberta p=0,001) medidas
de impacto e
qualidade de vida
Doses e forma de administração semanas, correspondente ao tempo médio de semivida

O protocolo recomendado para a administração da da toxina. O início da acção (assim como os efeitos ad-
BoNTA na EC é o do estudo PREEMPT. A toxina é 25
versos sobre a transmissão neuromuscular) verifica-se
injetada em 31-39 pontos, 31 dos quais são fixos (distri- dez a quinze dias pós sessão. O efeito tende a diminuir à
buídos simetricamente no couro cabeludo e na região aproximação da sessão seguinte. Quando se inicia a te-
cervico-escapular de forma a cobrir o território dos rapêutica com toxina podem manter-se os preventivos
principais nervos sensitivos) e 8 são pontos opcionais a orais em curso, desde que tenha havido benefício ainda
distribuir em 3 grupos musculares, à discrição do clínico que parcial, mas o objetivo será baixar a dose/ retirá-los
e seguindo os locais de dor. A dose é de cinco unidades quando se verificar resposta à toxina, o que se consegue
de BoNTA por ponto, correspondendo a um total de em cerca de metade dos doentes.37
155-195 unidades. Não havendo resposta às 155 uni-
dades, pode-se aumentar a dose para 195 unidades. As Contraindicações e precauções
sessões terapêuticas são rápidas e não requerem anes- A toxina está contraindicada nas pessoas com doen-
tesia. Deve-se recomendar ao doente para não massajar ças da transmissão neuromuscular e também, por au-
os pontos injetados nas horas que se seguem à admi- sência de dados de segurança, na gravidez. A adminis-
nistração. As sessões são repetidas a intervalos de 12 tração deve ser feita com particular cuidado em doentes
com soluções de continuidade do crânio (craniotomia, b) Q uando não existe resposta após um mínimo de
shunts, etc). A antiagregação e a anticoagulação não três sessões (9 meses) pois, como foi menciona-
constituem contraindicação, embora requeiram mais do, 20% dos doentes só irão responder à segunda
cuidado e vigilância na administração. ou à terceira dose. Não havendo resposta à pri-
meira sessão pode-se aumentar a dose de BoNTA
Efeitos adversos para 195 unidades nas sessões seguintes.
A toxina botulínica é um fármaco bastante seguro, c) Quando existe benefício mantido, ou seja pelo
com efeitos adversos sobretudo locais (dor à injeção, menos seis meses de resposta (duas sessões se-
hematoma no local injetado) ou resultantes do bloqueio guidas), com redução do número de dias de dor
neuromuscular (dor cervical, falta de força, ptose, alte- (redução >30% da frequência das crises, ou pas-
ração da mímica facial), que são reversíveis. sagem a formas de enxaqueca episódica, mas não
muito frequente com <8 dias de dor por mês), ou
Recomendações para o início e a suspensão terapêutica melhoria de parâmetros considerados relevantes
A toxina botulínica é geralmente considerada uma para o doente (intensidade das crises, resposta aos
terapêutica profilática de segunda linha na EC, após os fármacos agudos, melhoria subjetiva, da qualidade
preventivos orais.35,37,38 Está indicada nos doentes que de vida, redução do impacto). Esta melhoria pode
não tiveram benefício suficiente, que tiveram efeitos ad- ocorrer após as primeiras 3-4 sessões ou ao fim de
versos ou que têm contraindicação para os preventivos vários meses, uma vez que o efeito é cumulativo.
orais. O número mínimo de falências de preventivos Poder-se-á iniciar um espaçamento das sessões de
orais para iniciar toxina não é consensual. A Federa- 1 mês (3 sessões/ano) e ir vigiando a resposta.
ção Europeia de Cefaleias (EHF)38 recomenda falência
≥ 2 a 3 dos profiláticos orais (com redução das crises 3. Anticorpos monoclonais dirigidos ao CGRP ou
<30%), a Sociedade Espanhola de Cefaleias requer a ao recetor (Amc-CGRP e Amc-rCGRP) (Nível de
falência ≥ 2 preventivos (incluindo um beta bloqueante evidência A) (vidé capítulo 3.3.2.B.2)
e o topiramato) em dose mínima recomendada e pelo Os anticorpos monoclonais (Amc) constituem a in-
menos durante 3 meses37 e no Reino Unido o NICE re- tervenção mais recente e porventura mais inovadora na
comenda o início de BoNTA após falência ≥ a 3 preven- prevenção da enxaqueca. Difere das terapêuticas prévias
tivos orais.35 Se o doente tem abuso medicamentoso a não só pelo mecanismo de acção como também pelo fun-
EHF recomenda que tente suspender o abuso antes do damento científico que a suporta. De facto, enquanto os
início da toxina38 mas, não sendo possível pode-se iniciar preventivos orais resultam essencialmente de dados em-
a BoNTA antes de interromper o abuso. píricos, os Acm foram especificamente desenvolvidos para
A SPC recomenda (recomendação de grau I14) a tera- intervir nos mecanismos fisiopatológicos da doença, após
pêutica com BoNTA para a EC em segunda linha, após o reconhecimento do papel pivotal do CGRP no sistema
falência/contraindicação/efeitos adversos a dois ou mais trigémino-vascular e na mediação das crises.39 O leitor
preventivos, um dos quais deve ser o topiramato, que deve consultar o capítulo referente a estes fármacos no
devem ter sido tomados nas doses recomendadas pelo tratamento da EE no que concerne a modo de acção des-
menos 8 semanas, mas idealmente 12 semanas. Reco- tes fármacos e do papel do CGRP nas crises de enxaqueca.
menda ainda que a falência deva ser documentada em Na enxaqueca episódica o CGRP é libertado durante
calendário, pelo número mensal de crises, e corrobora- as crises, com elevação dos níveis séricos na veia jugular
da pela impressão subjetiva do doente. ipsilateral à dor, enquanto na enxaqueca crónica os seus
níveis estão persistentemente elevados. Esta evidência
Manutenção e suspensão da terapêutica clínica, assim como os estudos experimentais realizados
Embora não exista consenso sobre todos os critérios em animais, levaram ao desenvolvimento de fármacos
para a suspensão da BoNTA, esta deve ser considerada: anti-CGRP para o tratamento da enxaqueca.
a) Em casos de intolerância à administração ou efei- Neste momento existem quatro anticorpos mono-
tos adversos graves ou persistentes, gravidez de clonais contra o CGRP (Amc-CGRP ou Amc-rCGRP)
novo e recusa do doente em continuar cujas características, doses, forma e frequência de ad-
ministração se encontram listadas na Tabela 3.3.4. Os O objetivo primário mais frequente foi a redução do nú-
Amc-CGRP ou Amc-rCGRP não são absorvidos por via mero de dias com enxaqueca ou com cefaleia por mês
oral, razão pela qual têm que ser administrados por via (nalguns estudos43 definidos como cefaleia moderada a
parentérica (SC ou EV). A frequência de administração severa, mais longa ou que requereu o uso de medicação
é mensal ou trimestral, conforme o tempo de semivida. específica) mas num deles foi a redução ≥75% dos dias
Não atravessam a barreira hemato-encefálica e pensa- com enxaqueca.40,41 Foram usados diferentes outcomes
-se que o seu efeito na prevenção da enxaqueca resulta secundários entre os quais a percentagem de doentes
do efeito periférico, no gânglio do trigémeo. com uma redução superior a 50% dos dias com cefa-
leias ou enxaqueca e medidas de eficácia centradas no
Evidência doente (qualidade de vida, impacto, absentismo, etc).
Enquanto grupo terapêutico, estes fármacos no seu Todos os ensaios confirmaram o benefício destes fárma-
conjunto produziram resultados muito consistentes e cos na maioria das medidas de outcome.40-45 No estudo
idênticos, resultando num nível de evidência A. Todos com eptinezumab, verificou-se uma redução das crises
os ensaios clínicos de fase 2b/3 (controlados com pla- nas primeiras 24 horas pós infusão46 e ainda que cerca
cebo, aleatorizados e em dupla ocultação) realizados de 7% dos doentes ficou sem crises no primeiro mês,
na enxaqueca crónica com Amc-CGRP ou Amc-rCGRP aumentando para 13%-14% no segundo e no terceiro
foram positivos.40-44 Os resultados dos ensaios pivotais mês.40 Nos outros Amc-CGRP a eficácia manifestou-se
encontram-se resumidos na Tabela 3.4.3. Os resulta- desde a primeira semana de terapêutica. Outros parâ-
dos não são inteiramente comparáveis nem no outcome metros, como o impacto, obtiveram resposta máxima
primário, nem na seleção dos doentes, limites de idade pelas 12 semanas. Estes dados apontam para uma res-
incluídos, uso de preventivos orais concomitantes, per- posta inicial rápida, mas que aumenta ao longo dos pri-
centagem de doentes com abuso medicamentoso ou meiros três meses. Nalguns estudos, verificou-se tam-
falências prévias a preventivos e ainda não existem es- bém uma redução significativamente superior a placebo
tudos de comparação direta entre os vários Amc-CGRP. no consumo de fármacos agudos de crise.42,43
Tabela 3.4.3. Ensaios de anticorpos monoclonais anti CGRP e anti rCGRP na enxaqueca crónica
Anticorpo Ensaio N Dose/s Tempo até Outcome Responde- Preventivos Subgrupos Existência
monoclonal ao outcome primário dores: orais específicos de dados de
anti CGRP GE primário redução ≥ concomi- incluídos seguimento
Plc de 50% dias tantes longo termo
de cefaleia /
enxaqueca /
mês
Eptinezumab PROMISE 2 122 Dose única Todo o Redução Enxaqueca 35%-faziam -Abuso medi- Não
Fase2b40 121 de período de ≥ 75% dos 55,1% preventivos camentoso
122 100 mg ou 1-12 semanas dias/mês 57,0% em dose
130 300 mg com 55,6% estável nos
Plc121 30 mg enxaqueca 43,9% ns 3 últimos
10 mg 40,5% meses
Erenumab Fase 2 42 188 70 mg 9-12 semanas Redução Enxaqueca Não foram -41% Abuso Sim
187 140 mg dias/ 40% permitidos medi- Estudo de um
Plc281 mês com 41% preventivos camentoso centro (55)
enxaqueca 23% Plc durante e 2 -68% não
meses antes responderam
ensaio ≤3
preventivos
Fremanezumab HALO_CM 376 675 mg 12 semanas Redução Cefaleias 21% faziam -Abuso medi- Sim
Fase 343 379 675 inicial+ dias cefaleia 37,6 % preventivos camentoso até 12 aos
225 mg/mês moderada- 40,8% orais em meses
Plc375 Plc+Plc+Plc severa/mês dose estável - Falência (N=1110)
18,1% Plc prévia a 1
preventivo
Galcanezumab REGAIN 278 240 mg 4-12 semanas Redução dias Cefaleias 13%-16% -64% Abuso Fase aberta
Fase 344 277 inicial+ 120 de /mês 37,6% topiramato ou medi- mais 9m
Plc558 mg/mês com 40,8% propranolol camentoso (51,54)
240 mg/mês enxaqueca em dose - 76%-79% + 6 meses (55)
Plc 18,1% Plc estável Falências
prévias ≤2
GE = grupos de estudo (com fármaco activo); Plc = placebo

A maioria dos ensaios na enxaqueca crónica permi- Contraindicações e precauções

tiam a inclusão de doentes com formas mais graves e Não existem à partida contraindicações para estes
complexas de EC, com abuso medicamentoso, falência fármacos, à exceção da gravidez, tentativa de engravi-
prévia a 1,43 até 244 ou até 342 terapêuticas preventivas dar e lactação, por ausência de dados. Por uma ques-
orais e alguns 40,43,44
permitiam que uma percentagem de tão de segurança as mulheres devem esperar um pe-
doentes se mantivesse sob preventivos orais durante ríodo de 4-6 meses após terminar esta terapêutica até
o estudo, desde que em dose estável (Tabela 3.4.3). engravidar. Os doentes com patologia vascular grave,
As análises pós-hoc destes subgrupos específicos con- toxicodependência, abuso de álcool e doença mental
firmaram a sua eficácia. O erenumab foi eficaz na EC grave foram excluídos dos ensaios, pelo que por en-
com o abuso medicamentoso48 e o erenumab, o frema- quanto não se recomenda o uso nestes grupos.
nezumab e o galcanezumab em doentes com falências
prévias de preventivos orais,49,50 mostrando até maior Efeitos adversos
eficácia nesses doentes por menor efeito placebo.51 Ve- Vidé capítulo 3.3.2.B.2 (tratamento preventivo da EE)
rificaram-se também resultados favoráveis em estudos
de custo-eficácia.52 Em estudos de seguimento até aos Recomendações para seleção de doentes
6 meses ou ano,53,54 um deles com uma pequena amos- A aprovação dos Amc-CGRP e Amc-rCGRP foi feita
tra, foi possível corroborar o perfil de segurança ob-
55
para doentes com enxaqueca e com ≥4 dias por mês,
servado nos ensaios iniciais e observou-se a manutenção o que inclui todos os doentes com enxaqueca crónica.
do efeito no que respeita à redução do número de dias Contudo, existe algum consenso que não são fármacos
de dor, dias com enxaqueca e em medidas centradas de primeira linha, sobretudo devido ao custo elevado,
no doente (impacto, absentismo, presenteismo laboral, o que constitui atualmente o principal obstáculo à sua
qualidade de vida). utilização.
Embora o benefício possa ser considerado modesto,
A maioria das Sociedades Internacionais e peri-
quando subtraído o efeito placebo (diferença até -2,5
tos22,51 recomendam a sua prescrição em segunda ou
dias/mês), a verdade é que esse benefício é valorizado
terceira linha na EC, ou seja, em doentes que já falha-
pelos doentes, pois pode ainda associar-se a crises me-
ram pelo menos duas terapêuticas prévias (preventi-
nos intensas, mais curtas, com menor recurso a analgé-
vos orais e/ou toxina botulínica). A SPC recomenda
sicos e menor consumo de cuidados de saúde.
que a sua prescrição para a Enxaqueca crónica seja
As principais vantagens dos Acm-CGRP e Acm-
feita em centros terciários (Consultas/Centros de
-rCGRP que sobressaem destes ensaios, são o início
Cefaleias), por peritos, em terceira linha, após falên-
rápido de efeito, não terem necessidade de titulação,
cia em dose e tempo adequados (ou efeitos adversos,
a facilidade de administração e o perfil de segurança e
intolerância ou contraindicação), a pelo menos 3 dos
tolerabilidade. Aguardam-se estudos de vida real para
fármacos preventivos (incluindo preferencialmente
compreender a segurança, a resposta e a sua manuten-
ção a longo prazo em doentes com outras comorbilida- o topiramato e toxina botulínica). A SPC recomenda
des como a depressão/ansiedade, fibromialgia, doenças ainda que a seleção e a monitorização da resposta a
autoimunes, vasculares ou gastrointestinais. Será impor- estes fármacos seja documentada através de calendá-
tante identificar os doentes com maior probabilidade rios de crises e medidas simples de impacto.
de resposta e compreender as diferenças entre os Amc Os doentes que se encontram medicados com
dirigidos ao ligando ou ao receptor do CGRP, em termos preventivos orais mas com resposta insuficiente,
de resposta e perfil de efeitos adversos. podem manter essa medicação ao iniciar os Amc-
-CGRP, pois não há risco de interação medicamen-
Farmacocinética, dosagens e forma de administração tosa e podem-se associar, como se verificou nos en-
Vidé capítulo 3.3.2.B.2 (tratamento preventivo da EE) e saios e noutros estudos,56 mas o objetivo deverá ser
Tabela 3.3.4 a redução ou retirada dos fármacos orais logo que
se verifique melhoria. Não há estudos sobre o uso 4. CEFALEIA TIPO TENSÃO

concomitante dos Amc-CGRP com a toxina botulí- Introdução
nica (pois foi requisito para a inclusão dos doentes A cefaleia tipo tensão (CTT) é a cefaleia primária
mais prevalente na população mundial e uma das causas
em todos os ensaios clínicos), pelo que, por enquan-
mais frequentes de observação em consulta de Neuro-
to, não se recomenda de um modo geral esta asso-
logia.1 Caracteriza-se habitualmente pela ocorrência de
ciação, embora possa ser ponderada em situações
episódios de dor de intensidade ligeira a moderada, de
particulares. Os Amc-CGRP podem ser prescritos expressão bilateral, não pulsátil (descrita habitualmente
em doentes com EC e abuso medicamentoso, pois como “um peso”) e sem outras características distinti-
também são eficazes nesse grupo. vas associadas. Embora esta definição (de cefaleia cuja
principal característica é não ter característica nenhu-
Recomendações para a manutenção e interrupção ma) possa invocar um certo despiciendo conceptual,
Como foi mencionado, a resposta terapêutica aos o impacto pessoal, familiar e social da CTT é enorme,
pelo que a sua abordagem terapêutica tem um impacto
Acm-CGRP e Amc-rCGRP tende a ser rápida com au-
muito relevante em todas estas esferas.2
mento da taxa de respondedores nas três primeiras
doses mensais. Assim, recomenda-se que os doentes
Diagnóstico
cumpram pelo menos três doses mensais para se deci- Os critérios de diagnóstico para a CTT encontram-
dir se são ou não respondedores (recomendação grau -se discriminados na Classificação Internacional de Ce-
I). Nos casos de administração trimestral recomenda-se faleias, versão 3,2 já traduzida para a língua portuguesa.3
avaliar a resposta ao terceiro mês após a primeira inje- De uma forma genérica, eles permitem elencar três sub-
ção. Não havendo resposta alguma é lícito suspender a tipos de CTT: 1) a episódica pouco frequente, em que
as queixas de dor têm uma frequência média inferior a 1
medicação. Havendo resposta, que o doente valoriza,
dia por mês; 2) a episódica frequente, em que as queixas
ainda que apenas subjetiva e parcial, podem-se aguardar
se podem distribuir por 1-14 dias por mês, por mais de
mais 3 ou 4 meses e reavaliar a situação.
3 meses e 3) a crónica, em que existem queixas de dor
Ainda não existe evidência suficiente, em estudos com uma frequência superior a 15 dias por mês, tam-
de vida real, para compreender o que acontece aos bém por mais de 3 meses.2,3 Esta divisão é importante,
doentes após a suspensão terapêutica dos Acm-CGRP, não só do ponto de vista conceptual e diagnóstico (até
nomeadamente se se verifica recidiva imediata das cri- mesmo fisiopatológico), mas também em termos tera-
ses ou se o benefício se mantem, e por quanto tempo. pêuticos. Efetivamente, indivíduos com uma frequência
de crises baixa podem beneficiar apenas de tratamento
Enquanto não houver evidência, e dados os custos que
agudo, mas indivíduos com queixas frequentes ou cróni-
o tratamento acarreta, a SPCefaleias recomenda a inter-
cas podem necessitar de terapêutica profilática. E, neste
rupção do tratamento ao fim de 6 a 12 meses de bene-
contexto, podendo a CTT crónica fazer invocar outro
fício sustentado (redução >30% da frequência das cri- tipo de diagnósticos diferenciais (como a própria enxa-
ses, ou passagem a formas de enxaqueca episódica ,mas queca crónica e a cefaleia por utilização excessiva de
não muito frequente com <8 dias de dor por mês), ou medicação analgésica), de maior importância se reveste
melhoria de parâmetros considerados relevantes para a assertividade do clínico e a respetiva intervenção tera-
o doente (período suficientemente longo para ir além pêutica, precisamente no sentido de evitar a iatrogenia e
a exposição (desnecessária) a riscos não desprezíveis.2,3
da esperada flutuação natural que se verifica na EC) e
reavaliação periódica do doente durante a suspensão.
Recomendações terapêuticas
O espaçamento das administrações poderá levar ao de-
1. O tratamento da CTT pode incluir medidas farma-
senvolvimento de anticorpos antifármaco e perda da efi- cológicas (grau recomendação I, nível de evidência
cácia, pelo que de acordo com os conhecimentos atuais A) e medidas não farmacológicas (grau de reco-
não se recomenda. mendação IIa, nível de evidência C).4
2. As medidas de intervenção farmacológica podem 9. A evidência que suporta a escolha do tipo de me-
dividir-se em dois tipos fundamentais: no tratamen- dicamento profilático a utilizar é limitada, mas fa-
to agudo, dirigido aos episódios de dor, que po- vorece a classe farmacológica dos antidepressivos
dem surgir tanto na CTT episódica como na crónica tricíclicos, sendo a amitriptilina (10-75 mg/dia) a
(aqui definindo agudizações deste tipo de cefaleia); primeira escolha (grau IIa, nível A).4,13
e no tratamento profilático, dirigido essencialmen- 10. Como alternativas à amitriptilina podem ser con-
te à CTT crónica, mas podendo também ser utiliza- siderados outros fármacos: 1) antidepressivos,
do na episódica frequente (grau I, nível A).4 como a mirtazapina (30 mg/dia), a venlafaxina
3. O tratamento agudo pode ser feito com recurso (150 mg/dia), a clomipramina (75-150 mg/dia),
a vários fármacos, pertencentes a duas categorias a maprotilina (75 mg/dia) e a mianserina (30-
fundamentais: analgésicos simples, como o pa- 60 mg/dia); 2) anticonvulsivantes, como a gaba-
racetamol (1000 mg) e o ácido acetilsalicílico (650- pentina (2400 mg/dia) e o topiramato (25-100
1000 mg) ou anti-inflamatórios não esteróides mg/dia); e 3) relaxantes musculares, como a ti-
(AINEs), como o ibuprofeno (200-800 mg), o na- zanidina (6-18 mg/dia) (grau IIa, nível B).4,13-18
proxeno (250-500 mg), o diclofenac (12,5-25 mg) 11. Quando for possível a identificação de pontos-
e o cetoprofeno (25 mg) (grau I, nível A)4-8. -gatilho para a dor na CTT episódica frequente
4. N
ão é claro que o paracetamol seja menos efetivo
e na CTT crónica, pode ponderar-se a utilização
que os restantes fármacos, pelo que se pode privi-
de injecções de lidocaína nesses mesmos pon-
legiar a sua utilização, atendendo ao seu perfil de se-
tos, com vista à redução da frequência da dor (e,
gurança, particularmente em populações especiais,
associadamente, do consumo de medicamentos
como crianças, idosos e grávidas (grau I, nível A).4,7
analgésicos) (grau IIa, nível A).19,20
5. Existe evidência que suporta que a associação de
12. Não existe evidência que suporte a utilização
cafeína (64-200 mg) a analgésicos simples ou a
da toxina onabotulínica tipo A no tratamento da
AINEs potencia o seu efeito.4,9-11 Todavia, tal tam-
CTT (grau IIb nível A).21
bém conduz a um incremento de efeitos adversos,
13. E
m todos os doentes com diagnóstico de CTT
com risco de evolução para cefaleia por utiliza-
(episódica ou crónica) podem considerar-se as
ção excessiva de analgésicos, particularmente em
seguintes medidas terapêuticas não farmacoló-
pessoas com crises frequentes de CTT. Como tal,
gicas, isoladamente ou em associação: regulari-
recomenda-se que as associações fixas com cafeí-
zação de hábitos alimentares e de sono, terapia
na sejam apenas consideradas como segunda linha
cognitivo-comportamental, relaxamento, acu-
terapêutica, em doentes selecionados, que não
respondam à monoterapia (grau IIa, nível A).4 puntura (grau IIa, nível C) e biofeedback (grau IIa,
6. Não se recomenda a utilização de opióides (isola- nível A).4,22
damente ou em associação a outros analgésicos), 14. Não existe evidência suficiente para suportar a
de triptanos e de relaxantes musculares no trata- eficácia das seguintes estratégias de intervenção
mento agudo da CTT (grau III, nível C).4 não farmacológica na CTT: osteopatia, tração
7. Quando o doente recorre a uma unidade de saú- muscular, aplicação de frio ou calor local, mani-
de, devido à crise de CTT, pode ponderar-se a uti- pulação da coluna vertebral, estimulação nervosa
lização de formulações parentéricas (endovenosas elétrica transcutânea (TENS), utilização de ul-
ou intramusculares) de clorpromazina, meto- trassons, laser ou outras estratégias de natureza
clopramida, difenidramina (em associação), física para eventual inativação de pontos doloro-
metamizol ou cetorolac no seu tratamento, sos (grau IIb, nível A).23-27
para além dos analgésicos simples ou AINEs pre-
viamente citados (grau IIa, nível C).4,12 As Tabelas 4.1, 4.2, 4.3 resumem a informação re-
8. Em doentes com CTT episódica frequente ou lacionada com as estratégias terapêuticas com indicação
CTT crónica, está indicada a utilização de trata- para serem utilizadas no tratamento (agudo e profiláti-
mento profilático (grau I, nível A).4 co) da CTT.
Tabela 4.1. Tratamento agudo da CTT 5. CEFALEIAS TRIGÉMINO-AUTONÓMICAS

Grau de Nível de
Fármaco (dose) recomen- evidência A distinção entre os vários subtipos de cefaleia tri-
dação
Paracetamol (1000 mg) gémino-autonómica é essencial na definição da estraté-
Ácido acetilsalicílico gia terapêutica, uma vez que os fármacos usados não
(650-1000 mg) funcionam de forma universal em todos os subtipos.
Ibuprofeno (200-800 mg) Por outro lado há opções terapêuticas que são particu-
I A
Naproxeno (250-500 mg) larmente eficazes em cada subtipo.1 A modificação do
estilo de vida e evicção de desencadeantes faz também
Diclofenac (12.5-25 mg)
parte da gestão destes doentes.
Cetoprofeno (25 mg)
Sendo cefaleias primárias pouco frequentes, existe
Associações com cafeína
(64-200 mg) IIa A frequentemente um atraso até ao diagnóstico e é acon-
Formulações parentéricas
selhado fazer sempre investigação de causas secundá-
de clorpromazina, rias, independentemente da resposta terapêutica.1
metoclopramida, IIa C
difenidramina (em
associação), metamizol ou
cetorolac 5.1 CEFALEIA EM SALVAS
Não se recomenda a utilização de opióides (isoladamente ou em A cefaleia em salvas caracteriza-se por dores excru-
associação a outros analgésicos), de triptanos e de relaxantes mus- ciantes, que ocorrem sobretudo de noite. A sua repeti-
culares no tratamento agudo da CTT (IIIC).
ção provoca fragmentação do sono, cansaço, ansiedade,
Tabela 4.2. Tratamento profilático farmacológico da CTT
depressão, ideação suicida e conduz ao uso excessivo
Grau de
Fármaco (dose) recomen- Nível de de analgésicos sem benefício clínico, situação agravada
evidência
dação nos surtos prolongados e nos doentes com o subtipo
Amitriptilina (10-75 mg) IIa A crónico.2
Mirtazapina (30 mg) Na abordagem deste subtipo de cefaleia deve ser
considerado o número diário de crises, o caráter episó-
Venlafaxina (150 mg)
dico ou crónico e a relação eficácia/efeitos adversos das
Clomipramina (75-150 mg)
várias terapêuticas.
Maprotilina (75 mg) Considerando a intensidade elevada da dor e a dis-
IIa B
Mianserina (30-60 mg) rupção da qualidade de vida que as crises acarretam, o
Gabapentina (2400 mg) objetivo é o alívio rápido das crises com terapêutica de
alívio sintomático mas também reduzir a frequência e
Topiramato (25-100 mg)
intensidade das crises ou atingir a sua supressão.1
Tizanidina (6-18 mg)
Considera-se assim a existência de terapêutica agu-
Lidocaína (administração da, de transição (profilaxia de curta duração) e profilá-
local, em casos IIa A
seleccionados) tica1. Adicionalmente importa considerar a abordagem
Toxina onabotulínica tipo A IIb A da cefaleia em salvas refratária.
Tabela 4.3. Tratamento profilático não farmacológico da CTT Terapêutica aguda (Tabela 5.1)
Grau de Nível de
O objetivo da terapêutica aguda é diminuir a inten-
Estratégia de intervenção recomen-
dação evidência sidade da crise e posteriormente deixar o doente livre
Regularização de hábitos de dor, rapidamente.3 As opções mais utilizadas são o
alimentares e de sono, terapia oxigénio normobárico a 100% em alto fluxo e os trip-
IIa C
cognitivo-comportamental,
relaxamento e acupuntura tanos.1,3,4
Osteopatia, tracção muscular, No oxigénio normobárico a 100%, a utilização de
aplicação de frio ou calor
local, manipulação da coluna máscara facial de alto fluxo de não reinalação com reser-
IIb A
vertebral, TENS, ultrassons,
laser ou outras estratégias de vatório ou máscara facial com válvula anti retorno é mais
natureza física eficaz que uma máscara facial simples5 (grau I, nível de
evidência B). Adicionalmente a máscara facial simples tem mostraram-se eficazes 30 minutos após a administração
orifícios laterais que se não forem ocluídos não permitem em estudos aleatorizados controlados com placebo.7 O
a administração de oxigénio a 100%. O fluxo inicialmen- zolmitriptano administrado por via oral (dose única de
te reportado como eficaz foi 6 L/min, sendo atualmente 10 mg) é comprovadamente eficaz no tratamento agudo
recomendado 10 a 15 L/min pelo menos durante 20 mida cefaleia em salvas crónica ou episódica (grau I, nível
nutos (grau I, nível de evidência A) com o indivíduo senta- de evidência B), mas na via oral o efeito no alívio da dor
do.1 A resposta ocorre entre 15 a 20 minutos, abortando é mais lento, comparado com o tempo até alívio da dor
a crise. Os efeitos adversos não são comuns ou graves das administrações subcutânea ou intranasal.7 Os efeitos
em indivíduos sem doença respiratória e o maior incon- adversos esperados são náuseas, vómitos, parestesias,
veniente é ser difícil ao doente estar sentado e parado
cansaço, tonturas e sonolência ou efeitos relacionados
durante a crise. Entre 60% a 80% dos doentes respon-
com via de administração.
dem a este tratamento.6,7 O oxigénio hiperbárico não é
Adicionalmente, pode ser considerado a administra-
recomendado8 (grau III, nível de evidência B).
ção nasal de lidocaína a 10% (grau I, nível de evidência C)
Os triptanos são o tratamento farmacológico mais
ou octreótido subcutâneo1 (grau I, nível de evidência C).
efetivo para abortar as crises da cefaleia em salvas, com
Foi também demonstrado que a estimulação não in-
alívio reportado em mais de 80% dos casos.6 O sumatrip-
vasiva do nervo vago é um tratamento abortivo eficaz na
tano administrado por via subcutânea (6 mg dose única,
não está demonstrado maior efeito de doses superiores cefaleia em salvas episódica1 (grau I, nível de evidência
numa única administração) é o triptano mais rápido e B), mas não na forma crónica. A estimulação percutânea
eficaz, atuando geralmente dentro de 15 minutos após do gânglio esfenopalatino também é eficaz em abortar
injeção1 (grau I, nível de evidência A). Num inquérito a as crises na cefaleia em salvas crónica7 (grau I, nível de
493 doentes, estes referiram efetividade semelhante en- evidência B).
tre o oxigénio a 100% e o sumatriptano subcutâneo.6 O Não há dados científicos de qualidade para recomen-
spray nasal de zolmitriptano (doses únicas de 5 e 10 mg) dar o uso de dihidroergotamina, ergotamina, somatos-
(grau I, nível de evidência A) e o spray nasal de sumatrip- tatina e corticoesteróides no tratamento abortivo da
tano (dose única de 20 mg) (grau I, nível de evidência B) cefaleia em salvas3 (grau III, nível de evidência B).
Tabela 5.1. Terapêutica abortiva das crises de cefaleia em salvas

Terapêutica Dose Grau de recomendação Nível de evidência
Oxigénio (alto fluxo) 1

100% a 10-15 L/min por máscara facial I A
Sumatriptano subcutâneo7 6 mg I A
Zolmitriptano nasal7 5 e 10 mg I A
Sumatriptano nasal 7
20 mg I B
Zolmitriptano oral 7
10 mg I B
Octreótido subcutâneo3 100 mcg I C
Lidocaína nasal3 Solução a 10% I C

Estimulação não invasiva do
nervo vago1 e minimamente I B
invasiva do gânglio
esfenopalatino7
Terapêutica de transição (Tabela 5.2) É útil em dois cenários: (1) como preventivo único para
A terapêutica de transição refere-se à utilização de doentes com ciclos curtos de cefaleia; e (2) como ponte
medicação preventiva que pode ser titulada progressi- em doentes com ciclos mais longos de cefaleia enquanto
vamente de forma rápida e usada por curtos períodos. se titula lentamente outros preventivos.1
Os principais pilares da terapêutica de transição são ao longo de 3 semanas, devido ao risco de osteonecrose
os bloqueios do grande nervo occipital ipsilateral (com da anca, especialmente com o uso prolongado.1 Não de-
anestésico local e corticoesteróides) (grau I, nível de evi- vem ser ultrapassados os 3 ciclos de corticoesteróides
dência B) ou um ciclo de corticoesteróides orais (grau I,
por ano.
nível de evidência C). Desconhecem-se quais as formu-
O frovatriptano e o naratriptano foram testados
lações mais eficazes para os bloqueios ou os melhores
protocolos de corticoesteróides orais (doses de predni- como profiláticos de curta duração, sem resultados só-
sona oral entre 30 a 100 mg). Para os corticoesteróides lidos que permitam a sua recomendação9,10 (grau IIb,
orais, recomenda-se geralmente uma redução gradual nível de evidência C).
Tabela 5.2. Terapêutica preventiva de transição

Prednisona oral 4
30 - 100 mg I C
Bloqueio farmacológico
do grande nervo occipital I B
ipsilateral1
Terapêutica profilática (Tabela 5.3) mendada3 (grau I, nível de evidência C).

O fármaco de primeira escolha para a prevenção da Igualmente um estudo isolado de pequenas dimen-
cefaleia em salvas é o verapamilo1 (grau I, nível de evi- sões demonstrou que a varfarina com INR 1,5-1,9 pode
dência A). A dose de manutenção diária total habitual é ser útil como preventivo8 (grau I, nível de evidência C).
de 240 mg a 960 mg dividida em 3 doses.4 Embora os As terapêuticas que têm o CGRP como alvo são al-
dados sejam limitados, a formulação de libertação ime-
ternativas interessantes. Serão particularmente úteis
diata é geralmente preferida. As alterações da condução
se houver resposta subótima ou má tolerabilidade aos
cardíaca são os efeitos secundários mais graves de altas
restantes fármacos.12 Até ao momento apenas o gal-
doses de verapamilo, geralmente relacionadas pelo pro-
canezumab mostrou ser eficaz na profilaxia das crises
longamento do intervalo PR. Um cronograma de vigi-
de cefaleia em salvas, mas exclusivamente no subtipo
lância possível é a realização do ECG antes do início, 10
a 14 dias após cada aumento de dose e a cada 6 meses episódico, seja como primeira opção terapêutica, seja
enquanto mantiver medicação.1 em doentes refratários a 2 ou mais preventivos13 (grau
Como medicamentos de segunda linha para cefaleia I, nível de evidência B). No entanto, a agência europeia
em salvas incluem-se o carbonato de lítio, topiramato, do medicamento não aprovou a utilização do galcanezu-
gabapentina e lamotrigina. O carbonato de lítio é eficaz mab na cefaleia em salvas.
contra placebo em doses entre 600 e 1500 mg4 (grau A toxina onabotulínica tipo A foi estudada em do-
I, nível de evidência B), mas um estudo revelou que é entes com cefaleia em salvas crónica refratária e adi-
mais lento e menos eficaz que verapamilo.8 Por estes cionada à terapêutica de base.14 Foi usado o protocolo
motivos, aliado à possibilidade de toxicidade e janela PREEMPT com uma aplicação inicial e outra 12 semanas
terapêutica estreita, não deve ser considerada antes
depois, com redução da intensidade, duração e frequên-
de ensaio terapêutico com verapamilo. O topiramato
cia das crises (grau I, nível de evidência C).
na dose 25 a 200 mg demostrou em estudos pequenos
Para a cefaleia em salvas episódica, os preventivos
não controlados diminuir a intensidade e frequência de
devem ser titulados progressivamente no início do ci-
crises (grau I, nível de evidência C), assim como a ga-
bapentina na dose de pelo menos 900 mg/ dia11 (grau I, clo de cefaleia até uma dose eficaz, usando profilaxia de
nível de evidência C). transição, se necessário. Quando o doente está sem ce-
Demonstrou-se que a melatonina é útil e é frequen- faleia há cerca 2 semanas e presumivelmente está fora
temente usada como preventivo em doses que variam do período de salvas, a medicação preventiva pode ser
entre 3 a 30 mg, sendo a dose de 10 mg a mais reco- diminuída e descontinuada.1
Tabela 5.3. Terapêutica preventiva de longa duração da cefaleia em salvas

Verapamilo 4
240 – 960 mg I A
Lítio 4
600 – 1500 mg I B
Galcanezumab13 300 mg sc/mês I B
Melatonina3 10 mg I C
Topiramato 11
25 a 200 mg I C
Gabapentina 11
900 mg I C
Varfarina8 INR 1,5 – 1,9 I C
Toxina onabotulínica A14 Protocolo PREEMPT I C
Estimulação invasiva do grande nervo occipital 7

I C
Terapêutica da cefaleia em salvas refratária 5.2 CEFALEIA HEMICRÂNIA PAROXÍSTICA

Considera-se cefaleia em salvas crónica refratária (Tabelas 5.4 e 5.5) e HEMICRÂNIA CONTÍNUA
quando existem pelo menos três crises com impacto na (Tabelas 5.6 e 5.7)
qualidade vida por semana, apesar ter sido feita terapêu- A indometacina é o tratamento de escolha para a ce-
tica aguda e preventiva, e de terem sido feitos pelo me-
faleia hemicrânia paroxística (HP) e hemicrânia contínua
nos três tentativas consecutivas de tratamentos preven-
(HC), considerando-se a resposta positiva à administração
tivos na dose máxima tolerada, durante um período de
deste fármaco critério de diagnóstico.16 É utilizada na fase
tempo considerado suficiente.15 Esta definição implica
aguda e como tratamento crónico. As doses recomenda-
exclusão de causas secundárias ou outras cefaleias pri-
das são: adultos de 75 a 325 mg; crianças de 25 a 175 mg.
márias. Não há definição consensual para refratariedade
no subtipo episódico de cefaleia em salvas. Recomenda-se uma dose inicial de 25 mg em 3 tomas
Admite-se nesta circunstância que os tratamentos diárias, com aumento de 25 mg cada 3 a 5 dias até dose
mais dispendiosos, menos disponíveis em ambulatório máxima. Alguns autores propõem, após um período de
ou invasivos sejam utilizados neste caso. É o caso da li- estabilização de 3-6 meses, iniciar a redução de 25 mg em
docaína nasal, octeótrido subcutâneo, estimulação não intervalos de 5 a 7 dias até suspensão total do fármaco ou
invasiva do nervo vago1 e não invasiva do gânglio esfeno- reaparecimento da dor. Se a dor reaparecer aumentar de
palatino na terapêutica aguda (grau I, nível de evidência
7
novo 25 mg cada 2 a 3 dias. É recomendada a associação de
C) e na terapêutica preventiva a toxina onabotulínica um inibidor da bomba de protões para prevenção de efeitos
tipo A14 (grau I, nível de evidência C) e a estimulação secundários a nível gastrointestinal. No entanto as contrain-
elétrica do grande nervo occipital7 (grau I, nível de evi- dicações e efeitos secundários da indometacina tornam por
dência C).
vezes necessário recorrer a alternativas.
Embora não esteja autorizado a nível europeu, o
A indometacina está contraindicada em doentes com
galcanezumab seria uma boa opção nos doentes refra-
insuficiência renal, úlceras gástricas e distúrbios hemor-
tários, já que será eficaz em doentes que não tiveram
rágicos. Sabe-se que o aparecimento de complicações
resposta a 2 ou mais preventivos.13
gastrointestinais e renais é dose dependente e a princi-
A estimulação cerebral profunda não é recomenda-
pal causa de abandono da terapêutica. Outras terapêu-
da, uma vez que não demonstrou eficácia em estudos
controlados com estimulação simulada e a técnica sus- ticas são referidas na literatura, com graus de eficácia
citou reservas nesta indicação devido a complicações inferiores; a associação destes fármacos permite reduzir
intra-operatórias e pós-operatórias graves e ocasional- a dose de indometacina e, consequentemente, o apare-
mente fatais (grau III, nível de evidência B).
7,8
cimento de efeitos secundários.
Tabela 5.4. Hemicrânia paroxística – tratamento de fase aguda16,17

Indometacina 75-325 mg I C
Piroxicam 20-40 mg I C
Sumatriptano 6 mg sc I C
Oxigénio (alto fluxo) 100% a 6 L/min por máscara facial I C
Tabela 5.5. Hemicrânia paroxística – tratamento prolongado16,17

Indometacina 75 – 325 mg I C
Verapamilo 240 – 960 mg (crianças – 200 mg) I C
Carbamazepina 800 mg I C
Topiramato 50 – 300 mg I C
Tabela 5.6. Hemicrânia contínua – tratamento de fase aguda16,17,18,19

Indometacina 75-325 mg I C
Piroxicam 20-40 mg I C
Celecoxib 200-800 mg I C
SONB e GONB (informação no texto) I C
Tabela 5.7. Hemicrânia contínua – tratamento prolongado16,17,18,19

Indometacina 75 – 325 mg I C
Verapamilo 120 – 240 mg I C
Gabapentina 600 – 3600 mg I C
Piroxicam 20 – 40 mg I C
Celecoxib 200 – 800 mg I C
Melatonina 3 – 30 mg I C
Toxina onabotulínica A 100 – 185 U I C
SONB e GONB (informação no texto) I C
Bloqueio no nervo supraorbitário (SONB) Bloqueio do grande nervo occipital (GONB)

0,5 – 1,5 mg/mL com 12,5 mg adrenalina; ou 9 cc de lidocaína a 1% com 40 mg de triamcino-
2 cc solução de bupivacaína a 0,5% e mepivacaína lona; ou
a 2% a 1:1 2 cc de bupivacaína a 0,5% e mepivacaína a 2% a
1:1

5.3 SUNCT (short-lasting unilateral neuralgi- tados referidos em pequenas séries e casos clínicos.16,17
form headache attacks with conjunctival in- A lidocaína via endovenosa na fase aguda e a lamotri-
jection and tearing) / SUNA (short-lasting uni- gina como prevenção parecem ser as terapêuticas mais
lateral neuralgiform headache attacks with eficazes. É ainda considerada uma terapêutica “de tran-
autonomic symptoms) (Tabela 5.8 e 5.9) sição”, durante 7-10 dias até que comece a ter efeito
A abordagem terapêutica destas entidades é sobre- a terapêutica de manutenção. A perfusão de lidocaína
ponível e o tratamento da crise é na maioria das situa- exige monitorização cardíaca.
ções de pouca utilidade, considerando a curta duração Nos casos de falência da terapêutica médica a abor-
dos episódios. Relativamente à prevenção vários fárma- dagem cirúrgica tem sido tentada, sendo as opções se-
cos têm sido utilizados ao longo do tempo, com resul- melhantes às da nevralgia do trigémeo.20
Tabela 5.8. Fase aguda / transição (SUNCT e SUNA)

Lidocaína 1 – 3,5 mg/kg/hora ev I C
Prednisolona 20 – 100 mg I C
Metilprednisolona 16 – 1000 mg ev I C
Bloqueio grande Metilprednisolona 80 mg/lidocaína 2% 2 mL I C
nervo occipital
Tabela 5.9. Tratamento prolongado (SUNCT e SUNA)

Lamotrigina 50 – 900 mg I C
Oxcarbazepina 100 – 2000 mg I C
Duloxetina 30 – 120 mg I C
Carbamazepina 100 – 2000 mg I C
Gabapentina 300 – 3600 mg I C
Pregabalina < 600 mg I C
A abordagem cirúrgica, nos casos refratários à tera- cionados, a terapêutica farmacológica é instituída, sendo
pêutica médica inclui a descompressão microvascular as recomendações aqui referidas baseadas em estudos
do nervo trigémeo, a estimulação do nervo occipital e prospetivos e observacionais, carecendo por isso de evi-
a estimulação cerebral profunda (VTA) 4 mV com fre- dência científica robusta.
quência de 185 Hz.20
6.1 CEFALEIA PRIMÁRIA DA TOSSE
A terapêutica farmacológica raramente é necessária.
6. OUTRAS CEFALEIAS PRIMÁRIAS Se as crises forem muito frequentes e afetarem negati-
vamente a qualidade de vida, pode iniciar-se a indome-
Neste capítulo constam cefaleias primárias raras tacina,2 na dose de 50 a 100 mg id (grau de recomen-
que são sempre um diagnóstico de exclusão, devendo dação IIa, nível de evidência C). É prudente a utilização
ser consideradas cefaleias secundárias até prova em concomitante de um protetor gástrico.3 Em alternativa,
contrário. Na sua maioria apresentam-se como crises existem casos respondedores à acetazolamida4 na dose
álgicas de muito curta duração pelo que nem sempre 125 mg tid a 2000 mg id (grau de recomendação IIb, ní-
é necessária terapêutica farmacológica.1 Em casos sele- vel de evidência C) e a punções lombares evacuadoras5
com remoção de 40cc de LCR (grau de recomendação 6.6 CEFALEIA POR PRESSÃO EXTERNA
IIb, nível de evidência C). A cefaleia por pressão externa raramente necessita
tratamento farmacológico, resolvendo habitualmen-
6.2 CEFALEIA PRIMÁRIA DO EXERCÍCIO te nos 60 minutos após o alívio da compressão exter-
Este tipo de cefaleia é habitualmente recorrente pelo na.11,12 Como prevenção, os desencadeantes devem ser
que o doente consegue identificar a atividade desenca- evitados (grau de recomendação IIb, nível de evidência
deante. A maioria das vezes a evicção de tal atividade C). Caso não seja possível, deverá ser escolhida a op-
física é suficiente para o alívio sintomá tico. No entanto, ção mais confortável entre os vários estilos, tamanhos
o exercício físico regular faz parte de um estilo de vida e materiais, garantindo um tamanho apropriado e um
correto posicionamento. Durante o uso, é benéfica a
saudável pelo que pode equacionar-se a sua manutenção
remoção frequente do desencadeante de modo a aliviar
e instituir tratamento farmacológico. A cefaleia primária
temporariamente a compressão.12
do exercício é tipicamente responsiva à indometacina
(grau de recomendação IIa, nível de evidência C). Este
6.7 CEFALEIA PRIMÁRIA EM GUINADA
fármaco pode ser utilizado previamente ao desempe-
Dada a variabilidade na frequência e intensidade des-
nho da atividade física, ou de forma profilática na dose
ta cefaleia, o tratamento farmacológico em muitos casos
25 a 150 mg id.6,7 Quando a profilaxia com indometaci-
não é necessário, devendo ser explicada a sua benigni-
na não for tolerada, pode ser utilizado o propranolol na dade. O tratamento preventivo deve ser considerado
dose 1 a 2 mg/kg8 (grau de recomendação IIb, nível de em doentes com crises frequentes, ou quando interfere
evidência C). Existe ainda a publicação de alguns casos nas atividades diárias. O tratamento de primeira linha
respondedores à flunarizina7 (grau de recomendação é a indometacina (grau de recomendação IIa, nível de
IIb, nível de evidência C). evidência C), em doses entre os 75 e os 150 mg por
dia.13-15 Em caso de ineficácia, contraindicação ou efeitos
6.3 CEFALEIA PRIMÁRIA ASSOCIADA À AC- secundários que limitem o uso da indometacina, podem
TIVIDADE SEXUAL ser considerados fármacos que demonstraram benefí-
Pode ser utilizada a indometacina na dose de 25 a 50 cio em pequenas series de doentes e relatos de casos
mg, 30-60 minutos antes da atividade sexual (grau de clínicos como inibidores da COX-2 (ex. celecoxib 100
recomendação IIb, nível de evidência C). Se os episódios mg bid ou etoricoxib 60 mg id),16,17 gabapentina (400 mg
forem muito frequentes pode equacionar-se a profilaxia bid),18 melatonina (3-21 mg id),19 nifedipina (90 mg id)20
com beta-bloqueantes: propranolol 60-240 mg id, me- ou toxina botulínica21 (grau de recomendação IIa, nível
toprolol 50-200 mg id ou bisoprolol 5mg id9 (grau de de evidência C).
recomendação IIb, nível de evidência C).
6.8 CEFALEIA NUMULAR
Como tratamento sintomático podem ser utilizados
6.4 CEFALEIA EXPLOSIVA PRIMÁRIA
analgésicos comuns (grau de recomendação IIa, nível de
Todos os fármacos potencialmente vasoconstritores
evidência C), com benefício reportado em mais de 60%
deverão ser suspensos (grau de recomendação IIa, nível
dos doentes.22 Em casos de cefaleia persistente, dor de
de evidência C). O tratamento profilático faz-se com a
intensidade grave ou ausência de alívio com analgesia,
nimodipina, na dose de 30 a 60 mg qid, durante 2 a 3 me-
está indicado o tratamento preventivo22,23 A gabapen-
ses8,10 (grau de recomendação IIb, nível de evidência C). tina (600-1800 mg/dia) é o fármaco mais utilizado na
literatura (grau de recomendação IIa, nível de evidência
6.5 CEFALEIA POR ESTÍMULO FRIO C), com alívio pelo menos parcial em mais de 60% dos
A cefaleia não ocorre se se conseguir a evicção do doentes, seguindo-se os antidepressivos tricíclicos (grau
desencadeante, quer seja a inalação ou a ingestão de de recomendação IIa, nível de evidência C), com alívio
um estímulo frio (grau de recomendação IIb, nível de pelo menos parcial em cerca de 45% dos doentes.22 Pe-
evidência C). Quando não é possível, recomenda-se a quenas séries de casos reportam eficácia do tratamento
ingestão lenta dos alimentos frios.1 com toxina botulínica (grau de recomendação IIa, nível
de evidência C), incluindo doentes com cefaleia numular te décadas a anos sem resposta a qualquer tratamento
persistente e refractária.22,24-26 Casos isolados reportam agudo ou preventivo.35
ainda benefício com carbamazepina,26,27 ciclobenzapri- Em termos de tratamento agudo os triptanos de-
na28 e estimulação nervosa transcutânea29 (grau de re- monstraram alívio pelo menos parcial em até 1/3 dos
comendação IIa, nível de evidência C). Os anestésicos doentes, mesmo quando a dor não apresenta caracte-
locais apresentam baixa eficácia nesta cefaleia (grau de rísticas migranosas (grau de recomendação IIa, nível de
recomendação IIb, nível de evidência C).22,30 evidência C).36 A maioria dos doentes apresenta uso ex-
cessivo de medicação analgésica, no entanto a suspen-
6.9 CEFALEIA HÍPNICA são dos analgésicos geralmente não se traduz em alívio
O tratamento sintomático de primeira linha é a cafeí- da dor.35,37
na, com a toma de uma chávena de café ao acordar com Pequenas séries de doentes reportam alguns casos
a dor, ou, em alternativa, analgésicos com cafeína (grau com benefício de tratamento preventivo com topira-
de recomendação IIa, nível de evidência C). Os tripta- mato, gabapentina, valproato, amitriptlina, nortriptili-
nos revelaram eficácia em casos isolados (grau de re- na, propranolol, clonazepam, mexiletina ou toxina bo-
comendação IIa, nível de evidência C), sendo os AINE, tulínica (grau de recomendação IIa, nível de evidência
opioides, oxigénio e paracetamol geralmente pouco C).35,36,38-42 Os bloqueios de nervo periférico demons-
eficazes (grau de recomendação IIb, nível de evidência traram alívio apenas transitório da cefaleia43 (grau de re-
C).31,32 Em doentes com crises muito frequentes deve comendação IIb, nível de evidência C). Em doentes com
ser privilegiado o tratamento preventivo, para evitar o desencadeante infecioso, pequenas séries descrevem
uso excessivo de medicação sintomática e os seus efei- eficácia de montelucaste, doxiciclina ou metilpredniso-
tos adversos. lona intravenosa42,43 (grau de recomendação IIa, nível de
A cafeína é também eficaz como tratamento preven- evidência C).
tivo (grau de recomendação IIa, nível de evidência C), Na ausência de guidelines ou estudos randomizados
com a toma de pelo menos uma chávena de café antes que orientem o tratamento, alguns autores recomen-
de deitar (40 a 60 mg/dia). Apesar do receio de pro- dam guiar o tratamento pelo fenótipo da cefaleia, sendo
blemas de sono, este efeito secundário verifica-se com habitualmente tentadas várias combinações de fármacos
menor frequência que o esperado.32 O lítio, em doses nesta cefaleia de difícil controlo.37,43
entre 150 a 600 mg/dia é um preventivo eficaz (grau
de recomendação IIa, nível de evidência C), no entan-
to deve ser usado com precaução na população idosa 7. NEVRALGIA DO TRIGÉMEO
tendo em conta o seu perfil de efeitos adversos.31-33
Outra alternativa é a indometacina (25-150 mg/dia) que Introdução
revelou eficácia em pequenas séries de doentes (grau de A nevralgia do trigémeo (NT) é uma entidade clíni-
recomendação IIa, nível de evidência C), com benefício ca caracterizada por episódios de dor muito intensa, de
em cerca de 50% dos casos, especialmente se cefaleia muito curta duração, tipo choque elétrico (com início e
unilateral ou sintomas autonómicos acompanhantes.34 fim abruptos), recorrendo com elevada frequência, ha-
Na cefaleia hípnica, o tratamento preventivo deve ser bitualmente unilateral e localizada ao território inervado
mantido durante 3 a 6 meses, antes de ser tentada a sua por uma ou mais divisões (nervos oftálmico, maxilar e
descontinuação. mandibular) do nervo trigémeo (5º par craniano). Estes
episódios podem ser despertados por alguns estímulos,
6.10 CEFALEIA PERSISTENTE DIÁRIA DESDE habitualmente considerados inócuos (mastigar ou lavar
O INÍCIO os dentes, por exemplo).
A cefaleia persistente diária desde o início tem uma A incidência anual da NT é, de acordo com a litera-
história natural incerta, sendo variável a sua duração e tura, de 4-13 casos por 100 000 habitantes,1,2. Apesar
resposta aos tratamentos. Apesar de alguns casos serem de esta incidência não ser muito elevada, a NT é a mais
autolimitados com remissão em alguns meses, muitos frequente das nevralgias, na população adulta (poden-
doentes evoluem para uma cefaleia persistente duran- do também acometer crianças e adolescentes3), sendo
que essa mesma incidência aumenta gradualmente com ça/tolerabilidade (grau I, nível B).11-14
a idade. 4. Fármacos como o baclofeno (40-80 mg/dia)15 e
a lamotrigina (400 mg/dia, isoladamente ou em
Diagnóstico associação a um dos fármacos de primeira linha)16
Os critérios de diagnóstico para a NT encontram-se podem ser também utilizados no tratamento da
explanados no capítulo 13 da Classificação Internacional NT clássica ou idiopática, embora a evidência que
de Cefaleias – versão 3 (ICHD-3).4 Poder-se-á afirmar suporte a sua utilização seja pouco robusta (grau
o diagnóstico quando estiverem presentes paroxismos IIa, nível C).9-11
recorrentes de dor facial unilateral na distribuição ana- 5. Não se recomenda a utilização de fármacos como
tómica de um ou mais ramos do nervo trigémeo (sem o ácido valpróico (grau IIb, nível C), a gabapentina
irradiação para outros territórios) e preenchendo os cri- (grau IIb, nível C), a pregabalina (grau IIb, nível C),
térios B e C dos seguintes4: o clonazepam (grau IIb, nível C) e o topiramato
A. A dor tem todas as seguintes características: (grau IIb, nível C) no tratamento específico da NT,
1. Duração de uma fração de segundos a 2 minutos; por não existir evidência que suporte a sua eficácia
2. Intensidade grave; e a sua segurança nesta indicação precisa.10,11,17
3. Tipo choque elétrico, fisgada, facada ou guinada. 6. O tratamento farmacológico da NT secundária
B. É precipitada por estímulos inócuos dentro da dis- obedece aos mesmos princípios, embora deva ser
tribuição anatómica do nervo trigémeo afetado. complementada com o tratamento dirigido à causa
C. Não é melhor explicada por outro diagnóstico da subjacente (grau I, nível A).9-11
ICHD-3. 7. Um doente que não responda aos tratamentos far-
A NT pode ser categorizada em 3 tipos distintos: 1) macológicos supracitados ou que não consiga alcan-
a NT clássica, que se presume resultar de compressão çar doses consideradas eficazes devido a efeitos ad-
vascular sobre o nervo trigémeo (habitualmente por versos deve ser considerado como tendo uma NT
um vaso arterial, como é o caso da artéria cerebelosa refratária e, por esse motivo, deve ser referenciado
superior); 2) a NT secundária, em que o quadro do- a um centro especializado (grau I, nível A).18
loroso é sintomático de outra patologia envolvendo o 8. Existe evidência que suporta a utilização de toxi-
nervo trigémeo (como um tumor) ou a sua origem real na botulínica de tipo A no tratamento da NT
no tronco cerebral (como uma lesão desmielinizante de refratária, devendo tal intervenção ser realizada
esclerose múltipla); e 3) a NT idiopática, quando não é em centros com experiência na manipulação deste
possível invocar qualquer explicação para a sua etiologia. fármaco (grau I, nível B).19,20
Estes são aspetos práticos com algum relevo, quando se
equacionam as estratégias de intervenção terapêutica. Terapêutica hospitalar da agudização (crise)
1. Em meio hospitalar e apenas em situações de ur-
Recomendações terapêuticas gência, podem ser utilizadas formulações endove-
Terapêutica farmacológica de base (preventiva) nosas de lidocaína ou de fenitoína (não haven-
1. O tratamento da NT deve iniciar-se por uma abor- do fosfenitoína disponível), na abordagem da NT
dagem médica/farmacológica (grau de recomen- (grau IIa, nível C).11
dação I, nível A). 2. A lidocaína poder-se-á utilizar em doses de 5 mg/
2. Existe evidência que suporta que, nos casos de kg de peso, diluídos em 250 mL de dextrose a 5%,
NT clássica ou idiopática, a carbamazepina (200- perfundindo-se a um ritmo de 1 mg/minuto nas
1200 mg/dia) deve ser o fármaco de primeira es- primeiras 4 horas e de 2 mg/minuto a partir daí.21,22
colha, não existindo contraindicações ou riscos de 3. A fenitoína usa-se em perfusões de 10-20 mg/kg
interação medicamentosa com outros fármacos de peso (máximo de 1000 mg), sendo que o tem-
em uso (grau I, nível A).5-11 po de infusão pode variar entre 30 e 60 minutos,
3. A oxcarbazepina (600-1800 mg/dia) constitui recomendando-se monitorização cardíaca e da
uma excelente alternativa à carbamazepina, sendo tensão arterial durante o procedimento.23
igualmente eficaz e com melhor perfil de seguran- 4. Em doentes com contraindicação para os fármacos
supracitados, poderá ser ponderada a utilização e muito dependente da experiência do neurocirur-

das formulações endovenosas de levetiracetam gião que a executa (grau I, nível C).
(1000-4000 mg/dia) ou lacosamida (200 mg/dia), 3. A descompressão microvascular, os procedimen-
embora a evidência que suporte a sua utilização tos percutâneos sobre o gânglio trigeminal (no-
seja muito escassa (grau IIb, nível C).24-27 meadamente a rizotomia) e a radiocirurgia com
gamma-knife parecem ser eficazes no tratamento
Terapêutica cirúrgica da NT (grau I, nível C).9-11
1. Doentes com NT refratária à terapêutica médica 4. Não existe evidência que suporte a utilização de
são candidatos a tratamento cirúrgico (grau I,nível bloqueios ou neurectomias periféricas no trata-
B).9-11,28
mento da NT, pelo que a sua utilização não se re-
2.
Podem ser utilizadas várias técnicas para abor- comenda (grau IIb, nível C).29
dagem cirúrgica de uma NT, mas a evidência que
suporta a escolha entre cada uma delas é limitada A Tabela 7.1 resume toda esta informação.
Tabela 7.1. Terapêutica da nevralgia do trigémeo

Fármaco Evidência
Terapêutica médica preventiva
Carbamazepina (200-1200 mg/dia) Grau I, nível A
Oxcarbazepina (600-1800 mg/dia) Grau I, nível B
Baclofeno (40-80 mg/dia)

Grau IIa, nível C
Lamotrigina (400 mg/dia)
Toxina botulínica de tipo A Grau I, nível B
Fármaco Evidência
Terapêutica médica da agudização
Fenitoína (10-20 mg/kg)

Grau IIa, nível C
Lidocaína (5 mg/kg)
Levetiracetam (1000-4000 mg/dia)

Grau IIb, nível C
Lacosamida (200 mg/dia)
Procedimento Evidência
Terapêutica cirúrgica
Descompressão microvascular
Procedimentos percutâneos sobre o gânglio trigeminal Grau I, nível C
Radiocirurgia com gamma-knife
8. CEFALEIA POR USO EXCESSIVO DE reconhecidamente capaz de causar cefaleias. Este nexo
MEDICAMENTOS de casualidade é definido de pela relação temporal, signi-
ficando que a cefaleia tem que ocorrer ou agravar de for-
INTRODUÇÃO ma relevante em paralelo com a situação potencialmente
A cefaleia por uso excessivo de medicamentos é clas- causadora (neste caso, o uso excessivo de medicamen-
sificada como uma cefaleia secundária, ou seja, é consi- tos) ou tem que melhorar significativamente em paralelo
derado que ocorre em consequência de outra situação com a melhoria da presumida patologia causal.1,2
No caso particular da cefaleia por uso excessivo de especialistas (nível de evidência C) no entanto a utiliza-
medicamentos, o contexto em que ocorre mais fre- ção desta classificação na prática clínica e na investigação
quentemente é em doentes com cefaleias primárias é recomendada (grau de recomendação I).
preexistentes. A situação mais habitual é que as cefaleias Esta entidade tem uma enorme relevância clínica
prévias se tornem crónicas em estreita relação tempo- dada a sua prevalência. Em estudos populacionais os da-
ral com a patologia causal (neste caso, o uso excessivo dos de prevalência são muito variáveis, pois dependem
de medicamentos) – estes doentes terão, formalmente, do método, local, população (jovens, adultos, idosos),
ambos os diagnósticos – da sua cefaleia primária e do da data de realização do estudo e da definição utilizada.
uso excessivo de medicação, uma cefaleia secundária.1,2 Nos estudos mais recentes, que utilizaram a segunda
Na versão anterior da classificação das cefaleias3,4 era versão da Classificação Internacional,3,4 a sua prevalência
critério de diagnóstico a necessidade destas cefaleias de- varia de 0,5% (Coreia) a 7,2% (Rússia), dependendo do
saparecerem ou reassumirem o seu padrão prévio após país.6 Em contexto clínico, estima-se que cerca de 6%
dois meses de interrupção do uso excessivo de medicadas consultas generalistas e 9% das consultas de neu-
ção. Este critério foi retirado por motivos pragmáticos, rologia sejam devidas a esta situação7; em centros de
pois impedia o diagnóstico até ao efetivo tratamento referência de cefaleias a frequência desta entidade varia
(que nem sempre é bem-sucedido), mas indica que a entre 30% na Europa até 50% nos Estados Unidos.8
terapêutica mais eficiente nesta situação é a suspensão É uma entidade mais frequente em adultos dos 40
da utilização excessiva de medicamentos. aos 50 anos, na maioria dos estudos há um predomínio
de género – o feminino.6 É mais frequente ocorrer em
DIAGNÓSTICO E EPIDEMIOLOGIA indivíduos com enxaqueca (65%) ou cefaleias de tensão
A cefaleia por uso excessivo de medicamentos está (27%) prévias,5 aumentando o risco da sua ocorrência
no capítulo 8 da Classificação Internacional das Cefa- nos indivíduos com obesidade e síndrome metabólico
leias1,2 – cefaleias atribuídas a uma substância ou à sua (OR 5,3), ingestão regular de sedativos ou tranquilizan-
privação – sendo definida como ocorrendo em 15 ou tes (OR 5,2), com ansiedade e/ou depressão comórbi-
mais dias por mês (ou seja, é crónica), num doente com das (OR 4,7), com inatividade (exercício < 3 horas por
cefaleia primária preexistente e desenvolvendo-se em semana, OR 2,7), baixo nível educacional (OR 1,9), com
consequência do uso excessivo regular por mais de 3 doença músculo-esquelética (OR 1,9), tabagismo (OR
meses de medicação aguda ou sintomática para as ce- 1,8) e doença gastrointestinal (OR 1,6) associada.9
faleias. É subclassificada de acordo com a substância É rara a ocorrência desta entidade em indivíduos que
utilizada em excesso – ergotamina, triptanos, analgési- utilizem analgésicos diariamente para outras patologias
cos não opióides, opióides, associações de analgésicos (em doença reumatológica ou noutras causas de dor
e medicamentos de classes farmacológicas múltiplas – crónica),10,11 ocorrendo sobretudo em indivíduos que,
sendo o critério de uso excessivo a utilização de 10 ou concomitantemente, sofram de cefaleias primárias (OR
mais dias por mês do fármaco implicado para a maioria 13,1) ou enxaqueca (OR 6,8) prévia à utilização exces-
das substâncias ou 15 ou mais dias por mês no caso dos siva de medicação.11 Mesmo a utilização regular de opi-
analgésicos não opióides (incluindo paracetamol/ aceto- áceos com fins não analgésicos em doentes com enxa-
mifeno, anti-inflamatórios não esteroides (AINEs), ácido queca pode induzir a ocorrência de cefaleias crónicas,12
acetilsalicílico e outros analgésico não opióides).1,2 Num suportando a teoria que a probabilidade de ocorrência
estudo, foi avaliada a duração média crítica de uso ex- desta entidade depende sobretudo da biologia do indiví-
cessivo de medicação para desenvolver cefaleia crónica duo que utiliza excessivamente analgésicos.
para cada substância, verificando-se que era mais curta
para os triptanos (1,7 anos, em média), depois para os RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS
compostos ergotamínicos (2,7 anos) e finalmente para A atitude terapêutica formal para controle das ce-
os analgésicos (4,8 anos).5 faleias por uso excessivo de analgésicos é a suspensão
As definições de tempo de exposição e dose necessá- do uso excessivo de analgésicos, também designada por
ria para estabelecimento do diagnóstico de acordo com destoxificação. Este processo frequentemente condi-
a Classificação Internacional são baseados em opinião de ciona uma síndrome de abstinência,13 caracterizado por
agravamento das cefaleias, náuseas, vómitos, hipotensão internamento ou de ambulatório com a mesma
/ reação vagal, taquicardia, perturbações do sono, an- taxa de eficácia13,17,19 – recomendação grau I, nível
siedade, inquietação e irritabilidade, que habitualmente A.13,17,19 Pode-se considerar a destoxificação em re-
persiste entre 2 a 10 dias mas pode durar até 4 semanas, gime de internamento em casos de elevada com-
dependendo do fármaco a suspender. Habitualmente a plexidade, definidos como apresentando doença
sua duração é mais curta nos indivíduos que utilizam ex- médica concomitante significativa ou diagnóstico
cessivamente triptanos – em média 4,1 dias – do que os concomitante de perturbação do humor, da an-
que utilizam ergotamínicos (6,7 dias) ou AINEs (9,5 dias, siedade, abuso de substâncias ou perturbação do
em média)14. A destoxificação resulta em elevadas taxas comportamento alimentar ou utilização diária de
de remissão – de 66% a 100% aos 6 meses e 60% a múltiplas doses de várias substâncias analgésicas ou
83% após 1 ano de suspensão, mas igualmente elevadas problemas sociais ou ambientais relevantes ou his-
taxas de recaída, cerca de 17% a 43% no primeiro ano tória de recaída após procedimento de destoxifica-
e até 24% a 45% no quarto ano,15 pelo que uma das ção prévio22 – recomendação grau II, nível B.
estratégias terapêuticas relevantes adicionais é a pre- A suspensão da utilização excessiva de medicação
venção da recorrência. pode ser abrupta ou progressiva (ou seja, reduzi-
Em resumo, os objetivos do tratamento são16: da sucessivamente em 10% a 20% por semana),
1. S uspensão da utilização excessiva de medicação ou sendo a maioria dos especialistas mais favorável à
destoxificação suspensão abrupta, dado que o sofrimento rela-
2. T ratamento da síndrome de abstinência cionado com a síndrome de abstinência é contido
3. T ratamento da cefaleia por utilização excessiva de em menos tempo, abreviando a melhoria clínica e
medicação facilitando a mudança de comportamento do do-
4. P revenção da recorrência ente16,23 – recomendação grau IIb, nível C. Pode-se
considerar a descontinuação progressiva nos casos
1. Suspensão da utilização excessiva de medi- de utilização excessiva de barbitúricos, opióides ou
cação ou destoxificação benzodiazepinas,23 dado o risco acrescido de sinto-
matologia de abstinência mais tardia nos casos de
A educação sobre a patologia e o aconselhamento fármacos com maiores semividas (como barbitúri-
de suspensão da medicação utilizada em excesso são cos e benzodiazepinas) e mais complexas, tal como
eficientes na redução da frequência de ingestão de a disautonomia, alterações do humor, tremor, hi-
medicação aguda e na redução da frequência das cefa- perreflexia, síndrome confusional, alucinações e
leias9,13,16,17 – recomendação grau I, nível B – e devem convulsões – recomendação grau IIb, nível C.
ser oferecidas a todos os doentes9,13,18 até porque A suspensão abrupta da utilização excessiva de me-
existe evidência de toxicidade sistémica dos fármacos dicação efetuada de forma absoluta é mais eficiente
utilizados em excesso15 (boa prática clínica). em reverter a enxaqueca crónica para episódica e
A suspensão da utilização excessiva de medicação suspender a utilização excessiva de medicação se
deve ser efetuada como terapêutica para a cefaleia não for permitida a utilização de nenhum analgésico
por utilização excessiva de medicação, com o obje- nos 2 meses após a suspensão, quando comparado
tivo de diminuir a frequência das cefaleias13,19 (reco- com a permissão de utilização de 2 dias de medi-
mendação grau I, nível B) e de melhorar a resposta cação aguda por semana nesse mesmo período21 –
da cefaleia primária inicial à terapêutica profilática20 recomendação grau II, nível de evidência C.
– recomendação grau II, nível C .
A suspensão abrupta da utilização excessiva de medi- 2. Terapêutica da síndrome de abstinência
cação efetuada isoladamente durante 2 meses é efi- A síndrome de abstinência de analgésicos e/ou
ciente em retomar o padrão de enxaqueca episódi- triptanos após suspensão abrupta da utilização ex-
ca15,21– recomendação grau IIa, nível de evidência C. cessiva de medicação pode possivelmente ser ali-
A suspensão da utilização excessiva de medicação viado e/ou encurtado através da medicação com
ou destoxificação pode ser efetuada em regime de corticoides, em particular prednisolona (60 mg 2
dias, com redução progressiva de 20 mg a cada 2 com triptanos orais em regime SOS32 ou nas doses
dias até suspensão ou 100 mg por dia, durante 5 de 50 a 200 mg durante pelo menos 12 semanas33 é
dias)13,19 – recomendação grau II, nível B. A conside- provavelmente útil, com o objetivo de reduzir o nú-
rar utilização concomitante de inibidores da bomba mero de dias com enxaqueca e a utilização excessiva
de protões, sobretudo em doentes com utilização de analgésicos em doentes com enxaqueca crónica
excessiva de AINEs concomitante, que apresentam e utilização excessiva de medicação. Não existe evi-
risco acrescido de ulceras pépticas24 – recomenda- dência que permita recomendar a sua utilização sem
ção grau IIb, nível C. O celecoxib oral (400 mg/dia a suspensão da utilização excessiva de medicação e
durante 5 dias, com redução de 100 mg/dia a cada deve ser considerado o elevado risco de abandono
5 dias) pode ter efeito semelhante – recomendação do tratamento por efeitos adversos13,33 – recomen-
grau IIb, nível C. dação grau IIb, nível de evidência B.
O tratamento do agravamento das cefaleias na sín- Quando associada à suspensão da utilização exces-
drome de abstinência com AINEs (em particular siva de medicação, a utilização de pregabalina 100 a
naproxeno e ácido tofenamico) ou sumatriptano 150 mg/dia durante pelo menos 16 semanas parece
não é recomendado23,25 – grau de recomendação ser tão eficaz como o topiramato 50 a 100 mg/dia
IIb, nível C. durante 16 semanas34 – recomendação grau IIb, ní-
O tratamento do agravamento das cefaleias na vel de evidência C.
síndrome de abstinência com dihidroergotami- A utilização de valproato semisódico 800 mg/dia
na (DHE) endovenosa (em esquema ou perfusão durante 12 semanas associado à suspensão da utili-
contínua, em regime de hospital de dia ou inter- zação excessiva de medicação parece ser superior
namento) é utilizado frequentemente em centros à suspensão isolada da medicação na redução do
dos Estados Unidos, embora não haja evidência da número de dias de dor de cabeça35,36 – recomenda-
sua eficácia26–28 – recomendação grau IIa, nível C. O ções grau IIb, nível C.
risco de efeitos secundários desta terapêutica é de A utilização de preventivos orais incluindo valproa-
cerca de 50% sobretudo náuseas e vómitos (30%), to de sódio, propranolol, topiramato, amitriptilina,
cãibras, crise hipertensiva,29 existindo ainda riscos flunarizina e inibidores seletivos da recaptação da
associados ao seu uso prolongado e interações me- serotonina no início ou precocemente (em dias)
dicamentosas relevantes. após a suspensão da utilização excessiva de medi-
O tratamento do agravamento das cefaleias na cação pode ser eficiente na redução da frequência
síndrome de abstinência com outros agentes, no- das cefaleias e da redução da utilização excessiva
meadamente divalproato de sódio (dose de carga de medicação13,15,17 – recomendações grau IIa, nível
15 mg/kg, seguido por 5 mg/kg de 8/8 horas)30 ou de evidência B.
perfusão de lidocaína IV (2 mg/minutos por 7 a 10 Em doentes com enxaqueca e outras cefaleias as-
dias) não tem evidência de eficácia – recomendação sociadas a utilização excessiva de medicação o iní-
grau IIb, nível C. cio de preventivos orais de acordo com a decisão
A utilização de terapêutica sintomática para os clínica (incluindo candesartan, amitriptilina, gaba-
sintomas de abstinência com antieméticos, neuro- pentina, divalproato de sódio e beta-bloqueantes)
lépticos e hidratação endovenosa para as náuseas sem suspender a utilização excessiva de medicação
e vómitos, amitriptilina ou outros sedativos para pode ser superior à suspensão abrupta isolada da
insónia, beta-bloqueantes para tremor e taquicar- utilização excessiva de medicação na redução do
dia13,16 não tem suporte científico23,31 – recomenda- número de dias com dor de cabeça, aos 3 meses,
ção grau IIb, nível C. apresentando menor taxa de desistências,15,37 pelo
que pode ser considerada como opção terapêutica9
3. Terapêutica para a cefaleia de utilização – recomendação grau IIB, nível de evidência C.
excessiva de medicação A utilização de toxina onabotulínica tipo A associada
A utilização de topiramato nas doses de 100 mg à suspensão da utilização excessiva de medicação em
por dia durante pelo menos 8 semanas associado doentes com enxaqueca crónica e utilização excessiva
de medicação não tem benefício adicional sobre a sus- guimento e educação regular destes doentes9,13,16,40
pensão da utilização excessiva de medicação isolada- – recomendação de grau I, nível de evidência C
mente, nem utilizando 100 unidades (10 nos músculos (boa prática clínica)
frontais, 5 nos corrugadores, 5 nos temporais, 10 nos A utilização de topiramato nas doses de 50 a 200
para-espinhais cervicais e 10 nos trapézios)38 nem 155 mg por dia durante 12 semanas é uma terapêutica
Unidades segundo o protocolo PREEMPT39 – reco- profilática eficaz para a enxaqueca crónica, mesmo
mendação grau II, nível de evidência A. em doentes com utilização excessiva de medicação
Para tratamento da cefaleia por utilização excessiva que não tenham sido sujeitos a suspensão da utili-
de analgésicos a utilização de nabilona, acupuntura, zação excessiva de medicação9,33 – recomendação
bloqueio anestésico do occipital ou estimulação do grau II, nível A.
nervo occipital não tem suporte científico robusto, A utilização de toxina onabotulínica tipo A, 155 a
não devendo ser considerada15 – recomendação 195 unidades segundo o protocolo PREEMPT a
grau IIB, nível de evidência C. cada 12 semanas é uma terapêutica profilática eficaz
para a enxaqueca crónica, mesmo em doentes com
4. Prevenção da recorrência utilização excessiva de medicação que não tenham
Em doentes com enxaqueca crónica e utilização sido sujeitos a suspensão da utilização excessiva de
excessiva de medicação que suspendam abrupta- medicação9,41 – recomendação grau II, nível A.
mente a utilização excessiva de medicação durante O erenumab 70 a 140 mg 4/4 semanas durante 3
2 meses cerca de 42% a 56% reverte para enxa- meses é provavelmente eficaz na redução da fre-
queca episódica no entanto entre 74% a 85% ainda quência da enxaqueca em doentes com enxaqueca
apresenta uma frequência de crises que justifica a crónica e utilização excessiva de medicação que não
introdução de medicação preventiva para a enxa- suspendam a utilização excessiva de medicação9,42,43
queca21 e a introdução dessa medicação apresenta – recomendação grau II, nível de evidência B.
uma taxa de resposta melhor do que antes da sus- O fremanezumab 675 mg trimestral ou 675 mg
pensão da utilização excessiva de medicação20,31 – (dose de carga) seguido de 225 mg de 4/4 semanas
recomendação grau II, nível de evidência C. pode ser eficaz na redução de dias de ingestão de
A taxa de recorrência da cefaleia por utilização ex- medicação aguda às 12 semanas em doentes com
cessiva de medicação é de cerca de 13% a 34% aos enxaqueca crónica e utilização excessiva de me-
6 meses, e de 17% a 43% após um ano, sendo que dicação que não suspendam a utilização excessiva
a maioria dos doentes (94%) recai no primeiro ano de medicação9,44 – recomendação grau IIa, nível de
após suspensão. A recaída no primeiro é um predi- evidência B.
tor significativo para a obtenção de remissão susti- O galcanezumab 120 ou 240 mg 4/4 semanas du-
da a longo prazo (4 anos), pelo que é recomendada rante 3 a 6 meses parece ser tão eficaz na redução
a introdução de medicação preventiva em mono- dos dias com enxaqueca e dos dias de ingestão de
terapia para a cefaleia primária, de forma a evitar a medicação aguda nos doentes com enxaqueca cró-
recorrência13,15,23,40 – recomendação de grau I, nível nica quer tenham quer não tenham cefaleia por uti-
de evidência B. lização excessiva de medicação associada, que não
Ter apoio de um enfermeiro ou de uma ferramen- suspendam a utilização excessiva de medicação45 –
ta eletrónica que permita o contacto com profis- recomendação grau IIa, nível de evidência B.
sionais de saúde de forma a manter a utilização de
analgésicos no limite de segurança (no máximo 2 5. Abordagem integrada
dias por semana)40 pode diminuir o risco de recaída A prevenção primária da cefaleia por utilização ex-
em doentes que suspendam a utilização excessiva cessiva de medicação pode passar por campanhas
de analgésicos, associada ou não ao início precoce educativas populacionais, que melhoram o conhe-
de preventivos17 – recomendação de grau II, nível cimento sobre a patologia, muito embora se des-
de evidência C. conheça o impacto na diminuição da sua frequência
Dado o risco de recorrência, é recomendado o se- ou severidade9,46 – recomendação grau IIa, nível de
evidência C. triptanos o melhor prognóstico. Dados sobre a

A prevenção primária da cefaleia por utilização ex- utilização de analgésicos de combinação (contendo
cessiva de medicação deve incluir procedimentos cafeína ou butabital), analgésicos simples e ergota-
educativos a doentes em risco, com elevada fre- mínicos é controversa.15 Não existe evidência que
quência de cefaleias, quer seja efetuada por folhe- suporte que a alteração do fármaco utilizado em
tos informativos, consultas de cuidados de saúde excesso como medida de controlo da cefaleia por
primária ou centros especializados46 – recomenda- uso excessivo de medicação – recomendação grau
ção grau IIa, nível de evidência C. III, nível de evidência C.
Existem fatores preditores de maior risco de re-
corrência, tais como doença psiquiátrica (incluindo RESUMO DAS ORIENTAÇÕES
o tipo de personalidade, a tendência para a de- TERAPÊUTICAS
pendência, ansiedade e depressão) as condições
socioeconómicas (baixa qualidade de vida, ser Os doentes com cefaleia por utilização excessiva de
solteiro(a), desemprego e consumo regular de café, medicação devem ser educados sobre a patologia
álcool e tabaco) e a maior severidade da doença e aconselhados a suspender a medicação utilizada
inicial, traduzida pela maior intensidade de dor, fre- em excesso – recomendação grau I, nível B (boa
quência de crises, duração de doença, pontuação prática clínica).
na MIDAS, número de consultas prévias e ter asso- A suspensão da utilização excessiva de medicação é
ciadas alterações do sono e outras dores corporais recomendada, dado que é uma medida eficiente e
crónicas15,17 embora a utilidade do controle destes consensual para diminuir a frequência das cefaleias
fatores não esteja demonstrada em termos de me- – recomendação grau I, nível B – e provavelmente
lhoria do prognóstico18,40 – recomendação de grau melhora a resposta da cefaleia primária inicial à tera-
IIa, nível C. pêutica profilática – recomendação grau II, nível C.
Mesmo em doentes sem estes fatores de risco, a A suspensão da utilização excessiva de medicação
implementação de medidas adicionais tais como ou destoxificação pode ser efetuada em regime de
terapêutica comportamental (relaxamento, gestão ambulatório – recomendação grau I, nível A – e de
de ansiedade, biofeedback) e medidas de estilo de forma abrupta – recomendação grau IIb, nível C,
vida (diminuição do consumo de cafeína e álcool, devendo ser recomendada a abstinência total dos
suspensão do tabagismo, medidas de higiene de analgésicos durante 2 meses (recomendação grau
sono, um programa de exercício regular e regime II, nível de evidência C). Pode-se considerar a des-
alimentar equilibrado e regular) pode ser conside- continuação progressiva e/ou em regime de inter-
rada, embora sem documentação da sua utilidade40 namento em casos mais complexos e de risco de
– recomendação de grau IIa, nível de evidência C. abstinência mais complexa – recomendação grau
O tratamento multidisciplinar incluindo enfermei- IIb, nível C.
ros, psicólogos e fisioterapeutas pode ser útil no A síndrome de abstinência de analgésicos e/ou trip-
controle das cefaleias crónicas associadas à utiliza- tanos após suspensão abrupta da utilização excessi-
ção excessiva de medicação, sobretudo nos casos va de medicação pode ser aliviado e/ou encurtado
mais complexos e com mais comorbilidades23,47 – através da medicação com prednisolona – reco-
recomendação de grau IIa, nível de evidência C. mendação grau II, nível B.
O tratamento da cefaleia por utilização excessiva de Não deve ser iniciada medicação farmacológica
analgésicos pode reduzir o impacto da ansiedade e com topiramato, divalproato de sódio, pregabalina
depressão associadas47 – recomendação de grau IIa, (recomendação grau IIb, nível de evidência C) ou
nível de evidência C. toxina onabotulínica tipo A (recomendação grau II,
O tipo de fármaco utilizado em excesso pode igual- nível de evidência A) sem ser efetuada a suspensão
mente influenciar o risco de recorrência, sendo que da utilização excessiva de medicação.
os utilizadores excessivos de opioides apresentam Embora a suspensão abrupta isolada da medicação
pior prognóstico e os utilizadores excessivos de seja eficaz na redução do número de dias com dor
de cabeça (recomendação grau II, nível de evidên- meiros, psicólogos e fisioterapeutas que permita
cia C), a introdução simultânea/ precoce de pre- implementação de medidas adicionais (terapêutica
ventivos orais é provavelmente superior na redu- comportamental e medidas de estilo de vida), con-
ção da frequência das crises, avaliada aos 3 meses trole sintomático das comorbilidades, assim como
(recomendação grau IIb, nível de evidência C), pelo um método de contacto mais próximo com os pro-
que se recomenda que seja efetuada precocemen- fissionais de saúde – recomendação de grau IIa, ní-
te ou ainda antes da suspensão da medicação, se vel de evidência C.
possível.13
É recomendada introdução de medicação preven-
tiva para a cefaleia primária após tratamento da ce- 9. SITUAÇÕES ESPECIAIS
faleia por uso excessivo de medicação de forma a
evitar a sua recorrência – recomendação de grau I, 9.1 RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS
nível de evidência B, sendo igualmente recomen- PARA AS CEFALEIAS PRIMÁRIAS NA
dado o seguimento regular destes doentes13 – re- POPULAÇÃO PEDIÁTRICA
comendação de grau I, nível de evidência C (boa A – Enxaqueca
prática clínica). Apesar da elevada prevalência da enxaqueca (2,7%-
Em doentes com enxaqueca e outras cefaleias as- 10%) na população pediátrica, esta continua a ser sub-
sociadas a utilização excessiva de medicação, o iní- diagnosticada e subtratada.
cio de preventivos orais de acordo com a decisão O seu diagnóstico é mais difícil na criança pela di-
clínica (incluindo candesartan, amitriptilina, gaba- ficuldade de esta expressar as características das suas
pentina, divalproato de sódio e beta-bloqueantes) cefaleias. Algumas das particularidades da enxaqueca da
sem suspender a utilização excessiva de medicação criança são atualmente reconhecidas na nova classifica-
pode ser considerada como opção terapêutica – ção internacional das cefaleias (ICHD-3): duração mais
recomendação grau IIb, nível de evidência C. curta dos episódios, localização bilateral e proeminência
O topiramato e a toxina botulínica parecem ser tão das manifestações gastrointestinais (dor abdominal, náu-
eficazes na redução dos dias com enxaqueca e/ou seas e vómitos).1,2
dias de ingestão de medicação aguda em doentes Há poucos ensaios clínicos randomizados e contro-
com enxaqueca crónica independentemente de lados com placebo sobre o tratamento agudo e sobre
apresentarem cefaleia por utilização excessiva de a profilaxia da enxaqueca na pediatria, e está demons-
medicação – recomendação grau II, nível A. trada nas crianças uma alta resposta ao placebo, o que
Os anticorpos monoclonais erenumab, fremane- dificulta as orientações terapêuticas que muitas vezes
zumab e galcanezumab parecem ser tão eficazes são adaptadas dos estudos dos adultos.3
na redução dos dias com enxaqueca e/ou dias de As cefaleias, tal como outras dores, são um fenómeno
ingestão de medicação aguda em doentes com en- com componente biopsicossocial e assim o tratamento
xaqueca crónica independentemente de apresenta- terá que ser sempre interdisciplinar e multimodal.4
rem cefaleia por utilização excessiva de medicação
– recomendação grau IIa, nível de evidência B. Medidas gerais
Dado o risco de recorrência, é recomendado o se- O tratamento da enxaqueca pediátrica deve incluir
guimento e educação regular dos doentes que efe- o envolvimento dos pais/cuidadores e da escola. Na
tuem o tratamento de cefaleias crónicas associadas a escola devem ser criadas condições para que a criança
utilização excessiva de medicação, reforçando a ne- possa tomar precocemente a medicação e repousar ou
cessidade de cumprir o limite máximo de 2 dias com dormir num local escuro e silencioso. Deve-se educar a
medicação analgésica por semana – recomendação criança e a família sobre a enxaqueca, nomeadamente
de grau I, nível de evidência C (boa prática clínica). como atuar na fase aguda, relembrando a importância
Nos doentes mais complexos, com maior risco de de evitar o abuso de analgésicos (não usar mais de 3
recorrência e com comorbilidades pode ser útil dias por semana fármacos como paracetamol ou anti-
uma abordagem multidisciplinar incluindo enfer- -inflamatórios não esteroides, AINEs, e não usar mais de
2 dias por semana os triptanos). Deve-se reforçar a ne- Há poucos estudos com antieméticos na enxaqueca na
cessidade de modificar o estilo de vida e tentar corrigir criança. A prometazina (0,25-0,5 mg/kg/dose po ou
possíveis fatores precipitantes das crises de enxaqueca. retal) é um dos mais usados nas crianças acima dos 2
Um dos sítios que poderá ser aconselhado aos pais e aos anos por ser eficaz e ter poucos efeitos extrapiramidais
jovens consultar é headachereliefguide.com. (grau IIa, nível C). A proclorperazina (grau IIa, nível B)
Exercício físico e alimentação – Apesar de na e a metoclopramida (grau IIa, nível C) mostraram ser
criança haver poucos estudos, recomenda-se a prática mais eficazes mas parecem ter mais efeitos extrapira-
de exercício físico e evitar saltar refeições, particular- midais.12,13
mente o pequeno-almoço (grau IIa, nível C). O controlo Nos episódios moderados a graves que são refratá-
da obesidade (grau I-IIa, nível B) mostrou ser importan- rios aos fármacos de primeira linha devemos utilizar os
te na prevenção da cefaleia crónica.5,6 Também o au- triptanos, que são o grupo de fármacos com mais estu-
mento do aporte de água está associado a melhoria da dos na enxaqueca pediátrica. São eficazes e bem tolera-
gravidade da cefaleia e da qualidade de vida no adulto. dos, mas os resultados dos ensaios clínicos são variáveis
Não foram feitos estudos na criança, mas sabe-se que e inconsistentes. Na criança ou adolescente os principais
55% dos jovens com idades 6-19 estavam ligeiramente efeitos secundários reportados nos estudos com os trip-
desidratados pela análise da concentração urinária.7 tanos orais foram: fadiga, tonturas, astenia, boca seca,
Sono – Tentar manter período de sono adequado à
náuseas e vómito. Nos triptanos nasais os principais
idade e horários regulares (grau I-II, nível C) podendo
efeitos secundários foram: alteração do sabor, sintomas
seguir as recomendações da Academia Americana Medi-
nasais e náuseas.14 Tal como no adulto também devem
cina do Sono.8 Excluir e tratar patologia do sono.
ser evitados nas crianças com história de AVC ou do-
Relaxamento (grau I-IIa, nível C) – O stress pode
ença vascular periférica. Avaliar sempre a TA antes de
precipitar as crises de enxaqueca. Há várias técnicas de
prescrever triptanos. Na Tabela 9.1 estão assinalados
relaxamento que as crianças e adolescentes podem fa-
os principais triptanos. A escolha vai depender da idade
cilmente treinar (técnicas de respiração diafragmática,
e das formulações disponíveis.
técnica de relaxamento muscular progressivo, relaxa-
O almotriptano e o rizatriptano têm evidência
mento usando imagens ou pensar num local preferido.)
(grau I, nível A) da sua eficácia via oral estando aprova-
dos pela FDA para usar no adolescente e na criança.15
Tratamento Sintomático
Nas crianças ou adolescentes que não respondem
A medicação deve ser tomada nas doses eficazes e o
à monoterapia podemos associar triptano com AINE.
mais precocemente possível, enquanto a dor não é mui-
Dois estudos randomizados e controlados com placebo,
to intensa e com o objetivo de controlar a crise em 1 a 2
horas. O tratamento sintomático da crise de enxaqueca utilizaram associação sumatriptano/naproxeno em
na pediatria está resumido na Tabela 9.1. jovens dos 12 aos 17 anos e mostram eficácia superior
Nos episódios ligeiros a moderados os fármacos de ao placebo com boa tolerabilidade, mas com mais efei-
primeira linha utilizados habitualmente são o ibuprofe- tos secundários comparativamente ao placebo (grau I,
no (grau I, nível A) e o paracetamol (grau I, nível B) nível A).16,17
que demonstraram eficácia e segurança no tratamento Outros triptanos orais (zolmitriptano, sumatriptano,
sintomático da enxaqueca na criança. O ibuprofeno foi frovatriptano, eletriptano e narotriptano) não se mos-
superior ao paracetamol.9,10 Não há estudos relevantes traram eficazes no tratamento da enxaqueca na idade
relativamente ao uso de outros AINEs como o naproxe- pediátrica (grau IIb, nível A).15
no, o cetorolac, o diclofenac ou a indometacina no trata- O sumatriptano spray nasal e o zolmitriptano
mento da enxaqueca na pediatria (grau IIa, nível C). Os spray nasal são eficazes na enxaqueca em idade pediá-
produtos contendo aspirina devem ser evitados abaixo trica (grau I, nível A15).
dos 16 anos para evitar risco da síndrome de Reye.11 Relativamente ao sumatriptano subcutâneo (SC)
Se os episódios são acompanhados de náuseas ou vó- há apenas 2 pequenos ensaios com jovens dos 6-18 anos
mitos deve usar-se precocemente um antiemético que, que mostrou ser eficaz, mas com percentagem alta de
para além de aliviar esses sintomas, causa sonolência. efeitos secundários (grau IIb, nível B).18,19
Tabela 9.1. Fármacos usados no tratamento agudo da enxaqueca na pediatria

Fármaco Dose/kg (via) Nível Evidência
Ibuprofeno 7,5 -10 mg/kg (PO) q8 horas Nível A
máx. 800 mg/dose, 2400 mg/dia
Paracetamol 10 -15 mg/kg (PO) q6-8 horas Nível B

máx. 1 gr q6 horas
Naproxeno 5-10 mg/kg (PO) q8-12 horas Nível C
Cetorolac 0,5 mg/kg (EV) q6h Nível B

máx. 30 mg/dose, 60 mg/dia durante 48 horas.
Domperidona Oral: 0,25 mg/kg q8 horas Nível C
Metoclopramida EV: 0,13-0,15 mg/kg máx. 10 mg/dose Nível C

Oral: 0,1-0,15 mg/kg máx. 30 mg/dose
Ondansetron EV: 0,1 mg/kg máx. 8 mg/dose Nível C

Oral:
<0,3 m2 – 1 mg/dose;
0,3-0,6 m2 – 2 mg/dose;
0,6-1 m2 – 4 mg/dose;
>1 m2 – 4-8 mg/dose.
Prometazina Nível C
0,25-0,5 mg/kg q4-6 horas
Proclorperazina Nível B
(não disponível Portugal) 0,15 mg/kg (EV) máx. 10 mg/dose
<40 kg >40 kg
Sumatriptano (spray nasal) 5-10 mg 20 mg Nível A

(12-17 A)
(EMA)
Sumatriptano SC 0,1 mg/kg 3-6 mg Nível B

(não está aprovado)
Sumatriptano/naproxeno(PO) 10/60 mg, 30/180 mg, 85/500 Nível B

(12-17 A)
(FDA)
Almotriptano (PO) 6,25 mg 12,5 mg Nível A

(12-17 A)
(FDA)
Rizatriptano (PO) 5 mg 10 mg Nível A

(6-17A)
(FDA)
Zolmitriptano (spray nasal) 2,5 mg 5 mg Nível A

(12-17A)
(FDA)
A1) Enxaqueca no serviço de urgência (SU) graves com muitos vómitos é útil iniciar fluidoterapia EV.
de pediatria Não há protocolo ideal, varia em função da experiência e
A abordagem da enxaqueca no SU de pediatria deve dos fármacos disponíveis, por exemplo: fluidoterapia EV
basear-se nos mesmos princípios de tratamento dos epi- + proclorperazina seguida de cetorolac EV (grau IIa, nível
sódios moderados a graves, mas com possibilidade de C) ou fluidoterapia EV+metoclopramida (grau IIb, nível
usar a via endovenosa (EV). Há apenas um estudo pros- C). Outros fármacos: valproato EV – a evidência do seu
petivo randomizado duplamente cego que mostra a eficá- benefício no tratamento da enxaqueca é limitada (nível
cia do cetorolac EV (grau IIa, nível B) no tratamento da C).21 Um estudo retrospetivo com 31 crianças no SU
enxaqueca, mas quando comparado com a proclorpe- (idade média 15 anos) documentou melhoria significativa
razina EV, esta última mostrou ser mais eficaz (grau IIa, com boa tolerância.22
nível B).20 Outros estudos retrospetivos também apoiam Não devem ser usados no tratamento sintomático da
estes dados . Antes de administrar qualquer fármaco
11
enxaqueca na pediatria os derivados da ergotamina e os
no SU confirmar sempre a medicação que foi feita em opióides, dada a má relação eficácia/tolerabilidade (grau
ambulatório (fármaco, dose, horário). No SU nos casos III, nível B).23,24
Tratamento profilático para uso em crianças 12-17 anos como profilático da

O tratamento preventivo da enxaqueca está indicado enxaqueca com base nos resultados de um estudo ran-
se as crises são frequentes ou prolongadas, se interfe- domizado, duplamente cego e placebo-controlo.32
rem com as atividades vida diária, se há contraindicação
Pode iniciar-se com 0,5-1 mg/kg/dia e ir aumentan-
para uso dos fármacos para tratamento agudo, se o tra-
do semanalmente até 2-3 mg/kg/dia (máximo 100 mg).
tamento sintomático é ineficaz, se há risco de cefaleia
Principais efeitos secundários: alterações cognitivas,
por abuso medicamentoso e na enxaqueca menstrual.
perda de apetite (cuidado com o uso nos adolescentes
1- Tratamento farmacológico com suspeita de anorexia), perda ponderal, parestesias
Há poucos estudos na pediatria sobre a eficácia dos e cálculos renais.
fármacos usados na profilaxia da enxaqueca. A escolha Flunarizina (grau IIa, nível B) – pode ser eficaz, mas
do fármaco deve ser individualizada e tendo em atenção há poucos estudos RCP.33 Pode iniciar-se com 5 mg dose
os efeitos secundários e comorbilidades. Deve-se iniciar
única à noite e aumentar até 10 mg. Principais efeitos
com uma dose baixa e ir titulando até obter benefício,
secundários: sedação e aumento peso.
atingir a dose máxima ou surgirem efeitos secundários
Valproato (grau IIa, nível B) – poderá ser eficaz, mas
importantes. A duração ideal do tratamento não está
estudada, na prática a maioria dos autores recomenda os estudos na pediatria são limitados.34 Doses sugeridas
no mínimo 3 meses e se eficaz manter durante 6 a 12 10-30 mg/kg/dia repartido em 2 tomas. Principais efeitos
meses. secundários: sedação, tonturas, aumentam apetite. Evitar
São vários os fármacos usados no tratamento pro- o seu uso antes dos 5 anos (risco de hepatotoxicidade) e
filático da enxaqueca na criança ou adolescente, mas nas jovens em idade reprodutiva (teratogenicidade).
apenas o topiramato tem aprovação pela FDA na faixa Gabapentina, levetiracetam (grau IIb, nível C,):
etária dos 12-17 anos. Não há qualquer fármaco apro-
poucos estudos de qualidade.35,36
vado abaixo dos 12 anos.25
Um ensaio multicêntrico controlado randomizado
A experiência clínica e a extrapolação de estudos dos
adultos permitem utilizar alguns fármacos apesar de não com crianças e adolescentes (8-17 anos) (CHAMP Stu-
estarem suficientemente estudados na criança: dy – Childhood and Adolescent Migraine Prevention Trial)
Propranolol (grau IIa, nível C) – há poucos estudos mostrou que nos três braços do estudo (amitriptilina (1
na criança e com diferentes resultados.26-28 As doses ha- mg/kg), topiramato (2 mg/kg) e placebo) cerca de 60%
bitualmente usadas são 1-3 mg/kg/dia repartido em 3 obtiveram uma redução ≥50% nos dias com cefaleias,
tomas. Deve-se monitorizar FC e TA a cada 3 meses. 24 semanas após o início do tratamento profilático. O
Evitar o seu uso nas crianças com asma, diabetes ou de-
topiramato não foi superior à amitriptilina ou ao place-
pressão.
bo. Os efeitos secundários foram superiores no grupo
Amitriptilina (grau IIa, nível B) – também os estu-
da amitriptilina e do topiramato comparativamente ao
dos são limitados na pediatria.29,30 A dose ideal não foi
estabelecida, e as recomendações variam. Pode iniciar- placebo.30,37 Estes resultados têm levado a questionar a
-se com 5-10 mg em dose única à noite e aumentar 0,25 sua utilidade no tratamento da enxaqueca recorrente.
mg/kg/dia a cada 2 semanas. Principais efeitos secundá- Estão a ser preparados na pediatria ensaios com os
rios: sedação, aumento peso, hipertensão, boca seca, Ac monoclonais anti-CGRP.38
retenção urinária, alterações ECG (deve-se realizar Até haver resultados um grupo de peritos reuniu e
ECG se doses > 1 mg/kg/dia.)
publicou um artigo com algumas recomendações (ver
Nortriptilina – não há estudos randomizados na
Tabela 9.2), onde defendem que estes fármacos pode-
criança/adolescente.
rão ser utilizados em casos selecionados, mas mantendo
Topiramato – Os resultados sobre a sua eficácia
como profilático da enxaqueca na criança são contradi- um seguimento apertado e tendo sempre em conside-
tórios (grau IIa, nível A).30,31 ração as características do doente como a idade, estado
É atualmente o único fármaco aprovado pela FDA pubertário e comorbilidades médicas.39
Tabela 9.2. Sugestões de indicações, contraindicações e monitorização para o uso dos Ac monoclonais anti-CGRP e
anti-rCGRP nas crianças e adolescentes com enxaqueca39
Indicações Contraindicações Monitorização
≥8 dias/mês com cefaleias Alteração da barreira hemato Estado pubertário
encefálica (ex: história de meningite
PedMIDAS ≥ 30 recente, neurocirurgia recente) Estado do osso, considerar
doseamento vitamina D
Ineficácia de ≥ 2 tratamentos Doença cardiovascular grave, AVC
preventivos (farmacológicos e/ou não Crescimento linear
farmacológicos) Amamentação, gravidez, ou plano
para engravidar. Peso/ índice massa corporal
Adolescente pós-pubertário ou crianças
pré-púberes em casos selecionados Infeções
Possibilidade de gravidez
2- Tratamento nutracêutico e à enxaqueca abdominal têm sido sugeridos alguns tra-

A vitamina B12 (riboflavina) é o suplemento mais tamentos na crise, utilizando antieméticos, triptanos (su-
estudado (25 a 400 mg 1x/dia) mas a evidência da sua matriptano SC e intranasal) e nutracêuticos (grau IIa, nível
eficácia na pediatria é limitada e inconclusiva (grau IIb, C) e na profilaxia utilizando principalmente a amitriptilina
nível B).40,41 nas crianças >5 anos (grau IIa, nível B).48-51
A melatonina 3 mg/d poderá ser eficaz (grau IIa, ní- Em resumo, as evidências atuais sugerem que a me-
vel B/C).42,43 lhor forma de tratar a enxaqueca na criança e adolescente
Outros suplementos como o magnésio e a coenzima deve envolver um tratamento interdisciplinar multimodal.
Q10 apresentam dados limitados e de baixa qualidade Integrando os dados da literatura atual uma possível pro-
(grau IIB, nível C).40 posta para tratar a enxaqueca pediátrica seria52:
Educação sobre hábitos vida saudáveis (sono, ali-
3- Tratamento psicológico mentação e exercício) e sobre perda de peso se
Terapia cognitivo-comportamental (TCC): Vá- tiver excesso de peso ou obesidade
rios estudos demonstraram a eficácia da TCC no Educação sobre a importância do tratamento pre-
controlo da cefaleia crónica e recorrente na crian- coce da crise de enxaqueca e como evitar abuso
ça (grau I-IIa, nível B).44 A TCC pode incluir várias medicamentoso.
estratégias: psicoeducação da criança e dos cuida- Utilizar no tratamento farmacológico agudo o ibu-
dores, respiração diafragmática, relaxamento mus- profeno ou outro AINE e os triptanos.
cular progressivo, imaginação guiada, técnicas de No tratamento preventivo usar:
distração, etc.45 Alguns dos estudos demonstram a)
Intervenção psicológica (TCC, biofeedback ou
eficácia da TCC aplicada via Internet.46 técnicas de relaxamento)
Biofeedback: é frequentemente usado e com bons b) Intervenção farmacológica (não é claro se a atual
resultados na enxaqueca pediátrica (grau I-IIa, nível intervenção é mais eficaz que o placebo)
B).47 c) Intervenção nutracêutica (não é claro se a atual
Técnicas de relaxamento (grau IIa, nível C) (res- intervenção é mais eficaz que o placebo).
piração diafragmática, relaxamento muscular pro-
gressivo, imaginação guiada, meditação): poucos B – Cefaleia tipo tensão
estudos na criança. Tratamento sintomático
Usa-se habitualmente o ibuprofeno ou paracetamol
A2) Síndromes episódicas que podem estar (grau I, nível B). Um estudo randomizado comparou os
associadas a enxaqueca 2 fármacos num grupo que incluiu jovens acima dos 12
Na pediatria é fundamental fazer o correto diagnósti- anos e o ibuprofeno foi mais eficaz do que o paraceta-
co das síndromes episódicas que podem estar associados mol e do que o placebo.53
a enxaqueca que fazem parte da ICHD-3. Não há até à
data estudos que permitam fornecer orientações tera- Tratamento preventivo
pêuticas. Relativamente à síndrome dos vómitos cíclicos Não há estudos randomizados, controlados com pla-
cebo, para orientar o tratamento preventivo das cefa- Cefaleia hípnica

leias de tensão na criança ou adolescente. Há uma série de 5 casos pediátricos descritos na lite-
Poderá usar-se a amitriptilina, com base nos estudos ratura, com idades 7-11 anos, dois casos responderam
dos adultos e na experiência clínica, nas mesmas doses à melatonina.61
das usadas na profilaxia da enxaqueca (grau IIa, nível C).
O exercício físico ou a educação sobre cefaleias pode Cefaleia persistente diária desde início
ser útil (nível B).54 Esta entidade pode ser mais frequente nos adoles-
A riboflavina 50 mg/dia pode diminuir a frequência centes do que nos adultos.62
A cefaleia pode ter características de enxaqueca ou
das cefaleias de tensão na criança ou adolescente (grau
tipo tensão. Não havendo estudos sobre o melhor trata-
IIb, nível B).55
mento desta entidade, recomenda-se tratar em função
A melatonina 3 mg/dia em toma única á noite pode
das características da cefaleia.
ser eficaz (grau IIb, nível C).56
E – Cefaleia crónica
C – Cefaleias trigémino-autonómicas
Na pediatria a maioria dos estudos foram feitos para
Cefaleias em salvas – são uma entidade rara na pe-
a enxaqueca crónica e cefaleia tipo tensão crónica.
diatria. Os tratamentos baseiam-se na experiência dos O tratamento da cefaleia crónica deve começar pela
adultos e no relato de alguns casos clínicos (grau IIb, ní- prevenção do seu aparecimento. Embora na criança haja
vel C). poucos estudos sobre fatores de riscos de evolução para
Tratamento agudo: Oxigénio 100% (12 l/min) por más- cefaleia crónica, aceita-se com base em muitos estudos
cara facial normobárica (mostrou ser eficaz e sem efeitos do adulto as seguintes estratégicas como tendo efeito po-
secundários). Poderá ser necessário associar triptano nasal sitivo na evolução da enxaqueca com início na infância:
ou SC (mesmas doses do tratamento da enxaqueca). Tratar precocemente e corretamente a enxaqueca.
Tratamento preventivo: Na criança o intervalo longo Utilizar estratégias comportamentais com objetivo
entre as salvas torna a decisão de tratamento a longo de otimizar estilos de vida (alimentação saudável,
prazo mais difícil. Quando necessário usam-se os fárma- higiene sono, exercício físico).
cos estudados nos adultos que mostraram ser eficazes:
verapamilo 3-10 mg/kg/dia ou melatonina 0,1-0,2 mg/ 1- Tratamento farmacológico
kg/dia ou topiramato 1-2 mg/kg/dia. 57
Os corticoides A amitriptilina e o topiramato (grau IIb, nível B)
também mostraram ser eficazes na pediatria, na fase de têm sido os fármacos mais usados na clínica para tra-
transição após o tratamento agudo enquanto se aguarda tamento da cefaleia crónica na pediatria. Um pequeno
estudo randomizado (57 crianças dos 9-16 anos) com-
efeito do tratamento preventivo.58
parou amitriptilina (0,5 kg/kg/d) com o topiramato (até
Hemicrania paroxística – dada a raridade na crian-
100 mg/d) mostrando que ambos eram eficazes.63 Estu-
ça, os tratamentos baseiam-se na expêriencia dos adul-
do recente multicêntrico de alta qualidade duplamente
tos e relato de casos clínicos: indometacina 0,5-1 mg/kg
cego controlado com placebo para comparar a eficácia,
2x/dia (grau IIb, nível C).59
mostrou taxas de resposta semelhantes entre a amitrip-
tilina, o topiramato e o placebo.30
D – Outras cefaleias primárias
Toxina onabotulínica tipo A (grau IIb, nível C) –
Cefaleia primária tipo guinada tem sido usada na pediatria na enxaqueca crónica com
Cerca de 12% das crianças com idade inferior a 6 redução do número de dias com cefaleia.64 Ainda sem
anos recorrem a uma consulta de cefaleias por causa de estudos suficientes que permitam a sua aprovação no
cefaleia tipo guinada.60 O tratamento agudo não é ne- tratamento da cefaleia crónica na pediatria.
cessário dada a curta duração dos episódios. Nos casos Bloqueio nervo occipital (grau IIb, nível C)59 – tem
com episódios muito frequentes pode ponderar-se tra- sido usado de forma não protocolada na enxaqueca cró-
tamento profilático. Na criança pequena pode tentar-se nica e na cefaleia persistente diária de novo da criança
a melatonina 1-3 mg à noite (grau IIB, nível C). com benefício e raros efeitos secundários.65,66
2- Tratamento não farmacológico Níveis elevados de estrogénios (como ocorrem na gravi-

O tratamento da cefaleia crónica na pediatria deve dez, durante a toma de contracetivos hormonais combi-
ser multidisciplinar e para além da terapia farmacológi- nados ou nas terapêuticas hormonais de substituição de
ca deve incluir educação sobre as cefaleias, estratégias doses elevadas) potenciam a ação da serotonina, GABA
comportamentais, técnicas de relaxamento, terapia e endorfinas (diminuindo a perceção dolorosa) e aumen-
cognitivo comportamental etc.67,68 tam a suscetibilidade à ocorrência de depressão cortical
Terapia cognitivo-comportamental (TCC) – Um alastrante, aumentando o risco de ocorrência de auras.1-3
estudo que comparou sessões TCC com sessões de A descida dos níveis de estrogénios (que ocorre na mens-
educação sobre cefaleias mostrou melhoria da ansieda- truação, pós-parto ou perimenopausa) potenciam a do-
de depressão e incapacidade relacionada com a cefaleia, pamina e norepinefrina, aumentando a perceção álgica e
mas não melhorou a intensidade, frequência ou duração o risco de crises.1 Os estrogénios têm a capacidade de
das cefaleias (grau IIa, nível A).69 modular a expressão do CGRP, uma das principais molé-
Associação TCC/amitriptilina (grau IIa, nível A) culas envolvidas na fisiopatologia da enxaqueca, em dife-
Um estudo randomizado controlado estudou a associa- rentes níveis do sistema trigeminovascular.2,3
ção da TCC + amitriptilina numa amostra de crianças Neste contexto, o tratamento das cefaleias na mu-
(10-17A) com enxaqueca crónica e os resultados mos- lher pode diferir ao longo do ciclo reprodutivo dado
traram um benefício superior ao uso de amitriptilina + que este condiciona mudanças na expressão da doença,
educação sobre estilo de vida.70 Um outro estudo com sendo particularmente importante a adaptação da atitu-
esta associação em crianças/adolescentes com enxaque- de terapêutica durante a gestação e amamentação, mo-
ca crónica, mostrou redução do número de dias com mentos em que o embrião/feto ou recém-nascido pode
cefaleia para ≤4/mês.71 ser exposto a fármacos administrados à mãe.
Outro estudo com 137 jovens 10-17 anos com enxa- Neste capítulo iremos apenas abordar apenas o tra-
queca crónica comparou TCC com amitriptilina (1 mg/ tamento das cefaleias primárias no contexto do ciclo
kg/dia) e com educação sobre cefaleias. A TCC mostrou reprodutivo feminino, não nos iremos debruçar sobre a
ser superior relativamente à frequência ao número de avaliação nem tratamento das cefaleias secundárias. Cha-
dias com cefaleias e na incapacidade relacionada com mamos a atenção que na gravidez, em particular, existe
a cefaleia.72 Um ensaio randomizado controlado com risco aumentado de um conjunto de patologias neuroló-
TCC aplicada via internet durante 8 semanas mostrou gicas que se podem manifestar com cefaleias, pelo que
redução no número de dias com cefaleias, intensidade qualquer cefaleia de novo ou agravamento das cefaleias
da dor e sintomas depressivos.73 prévias ocorrendo neste contexto deve ser considerada
Apesar de haver vários estudos, a eficácia de outros como cefaleia secundária até prova em contrário.4
tratamentos não farmacológicos (acupuntura, fisiotera- Como em qualquer outra situação clínica, o conheci-
pia, realidade virtual e biofeedback, hipnose, nutracêu- mento sobre o efeito da medicação utilizada para con-
ticos…) nas crianças com cefaleias crónicas ainda não trolar sintomaticamente as cefaleias durante a gravidez
está demonstrada74-76 (grau IIb, nível C). limita-se aos resultados de estudos em fase pré-clínica
em animais, à exposição humana acidental durante a
9.2 RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS gravidez e por dados de farmacovigilância, pelo que o
PARA AS CEFALEIAS PRIMÁRIAS NA nível de evidência destas recomendações é sempre li-
MULHER EM FASE FÉRTIL, GRAVIDEZ, mitado (nível C). Aplicaremos assim neste capítulo, adi-
ALEITAMENTO E MENOPAUSA cionalmente, a categorização da FDA (Food and Drug
Administration) em relação ao risco de teratogenicidade
Introdução dos fármacos, de forma a fornecer a melhor qualidade
A maioria das cefaleias primárias são mais prevalentes de informação possível, para a tomada de decisão tera-
no género feminino, provavelmente devido às diferenças pêutica nestas situações.5 Como regras gerais, deve-se
na perceção da dor condicionada pelo ambiente hormo- evitar a medicação no primeiro trimestre de gestação,
nal dado que as hormonas sexuais, em particular os estro- deve-se utilizar a dose mais baixa possível durante o
génios, atuam como reguladores da neurotransmissão. menor tempo possível e deve-se evitar a utilização de
fármacos recentes, em termos de introdução no mer- rência das crises (2 dias antes até 3 a 5 dias após
cado, preferindo os que tenham um perfil de segurança o primeiro dia de hemorragia). Os fármacos com
melhor conhecido.5 maior evidência de benefício neste contexto in-
Dividimos estas recomendações por patologia con- cluem o sumatriptano (100 mg tid), rizatriptano 10
siderando cada fase do ciclo reprodutivo em separado. mg e o naproxeno (500 mg bid)2,3 – recomendação
grau IIa, nível B.
RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS Como alternativa pode considerar-se a utilização de
1. Enxaqueca sumatriptano 85 mg + naproxeno 500 mg (associa-
1.1 Enxaqueca menstrual ção fixa comercializada nos EUA), ácido mefenâmico
Cerca de 50% das mulheres tem regularmente (500 mg tid), zolmitriptano (2,5 mg tid), frovatriptano
crises de enxaqueca – sobretudo sem aura – na (2,5 mg bid) e naratriptano (1 mg bid) nos mesmos 5
fase perimenstrual, o que se designa por enxaque- a 7 dias2,3 – recomendação grau II, nível C – ou mes-
ca menstrual; no entanto apenas 10% a 20% tem mo magnésio 360 mg id da ovulação à menstruação
crises exclusivamente menstruais. O nadir do nível ou fitoestrogeneos (genistein e daidzein) dos dias -7
de estrogénios determina o risco de ocorrência da to +32,3 – recomendação grau IIb, nível C.
crise, habitualmente nas 48 e 72 horas depois do Nas mulheres com ciclos regulares, a decisão sobre
primeiro dia de hemorragia.2 iniciar a profilaxia perimenstrual ou suplementação
A manipulação hormonal pode ser considera- hormonal deve ser precedida por um registo diário
da como estratégia de tratamento da enxaqueca de pelo menos 3 meses, de forma a analisar a re-
menstrual; em mulheres com ciclos regulares a gularidade das menstruações e a data de início da
suplementação hormonal com gel de estradiol 1,5 crise3 – recomendação grau IIa, nível C.
mg durante 5 a 7 dias na fase perimenstrual parece A decisão sobre o tipo de estratégia perimenstru-
diminuir a ocorrência de enxaqueca,6,7 no entanto a al a instituir pode ter em consideração a presença
utilização de estradiol transdérmico (100 μg/24 ho- de dismenorreia associada (que pode beneficiar de
ras) durante 2 semanas não demonstrou a mesma anti-inflamatórios) ou de síndrome perimenstrual
eficiência8 – recomendação grau II, nível C. associada (que pode beneficiar de magnésio ou fi-
Em mulheres com ciclos irregulares as estratégias toestrogénios)3 – recomendação grau IIb, nível C.
de manipulação hormonal devem ter como objetivo O tratamento das crises menstruais não tem indi-
a inibição da ovulação, podendo-se utilizar contra- cações específicas, muito embora estas crises cos-
cetivos orais combinados de forma contínua (sem tumem ser mais prolongadas e mais intensas que as
interrupção) ou, como alternativas, o anel vaginal crises ocorrendo fora do contexto menstrual. Desta
utilizado de forma contínua, os contracetivos ape- forma, sugere-se iniciar a terapêutica com triptanos
nas progestativos (desogestrel, aconselhados para sendo o triptano ideal aquele que se verifica ser mais
os casos de enxaqueca com aura) ou a utilização de eficaz e melhor tolerado em cada doente. Em caso
análogos da gonadotropina2,9 (recomendação grau de existir resposta a vários triptanos, sugere-se a
IIa, nível C). utilização de frovatriptano dado que a sua semivida
Com o objetivo de diminuir o risco da enxaqueca mais prolongada diminui a recorrência em casos de
menstrual, a utilização de contraceção combinada crises longas3 – recomendação grau IIa, nível C.
com interrupções mais curtas (máximo 4 dias), ou
com menor dose de estrogénios (20–30 µg, dado 1.2 Contracepção
que dose inferiores podem não inibir a ovulação de Às mulheres com enxaqueca com aura que pre-
forma consistente) não parece ser eficaz2,9 – reco- tendem utilizar contraceção é contraindicada a uti-
mendação grau IIa, nível C. lização de contraceção hormonal combinada (que
A profilaxia perimenstrual é uma estratégia que inclua etinilestradiol, 17β-estradiol/ ou valerato
inclui a utilização de fármacos utilizados no trata- de estradiol) em qualquer forma de apresentação
mento sintomático das crises de enxaqueca de um (oral, transdérmica ou anel vaginal) devido ao au-
modo profilático, na fase de maior risco de ocor- mento significativo do risco de AVC10 – recomen-
dação grau IIa, nível C. Às mulheres com enxaqueca que estejam medicadas
Às mulheres com enxaqueca com aura que pre- com topiramato e utilizem contracetivos hormonais
tendem usar contraceção ou que estejam sob orais devem utilizar medidas contracetivos adicio-
contraceção hormonal combinada, assim como às nais, tais como métodos de barreira ou aumento da
mulheres com enxaqueca sem aura mas com ou- dose de estradiol (até 50 µg) ou deve-se sugerir alte-
tros fatores de risco vasculares (tabagismo, HTA, rar contraceção hormonal para medroxiprogestero-
obesidade, TVP, TEP e doença cardiovascular pré- na depot ou DIU com levonorgestrel ou para méto-
via) sugere-se a utilização de contraceção não- dos não hormonais2 – recomendação grau II, nível C
-hormonal (preservativo, DIU cobre ou laqueação Os novos anticorpos monoclonais anti-CGRP ou
de trompas) ou contraceção hormonal progestativa rCGRP não tem evidência de influenciar a ferti-
(oral, implante subdérmico, injectável depot, ou lidade, no entanto os dados existentes são limita-
DIU com levonorgestrel) por ter baixo risco de dos.11–13 Deve-se recomendar às mulheres com
AVC10 – recomendação grau I, nível C. enxaqueca que utilizem estes fármacos que man-
Nas mulheres com enxaqueca sem aura e sem ou- tenham medidas eficientes de contraceção – reco-
tros fatores de risco vasculares pode-se considerar mendação grau I, nível C.
a utilização de contraceção hormonal combinada
sugerindo-se doses de etinilestradiol ≤35 μg e a 1.3 Pré-conceção
monitorização da frequência e intensidade das cri- A medicação preventiva da enxaqueca com
ses de enxaqueca e tendo como alternativas a con- β-bloqueantes, antiepiléticos, bloqueadores dos
traceção não-hormonal ou hormonal apenas pro- canais de cálcio, IECAs e antidepressivos deve ser
gestativa10 – recomendação grau I, nível C. descontinuada quando a doente decide começar a
Mulheres sob contraceção hormonal que iniciem tentar conceber14,15 – recomendação grau I, nível C.
queixas de enxaqueca com aura ou sem aura em A utilização contínua de AINEs (quer como profila-
relação com a toma da contraceção hormonal su- xia, quer em contexto de cefaleia por uso excessivo
gere-se a troca para contraceção não-hormonal ou de medicação) na fase pré e periconcepcional pode
hormonal apenas progestativa10 – recomendação interferir com a ovulação e implantação, reduzindo
grau IIa, nível C. a fertilidade15 – recomendação grau IIb, nível C.
Mulheres com enxaqueca (com ou sem aura) que O valproato de sódio é contraindicado na mulher
necessitem de contraceção de emergência sugere- em idade fértil e, sobretudo, na fase pré-conceção16
-se a utilização de levonorgestrel 1,5 mg oral, ace- – recomendação grau I, nível B.
tato de ulipristal 30 mg oral ou o DIU de cobre10 As doentes que façam antiepiléticos como profilá-
– recomendação grau IIa, nível C. ticos da enxaqueca devem receber suplementação
Mulheres com enxaqueca (com ou sem aura) que de ácido fólico numa dose mínima de 4 mg por dia
necessitem de contraceção hormonal por síndro- pré-conceção de forma a reduzir o risco de defei-
me do ovário poliquístico ou endometriose deve-se tos do tubo neural e outras potenciais anomalias
selecionar o melhor agente caso-a-caso10 – reco- fetais14,17 – recomendação grau IIa, nível B.
mendação grau II, nível C. A profilaxia da enxaqueca na fase da conceção deve
Mulheres com enxaqueca que estejam medicadas ser sobretudo não-farmacológica (biofeedback, ges-
profilaticamente com topiramato devem ser ad- tão do stress, hidratação, redução da atividade labo-
vertidas que este fármaco interfere com a meta- ral, relaxamento muscular, correcção postural, hi-
bolização dos contracetivos hormonais orais, com- giene do sono, repouso)1,15,16 ou, se não for possível
binados ou progestativos apenas, assim como o um adequado controle de sintomas neste contexto,
impante subcutâneo progestativo, de forma muito devem ser utilizados os agentes considerados mais
relevante em doses superiores a 200 mg/dia mas seguros, em monoterapia e na dose mínima consi-
também apresentam alguma interferência em do- derada eficaz, sempre discutindo os riscos de cada
ses até 100 mg/dia2 – recomendação grau I, Nível C medicação com a doente14 – recomendação grau
(boa prática clínica). IIa, nível C.
Os agentes ergotamínicos são classificados como tudos em animais não indicam risco para o feto e
categoria X (existe risco definitivo baseado na não existem estudos controlados em grávidas, ou
experiência humana ou em estudos animais e os não existem estudos animais ou humanos) pelo que
riscos prevalecem sobre os benefícios da grávida) se pode considerar a sua utilização se os potenciais
dado possuírem efeitos simpaticomiméticos vaso- benefícios justificarem o risco potencial para o feto,
constritores arteriais generalizados, com diminui- não tendo sido verificados risco fetais nos registos
ção da perfusão uterina e aumento da contratili- de mulheres que utilizaram triptanos na gravidez.
dade uterina, tendo inclusivamente sido utilizados Parece existir um aumento de risco de atonia ute-
como abortivos no passado. Assim, são os únicos rina e hemorragia pós-parto nas mulheres que uti-
fármacos do tratamento agudo da enxaqueca for- lizaram triptanos no final da gravidez.16 Deve-se
malmente contraindicados na mulher em idade preferir o sumatriptano, dado ser o triptano com
fértil e, sobretudo, na fase pré-conceção14,16 – re- mais dados de utilização neste contexto2,4,14–16,18 –
comendação grau III, nível C. recomendação grau IIa, nível B.
O Feverfew (Tanacetum parthenium L.) ou matricária O paracetamol é considerado o analgésico mais se-
pode ser utilizado como profilático da enxaqueca, guro para ser utilizado durante a gravidez, sendo a
sendo contraindicado na pré-conceção e gravidez sua formulação oral classificada como categoria B
por risco de aborto e hemorragia16 – recomenda- (estudos em animais não demonstraram risco para
ção grau III, nível C. o feto e não há estudos controlados em grávidas,
Os novos anticorpos monoclonais anti-CGRP ou ou estudos em animais demonstraram um efeito
rCGRP não tem evidência de influenciar a ferti- adverso mas estudos controlados em grávidas não
lidade, no entanto os dados existentes são limita- demonstraram esse risco)2,4,15,16,18 – recomendação
dos.11–13 É conhecido que este tipo de anticorpos grau I, nível C.
tem a capacidade de transpor a barreira placentária Os AINEs têm o risco de provocar encerramen-
para o feto, pelo que a sua utilização no período to do ductus arteriosus e hipertensão pulmonar no
pré-concepcional é contraindicada – recomenda- feto e recém-nascido; assim como oligohidramnios
ção grau I, nível C. e insuficiência renal neonatal. Existe também sus-
peita de poderem potenciar o risco de abortos do
1.4 Gravidez primeiro trimestre.18 São classificados pela FDA
Durante a gravidez 66,9% das mulheres que so- como categoria C devendo o seu uso ser limitado
frem de enxaqueca sem aura (e 68,4% das com no primeiro trimestre e usados apenas até às 32
aura) demonstram melhoria ou remissão das ma- semanas de gestação e por períodos curtos se os
nifestações da doença, 25,8% (e 23,2% das com potenciais benefícios justificarem o risco potencial
aura) mantém as queixas de forma inalterada sendo para o feto2,4,14–16 – recomendação grau I, nível C.
que 8% (8,4% das com aura) agravam; pode-se ve- Os antieméticos como a metoclopramida e o ondan-
rificar também uma modificação da expressão da setron são classificados como categoria B (estudos
doença, variando o padrão de expressão da doença em animais não demonstraram risco para o feto e
para um fenótipo menos intenso – enxaqueca com não há estudos controlados em grávidas, ou estudos
aura manifesta-se sem aura e a enxaqueca sem aura em animais demonstraram um efeito adverso mas
como cefaleia tipo tensão.16 Assim, a maioria das estudos controlados em grávidas não demonstra-
mulheres com enxaqueca não necessitará de tera- ram esse risco) podendo ser utilizados na gravidez
pêutica aguda frequentemente nem de profilaxia, em contexto de tratamento das crises de enxaque-
durante a gravidez. ca2,4,14–16,18 – recomendação grau I, nível C. No en-
Dos fármacos específicos utilizados no tratamento tanto, existem alguns dados contraditórios sobre a
agudo das crises de enxaqueca, os ergotamínicos são possibilidade do ondansetron, quando utilizado para
classificados como categoria X, sendo contraindica- tratar as náuseas associadas à gravidez, poder apre-
dos na grávida4,15,16 – recomendação grau III, nível C. sentar um pequeno aumento de risco de defeito do
Os triptanos são classificados como categoria C (es- septo cardíaco e de fenda do palato.19 A domperido-
na pode ser considerada alternativa à metoclopra- classificados como categoria D por apresentarem
mida, no entanto há relatos de prolongamento do risco de malformações graves e morte fetal, pelo
QT no recém-nascido.15,18 A utilização de codeína ou que são contraindicados na gravidez15,16,18 – reco-
tramadol é desaconselhada, no geral, no tratamen- mendação grau II, nível C.
to das crises de enxaqueca, sendo considerados de A neuroestimulação não invasiva com estimula-
categoria C na gravidez podendo ser utilizados com dores do trigémeo, vago e estimulação magnética
precaução, pontualmente, em doses baixas dado os transcraniana não parecem ter riscos teóricos na
riscos de hemorragia pós-parto, depressão respira- gravidez, no entanto a evidência de segurança é li-
tória e/ou síndrome de abstinência do recém-nasci- mitada a casos pontuais pelo que a sua utilização
do e 1,15,16 – recomendação grau IIb, nível C). pode ser considerada, mas não é recomendada2 –
Em casos de estado de mal de enxaqueca ou cri- recomendação grau IIb, nível C.
ses prolongadas e refratárias, pode ser considerada Os novos anticorpos monoclonais anti-CGRP ou
a utilização de bloqueios anestésicos do occipital rCGRP foram testados na gravidez apenas em mo-
com lidocaína (classificada como categoria B),2 cor- delos animais não se tendo verificado evidência de
ticoides parentéricos – idealmente a metilpredni- toxicidade fetal ou de transferência placentária.11–13
solona (classificada como categoria C) e evitando o É conhecido que este tipo de anticorpos tem a ca-
primeiro trimestre – ou o sulfato de magnésio (capacidade de transpor a barreira placentária para o
tegoria D)15,16,18 – recomendação grau IIb, nível C. feto, pelo que a sua utilização na gravidez é con-
Dos fármacos utilizados como profiláticos da enxa- traindicada – recomendação grau I, nível C.
queca, os antiepiléticos – em particular o valproato
de sódio – são classificados como categoria D (exis- 1.5 Aleitamento
te a evidência de risco fetal humano, mas existem Na fase pós-parto pode ocorrer agravamento das
situações em que os benefícios podem prevalecer enxaquecas, em relação à fase da gravidez. Sendo
em relação ao risco). No entanto, no caso da enxa- frequente que as mães decidam amamentar os
queca, o benefício não é superior ao risco, pelo que seus filhos, coloca-se a questão de que fármacos
se contraindicada a sua utilização na gravidez4,14–16 são seguros neste contexto; no entanto apenas
– recomendação grau III, nível C. A lamotrigina é 43% das mulheres que decidem amamentar tem
considerada segura na gravidez, podendo ser uti- recorrência das crises na fase pós-parto, em con-
lizada se for necessário o tratamento profilático da traste com 100% das mulheres que decide não
aura18 – recomendação grau II, nível C. amamentar.20 As mulheres que amamentam podem
Os β-bloqueantes são classificados como categoria manter benefício. Alguns aspetos farmacocinéticos
C pelo que se pode considerar a sua utilização ten- influenciam o risco de iatrogenia, devendo-se ter
do em consideração o risco de atraso de crescimen- em consideração na escolha destes fármacos a pro-
to intrauterino e bradicardia fetal14 recomendação babilidade de passagem para o leite materno (me-
grau II, nível C. O propranolol e o metoprolol são, nor nos compostos de elevado peso molecular) e a
assim, os fármacos de eleição como profiláticos da segurança para o recém-nascido e o momento de
enxaqueca na gravidez, devendo ser utilizados na administração à mãe, de forma a minimizar a ex-
menor dose possível, durante o menor tempo pos- posição do bebé1 – recomendação grau I, nível C.
sível e com monitorização do crescimento uterino O paracetamol e o ibuprofeno são considerados
e da frequência cardíaca fetal2,4,15,16,18 – recomenda- os fármacos mais seguros durante o aleitamento
ção grau IIa, nível C. materno2,4,15,16,18,21 – em particular o ibuprofeno
A amitriptilina, a flunarizina e a toxina botulínica são tem muito baixa dose infantil relativa (índice entre
classificadas como categoria C, sendo a amitriptilina a dose infantil e dose materna, considerado seguro
em dose baixa a segunda opção durante a gravidez abaixo dos 10%)1 – pelo que são a primeira linha
e a toxina reservada para casos refratários15,16,18 – na terapêutica das crises durante o aleitamento –
recomendação grau II, nível C. recomendação grau I, nível B.
Os antihipertensores lisinopril e candesartan são Os AINEs de um modo geral são considerados
fármacos seguros durante o aleitamento mater- é considerado compatível com o aleitamento (vi-
no2,4,15,16,18; o diclofenac e ceterolac são provavel- giando o risco de diarreia no recém-nascido) e a
mente compatíveis com o aleitamento, não exis- toxina botulínica, que não é excretada no leite ma-
tindo casos descritos de efeitos no recém-nascido, terno15,16,18,21 – recomendação grau IIb, nível C.
a indometacina e naproxeno utilizados de forma Os antiepiléticos valproato de sódio, topiramato
esporádica também, no entanto existem alguns ca- e lamotrigina podem ser considerados durante o
sos de complicações descritas com estes fármacos. aleitamento, embora haja evidência de toxicidade21
A aspirina é potencialmente tóxica, devendo ser pelo que se recomenda precaução e monitorização
evitada, por risco de síndrome de Reye e efeitos clinica e laboratorial do recém-nascido, nomeada-
plaquetários15,21 – recomendação grau IIa, nível C. mente de sedação, irritabilidade e hepatotoxicida-
Os ergotamínicos são contraindicados durante o alei- de4,15,16,18 – recomendação grau II, nível C. Destes,
tamento, por interferência com a produção de pro- o topiramato é o único com dose infantil relativa na
lactina e risco de ergotismo e convulsões no recém- faixa do inseguro, sendo o valproato o que apre-
-nascido1,4,15,16,21 – recomendação grau III, nível C. senta menor.1
Existe evidência publicada de segurança sobre o Os antihipertensores lisinopril e candesartan po-
sumatriptano no recém-nascido e evidência que o dem ser considerados durante o aleitamento, em-
sumatriptano e o eletriptano são excretados em ní- bora haja evidência de toxicidade,21 pelo que se
veis muito baixos no leite materno.16 Muito embora recomende precaução e monitorização clinica e
não existam dados sobre os restantes triptanos, são laboratorial do recém-nascido, pois pode provocar
todos considerados compatíveis com a amamenta- hipotensão e toxicidade renal15,16,18 – recomenda-
ção,4,15,21 embora algumas recomendações sugiram ção grau II, nível C.
evitar o aleitamento nas 24 horas após a sua toma16 A flunarizina é contraindicada durante o aleitamen-
e/ou evitar os triptanos com maior semivida15 – re- to materno dado que provoca sedação e efeitos
comendação grau IIa, nível C. cardiovasculares no recém-nascido15,16,18 – reco-
Os antiemeticos e neuroléticos de um modo geral mendação grau II, nível C.
são considerados potencialmente tóxicos e devem Desconhecem-se se os efeitos dos novos anticor-
ser evitados, à excepção do ondansetron, que é pos monoclonais anti-CGRP ou rCGRP nos recém-
considerado potencialmente compatível com o -nascidos11–13 no entanto é conhecido que este tipo
aleitamento4,16,21 – recomendação grau IIb, nível C. de anticorpos tem a capacidade de ser excretado
A codeína e os opioides são potencialmente tóxicos no leite materno, pelo que a sua utilização no perí-
sobretudo nos prematuros, devendo ser evitados,15 odo de amamentação é contraindicada – recomen-
mas a cafeina, lidocaína e predisolona são conside- dação grau I, nível C.
radas compatíveis e seguras durante a amamenta-
ção16,21 – recomendação grau IIa, nível C. 1.6 Menopausa
Dos profiláticos da enxaqueca são considerados O período perimenopausa está relacionado com
seguros durante o aleitamento os β-bloqueantes flutuação dos níveis hormonais e consequente au-
(propranolol e metoprolol), tendo muito baixa dose mento da frequência das crises de enxaqueca que,
infantil relativa, devendo-se vigiar o risco de hipogli- uns anos após a instalação da menopausa, geral-
cémia, bradicardia e sonolência no recém-nascido mente diminui significativamente.
dado que são excretados no leite4,15,16,18; o atenolol Não há contraindicação para a instituição de TSH
e o nadolol são potencialmente tóxicos devendo ser nas mulheres com enxaqueca com ou sem aura2 –
evitados21 – recomendação grau IIa, nível C. recomendação grau IIa, nível C.
Outros fármacos que podem ser utilizados são a Pode-se considerar a utilização de venlafaxina (75 a
amitriptilina (vigiando o risco de sonolência e re- 150 mg), escitalopram (10 a 20 mg) ou paroxetina
tenção urinária no recém-nascido) dado que é ex- (20 a 40 mg) no tratamento dos sintomas de priva-
cretado no leite mas não apresenta evidência de ção hormonal (incluindo o aumento de frequência de
toxicidade no recém-nascido,4,15,21 o magnésio que enxaqueca) nas mulheres com contraindicações para
realizarem THS2,4 – recomendação grau IIb, nível C. te a gravidez e aleitamento pode ser efetuada com
O tratamento da enxaqueca na fase perimenopausa recurso a oxigenoterapia de alto débito ou com su-
é idêntico à terapêutica da enxaqueca em geral4 – matriptano14,18,22 – recomendação grau IIa, nível B.
recomendação grau IIa, nível C. Para terapêutica de ponte ou de transição na ce-
faleia em salvas na gravidez ou aleitamento, pode
2. Cefaleia Tipo Tensão ser considerada a utilização de bloqueios anesté-
Em mulheres com cefaleias (não enxaqueca) pode sicos do occipital com lidocaína (classificada como
ser considerada a utilização de qualquer método categoria B) ou corticoides (prednisolona ou metil-
contracetivo, incluindo a contraceção hormonal prednisolona, categoria C) e evitando o primeiro
combinada com baixa dose de estrogénios10 – re- trimestre16,18,22 – recomendação grau IIa, nível C.
comendação grau IIa, nível C. O verapamilo é classificado como categoria C, acar-
Durante a gravidez 82,5% das mulheres que so- retando risco de bradicardia fetal, mas é a melhor
frem de cefaleias de tensão demonstram melhoria opção para o tratamento da cefaleia em salvas na
ou remissão das manifestações da doença e 17,9% gravidez. Quando usada no último trimestre de
mantém as queixas de forma inalterada, não sendo gravidez aumenta o risco de parto prematuro, sen-
habitual o agravamento.16 do considerado seguro durante o aleitamento ma-
Tal como na enxaqueca (ver acima), para a terapêuti- terno16,18,21,22 – grau de recomendação II, nível C.
ca de crise, o paracetamol é considerado o analgésico A melatonina não tem classificação da FDA por se
mais seguro durante a gravidez16,18 – recomendação tratar de um suplemento, mas um estudo em ani-
grau I, nível B, podendo ser considerada a utilização mais documentou efeito deletério no peso materno
de AINEs até às 32 semanas de gestação e por pe- e fetal assim como na mortalidade fetal, pelo que
ríodos curtos se os potenciais benefícios justificarem desaconselha na gravidez.23 É, no entanto, conside-
o risco potencial para o feto14 – recomendação grau rada segura durante o aleitamento materno, embo-
I, nível C. Quer o paracetamol quer os AINEs são ra possa provocar sonolência no recém-nascido16,18
considerados seguros durante o aleitamento mater- – grau de recomendação IIb, nível C.
no16,18 – recomendação grau II, nível B. O carbonato de lítio pode afetar a fertilidade, gesta-
Como profilático, a amitriptilina é considerada segu- ção e desenvolvimento fetal, nomeadamente com
ra na gravidez (categoria C) e aleitamento (vigiando risco de malformações cardíacas e outras, sendo
o risco de sonolência e retenção urinária no recém- classificado como categoria D e contraindicado na
-nascido)16,18 – recomendação grau II, nível C. gravidez e pré-conceção. Está igualmente contrain-
dicado no aleitamento, dado o risco de alterações
3. Cefaleias trigémino-autonómicas renais e tiroideias no recém nascido16,18 – grau de
Em mulheres com cefaleias (não enxaqueca) pode recomendação III, nível B.
ser considerada a utilização de qualquer método Os antiepiléticos valproato de sódio e topiramato
contracetivo, incluindo a contraceção hormonal são contraindicados na gravidez mas podem ser
combinada com baixa dose de estrogénios10 – re- utilizados durante o aleitamento, embora se reco-
comendação grau IIa, nível C. mende precaução e monitorização clinica e labo-
Durante a gravidez 69,9% das mulheres que sofrem ratorial do recém-nascido, pois podem provocar
de cefaleias em salvas demonstram melhoria ou re- sedação, irritabilidade e hepatotoxicidade16,18,22 –
missão das manifestações da doença e 20,7% man- recomendação grau II, nível C.
tém as queixas de forma inalterada e 9,4% agravam.16 A lamotrigina é considerada segura na gravidez e
As estratégias terapêuticas não farmacológicas devem aleitamento, podendo ser utilizada se for necessá-
ser privilegiadas no tratamento da cefaleia em salvas na rio o tratamento do SUNCT16,18 – recomendação
gravidez e aleitamento, tais como suspensão de consu- grau II, nível C.
mo de tabaco e álcool e utilização de CPAP em caso A indometacina pode ser utilizada apenas no segun-
de SAOS associado22 – recomendação grau I, nível C. do trimestre da gravidez no tratamento da hemicra-
A terapêutica da crise de cefaleia em salvas duran- nia paroxística18 – recomendação grau II, nível C.
4. Nevralgias cranianas de bloqueios anestésicos com lidocaína (categoria

Em mulheres com cefaleias (não enxaqueca) pode B – recomendação grau IIa, nível C).24
ser considerada a utilização de qualquer método
contracetivo, incluindo a contraceção hormonal RESUMO DAS ORIENTAÇÕES
combinada com baixa dose de estrogénios10 – re- TERAPÊUTICAS
comendação grau IIa, nível C.
Os opioides (tramadol e codeína) podem ser utli- Em mulheres com cefaleias (não enxaqueca) pode
zados com precaução durante a gravidez (catego- ser considerada a utilização de qualquer método
ria C) e o aleitamento, tendo risco de sonolência e contracetivo, incluindo a contraceção hormonal
depressão respiratória no recém-nascido18 – reco- cominada com baixa dose de estrogénios10 – reco-
mendação grau II, nível C. mendação grau IIa, nível C.
A carbamazepina é classificada pela FDA como ca- Mulheres com enxaqueca sem aura e sem outros
tegoria D (existe a evidência de risco fetal humano, fatores de risco vasculares pode-se considerar a
mas existem situações em que os benefícios podem utilização de contraceção hormonal combinada su-
prevalecer em relação ao risco), sendo que no con- gerindo-se doses de etinilestradiol ≤35 μg e a mo-
texto da nevralgia do trigémeo é raro o benefício nitorização da frequência e intensidade das crises de
ser maior que o risco e, quando é assim conside- enxaqueca e tendo como alternativas preferenciais
rado, deve ser utilizada a menor dose possível, em a contraceção não-hormonal ou hormonal apenas
monoterapia, durante o menor período de tempo progestativa – recomendação grau I, nível C.
possível e idealmente evitando o período de orga- Mulheres com enxaqueca com aura ou mulheres
nogénese entre as 4 e as 10 semanas de gestação com enxaqueca sem aura mas com outros factores
(recomendação grau IIa, nível C).24 A carbamazepi- de risco vasculares (tabagismo, HTA, obesidade,
na pode ser utilizada durante o aleitamento, embo- TVP, TEP e doença cardiovascular prévia) sugere-
ra se recomende precaução e monitorização clinica -se a utilização de contraceção não-hormonal (pre-
e laboratorial do recém-nascido, pois pode provo- servativo, DIU cobre ou laqueação de trompas) ou
car sedação e hepatotoxicidade18 – recomendação contraceção hormonal progestativa (oral, implante
grau II, nível C. subdérmico, injectável depot, ou DIU com levo-
A oxcarbamazepina, lamotrigina e pregabalina po- norgestrel) – recomendação grau I, nível C.
dem ser utilizadas como alternativas à carbamaze- Durante a gravidez, a maioria das mulheres não ne-
pina, sendo consideradas como categoria C (estu- cessita de terapêutica preventiva para a enxaqueca
dos em animais não indicam risco para o feto e não ou para outras cefaleias, necessitando pontualmen-
existem estudos controlados em grávidas, ou não te (e, sobretudo, durante o primeiro trimestre) de
existem estudos animais ou humanos) (recomenda- terapêutica aguda – recomendação grau I, nível C
ção grau II, nível C).24 A pregabalina está contra- (boa prática clínica).
-indicada no aleitamento, por ausência de dados de A ergotamina, os antiepiléticos (em particular o val-
segurança18 – grau de recomendação IIb, nível C, proato de sódio), o carbonato de lítio, a matricária
enquanto que a lamotrigina é considerada segura e os anticorpos monoclonais anti CGRP / rCGRP
na gravidez e aleitamento16,18 (recomendação grau estão formalmente contraindicados na fase précon-
II, nível C). ceção e durante a gravidez, pelo seu documenta-
A toxina onabotulínica tipo A também é categoria C do potencial abortivo e teratogénico e também no
(estudos em animais não indicam risco para o feto aleitamento – recomendação grau III, nível C.
e não existem estudos controlados em grávidas, O paracetamol (eventualmente associado a me-
ou não existem estudos animais ou humanos) no toclopramida) são os fármacos considerados mais
entanto pode ser considerada, se o benefício for seguros para utilização no tratamento agudo das
considerado ser superior ao risco (recomendação crises simples de enxaqueca e de cefaleia tipo ten-
grau II, nível C).24 Uma alternativa segura, sobretu- são durante a gravidez- recomendação grau I, nível
do no primeiro trimestre da gravidez, é a realização B; em caso de falência terapêutica poder-se-á con-
siderar a utilização de AINEs (até às 32 semanas), 9.3 RECOMENDAÇÕES TERAPÊUTICAS

codeína ou tramadol em doses baixas (que se po- PARA CEALEIAS EM DOENTES IDOSOS E
dem utilizar em casos de nervalgias cranianas) ou COM MÚLTIPLAS COMORBILIDADES
triptanos, em particular o sumatriptano, que pode
também ser utilizado na cefaleia em salvas – reco- a) Considerações gerais
mendação grau IIa, nível C. A abordagem da cefaleia nos idosos é diferente devi-
s β-bloqueantes (propranolol e metoprolol) são do ao aumento de frequência de cefaleias secundárias,
O
doenças comórbidas e possível polifarmácia.1 Embora as
a primeira linha de terapêutica preventiva farma-
cefaleias mais prevalentes nos idosos continuem a ser as
cológica da enxaqueca na gravidez e aleitamento,
cefaleias primárias como a cefaleia tipo tensão e a en-
sendo a amitriptilina em doses baixas considerada
xaqueca, uma cefaleia de novo nesta faixa etária obriga
a segunda linha em termos de segurança, podendo a avaliação diagnóstica para exclusão de causas secun-
também ser utilizada em casos de cefaleia tipo ten- dárias.2
são – recomendação grau IIa, nível C. As comorbilidades aumentam o risco de cefaleia se-
O aleitamento materno parece proteger da recor- cundária e trazem tanto limitações como oportunida-
rência da enxaqueca no período pós-parto; durante des quanto às escolhas terapêuticas.3 Algumas, como a
o aleitamento materno, o paracetamol e o ibuprofe- doença osteoarticular e musculoesquelética aumentam
no são considerados os fármacos mais seguros para o uso de medicação analgésica.4 Alterações nas funções
tratamento agudo das crises de enxaqueca e de cefa- renal e hepática podem alterar a farmacocinética e re-
leia tipo tensão – recomendação grau I, nível B. duzir a tolerabilidade à medicação.1
s profiláticos da enxaqueca mais seguros durante
O Os fármacos recomendados para o tratamento têm
habitualmente eficácia semelhante na população mais
o aleitamento são os β-bloqueantes (propranolol e
idosa.1 Devido às contraindicações frequentes dos fár-
metoprolol apenas), devendo-se vigiar o risco de
macos sintomáticos, os tratamentos preventivos e não
hipoglicémia, bradicardia e sonolência no recém-
farmacológicos assumem especial importância no idoso
-nascido; – recomendação grau IIa, nível C – como
com cefaleias frequentes.3 É especialmente importante
opção pode-se utilizar a amitriptilina (vigiando o nesta população começar com doses baixas de medica-
risco de sonolência e retenção urinária no recém- ção e fazer uma titulação lenta. Cada preventivo deve
-nascido), o magnésio (vigiando o risco de diarreia ser titulado, otimizado e levado até à dose máxima alvo
no recém-nascido) e a toxina botulínica – recomen- antes de ser adicionada outra medicação ou ser substi-
dação grau IIb, nível C. tuído (preferível, de forma a evitar a polifarmácia2).Adi-
Nos casos de cefaleia em salvas, o oxigénio é con- cionalmente, os tratamentos não farmacológicos devem
siderado o tratamento de eleição das crises na gra- ser sempre otimizados para prevenir polifarmácia e so-
videz e aleitamento, sendo o verapamilo o preven- breutilização de medicamentos.2
tivo mais seguro neste contexto – recomendação Nesta faixa etária há uma prevalência aumentada de
grau IIa, nível C. patologia do espectro depressão-ansiedade e dor cró-
os casos de nevralgias cranianas na gravidez e alei- nica, e aumento do risco cardiovascular e respiratório.
N
Estes devem ser vigiados, diagnosticados e abordados
tamento, pode-se considerar a utilização de lamo-
de forma apropriada e eficaz, de forma a melhorar o
trigina, carbamazepina e opioides, com precaução;
prognóstico final.1
como alternativas podem-se considerar a toxina
botulínica e a realização de bloqueios anestésicos
b) Considerações terapêuticas
com lidocaína – grau de recomendação II, nível C. Entre os medicamentos sintomáticos frequentemen-
ão há contraindicação para a instituição de TSH
N te usados no tratamento de cefaleias, alguns que exigem
nas mulheres com enxaqueca com ou sem aura considerações especiais nesta população são (grau I, ní-
podendo-se relacionar com aumento da frequência vel de evidência C):
das cefaleias – recomendação grau IIa, nível C. Anti-inflamatórios não esteróides – Os idosos apre-
sentam uma frequência maior de reações adversas, medicamentos para a tiroide ou com agentes an-
pelo que devem ser utilizados com precaução e es- ticolinérgicos.7
tão contraindicados em caso de doença renal, gas- Beta-bloqueantes – Devem ser evitados em doen-
trointestinal ou cardíaca, dependendo da gravidade tes com insuficiência cardíaca não controlada, e po-
da mesma.2 Numa meta-análise o naproxeno de- dem causar bradicardia e hipotensão, que em do-
monstrou ter menor risco cardiovascular.5 As con- entes idosos aumenta o risco de síncope e queda.
traindicações incluem também história de alergia Podem mascarar os sinais de hipoglicémia e tiroto-
ou diátese hemorrágica e devem ser evitados em xicose.2,8 Podem ocorrer letargia e confusão. Se um
caso de tratamento concomitante com corticoste- beta-bloqueante não for tolerado, outro diferente
roides e varfarina.3 pode ser.3
Derivados da ergotamina – Estão contraindicados Lítio – é frequente ter de se administrar doses de
em caso de doença isquémica, devido às suas pro- lítio mais baixas para se atingir os níveis séricos te-
priedades vasoconstritoras.2 rapêuticos, a litemia deve ser medida regularmen-
Triptanos – Permanecem como escolha de primei- te, a função renal e tiroideia deve ser monitorizada,
ra linha, mesmo nos idosos, desde que sem risco a ingestão de líquidos e sódio deve ser adequada.9
cardiovascular aumentado.2 O risco cardiovascular Topiramato – Pode ter efeitos secundários cogni-
pode ser avaliado com base nos resultados do estu- tivos, incluindo défice de linguagem, inatenção e
do de Framingham, encontrando-se uma calculadora perda de memória, que nos mais idosos podem ser
de risco em http://www.cardiology.org/tools/med- problemáticos, devido ao medo de défice cognitivo
calc.fram/. Nos doentes de risco baixo, os triptanos e demência. Outros efeitos adversos incluem pares-
podem ser usados com segurança relativa. No grupo tesias, anorexia, sintomas gastrointestinais, sedação,
de alto risco devem ser evitados, enquanto que no depressão, acidose metabólica, litíase renal, miopia
grupo intermédio devem ser realizados EGC e prova aguda e glaucoma secundário de ângulo fechado.2,10
de esforço antes da sua prescrição.6 Não é necessário ajuste de dose em doentes idosos
As medicações contendo combinações de analgé- desde que a sua função renal esteja intacta.10
sicos, opióides e barbitúricos estão associadas a maior Toxina onabotulínica A – É tipicamente bem tolerada
risco de abuso, dependência, cefaleia por uso excessivo por idosos, mas alguns têm ptose senil, que pode ser
de medicamentos, polifarmácia e efeitos adversos. Não agravada pelas injeções no terço inferior do múscu-
devem ser usados no tratamento de rotina em idosos e lo frontal. Outra complicação potencial é fraqueza
devem ser limitados a quando outras medicações estão dos músculos cervicais paraespinhais, mais frequente
contraindicadas.2 nos idosos devido a fraqueza pré-existente ou atrofia
Dos medicamentos profiláticos frequentemente usa- muscular difusa. Esta complicação pode ser evitada
dos na prevenção de cefaleias, alguns que apresentam ajustando a área das injeções mais superiormente.2
considerações especiais nesta população são (grau I, ní- Não é necessário um ajuste específico da dose para
vel de evidência C): a utilização em idosos. Os doentes idosos com ante-
Amitriptilina – São recomendadas doses mais bai- cedentes clínicos significativos e medicação conco-
xas, de 50 mg. Deve ser administrada com precau- mitante devem ser tratados com precaução.11
ção em doentes com história de crises convulsivas, Valproato – Recomenda-se monitorização periódi-
com perturbações da função hepática, história de ca do hemograma com plaquetas e da função hepá-
retenção urinária, hipertrofia prostática, glaucoma tica.2 Deve-se ter atenção à possibilidade de ocor-
de ângulo fechado ou hipertensão intraocular. Os rência de sonolência, tremor, aumento de peso e
doentes com perturbações cardiovasculares devem alopecia.3
ser cuidadosamente vigiados dado que a amitripti- Venlafaxina – Com base apenas na idade não se
lina pode provocar arritmias, taquicardia sinusal e consideram necessárias alterações específicas da
alterações da condutibilidade. É necessário efetu- posologia habitual de venlafaxina. Contudo, re-
ar uma monitorização cuidadosa em doentes com comenda-se precaução no tratamento dos idosos
hipertiroidismo ou que estão a ser tratados com (por exemplo, devido à possibilidade de compro-
misso renal e de alterações potenciais da sensibili- alimentos, poluentes e outras substâncias.

dade e afinidade da neurotransmissão que ocorrem As interações medicamentosas podem ser desejadas
com o envelhecimento). Deve utilizar-se sempre a e não desejadas. Como exemplos das primeiras há o au-
dose efetiva mais baixa e os doentes devem ser cui- mento da eficácia de um analgésico ou antiinflamatório
dadosamente monitorizados quando for necessário pelo uso de um fármaco gastrocinético, como a dompe-
efetuar um aumento da dose.12 ridona ou a metoclopramida, o aumento da segurança,
Verapamilo – Aconselha-se especial precaução e como o uso concomitante de um protetor gástrico e de
vigilância médica rigorosa em caso de bloqueio au- um AINE, ou o uso simultâneo de antidepressores de
riculoventricular de 1º grau, bradicardia (<50 pul- primeira geração, como a amitriptilina, e laxantes (para
sações por minuto), hipotensão (pressão sistólica < evitar a obstipação); como exemplos das segundas há a
90 mmHg) e insuficiência hepática grave.13 diminuição da eficácia pelo uso simultâneo de purgantes
e medicamentos para a via oral, e o risco de vasocons-
c) Cefaleias mais frequentes nos idosos trição exagerada com a associação de dois vasoconstri-
A cefaleia hípnica tem como tratamentos preventivos tores (eg, triptano e ergotamina, ou de dois triptanos),
possíveis: lítio (atenção à tolerabilidade), indometacina o que significa reação adversa.
(atenção à hemorragia gastrointestinal) e cafeína (aten- Os mecanismos das interações podem ser a nível far-
ção às complicações cardiovasculares).1 macêutico (raros no tratamento das cefaleias, e exem-
A cefaleia da apneia do sono resolve numa percenta- plificado pela incompatibilidade de dois fármacos em
gem significativa de doentes tratados com pressão posi- solução), a nível farmacocinético (na absorção, distribui-
tiva contínua nas vias aéreas.2 ção, metabolização e eliminação) e a nível farmacodinâ-
A cefaleia cardíaca é única por responder à terapêu- mico. Frequentemente há a combinação de dois ou mais
tica com nitroglicerina, fármaco que pode agravar ou mecanismos. O conhecimento do mecanismo facilita a
desencadear ataques de enxaqueca.2 Em todos os casos prevenção e o tratamento das interações não desejadas
referidos na literatura a cefaleia resolveu após trata- e o desenho de interações desejadas.
mento ou revascularização da isquemia miocárdica, mas A maioria das interações surgem a nível farmacociné-
pode recorrer se houver nova estenose.13 tico, no sistema ADME (absorção; distribuição; metabo-
A cefaleia atribuída a glaucoma agudo de ângulo fe- lização; eliminação).
chado é tratada eficazmente com iridotomia periférica, No que respeita à absorção gastrointestinal de fár-
que também melhora a pressão intraocular.2 macos, esta pode ser afetada pelo uso concorrente de
outros agentes que:
1. se ligam ou formam quelatos (eg, antiácidos, su-
10. INTERAÇÕES FARMACOLÓGICAS NO cralfato, leite),
TRATAMENTO DAS CEFALEIAS 2. alteram o pH gástrico (antissecretores de H+,
como o omeprazole, o esomeprazole e o lanzo-
As interações são bastante frequentes na clínica, mas prazole; antiácidos, como os sais de magnésio e/
a maioria não é clinicamente relevante. Acresce que ou alumínio),
podem ser altamente previsíveis, previsíveis, não pre- 3. a lteram a motilidade gastrointestinal (gastrocinéti-
visíveis (ocorrem apenas em alguns dos doentes que cos, como a domperidona ou a metoclopramida;
recebem a associação de fármacos), havendo ainda al- parassimpaticolíticos, como a butilescopolamina),
gumas para as quais não existem dados que estabeleçam 4. a fetam o transporte por proteínas tais como a P-
a previsibilidade. -glicoproteína.
Podem surgir interações entre fármacos usados no No entanto, há uma grande área para absorção pelo
tratamento “abortivo” ou sintomático, entre um destes que a extensão da absorção (medida pela área sob a curva
e um fármaco preventivo (embora para a obtenção da (AUC)) será pouco afetada. No entanto, também pode-
AIM tal possibilidade é geralmente bem estudada), entre rá ser afetada a Cmax e o Tmax (eg, por alimentos ou
fármacos usados para o tratamento das cefaleias e fár- por modificadores da motilidade gastro-intestinal). Assim,
macos usados para outras patologias, e entre fármacos, deve distinguir-se entre efeitos na extensão da absorção
(clinicamente importante) e na rapidez de absorção (ra- primeiro dá um metabolito hepatotóxico que terá de
ramente importante na clínica). Contudo, a rapidez na se conjugar com o glutatião para ser eliminado. Se não
absorção é importante para o início de ação de fármacos houver glutatião suficiente, por consumo excessivo de
sintomáticos ou “abortivos” das crises de enxaqueca e álcool ou de medicamentos que também necessitem de
poderão surgir níveis subterapêuticos no plasma de anal- glutatião, pode surgir uma hepatite iatrogénica.
gésicos ou triptanos, com redução do Cmax, induzidos No que respeita à CYP2D6, é responsável pela meta-
pelos alimentos ou por anticolinérgicos. bolização de 25% de todos os fármacos, tem 62 alelos
distintos, 22 dos quais responsáveis pelo fenótipo me-
Os mecanismos a nível da distribuição incluem: tabolizador lento, sendo 35% da população portadora
competição para as proteínas de ligação no plasma, de, pelo menos, 1 alelo 2D6 disfuncional. Alguns dos
deslocamento dos locais de ligação nos tecidos, subtratos para a CYP2D6 são os antiarrítmicos (ex: fle-
alterações nas barreiras locais nos tecidos (eg, ini- cainida, propafenona, lidocaina), os antipsicóticos (ex:
bição da P-glicoproteína na barreira hemato-ence- haloperidol, risperidona), o tamoxifeno e, com particu-
fálica), lar interesse na terapêutica preventiva da enxaqueca e
alteração na barreira hemato-encefálica (eg, por al- das tipo tensão os antidepressivos (eg, fluoxetina, pa-
gumas drogas, como as anfetaminas). roxetina, venlafaxina, ADT) e na prevenção da enxa-
queca os bloqueadores β (eg, carvedilol, metoprolol).
A competição para as proteínas plasmáticas pode au- Os analgésicos opióides (ex: tramadol, codeina), usados
mentar a forma livre no plasma (e, consequentemente, muitas vezes no tratamento sintomático, também são
o efeito) do agente deslocado; o aumento será transitó- substratos desta isoenzima, bem como a morfina. Ha-
rio devido ao aumento compensador na metabolização/ vendo inibição desta isoforma enzimática por fármacos
eliminação do fármaco na forma livre, o que significa que ou outros agentes, aumentará a concentração do fárma-
a quantidade total no plasma, medida pela AUC, dimi- co metabolizado, podendo surgir um evento adverso.
nui. Na terapêutica das cefaleias pode acontecer uma in- Por outro lado, se for um pró-fármaco que necessite da
teração grave entre anti-inflamatórios não esteroides e a CYP2D6 para se transformar no metabolito ativo, a sua
varfarina ou as sulfonilureias, por exemplo, com risco de menor expressão ou inibição pode conduzir a ineficácia
hemorragia e hipoglicémia, respetivamente. do pró-fármaco. Um exemplo desta situação é a codeí-
Por outro lado, o deslocamento dos locais de ligação na que tem de ser metabolizada pela CYP2D6 a morfina,
nos tecidos aumenta transitoriamente a concentração a qual evidencia então o respetivo efeito analgésico. De
sanguínea do fármaco deslocado. notar que se houver duplicação do gene CYP2D6 poderá
Todavia, a maioria das interações farmacológicas sur- surgir intoxicação com a codeína.
gem a nível da metabolização, em fase I, por redução, No que respeita à CYP3A4, representa 30% do total
hidrólise e, principalmente, oxidação, podendo esta de isoenzimas do sistema CYP450, está localizada no fíga-
última ser independente e dependente do sistema das do, intestino e rim, tem uma expressão duas vezes maior
CYPs, que constituem a maioria das enzimas para oxi- nas mulheres que nos homens. Metaboliza até 50% de
dação, sendo os polimorfismos mais importantes os que todos os fármacos, incluindo várias classes de fármacos
ocorrem nos genes codificadores da CYP2C9, CYP2C19, importantes na prática clínica, sendo importante para a
e principalmente da CYP2D6 e CYP3A4/5/7. A metabo- absorção, metabolismo sistémico e efeito de primeira
lização por fase II é por conjugação com o ácido glu- passagem. Estão identificados mais de 30 SNP.
curónico, com sulfato, acetato, alguns aminoácidos,... Alguns dos substratos da CYP3A4 são antifúngicos
A sequência de metabolização é habitualmente fase (por exemplo, fluconazol, itraconazol, cetoconazol), an-
I e depois fase II, mas pode ser apenas por fase II ou tihistaminicos, alfentanil, imunosupressores (por exem-
por fase I, ou nem sequer haver metabolização; a me- plo, ciclosporina, tacrolimus), estatinas (eg, sinvastatina),
tabolização por fase II e depois por fase I é rara, sendo e fármacos importantes no tratamento das cefaleias, tais
o maior exemplo a acetilação da isoniazida e depois a como bloqueadores dos canais de Ca++ (por exemplo,
conjugação do seu metabolito. Um exemplo de fase I verapamil, diltiazem, felodipina, nifedipina), corticoste-
e depois fase II é a metabolização do paracetamol, que roides, anticonvulsivantes (eg, carbamazepina) e antide-
pressivos (eg, SSRIs). do com os IMAO (moclobemida (inibidor da MAO-

A inibição ou a indução da CYP3A4, por fármacos ou -A), selegilina e rasagilina (inibidores da MAO-B) e,
alimentos (eg, sumo de toranja rosa) pode afetar os fár- principalmente, com os não específicos);
macos que são por si metabolizados. O etanol é um indutor enzimático;
De facto, o metabolismo pode ser estimulado ou inibi- O tabaco tem compostos indutores enzimáticos.
do pela terapêutica concorrente. A indução (estimulação) Como já foi referido, os alimentos e os parassimpati-
das CYPs no fígado e intestino delgado pode ser causado colíticos reduzem a Cmax, o que significa que a eficácia
por barbitúricos, carbamazepina, efavirenz, nevirapina, dos analgésicos / triptanos pode estar diminuída, já que
fenitoína, rifampicina, rifabutina… Os indutores enzimá- está associada à Cmax. Os alimentos também podem
ticos também podem aumentar a atividade do metabolis- retardar o tmax, o que pode ter consequências no iní-
mo de fase II, como a glucurono-conjugação. cio de ação de analgésicos ou triptanos no tratamento
A indução enzimática não tem lugar rapidamente. sintomático.
Os efeitos máximos só ocorrem ao fim de 7-10 dias e A nível da excreção ou eliminação renal de fármacos
necessitam de um tempo igual ou superior para desa- também podem surgir interações. Assim, os fármacos
parecer depois do indutor enzimático ser suspenso; a que são ácidos ou bases fracas podem ser influenciados
rifampicina pode, no entanto, produzir indução após por outros que afetam o pH urinário por variações na
algumas doses. ionização do fármaco. Para alguns fármacos que são se-
A inibição enzimática tem lugar rapidamente e pode gregados de forma ativa nos túbulos renais, a inibição
começar logo que a concentração do inibidor atinja con- do transportador pode impedir a eliminação renal com
centração suficiente no tecido. Todavia, se a semivida consecutivo aumento do nível plasmático desses fárma-
do fármaco afetado é longa, pode demorar 1 semana cos (um exemplo deste caso é a inibição pelo probe-
ou mais para atingir um novo nível sérico na fase esta- necide do transportador renal para as anfetaminas e a
cionária. penicilina).
Fármacos que podem inibir o metabolismo pelas As interações farmacodinâmicas são relativamente
CYPs incluem o alopurinol, a amiodarona, os androgé- comuns na prática clínica, algumas vezes feitas de modo
nios, a cimetidina, a ciprofloxacina, a claritromicina, a intencional, mas os efeitos adversos podem ser redu-
ciclosporina, a fluoxetina e muitos outros. zidos, se for conhecida a farmacologia dos agentes en-
No que diz respeito especificamente às cefaleias, as volvidos, podendo então ser tomadas medidas para os
administrações múltiplas habituais de verapamilo, um prevenir ou contrariar.
substrato da CYP3A4 e bloqueador dos canais de cálcio As interações a nível farmacodinâmico, podem surgir
usado na prevenção da enxaqueca e da cefaleia em sal- a nível dos recetores por antagonismo ou sinergismo (de
vas, poderão levar a um aumento de 20% na Cmax e adição ou de potenciação, neste último caso por inibição
AUC do almotriptano. Mas o aumento não foi conside- da enzima que metaboliza o fármaco, por exemplo), a
rado clinicamente relevante. nível dos processos moleculares consecutivos à ativação
Evidentemente que as outras CYPs podem ser clini- do recetor (vias de sinalização) e a nível de sistemas fi-
camente relevantes, como, por exemplo, a inibição da siológicos distintos. Assim,
CYP2C19 pelo omeprazole, interferindo na metaboliza- 1. F ármacos com ações farmacológicas semelhantes
ção da moclobemida, inibidor da MAO-A, e do clopido- quando administrados concorrentemente podem
grel (um pró-fármaco que tem de originar o metabolito originar uma resposta sinérgica, de adição ou po-
ativo através da ação da CYP2C19). tenciação. Assim, os dois fármacos podem atuar
As interações podem ser também entre fármacos e ou não no mesmo recetor para produzir tais efei-
alimentos/ poluentes. Alguns exemplos: tos (eg, triptano com triptano ou com ergotamina,
O sumo de toranja rosa inibe a CYP3A4, como já causam mais vasoconstrição e eventualmente is-
foi referido; quémia), ou fármacos com o mesmo efeito podem
O queijo e derivados contêm tiramina e fenileti- somar ou potenciar tal efeito (eg, alguns AINEs e
lamina, que são semelhantes às anfetaminas, e são antiagregantes plaquetares ou ginkgo biloba, no
metabolizadas pela MAO, o que obriga a ter cuida- que diz respeito à antiagregação plaquetar; code-
ína e paracetamol, no controlo da dor; bloquea- nimesulida e valproato, quanto à agressão hepá-
dores beta e verapamilo, como preventivos da tica). Mais alguns exemplos estão descritos na Ta-
enxaqueca mas também na depressão cardíaca; bela 10.1:
Tabela 10.1. Interações a nível farmacodinâmico, com fármacos usados no tratamentos das cefaleias
Interações a nível farmacodinâmico, com fármacos usados no tratamentos das cefaleias
No sistema nervoso central: anestésicos, álcool, ansiolíticos (benzodiazepinas)* e opiáceos*, com aumento da depressão
do SNC.
No aparelho circulatório: anti-hipertensores usados em simultâneo (bloqueadores beta* e verapamilo*; IECAs ou ARAs e
bloqueadores beta*), com aumento do efeito antihipertensor ou, inclusivamente, com hipotensão arterial.
No sistema renal e endócrino: insulina e bloqueadores beta* (mascaram os sintomas da hipoglicémia que podem surgir
com a insulina).
Na terapêutica modificadora da hemostase: antiagregantes plaquetares (eg, AAS ou clopidogrel) e alguns AINEs (eg,
naproxeno*), que diminuem a agregação plaquetar.
Na terapêutica anti-neoplásica (ex: fármacos com mecanismos distintos em sítios diferentes do ciclo celular e
verapamilo* (inibidor da bomba de extrusão P-glicoproteína (gene MDR-1)).
Na terapêutica anti-infeciosa: amoxicilina/clavulanato e nimesulida*, com aumento da hepatotoxicidade.
Na depressão cardíaca, como, por exemplo, nas arritmias cardíacas: bloqueadores beta* com verapamilo* ou diltiazem,
que aumentam a depressão cardíaca e podem causar bradiarritmias.
No tratamento das psicoses: neurolépticos* com metoclopramida*, pelo aumento do bloqueio dos recetores D2 com
desencadeamento de acatisia e/ou duma síndroma extrapiramidal ou galactorreia.
O * assinala o fármaco usado na terapêutica das cefaleias
2. Fármacos com efeitos opostos podem reduzir a venlafaxina), IMAO (eg, moclobemida), tramadol, suma-
resposta de um ou de ambos os fármacos, como, triptano, ondansetrom, MDMA, Erva de S. João ou hipe-
por exemplo, o uso de gastrocinéticos (metoclo- ricão, LSD e outros. O quadro clínico caracteriza-se por
pramida ou domeridona) com anticolinérgicos hipertensão arterial, hiperreflexia, tremor, clónus (o si-
(por exemplo, butilescopolamina). nal mais típico), hipertermia (é uma das síndromes com
Por outro lado, o uso combinado de 2 ou mais fár- hipertermia muito elevada), diarreia, midríase, agitação,
macos, cada um com efeitos tóxicos no mesmo órgão, convulsões e, eventualmente, coma dentro de horas e
pode aumentar a probabilidade de agressão (toxicidade morte. A terapêutica faz-se com a suspensão dos fárma-
combinada), como, por exemplo, o uso concorrente de cos suspeitos e com benzodiazepinas, clorpromazina e
2 fármacos nefrotóxicos que podem produzir lesão re-
com a manutenção dos sinais vitais.
nal mesmo que a dose de ambos isoladamente seja insu-
Finalmente, no quadro das interações as associações
ficiente para causar danos. Acresce que alguns fármacos
fixas merecem-nos uma atenção mais detalhada. A sua
podem potenciar a toxicidade de outro, mesmo que o
autorização de introdução no mercado (AIM) deveria
agente potenciador não tenha efeito tóxico intrínseco
obedecer à guideline EMA/CHMP/158268/2017, que
naquele órgão.
estabelece que uma associação fixa só tem racionalidade
A nível farmacodinâmico a síndroma serotoninérgico
farmacológica / terapêutica quando pela associação há
merece um maior destaque, já que é com muita fre-
aumento da eficácia, da segurança ou da conveniência
quência subdiagnosticado. O excesso de 5-HT na fenda
sináptica poderá causar esta síndroma grave e poten- (facilidade de administração, melhoria da adesão à te-
cialmente fatal. É precipitado pela administração de um rapêutica). Achamos que se deve acrescentar o custo.
fármaco serotoninérgico ou, principalmente, pela asso- Assim, haverá melhor relação benefício / risco e deveria
ciação de fármacos modificadores do sistema da 5-HT haver também uma melhor relação de custo / benefí-
(inibidores da recaptação da 5-HT ou seja, inibidores cio. Uma associação fixa que tenha menor custo, mas à
seletivos da recaptação neuronal de 5-HT, os SSRIs custa de menor eficácia e/ou segurança não é admissível
,como a paroxetina ou a sertralina; ou da inibição da ou justificável (aliás, as regras da Farmacoeconomia do
recaptação de 5-HT e noradrenalina, os NaSRI, como a Infarmed não permite a sua comparticipação).
Na terapêutica das cefaleias podem surgir as situa- única vantagem terá a melhoria da adesão à terapêutica,
ções seguintes: tendo a enorme desvantagem das doses fixas.
1. Adição do fármaco sintomático ou preventivo das
cefaleias a uma associação fixa já usada para outra Conclusão
indicação clínica (a maioria é para o tratamento da
As interações são frequentes entre fármacos, ou
hipertensão arterial mas existem para muitas ou-
entre fármacos e outros agentes ou alimentos, como o
tras indicações clínicas – diabetes mellitus do tipo
tabaco e o etanol (indução enzimática). Por prudência,
2, insuficiência cardíaca, etc).
2. Uso da associação fixa para tratamento das cefa- prescrever o menos possível fármacos em associação,
leias, como, por exemplo, a codeína com parace- exceto se esse é o objetivo, o que acontece com fre-
tamol, o AAS com o paracetamol, um analgésico quência na terapêutica das cefaleias, como, por exem-
com vitamina C, um analgésico com cafeína, um plo, no tratamento das crises de enxaqueca (eg, parace-
AINE com protetor gástrico… De referir que al- tamol associado à codeína) ou na prevenção das crises
gumas destas associações fixas são questionáveis. de enxaqueca (eg, associação de antidepressores com
Por exemplo, que vantagem haverá na associação bloqueadores beta).
de dois analgésicos em dose baixa se podemos Deve-se ter presente que as interações surgem a
ter a mesma eficácia com uma dose mais eleva-
nível farmacocinético, principalmente a nível da meta-
da de um dos analgésicos? Também a vitamina C
bolização, nomeadamente a nível das CYPs, e a nível far-
não acrescenta nada à eficácia dos analgésicos e a
macodinâmico. Também podem surgir interações entre
cafeína só potencia os analgésicos quando adminis-
trada em dose elevada e não na dose da associação fármacos usados na enxaqueca e fármacos usados nou-
fixa. Por outro lado, os protetores gástricos só de- tras situações clínicas a nível da distribuição, por exem-
veriam ser usados em indivíduos de risco. plo competindo na ligação às proteínas plasmáticas, e a
Poderá haver vantagem na associação fixa (eventu- nível da absorção, aumentando-a ou diminuindo-a, atra-
almente maior eficácia, menos tomas diárias, dose indi- vés de fármacos que aumentem o esvaziamento gástri-
vidual mais baixa de um ou dos dois fármacos da asso- co, como a metoclopramida ou a domperidona, ou de
ciação, eventualmente resultados mais rápidos, melhor fármacos que diminuam esse esvaziamento, como, por
tolerabilidade, e, principalmente, maior conveniência ou
exemplo, os parassimpaticolíticos ou anticolinérgicos.
melhor adesão). Nalguns casos o custo da associação
Evidentemente que podem surgir interações também a
fixa é menor que a soma do custo dos componentes
nível da excreção, que, contudo, são muito menos fre-
isolados. Porém, também existem desvantagens, como,
por exemplo, a perda da flexibilidade na escolha da quentes.
dose, a dificuldade na titulação da dose, o aumento po- A nível farmacodinâmico, podem surgir interações a
tencial de reações adversas, com imputação mais difícil nível de recetores, por exemplo pela estimulação de re-
(imputado aos dois fármacos?) e a maior possibilidade cetores 5-HT1B pelo uso simultâneo (ou sem respeitar
de interações. um intervalo adequado entre as doses) de triptanos, ou
Terá de ser o médico prescritor a decidir tendo em de vias de sinalização, ou através de ações noutros alvos
conta as vantagens e desvantagens das associações fixas. terapêuticos, que conduzam a redução ou aumento do
Uma formulação parecida às associações fixas é a
efeito terapêutico.
“polypill”, que é a associação de vários fármacos com
Na Tabela 10.2 exemplificam-se de modo rápido al-
indicações clínicas diferentes na mesma forma farma-
gumas das interações que podem ocorrer.
cêutica, embora contribuindo para um efeito clínico de
As reações adversas causadas pelas interações farma-
redução do risco global – por exemplo, a associação de
atorvastatina (para reduzir o colesterol-LDL), de AAS cológicas surgem com frequência (ex., entre depresso-
(como antiagregante plaquetar) e de ramipril (como an- res cardíacos como os bloqueadores beta e o verapa-
tihipertensor arterial). Por enquanto, não temos nenhu- milo ou o diltiazem), havendo alguma dificuldade na sua
ma “polypill” para a terapêutica das cefaleias, que como imputação.
Tabela 10.2. Interações farmacológicas.

A nível farmacocinético
Absorção
Gastrocinéticos* Analgésico / AINE Aumento da absorção do analgésico/AINE
Anticolinérgicos Analgésico / AINE Diminuição da absorção do analgésico/AINE
Distribuição
AINEs Sulfonilureias Hipoglicémia
AINEs Varfarina Hemorragia
Metabolização
Macrólidos Ergotamina Inibição do metabolismo da ergotamina
IMAO A e B Ergotamina Inibição do metabolismo da ergotamina
Propranolol Rizatriptano Aumento dos níveis sanguíneos do rizatritptano
IMAO A e B Antidepressivos Aumento do efeito do IMAO e antidepressivos

Triptanos (rizatriptano, sumatriptano,
IMAO A e B Diminuição do metabolismo dos triptanos
zolmitriptano)
Aumento dos níveis de zolmitriptano por inibição
Cimetidina Zolmitriptano da CYP1A2
Aumento dos níveis de eletriptano por inibição
Claritromicina, itraconazol Eletriptano da CYP3A4
Indução enzimática (perda de eficácia dos
Rifampicina Anovulatórios hormonais anovulatórios)
Excreção
Lítio Diuréticos Retenção e potenciação do lítio
Verapamilo Digoxina Retenção da digoxina
A nível farmacodinâmico
Ansiolíticos Etanol Maior depressão do SNC
(benzodiazepinas)
Bloqueadores beta Ergotamina Vasoconstrição excessiva
Bloqueadores beta Verapamilo / diltiazem Aumento da depressão cardíaca
Metoclopramida Neurolépticos Aumento do bloqueio D2 (ações extrapiramidais)

Metoclopramida / Inibição dos efeitos gastrocinéticos da
Anticolinérgicos
domperidona metoclopramida ou da domperidona
Clavulanato Valproato Hepatotoxicidade
Diuréticos de ansa (eg, Aminoglicosídeos (eg, gentamicina) Nefrotoxicidade
furosemido)
Triptanos Ergotamina ou DHE# Vasoconstrição excessiva
*Gastrocinéticos: metoclopramida ou domperidona; # DHE: dihidroergotamina

11. SIGLAS E ABREVIATURAS

5-HT 5-hidroxitriptamina PREEMPT
Phase 3 REsearch Evaluating Migraine
AAS ácido acetilsalicílico Prophylaxis Therapy
AVC acidente vascular cerebral PRO patient reported outcomes
AE antiepileptico RR risco relativo
AHS American Headache Society (Sociedade SP Substância P
Americana de Cefaleias) SPC Sociedade Portuguesa de Cefaleias
AIM autorização de introdução no mercado SNC Sistema nervoso central
AINEs anti-inflamatórios não esteroides SNP Sistema nervoso periférico
ARA antagonistas dos recetores da angiotensina SSRI inibidores seletivos da recaptação de
AVC acidente vascular cerebral serotonina
Amc-CGRP anticorpos monoclonais dirigidos ao CGRP SNRI inibidores da recaptação da serotonina/
ou ao receptor (Amc-rCGRP) noradrenalina
BoNTA onabotulinumtoxin A SU Serviço de Urgência
CAM cefaleia de abuso medicamentoso SUNA Short-lasting unilateral neuralgiform
headache attacks with autonomic symptom
CTT cefaleia tipo tensão
SUNCT Short-lasting unilateral neuralgiform
CGRP (calcitonin gene related peptide) – peptido
headache attacks with conjunctival injection
relacionado com o gene da calcitonina
and tearing
DGS Direção Geral de Saúde
TA tensão arterial
DM desvio médio
TCC terapia cognitivo-comportamental
EAM enfarte agudo do miocárdio
TEP tromboembolismo pulmonar
EC enxaqueca crónica
TSH terapêutica hormonal de substituição
EE enxaqueca episódica
TVP trombose venosa profunda
EHF European Headache Federation (Federação
YLD years living with disability (anos vividos com
Europeia de Cefaleias)
a incapacidade).
ERCP ensaios randomizados e controlados com
placebo
EUA Estados Unidos da América Responsabilidades Éticas
Conflitos de Interesse: Os autores declaram não possuir con-
FC frequência cardíaca flitos de interesse.
FDA Food and Drug Administration Suporte Financeiro: O presente trabalho não foi suportado
por nenhum subsidio o bolsa ou bolsa.
HC hemicrânia continua Proveniência e Revisão por Pares: Não comissionado; revi-
HP hemicrânia paroxística são externa por pares.
HTA hipertensão arterial Ethical Disclosures

IC intervalo de confiança Conflicts of interest: The authors have no conflicts of interest
to declare.
IECA inibidor da enzima de conversão da Financial Support: This work has not received any contribu-
tion grant or scholarship.
angiotensina Provenance and Peer Review: Not commissioned; externally
Ig Imunoglobulina peer reviewed.
IHS International Headache Society (Sociedade

Internacional de Cefaleias) References / Referências
Capitulo 1 – Princípios Gerais no Tratamento das Cefaleias
IMAO inibidores da monoaminoxidase 1.
Vos T, Abajobir AA, Abbafati C, Abbas KM, Abate KH, Abd-
MIDAS Migraine Disability Assessment Questionnaire Allah F, et al. Global, regional, and national incidence, prev-
alence, and years lived with disability for 328 diseases and
NaSRI inibidores da recaptação da serotonina e injuries for 195 countries, 1990–2016: a systematic analysis
noradrenalina for the Global Burden of Disease Study 2016. Lancet. 2017;
390: 1211–59. doi: 10.1016/S0140-6736(17)32154-2.
NMDA N-metil -D-aspartato 2.
Katsarava Z, Mania M, Lampl C, Herberhold J, Steiner TJ.
OMS Organização Mundial de Saúde Poor medical care for people with migraine in Europe –
evidence from the Eurolight study. J Headache Pain. 2018;
OR odds ratio 19:10. doi: 10.1186/s10194-018-0839-1
3.
Pereira Monteiro J, Esperança P, Machado G, Ribeiro C, 10.1016/s0025-7125(05)70359-x.
Luzeiro I. Recomendações Terapêuticas para Cefaleias. 2ª 18. Zhu S, Marmura M. Non-invasive neuromodulation for
Edição. Sinapse 2009 ; Supl 1:9:1-36. headache disorders. Curr Neurol Neurosci Rep. 2016;16:11.
4.
Pereira Monteiro J, Barros J, Esperança P, Fernandes G, Gil- doi: 10.1007/s11910-015-0620-7.
Gouveia R, Luzeiro I, et al. Classificação Internacional de
Cefaleias - 3a Edição, Tradução Portuguesa. Sinapse. 2018; Capítulo 3 – Enxaqueca
18:1–172. Capítulo 3.1 – Medidas Gerais
5.
Direção Geral da Saúde. Normas Clínicas Graus de Reco- 1.
Pereira Monteiro J, Barros J, Esperança P, Fernandes G, Gil-
mendação e Níveis de Evidência. [consultado Abril 2020] Gouveia R, Luzeiro I, et al. Classificação Internacional de
Disponível em http://www.dgs.pt/ficheiros-de-upload-3/ Cefaleias - 3a Edição, Tradução Portuguesa. Sinapse. 2018;
normas-clinicas-graus-de-recomendacao-e-niveis-de-evi- 18:1–172.
dencia-pdf.aspx 2.
Rosenberg L, Butler N, Seng EK. Health behaviours in epi-
sodic migraine: why behaviour change matters. Curr Pain
Capitulo 2 – Princípios Gerais no Tratamento das Cefaleias Headache Rep. 2018;22:6. doi: 10.1007/s11916-018-0721-
1. Awais O, Marmura M, Silberstein S. Headache Guidelines. 5.
Medlink, February 2019 3.
Steiner TJ, Jensen R, Katsarava Z, Linde M, MacGregor EA,
2. Donnet A et al. French guidelines for diagnosis and treat- Osipova V, et al. Aids to management of headache disor-
ment of classical trigeminal neuralgia. Rev Neurol. 2017; ders in primary care (2nd edition) on behalf of the European
173: 131-151. doi: 10.1016/j.neurol.2016.12.033. Headache Federation and Lifting The Burden: the Global
3. Becker WJ, Findlay T, Moga C, Scott NA, Harstall C, Taen- Campaign against Headache. J Headache Pain. 2019;20:57.
zer P. Guideline for primary care management of headache doi: 10.1186/s10194-018-0899-2.
in adults. Can Fam Physician. 2015;61:670-9. 4.
Woldeamanuel YW, Cowan RP. The impact of regular life-
4. Reuter U, McClure C, Liebler E, Pozo-Rosich P. Non-invasive style behaviour in migraine: a prevalence case-referent
neuromodulation for migraine and cluster headache: a sys- study. J Neurol. 2016;263:669–76. doi: 10.1007/s00415-
tematic review of clinical trials. J Neurol Neurosurg Psychia- 016-8031-5.
try. 2019;90:796-804. doi: 10.1136/jnnp-2018-320113. 5.
Park JW, Chu MK, Kim JM, Park SG, Cho SJ. Analysis of
5. Rajapakse T, Pringsheim T. Nutraceuticals in migraine. trigger factors in episodic migraineurs using a smartphone
Headache. 2016; 56: 808-16. doi: 10.1111/head.12789. headache diary application. PloS One. 2016;11: e0149577.
6. Orr S. Diet and nutraceutical interventions for headache doi: 10.1371/journal.pone.0149577.
management: A review of the evidence. Cephalalgia. 2016; 6.
Pellegrino AB, Davis-Martin RE, Houle TT, Turner DP, Smith-
12:1112-33. doi: 10.1177/0333102415590239. 1 erman T. A. Perceived triggers of primary headache dis-
7. Pereira Monteiro J, Esperança P, Machado G, Ribeiro C , orders: A meta-analysis. Cephalalgia. 2017; 38:1188–98.
Luzeiro I. Recomendações Terapêuticas para Cefaleias. 2ª doi:10.1177/0333102417727535
Edição. Sinapse 2009; Supl 1:9 (2):1-36.
8. Princípios europeus da abordagem das cefaleias comuns Capítulo 3.2 – Tratamento Sintomático da Crise de Enxaqueca
nos cuidados de saúde primários. Tradução do original, 1.
Headache Classification Committee of the International
da Campanha Global “Lifting the Burden” em Março de Headache Society (IHS) The International Classification of
2010 pela Sociedade Portuguesa de Cefaleias. Lisboa: SPC; Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38:1-
2010. 211. doi: 10.1177/0333102417738202.
9. Pereira Monteiro J, Barros J, Esperança P, Fernandes G, 2.
Melchart D, Linde K, Fischer P, et al. Acupuncture for re-
Gil-Gouveia R, Luzeiro I, et al. Classificação Internacional current headaches: a systematic review of randomized con-
de Cefaleias - 3a Edição, Tradução Portuguesa. Sinapse. trolled trials.[Erratum appears in Cephalalgia. 2000;20:762-
2018;18:1–172. 3]. Cephalalgia. 1999;19:779-86; discussion 765. doi:
10. Steiner TJ, MacGregor EA, Davies PT. BASH Management 10.1046/j.1468-2982.1999.1909779.x
Guidelines – British Association for the Study of Headache. 3.
Melchart D, Thormaehlen J, Hager S, Liao J, Linde K, Wei-
London: BASH; 2019. denhammer W. Acupuncture versus placebo versus su-
11. Manias P, Tagaris G, Karageorgiou K. Acupuncture in Head- matriptan for early treatment of migraine attacks: A ran-
ache: A Critical Review. The Clin J Pain. 2000;16: 334-9. doi: domized controlled trial. J Intern Med. 2003;253:181-8.
10.1097/00002508-200012000-00010 doi:10.1046/j.1365-2796.2003.01081.x
12. Linde K, Allais, G, White A, Fei Y, Mehring M, Shin BC, et 4.
Chou DE, Gross GJ, Casadei CH, Yugrakh MS. External
al. Cochrane database of systematic reviews. 2016;4: Acu- Trigeminal Nerve Stimulation for the Acute Treatment of
puncture for the prevention of tension-type headache. Migraine: Open-Label Trial on Safety and Efficacy. Neu-
Cochrane Database Syst Rev. 2016;4:CD007587. doi: romodulation Technol Neural Interface. 2017;20:678-83.
10.1002/14651858.CD007587.pub2 doi:10.1111/ner.12623
13. Matsuzawa Y, Lee YS, et al. Barriers to behavioral treatment 5.
Rapoport AM, Edvinsson L. Some aspects on the patho-
adherence for headache: An examination of attitudes, be- physiology of migraine and a review of device therapies for
liefs and psychiatric factors. Headache. 2019;59:19-31. doi: migraine and cluster headache. Neurol Sci. 2019;40:75-80.
10.1111/head.13429. doi:10.1007/s10072-019-03828-0
14. Harris P, Loveman E, Clegg A, Easton S, Berry N. System- 6.
Xu H, Han W, Wang J, Li M. Network meta-analysis of mi-
atic review of cognitive behavioural therapy for the man- graine disorder treatment by NSAIDs and triptans. J Head-
agement of headaches and migraines in adults. Br J Pain. ache Pain. 2016;17:113. doi:10.1186/s10194-016-0703-0
2015;9:213-24. doi: 10.1177/2049463715578291 7.
Thorlund K, Mills EJ, Wu P, et al. Comparative efficacy of
15. Hugue A, McGrath PJ, Stinson J More. Efficacy of Psycho- triptans for the abortive treatment of migraine: A mul-
logical Treatment for Headaches: An Overview of System- tiple treatment comparison meta-analysis. Cephalalgia.
atic Reviews and Analysis of Potential Modifiers of Treat- 2014;34:258-67. doi:10.1177/0333102413508661
ment Efficacy. Clin J Pain. 2014; 30:353-69. doi: 10.1097/ 8.
Diener H-C, Holle-Lee D, Nägel S, Dresler T, Gaul C, Göbel
ajp.0b013e318298dd8b H, et al. Treatment of migraine attacks and prevention of mi-
16. Hammond DC. Review of the efficacy of clinical hypno- graine: Guidelines by the German Migraine and Headache
sis with headaches and migraines. Int J Clin Exp Hypn. Society and the German Society of Neurology. Clin Transl
2007;55: 207-19. doi: 10.1080/00207140601177921. Neurosci. 2019;3:1-40. doi:10.1177/2514183x18823377
17. Lake AE III. Behavioral and nonpharmacological treatments 9.
Taggart E, Doran S, Kokotillo A, Campbell S, Villa-Roel C,
of headache. Med Clin North Am. 2001;85:1055-75. doi: Rowe BH. Ketorolac in the treatment of acute migraine:
a systematic review. Headache. 2013;53:277-87. doi: 10.1111/head.13456.

10.1111/head.12009. 3. Lipton RB, Bigal ME, Diamond M, Freitag F, Reed ML, Stew-
10. Woldeamanuel YW, Rapoport AM, Cowan RP. What is the art WF. Migraine prevalence, disease burden, and the need
evidence for the use of corticosteroids in migraine? Curr for preventive therapy. Neurology. 2007; 68:343-349. doi:
Pain Headache Rep. 2014 Dec;18(12):464. doi: 10.1007/ 10.1212/01.wnl.0000252808.97649.21.
s11916-014-0464-x. PMID: 25373608. 4. Stewart WF, Lipton RB, Dowson AJ, Sawyer J. Development
11. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Sumatriptan (intrana- and testing of the Migraine Disability Assessment (MIDAS)
sal route of administration) for acute migraine attacks Questionnaire to assess headache-related disability. Neu-
in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2012;2012:10. rology. 2001;56: S20-S28). doi: 10.1212/wnl.56.suppl_1.
doi:10.1002/14651858.CD009663 s20.
12. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Sumatriptan (subcuta- 5. Holroyd KA, Cottrell CK, O’Donnell FJ, Cordingley GE,
neous route of administration) for acute migraine at- Drew JB, Carlson BW, et al. Effect of preventive (beta block-
tacks in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2014;2014: er) treatment, behavioural migraine management, or their
doi:10.1002/14651858.CD009665 combination on outcomes of optimised acute treatment
13. Cameron C, Kelly S, Hsieh SC, et al. Triptans in the acute in frequent migraine: Randomised controlled trial. BMJ.
treatment of migraine: a systematic review and network 2010;341:c4871. doi:10.1136/bmj.c4871.
meta-analysis. Headache. 2015;55:221-35. doi:10.1111/ 6. Andrasik F. What does the evidence show? Efficacy of behav-
head.12601 ioural treatments for recurrent headaches in adults. Neurol
14. Derry CJ, Derry S, Moore RA. Sumatriptan (oral route of ad- Sci. 2007;28: S70–7. doi:10.1007/s10072-007-0754-8.
ministration) for acute migraine attacks in adults. Cochrane 7. Sharpe L, Dudeney J, Williams ACC, Nicholas M, McPhee
Database Syst Rev. 2012;2012. doi: 10.1002/14651858. I, Baillie A, et al. Psychological therapies for the preven-
CD008615.pub2 tion of migraine in adults. Cochrane Database Syst Rev.
15. Pelzer N, Stam AH, Haan J, Ferrari MD, Terwindt GM. Fa- 2019;7:CD012295. doi: 10.1002/14651858.CD012295.
milial and sporadic hemiplegic migraine: Diagnosis and pub2.
treatment. Curr Treat Options Neurol. 2013;15:13-27. 8. Direção Geral da Saúde. Normas Clínicas Graus de Reco-
doi:10.1007/s11940-012-0208-3 mendação e Níveis de Evidência. [consultado Abril 2020]
16. Ferrari M. How to assess and compare drugs in the Disponível em: http:// www.dgs.pt/ficheiros-de-upload-3/
management of migraine: Success rates in terms of normas-clinicas-graus-de-recomendacao-e-niveis-de-evi-
response and recurrence. Cephalalgia. 1999;19:2-8. dencia-pdf.aspx
doi:10.1177/0333102499019s2302 9. Linde K, Allais G, Brinkhaus B, Fei Y, Mehring M, Vertosick
17. Evans RW, Tepper SJ, Shapiro RE, Sun-Edelstein C, Tietjen EA et al. Acupuncture for the prevention of episodic mi-
GE. The FDA alert on serotonin syndrome with use of graine. Cochrane Database Syst Rev. 2016;6:CD001218.
triptans combined with selective serotonin reuptake inhibi- doi: 10.1002/14651858.CD001218.pub3.
tors or selective serotonin-norepinephrine reuptake inhibi- 10. Steiner TJ, Jensen R, Katsarava Z, Linde M, MacGregor
tors: American headache society position paper. Headache. EA, Osipova V et al. Aids to management of headache
2010;50:1089-99. doi:10.1111/j.1526-4610.2010. 01691.x disorders in primary care (2nd edition): on behalf of the
18. Marmura MJ, Silberstein SD, Schwedt TJ. The Acute Treat- European Headache Federation and Lifting The Burden:
ment of Migraine in Adults: The American Headache Soci- the Global Campaign against Headache. J Headache Pain.
ety Evidence Assessment of Migraine Pharmacotherapies. 2019 ;20:57. doi: 10.1186/s10194-018-0899-2.
Headache J Head Face Pain. 2015;55:3-20. doi:10.1111/ 11. Reuter U, McClure C, Liebler E, Pozo-Rosich P. Non-invasive
head.12499. neuromodulation for migraine and cluster headache: a sys-
19. Acute treatment of migraine attacks: efficacy and safety tematic review of clinical trials. J Neurol Neurosurg Psychia-
of a nonsteroidal anti-inflammatory drug, diclofenac- try. 2019 ;90:796-804. doi: 10.1136/jnnp-2018-320113.
potassium, in comparison to oral sumatriptan and pla- 12. Schoenen J, Vandersmissen B, Jeangette S, Herroelen
cebo. The Diclofenac-K/Sumatriptan Migraine Study L, Vandenheede M, Gérard P, Magis D. Migraine preven-
Group. Cephalalgia. 1999;19:232-40. doi: 10.1046/j.1468- tion with a supraorbital transcutaneous stimulator: a rand-
2982.1999.019004232.x. omized controlled trial. Neurology. 2013;80:697-704. doi:
20. Diener HC, Bussone G, De Liano H, Eikermann A, Englert R, 10.1212/WNL.0b013e3182825055.
Floeter T, et al. Placebo-controlled comparison of efferves- 13. Schoenen JE. Migraine prevention with a supraor-
cent acetylsalicylic acid, sumatriptan and ibuprofen in the bital transcutaneous stimulator: A randomized con-
treatment of migraine attacks. Cephalalgia. 2004;24:947- trolled trial. Neurology. 2016;86:201-2. doi: 10.1212/01.
54. doi:10.1111/j.1468-2982.2004. 00783.x wnl.0000479686.32453.cc.
21. Goldstein J, Silberstein SD, Saper JR, Elkind AH, Smith 14. Hord ED, Evans MS, Mueed S, Adamolekun B, Naritoku DK.
TR, Gallagher RM, et al. Acetaminophen, aspirin, and caf- The effect of vagus nerve stimulation on migraines. J Pain.
feine versus sumatriptan succinate in the early treatment 2003;4:530–4. doi: 10.1016/j.jpain.2003.08.001.
of migraine: Results from the ASSET trial. Headache. 15. Diener HC, Goadsby PJ, Ashina M, Al-Karagholi MA, Sin-
2005;45:973-82. doi:10.1080/13543784.2019.1618830 clair A, et al. Non-invasive vagus nerve stimulation (nVNS)
22. Walker S. New Medications in the Treatment of for the preventive treatment of episodic migraine: The
Acute Migraine. Hosp Pharm. 2019;54:229-31. multicentre, double-blind, randomised, sham-controlled
doi:10.1111/j.1526-4610.2005. 05177.x PREMIUM trial. Cephalalgia. 2019;39:1475–87. doi:
23. Negro A, Martelletti P. Gepants for the treatment of mi- 10.1177/0333102419876920.
graine. Expert Opin Investig Drugs. 2019;28:555-67. 16. Silberstein SD. Preventive migraine treatment. Continuum.
doi:10.1177/0018578719844701 2015; 21:973-89. doi: 10.1212/CON.0000000000000199.
17. Lantéri-Minet M, Valade D, Géraud G, Lucas C, Donnet
Capitulo 3.3 – Tratamento Preventivo da Enxaqueca Episódica A. Prise en charge diagnostique et thérapeutique de la
1.
Headache Classification Committee of the International migraine chez l’adulte et chez l’enfant. Rev Neurol.2013;
Headache Society (IHS) The International Classification of 169:144-29. doi: 10.1016/j.neurol.2012.07.022.
Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38:1- 18. Diener HC, Agosti R, Allais G, Bergmans P, Bussone G,
211. doi: 10.1177/0333102417738202. Davies B, et al. Cessation versus continuation of 6-month
2.
American Headache Society. The American Headache So- migraine preventive therapy with topiramate (PROMPT): a
ciety position statement on integrating new migraine treat- randomised, double-blind, placebo-controlled trial. Lancet.
ments into clinical practice. Headache. 2019;59: 1-8.doi: 2007; 6:1054-62. doi: 10.1016/S1474-4422(07)70272-7
19. Danesh A, Christopher P, Gottschalk H. Beta-blockers for 35. Pascual J, Leira R, Láinez JM. Combined therapy for
Migraine Prevention: a Review article. Curr Treat Options migraine prevention? Clinical experience with a beta-
Neurol.2019;21:20. doi: 10.1007/s11940-019-0556. blocker plus sodium valproate in 52 resistant migraine
20. Sprenger T, Viana M,Tassorelli C. Current prophylactic patients. Cephalalgia. 2003;23:961-2. doi: 10.1046/j.1468-
medications for migraine and their potential mechanisms of 2982.2003.00615.x.
action. Neurotherapeutics. 2018; 15:313–2. doi: 10.1007/ 36. Pascual J, Rivas MT, Leira R. Testing the combination
s13311-018-0621-8. beta-blocker plus topiramate in refractory migraine.
21. Shields KG, Goadsby PJ. Propranolol modulates trigemino- Acta Neurol Scand. 2007;115:81-3. doi: 10.1111/j.1600-
vascular responses in thalamic ven-troposteromedial nucle- 0404.2006.00772.x.
us: a role in migraine? Brain. 2005; 128:86–97. doi: 10.1093/ 37. Silberstein SD, Dodick DW, Lindblad AS, Holroyd K, Har-
brain/awh298. rington M, Mathew NT, et al. Chronic Migraine Treat-
22. Schoenen J, Ambrosini A, Sándor PS, Maertens de Noord- ment Trial Research Group. Randomized, placebo-
hout A. Evoked potentials and transcranial magnetic stimu- controlled trial of propranolol added to topiramate in
lation in migraine: published data and viewpoint on their chronic migraine. Neurology. 2012;78:976-84. doi: 10.1212/
pathophysiologic significance. Clin Neurophysiol. 2003; WNL.0b013e31824d5846.
114:955-72. doi: 10.1016/s1388-2457(03)00024-5. 38. Dunlop D, Shanks RG. Selective blockade of adrenocep-
23. Nyrke T, Kangasniemi P, Lang AH, Petersen E. Steady-state tive beta receptors in the heart. Br J Pharmacol Chemother.
visual evoked potentials during migraine prophylaxis by 1968;32:201-18. doi: 10.1111/j.1476-5381.1968.tb00444.x.
propranolol and femoxetine. Acta Neurol Scand. 1984;69:9- 39. Dickstein K, Cohen-Solal A, Filippatos G, McMurray JJ,
14. doi:10.1111/j.1600-0404. 1984.tb07773.x. Ponikowski P, Poole-Wilson PA, et al; ESC Committee for
24. Gerwig M, Niehaus L, Stude P, Katsarava Z, Diener HC. Practice Guidelines (CPG). ESC Guidelines for the diagno-
Beta-blocker migraine prophylaxis affects the excitability sis and treatment of acute and chronic heart failure 2008:
of the visual cortex as revealed by transcranial magnetic the Task Force for the Diagnosis and Treatment of Acute
stimulation. J Headache Pain. 2012; 13:83-9. doi:10.1007/ and Chronic Heart Failure 2008 of the European Society
s10194-011-0401-x. of Cardiology. Developed in collaboration with the Heart
25. Loder E, Burch R, Rizzoli P. The 2012 AHS/AAN guide- Failure Association of the ESC (HFA) and endorsed by the
lines for prevention of episodic migraine: a summary and European Society of Intensive Care Medicine (ESICM). Eur
comparison with other recent clinical practice guide- Heart J. 2008;29:2388-442. doi: 10.1093/eurheartj/ehn309.
lines. Headache. 2012; 52:930-45. doi:10.1111/j.1526- 40. Frohlich ED, Tarazi RC, Dustan HP. Peripheral arterial insuffi-
4610.2012.02185.x. ciency. A complication of beta-adrenergic blocking therapy.
26. Tfelt-Hansen P, Pascual J, Ramadan N, Dahlöf C, D’Amico D, JAMA. 1969;208:2471-2. doi: 10.1001/jama.208.13.2471.
Diener HC, et al. International Headache Society Clinical Tri- 41. Ko DT, Hebert PR, Coffee CS, Sedrakyan A, Curtis JP,
als Subcommittee. Guidelines for controlled trials of drugs Krumholz HM. Beta-blocker therapy and symptoms of
in migraine: third edition. A guide for investigators. Cepha- depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA. 2002;
lalgia. 2012; 32:6-38. doi: 10.1177/0333102411417901. 288:351–7. doi: 10.1001/jama.288.3.351.
PMID: 22384463. 42. Hepp Z, Bloudek LM, Varon SF. Systematic review of migraine
27. Jackson JL, Kuriyama A, Kuwatsuka Y, Nickoloff S, Storch prophylaxis adherence and persistence. J Manag Care
D, Jackson W, et al . Beta-blockers for the prevention of Pharm. 2014 ;20:22-33. doi: 10.18553/jmcp.2014.20.1.22.
headache in adults, a systematic review and meta-analy- 43. Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Chia J, Matthew N, Gillard
sis. PLoS One. 2019;14:e0212785. doi: 10.1371/journal. P, et al. Persistence and switching patterns of oral migraine
pone.0212785. prophylactic medications among patients with chronic
28. Jensen R, Brinck T, Olesen J. Sodium valproate has a pro- migraine: A retrospective claims analysis. Cephalalgia.
phylactic effect in migraine without aura: a triple-blind, pla- 2017;37:470-485. doi: 10.1177/0333102416678382.
cebo-controlled crossover study. Neurology. 1994; 44:647- 44. Blumenfeld AM, Bloudek LM, Becker WJ, Buse DC, Varon
51. doi: 10.1212/wnl.44.4.647. SF, Maglinte GA, et al . Patterns of use and reasons for
29. Ashtari F, Shaygannejad V, Akbari M. A double-blind, ran- discontinuation of prophylactic medications for episodic
domized trial of low-dose topiramate vs propranolol in mi- migraine and chronic migraine: results from the second in-
graine prophylaxis. Acta Neurol Scand. 2008; 118:301-5. ternational burden of migraine study (IBMS-II). Headache.
doi: 10.1111/j.1600-0404.2008.01087.x. 2013;53:644-55. doi: 10.1111/head.12055.
30. Diener HC, Tfelt-Hansen P, Dahlöf C, Láinez MJ, Sandrini 45. Stubberud A, Flaaen NM, McCrory DC, Pedersen SA, Linde
G, Wang SJ, et al. MIGR-003 Study Group. Topiramate in M. Flunarizine as prophylaxis for episodic migraine: a sys-
migraine prophylaxis--results from a placebo-controlled tematic review with meta-analysis. Pain. 2019 ;160:762-72.
trial with propranolol as an active control. J Neurol. 2004; doi: 10.1097/j.pain.0000000000001456.
251:943-50. doi: 10.1007/s00415-004-0464-6. 46. Diener HC, Matias-Guiu J, Hartung E, Pfaffenrath V, Ludin
31. Olsson JE, Behring HC, Forssman B, Hedman C, Hedman HP, Nappi G, et al . Efficacy and tolerability in migraine
G, Johansson F, et al. Metoprolol and propranolol in mi- prophylaxis of flunarizine in reduced doses: a comparison
graine prophylaxis: a double-blind multicentre study. Acta with propranolol 160 mg daily. Cephalalgia. 2002; 22:209-
Neurol Scand. 1984;70:160-8. doi: 10.1111/j.1600-0404. 21. doi: 10.1046/j.1468-2982.2002.t01-1-00309.x. Erratum
1984.tb00815.x. in: Cephalalgia. 2002;22:488.
32. Tfelt-Hansen P, Agesen FN, Furberg N, Tfelt-Hansen J. 47. Luo N, Di W, Zhang A, Wang Y, Ding M, Qi W, et al . A
Pharmacokinetic variability of drugs used for the prophy- randomized, one-year clinical trial comparing the efficacy
lactic treatment of migraine. CNS Drugs. 2017; 31:389–40. of topiramate, flunarizine, and a combination of flunarizine
doi:10.1007/s40263-017-0430-3. and topiramate in migraine prophylaxis. Pain Med. 2012;
33. al-Qassab HK, Findley LJ. Comparison of propranolol LA 13:80–6. doi: 10.1111/j.1526-4637.2011.01295.x.
80 mg and propranolol LA 160 mg in migraine prophylaxis: 48. Fontes Ribeiro C. Enxaqueca – Terapêutica. In: Pavão Mar-
a placebo-controlled study. Cephalalgia. 1993; 13:128-31. tins I, coordenadora. Cefaleias.Lisboa: Lidel Edições Técni-
doi: 10.1046/j.1468-2982.1993.1302128.x. cas; 2015.
34. Steiner TJ, Joseph R, Hedman C, Rose FC. Metopro- 49. RCM aprovado pelo INFARMED [consultado em 31-1-2020]
lol in the prophylaxis of migraine: parallel-groups com- Disponível em: http://app7.infarmed.pt/infomed/down-
parison with placebo and dose-ranging follow-up. Head- load_ficheiro.php?med_id=7871&tipo_doc=fi.
ache. 1988;28:15-23. doi: 10.1111/j.1365-2524.1988. 50. Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, McCrory DC. Val-
hed2801015.x. proate (valproic acid or sodium valproate or a combina-
tion of the two) for the prophylaxis of episodic migraine in of Migraine Headache. Ann Int Med. 2002;137: 840- 9. doi.
adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013; 24;:CD010611. org/10.7326/0003-4819-137-10-200211190-00014.
doi: 10.1002/14651858.CD010611. 68. Infarmed: Prontuário Terapêutico online. [cosultado em
51. Cutrer FM, Limmroth V, Moskowitz MA. Possible mecha- 15/12/2020]. Disponível em htpps://www. http://app10.in-
nisms of valproate in migraine prophylaxis. Cephalalgia. farmed.pt/prontuario/index.php.
1997;17:93-100. doi: 10.1046/j.1468-2982.1997.1702093.x. 69. Rau JC, Dodick DW. Other Preventive Anti-Migraine Treat-
52. Afshari D, Raﬁzadeh S, Rezaei M. A comparative study of ments: ACE Inhibitors, ARBs, Calcium Channel Blockers,
the effects of low-dose topiramate versus sodium valproate Serotonin Antagonists, and NMDA Receptor Antagonists.
in migraine prophylaxis. Int J Neurosci. 2012;122:60–8. doi: Curr Treat Options Neurol. 2019;21:17. doi: 10.1007/
10.3109/00207454.2011.626908. s11940-019-0559-0.
53. Shaygannejad V, Janghorbani M, Ghorbani A, Ashtary F, 70. Tronvik E, Stovner LJ, Helde G, Sand T, Bovim G. Prophy-
Zakizade N, Nasr V. Comparison of the effect of topiramate lactic treatment of migraine with an angiotensin II recep-
and sodium valproate in migraine prevention: a randomized tor blocker: a randomized controlled trial. JAMA. 2003;
blinded crossover study. Headache. 2006;46:642–8. doi: 289:65-9. doi: 10.1001/jama.289.1.65.
10.1111/j.1526-4610.2006.00413.x. 71. Stovner LJ, Linde M, Gravdahl GB, Tronvik E, Aamodt AH,
54. Pellock JM, Willmore LJ. A rational guide to routine blood Sand T et al. A comparative study of candesartan versus
monitoring in patients receiving antiepileptic drugs. Neu- propranolol for migraine prophylaxis: A randomised, triple-
rology. 1991;41:961-4. doi: 10.1212/wnl.41.7.961. blind, placebo-controlled, double cross-over study. Cepha-
55. Edvinsson L, Linde M. New drugs in migraine treatment and lalgia. 2014; 34:523-32. doi: 10.1177/0333102413515348.
prophylaxis: telcagepant and topiramate. Lancet. 2010; 21; 72. Long R, Zhu Y, Zhou S. Therapeutic role of melatonin in mi-
376:645-55. doi: 10.1016/S0140-6736(10)60323-6. graine prophylaxis: A systematic review. Medicine. 2019;98:
56. Brandes JL, Saper JR, Diamond M, Couch JR, Lewis DW, e14099. doi: 10.1097/MD.0000000000014099.
Schmitt J, et al. MIGR-002 Study Group. Topiramate for 73. Guilbot A, Bangratz M, Ait Abdellah S, Lucas C. A com-
migraine prevention: a randomized controlled trial. JAMA. bination of coenzyme Q10, feverfew and magnesium for
2004;291):965-73. doi: 10.1001/jama.291.8.965. migraine prophylaxis: a prospective observational study.
57. Silberstein SD, Neto W, Schmitt J, Jacobs D; MIGR-001 BMC Complement Altern Med. 2017;17:433. doi: 10.1186/
Study Group. Topiramate in migraine prevention: results of s12906-017-1933-7.
a large controlled trial. Arch Neurol. 2004; 61:490-5. doi: 74. Zhang H, Yang X, Lin Y, Chen L, Ye H. The efficacy of greater
10.1001/archneur.61.4.490. occipital nerve block for the treatment of migraine: A sys-
58. Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, McCrory DC. Topira- tematic review and meta-analysis. Clin Neurol Neurosurg.
mate for the prophylaxis of episodic migraine in adults. 2018; 165:129-33. doi: 10.1016/j.clineuro.2017.12.026
Cochrane Database Syst Rev. 2013; 24: CD010610. doi: 75. Inan LE, Inan N, Unal-Artık HÁ, Atac C Babaogle C.
10.1002/14651858.CD010610. Greater occipital nerve block in migraine prophylaxis:
59. Dodick DW, Freitag F, Banks J, Saper J, Xiang J, Rupnow M, Narrative review. Cephalalgia. 2019;39:908-920. doi:
Biondi D, Greenberg SJ, Hulihan J; CAPSS-277 Investigator 10.1177/0333102418821669.
Group. Topiramate versus amitriptyline in migraine preven- 76. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP
tion: a 26-week, multicenter, randomized, double-blind, as the target of new migraine therapies - successful transla-
double-dummy, parallel-group noninferiority trial in adult tion from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018; 14:338-50.
migraineurs. Clin Ther. 2009; 31:542-59. doi: 10.1016/j. doi:10.1038/s41582-018-0003-1.
clinthera.2009.03.020. 77. Amara SG, Jonas V, Rosenfeld MG, Ong ES, Evans RM.
60. Parikh SK, Silberstein SD. Preventive Treatment for Episod- Alternative RNA processing in calcitonin gene expression
ic Migraine. Neurol Clin. 2019; 37:753-70. doi: 10.1016/j. generates mRNAs encoding different polypeptide prod-
ncl.2019.07.004. ucts. Nature. 1982;298: 240-4. doi: 10.1038/298240a0.
61. Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, McCrory DC. 78. Goadsby PJ, Edvinsson L. Human in vivo evidence for
Gabapentin or pregabalin for the prophylaxis of episodic trigeminovascular activation in cluster headache. Neuro-
migraine in adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013 peptide changes and effects of acute attacks therapies.
24;2013:CD010609. doi: 10.1002/14651858.CD010609. Brain. 1994; 117:427-34. doi:10.1093/brain/117.3.427.
62. Linde M, Mulleners WM, Chronicle EP, McCrory DC. An- 79. Ashina M, Hansen JM, Á Dunga BO, Olesen J. Human mod-
tiepileptics other than gabapentin, pregabalin, topiramate, els of migraine - short-term pain for long-term gain. Nat Rev
and valproate for the prophylaxis of episodic migraine in Neurol. 2017; 13:713-24. doi:10.1038/nrneurol.2017.137.
adults. Cochrane Database Syst Rev. 2013 24:CD010608. 80. Rapoport AM, McAllister P. The Headache Pipeline: Ex-
doi: 10.1002/14651858.CD010608. citement and Uncertainty. Headache. 2020 ;60:190-9. doi:
63. Galletti F, Cupini LM, Corbelli I, Calabresi P, Sarchielli P. 10.1111/head.13728.
Pathophysiological basis of migraine prophylaxis. Prog 81. Chan C, Goadsby PJ. Recent Advances in Pharmacother-
Neurobiol. 2009; 89:176-92. doi: 10.1016/j.pneuro- apy for Episodic Migraine. CNS Drugs. 2019;33:1053-71.
bio.2009.07.005. doi:10.1007/s40263-019-00665-9.
64. Jackson JL, Cogbill E, Santana-Davila R, Eldredge C, Collier 82. Berger A, Bloudek LM, Varon SF, Oster G. Adherence with
W, Gradall A et al. A Comparative Effectiveness Meta-Anal- migraine prophylaxis in clinical practice. Pain Pract. 2012;
ysis of Drugs for the Prophylaxis of Migraine Headache. 12:541-9. doi: 10.1111/j.1533-2500.2012.00530.x.
PLoS One. 2015; 14;10:e0130733. doi: 10.1371/journal. 83. Reuter U, Goadsby PJ, Lanteri-Minet M, Wen S, Hours-
pone.0130733. Zesiger P, Ferrari MD, Klatt J. Efficacy and tolerability of
65. Ozyalcin SN, Talu GK, Kiziltan E, Yucel B, Ertas M, Disci R. erenumab in patients with episodic migraine in whom two-
The efficacy and safety of venlafaxine in the prophylaxis of to-four previous preventive treatments were unsuccessful:
migraine. Headache. 2005;45:144-52. doi: 10.1111/j.1526- a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase
4610.2005.05029.x. 3b study. Lancet. 2018; 392:2280-7. doi: 10.1016/S0140-
66. Bulut S, Berilgen MS, Baran A, Tekatas A, Atmaca M, Mun- 6736(18)32534-0.
gen B. Venlafaxine versus amitriptyline in the prophylactic 84. Alasad YW, Asha MZ. Monoclonal antibodies as a pre-
treatment of migraine: randomized, double-blind, crosso- ventive therapy for migraine: A meta-analysis Clin Neu-
ver study. Clin Neurol Neurosurg. 2004; 107:44-8. doi: rol Neurosurg. 2020; 195:105900. doi:10.1016/j.clineu-
10.1016/j.clineuro.2004.03.004. ro.2020.10590.
67. Mottur-Pilson C, Snow V, Wall E, Weiss K. Pharmacologic 85. Deng H, Li GG, Nie H, Feng YY, Guo GY, Guo WL, Tang
Management of Acute Attacks of Migraine and Prevention ZP. Efficacy and safety of calcitonin-gene-related peptide
binding monoclonal antibodies for the preventive treat- 100. Sacco S, Bendtsen L, Ashina M, Reuter U, Terwindt G,
ment of episodic migraine - an updated systematic review Mitsikostas DD, Martelletti P. European headache federa-
and meta-analysis. BMC Neurol. 2020 ;20:57. doi: 10.1186/ tion guideline on the use of monoclonal antibodies act-
s12883-020-01633-3. ing on the calcitonin gene related peptide or its recep-
86. Tfelt-Hansen P, Pascual J, Ramadan N, Dahlöf C, D’Amico D, tor for migraine prevention. J Headache Pain. 2019;20:6.
Diener HC, et al. International Headache Society Clinical Tri-
doi: 10.1186/s10194-018-0955-y. Erratum in: J Headache
als Subcommittee. Guidelines for controlled trials of drugs
Pain. 2019;20:58.
in migraine: third edition. A guide for investigators. Cepha-
lalgia. 2012;32:6-38. doi: 10.1177/0333102411417901. 101. Ashina M, Goadsby PJ, Reuter U, Silberstein S, Dodick
87. Ashina M, Saper J, Cady R, Schaeffler BA, Biondi DM, D, Rippon GA, et al. Long-term safety and tolerability of
Hirman, et al. Eptinezumab in episodic migraine: A erenumab: Three-plus year results from a five-year open-
randomized, double-blind, placebo-controlled study label extension study in episodic migraine. Cephalalgia.
(PROMISE-1). Cephalalgia. 2020 ;40 :241-54. doi: 2019 ;391):1455-1464. doi: 10.1177/0333102419854082.
10.1177/0333102420905132. 102. Erenumab – RCM [consultado em 30/7/2020]Disponível
88. Lipton RB, Goadsby PJ, Smith J, Schaeffler BA, Bi- em: https://ec.europa.eu/health/documents/community-
ondi DM, Hirman J, et al. Efficacy and safety of ep- register/2019/20190823145611/anx_145611_pt.pdf
tinezumab in patients with chronic migraine: PROM-
103. Fremanezumab – SmPC [consultado em 30/7/2020] Dis-
ISE-2. Neurology. 2020;94:e1365-e1377. doi: 10.1212/
ponível em: https://www.ema.europa.eu/en/documents/
WNL.0000000000009169.
89. Goadsby PJ, Reuter U, Hallström Y, Broessner G, Bon- product-information/ajovy-epar-product-information_
ner JH, Zhang F, et al. A Controlled Trial of Erenumab for en.pdf
Episodic Migraine. N Engl J Med. 2017;377:2123-32. doi: 104. Galcanezumab – SmPC: [consultado em 30/7/2020] Dis-
10.1056/NEJMoa1705848. ponível em https://www.ema.europa.eu/en/documents/
90. Dodick DW, Ashina M, Brandes JL, Kudrow D, Lanteri-Minet product-information/emgality-epar-product-information_
M, Osipova V, et al. ARISE: A Phase 3 randomized trial of er- en.pdf
enumab for episodic migraine. Cephalalgia. 2018;38:1026- 105. Eptinezumab – AHFS Monographs[consultado em
37. doi: 10.1177/0333102418759786. 30/7/2020] Disponível em: https://www.drugs.com/mon-
91. Zhu C, Guan J, Xiao H, Luo W, Tong R. Erenumab safety and ograph/vyepti.html
efficacy in migraine: A systematic review and meta-analysis
106. Ducourau E, Mulleman D, Paintaud G, Miow Lin DC,
of randomized clinical trials. Medicine. 2019;98:e18483.
Lauferon F, Ternant D, et al. Antibodies toward infliximab
doi: 10.1097/MD.0000000000018483.
92. Dodick DW, Silberstein SD, Bigal ME, Yeung PP, Goadsby are associated with low infliximab concentration at treat-
PJ, Blankenbiller T, et al. Effect of frema-nezumab com- ment initiation and poor infliximab maintenance in rheu-
pared with placebo for prevention ofepisodic migraine: a matic diseases. Arthritis Res Ther. 2011;13:R105.
randomized clinical trial. JAMA. 2018:319:1999–2008. doi: 107. Chaigne B, Watier H. Monoclonal antibodies in excess:
10.1001/jama.2018.4853. A simple way to avoid immunogenicity in patients? J
93. Ferrari MD, Diener HC, Ning X, Galic M, Cohen J, Yang R, et Allergy Clin Immunol. 2015;136:814-6. doi: 10.1016/j.
al . Fremanezumab versus placebo for migraine prevention jaci.2015.03.013
in patients with documented failure to up to four migraine 108. Rup B, Pallardy M, Sikkema D, Albert T, Allez M, Broet
preventive medica-tion classes (FOCUS): a randomised,
P, et al. ABIRISK Consortium. Standardizing terms, defi-
double-blind, placebo-controlled, phase 3b trial. Lancet.
nitions and concepts for describing and interpreting un-
2019; 394:1030–40. doi: 10.1016/s0140-6736(19)31946-4.
94. Gao B, Sun N, Yang Y, Sun Y, Chen M, Chen Z, Wang Z. wanted immunogenicity of biopharmaceuticals: recom-
Safety and Efficacy of Fremanezumab for the Prevention mendations of the Innovative Medicines Initiative ABIRISK
of Migraine: A Meta-Analysis From Randomized Con- consortium. Clin Exp Immunol. 2015 ;181:385-400. doi:
trolled Trials. Front Neurol. 2020;11:435. doi: 10.3389/ 10.1111/cei.12652.
fneur.2020.00435. 109. Rutgeerts P, Feagan BG, Lichtenstein GR, Mayer LF,
95. Stauffer VL, Dodick DW, Zhang Q, Carter JN, Ailani J, Con- Schreiber S, Colombel JF, et al: Comparison of sched-
ley RR. Evaluation of Galcanezumab for the Prevention of uled and episodic treatment strategies of infliximab in
Episodic Migraine: The EVOLVE-1 Randomized Clinical Tri- Crohn’s disease. Gastroenterology. 2004; 126: 402–13.
al. JAMA Neurol. 2018;75:1080-8. doi: 10.1001/jamaneu- doi: 10.1053/j.gastro.2003.11.014.
rol.2018.1212. Erratum in: JAMA Neurol. 2019;76:872.
110. Xu D, Chen D, Zhu LN, Tan G, Wang HJ, Zhang Y, Liu
96. Skljarevski V, Matharu M, Millen BA, Ossipov MH, Kim
L. Safety and tolerability of calcitonin-gene-related pep-
BK, Yang JY. Efficacy and safety of galcanezumab for the
prevention of episodic migraine: Results of the EVOLVE-2 tide binding monoclonal antibodies for the prevention
Phase 3 randomized controlled clinical trial. Cephalalgia. of episodic migraine - a meta-analysis of randomized
2018 ;38:1442-54. doi: 10.1177/0333102418779543. controlled trials. Cephalalgia. 2019;39:1164-79. doi:
97. Mulleners W, Kim BK, l Lainez M, Lanteri-Minet M, Au- 10.1177/0333102419829007.
rora S, Nichols R, et al . A Randomized, Placebo-Controlled 111. Depre C, Antalik L, Starling A, Koren M, Eisele O, Lenz
Study of Galcanezumab in Patients with Treatment-Re- RA, Mikol DD. A Randomized, Double-Blind, Placebo-
sistant Migraine: Double-Blind Results from the CONQUER Controlled Study to Evaluate the Effect of Erenumab on
Study. Neurology. 2020; 94:162. Exercise Time During a Treadmill Test in Patients with
98. Zhao X, Xu X, Li Q. Efficacy and safety of galcanezumab
Stable Angina. Headache. 2018;58:715-23. doi: 10.1111/
for preventive treatment of migraine: a systematic review
head.13316.
and meta-analysis. J Neurol. 2020(in press) doi: 10.1007/
s00415-020-09707-5. 112. Lattanzi S, Brigo F, Trinka E, Vernieri F, Corradetti T, Do-
99. Forbes RB, McCarron M, Cardwell CR. Efficacy and Con- bran M , Silvestrini M. Erenumab for Preventive Treatment
textual (Placebo) Effects of CGRP Antibodies for Migraine: of Migraine: A Systematic Review and Meta Analysis of
Systematic Review and Meta-analysis. Headache. 2020 (in Efficacy and Safety. Drug. 2019;79:417-31. doi: 10.1007/
press). doi: 10.1111/head.13907. s40265-019-01069-1.
Capitulo 3.4 – Tratamento da Enxaqueca Crónica 2015;35:478-88. doi: 10.1177/0333102414547138.

1. Headache Classification Committee of the International 17. Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Chia J, Matthew N, Gillard
Headache Society (IHS) The International Classification of P, et al. Persistence and switching patterns of oral migraine
Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38:1- prophylactic medications among patients with chronic
211. doi: 10.1177/0333102417738202. migraine: A retrospective claims analysis. Cephalalgia.
2. Natoli JL, Manack A, Dean B, Butler Q, Turkel CC, Stovner 2017;37:470-85. doi: 10.1177/0333102416678382.
L, Lipton RB. Global prevalence of chronic migraine: a 18. Diener HC, Bussone G, Van Oene JC, Lahaye M, Schwalen
systematic review. Cephalalgia. 2010;30:599-609. doi: S, Goadsby PJ, TOPMAT‐MIG‐201 (Top‐Chrome) Study
10.1111/j.1468-2982.2009.01941.x. Group. Topiramate reduces headache days in chronic mi-
3. Buse DC, Manack AN, Fanning KM, Serrano D, Reed ML, graine: A randomized, double‐blind, placebo‐controlled
Turkel CC, Lipton RB. Chronic migraine prevalence, disabil- study. Cephalalgia. 2007; 27:814-23. doi: 10.1111/j.1468-
ity, and sociodemographic factors: results from the Ameri- 2982.2007.01326.x.
can Migraine Prevalence and Prevention Study. Headache. 19. Silberstein SD, Lipton RB, Dodick DW, Freitag FG, Ramadan
2012; 52:1456-70. Doi:10.1111/j.1526-4610.2012.02223. N, Mathew N,et al. Efficacy and safety of topiramate for the
4. Katsarava Z, Buse DC, Manack AN, Lipton RB. Defining treatment of chronic migraine: A randomized, double‐blind,
the differences between episodic migraine and chronic placebo‐controlled trial. Headache. 2007; 47:170-80. doi:
migraine. Curr Pain Headache Rep. 2012,16:86-92. doi: 10.1111/j.1526-4610.2006.00684.x.
10.1007/s11916-011-0233-z. 20. Silberstein S, Lipton R, Dodick D, Freitag F, Mathew N,
5. Buse DC, Manack A, Serrano D, Turkel C, Lipton RB. Soci- Brandes J,et al. Topiramate treatment of chronic migraine:
odemographic and comorbidity profiles of chronic migraine A randomized, placebo‐controlled trial of quality of life and
and episodic migraine sufferers. J Neurol Neurosurg Psy- other efficacy measures. Headache. 2009;49:1153-62. doi:
chiatry. 2010; 81:428-32. doi: 10.1136/jnnp.2009.192492. 10.1111/j.1526-4610.2009.01508.x.
6. Linde M, Gustavsson A, Stovner LJ, Steiner TJ, Barré J, 21. Diener HC, Dodick DW, Goadsby PJ, Bigal ME, Bussone
Katsarava Z, et al. The cost of headache disorders in Eu- G, Silberstein SD,et al. Utility of topiramate for the treat-
rope: the Eurolight project. Eur J Neurol. 2012;19:703-11. ment of patients with chronic migraine in the presence or
do 10.1111/j.1468-1331.2011.03612.xi absence of acute medication overuse. Cephalalgia. 2009;
7. Stokes M, Becker WJ, Lipton RB, Sullivan SD, Wilcox TK, 29:1021-7. doi: 10.1111/j.1468-2982.2009.01859.x.
Wells L,et al. Cost of health care among patients with 22. American Headache Society. The American Headache So-
chronic and episodic migraine in Canada and the USA: ciety position statement on integrating new migraine treat-
results from the International Burden of Migraine Study ments into clinical practice. Headache. 2019;59:1-8. doi:
(IBMS). Headache: The J Head Face Pain. 2011;51:1058-77. 10.1111/head.13456.
doi: 10.1111/j.1526-4610.2011.01945.x. 23. D’Amico D. Pharmacological prophylaxis of chronic mi-
8. Lanteri-Minet M. Economic burden and costs of chronic graine: a review of double-blind placebo-controlled trials.
migraine. Curr Pain Headache Repor. 2014; 18:385. doi: Neurol Sci. 2010; 31:23-8. doi: 10.1007/s10072-010-0268-7.
10.1007/s11916-013-0385-0. 24. Silberstein SD, Dodick DW, Lindblad AS, Holroyd K, Har-
9. Tassorelli C, Diener HC, Dodick DW, Silberstein SD, Lipton rington M, Mathew NT, et al. Randomized, placebo-con-
RB, Ashina M,et al. Guidelines of the International Head- trolled trial of propranolol added to topiramate in chronic
ache Society for controlled trials of preventive treatment migraine. Neurology. 2012; 78:976-84. doi: 10.1212/
of chronic migraine in adults. Cephalalgia. 2018;38:815-32. WNL.0b013e31824d5846.
doi: 10.1177/0333102418758283. 25. Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Silberstein
10. Serrano D, Lipton RB, Scher AI, Reed ML, Adams AM, SD, Lipton RB, et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of
Buse DC. Fluctuations in episodic and chronic migraine chronic migraine: results from the double-blind, randomized,
status over the course of 1 year: implications for diagno- placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalal-
sis, treatment and clinical trial design. J Headache Pain. gia. 2010; 30:793-803. doi: 10.1177/0333102410364676.
2017;18:101. doi: 10.1186/s10194-017-0787-1. 26. Diener HC, Dodick DW, Aurora SK, Turkel CC, DeGryse RE,
11. May A, Schulte LH. Chronic migraine: risk factors, mecha- Lipton RB,et al. OnabotulinumtoxinA for treatment of chron-
nisms and treatment. Nature Reviews Neurology. 2016; ic migraine: results from the double-blind, randomized, pla-
12:455. doi: 10.1038/nrneurol.2016.93. cebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia.
12. Carlsen LN, Munksgaard SB, Jensen RH, Bendtsen L. 2010; 30:804-14. doi: 10.1177/0333102410364677.
Complete detoxification is the most effective treatment 27. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein
of medication-overuse headache: a randomized con- SD, Lipton RB, Diener HC, Brin MF. OnabotulinumtoxinA
trolled open-label trial. Cephalalgia. 2018; 38:225-36. doi: for treatment of chronic migraine: Pooled results from the
10.1177/0333102417737779. double‐blind, randomized, placebo‐controlled phases of
13. Katsarava Z, Schneeweiss S, Kurth T, Kroener U, Fritsche G, the PREEMPT clinical program. Headache. 2010; 50:921-
Eikermann A, Diener HC, Limmroth V. Incidence and pre- 36. doi: 10.1111/j.1526-4610.2010.01678.x
dictors for chronicity of headache in patients with episodic 28. Jackson JL, Kuriyama A, Hayashino Y. Botulinum toxin A for
migraine. Neurology. 2004; 62:788-90. doi: 10.1212/01. prophylactic treatment of migraine and tension headaches
wnl.0000113747.18760.d2. in adults: a meta-analysis. JAMA. 2012; 307:1736-45. doi:
14. Direção Geral da Saúde. Normas Clínicas: Graus de 10.1001/jama.2012.505.
Recomendação e Níveis de Evidência [consultado em 29. Aurora SK, Dodick DW, Diener HC, DeGryse RE, Turkel CC,
30/7/2020] Disponível em: https://www.dgs.pt/ficheiros- Lipton RB, Silberstein SD. OnabotulinumtoxinA for chronic
de-upload-3/normas-clinicas-graus-de-recomendacao-e- migraine: efficacy, safety, and tolerability in patients who re-
niveis-de-evidencia-pdf.aspx ceived all five treatment cycles in the PREEMPT clinical pro-
15. Blumenfeld AM, Bloudek LM, Becker WJ, Buse DC, Varon gram. Acta Neurol Scand. 2014; 129:61-70. doi: 10.1111/
SF, Maglinte GA, et al. Patterns of use and reasons for ane.12171.
discontinuation of prophylactic medications for episodic 30. Cernuda-Morollón E, Ramón C, Larrosa D, Alvarez R, Ri-
migraine and chronic migraine: results from the second in- esco N, Pascual J. Long-term experience with onabotuli-
ternational burden of migraine study (IBMS-II). Headache. numtoxinA in the treatment of chronic migraine: What
2013;53:644-55. doi: 10.1111/head.12055. happens after one year? Cephalalgia. 2015; 35:864-8. doi:
16. Hepp Z, Dodick DW, Varon SF, Gillard P, Hansen RN, 10.1177/0333102414561873.
Devine EB. Adherence to oral migraine-preventive medica- 31. Ahmed F, Gaul C, García-Moncó JC, Sommer K, Martelletti
tions among patients with chronic migraine. Cephalalgia. P. An open-label prospective study of the real-life use of
onabotulinumtoxin A for the treatment of chronic migraine: American Headache Society. Headache. 2018;58(S2):61-
the REPOSE study. J Headache Pain. 2019;20:26. doi: 215. doi:10.1111/head.13306.
10.1186/s10194-019-0976-1. 46. Lipton RB, Goadsby PJ, Smith J, Schaeffler BA, Biondi DM,
32. Mathew NT, Jaffri SF. A double‐blind comparison of on- Hirman J,et al. Efficacy and safety of eptinezumab in patients
abotulinumtoxina (BOTOX®) and topiramate (TOPAMAX®) with chronic migraine: PROMISE-2. Neurology. 2020;94:
for the prophylactic treatment of chronic migraine: A pilot e1365-e1377. doi: 10.1212/WNL.0000000000009169.
study. Headache. 2009; 49:1466-78. doi: 10.1111/j.1526- 47. Reuter U. A review of monoclonal antibody therapies and
4610.2009.01566.x other preventative treatments in migraine. Headache.
33. Silberstein SD, Blumenfeld AM, Cady RK, Turner IM, Lip- 2018; 58:48-59. doi: 10.1111/head.13302.
ton RB, Diener HCet al. OnabotulinumtoxinA for treatment 48. Tepper SJ, Diener HC, Ashina M, Brandes JL, Friedman
of chronic migraine: PREEMPT 24-week pooled subgroup DI, Reuter U, et al. Erenumab in chronic migraine with
analysis of patients who had acute headache medication medication overuse: Subgroup analysis of a randomized
overuse at baseline. J Neurol Sci. 2013 15;331:48-56. doi: trial. Neurology. 2019: 92:e2309-e2320. doi: 10.1212/
10.1016/j.jns.2013.05.003. WNL.0000000000007497.
34. Silberstein SD, Dodick DW, Aurora SK, Diener HC, De- 49. Ruff DD, Ford JH, Tockhorn-Heidenreich A, Sexson M,
Gryse RE, Lipton RB, Turkel CC. Per cent of patients with Govindan S, Pearlman EM,et al. Efficacy of galcanezumab
chronic migraine who responded per onabotulinumtoxinA in patients with chronic migraine and a history of preven-
treatment cycle: PREEMPT. J Neurol Neurosurg Psychiatry. tive treatment failure. Cephalalgia. 2019: 39:931-44. doi:
2015; 86:996-1001. doi: 10.1136/jnnp-2013-307149 10.1177/0333102419847957
35. NICE technology appraisal guidance 260 Botulinum tox- 50. Ashina M, Tepper S, Brandes JL, Reuter U, Boudreau G,
in type A for the prevention of headaches in adults with Dolezil D,et al. Efficacy and safety of erenumab (AMG334)
chronic migraine. [consultado em 30/7/2020] Disponível in chronic migraine patients with prior preventive treatment
em https://www.nice.org.uk/guidance/ta260 failure: a subgroup analysis of a randomized, double-blind,
36. Pijpers JA, Kies DA, Louter MA, van Zwet EW, Ferrari MD, placebo-controlled study. Cephalalgia. 2018;38:1611-21.
Terwindt GM. Acute withdrawal and botulinum toxin A in doi: 10.1177/0333102418788347.
chronic migraine with medication overuse: a double-blind 51. Sacco S, Bendtsen L, Ashina M, Reuter U, Terwindt G, Mit-
randomized controlled trial. Brain. 2019; 142:1203-14. doi: sikostas DD,et al. European headache federation guideline
10.1093/brain/awz052. on the use of monoclonal antibodies acting on the calci-
37. Gago-Veiga AB, Santos-Lasaosa S, Cuadrado ML, Guerrero tonin gene related peptide or its receptor for migraine
ÁL, Irimia P, Láinez JM,et al. Evidencia y experiencia de bó- prevention. J Headache Pain. 2019;201):6. doi: 10.1186/
tox en migraña crónica: Recomendaciones para la práctica s10194-018-0955-y.
clínica diaria. Neurologia. 2019; 34: 408-17. doi: 10.1016/j. 52. Lipton RB, Brennan A, Palmer S, Hatswell AJ, Porter JK,
nrl.2017.09.008. Sapra S,et al. Estimating the clinical effectiveness and
38. Bendtsen L, Sacco S, Ashina M, Mitsikostas D, Ahmed F, value-based price range of erenumab for the prevention
Pozo-Rosich P, Martelletti P. Guideline on the use of on- of migraine in patients with prior treatment failures: a US
abotulinumtoxinA in chronic migraine: a consensus state- societal perspective. J Med Econ 2018;21:666-675. doi:
ment from the European Headache Federation. J Headache 10.1080/13696998.2018.1457533.
Pain. 2018;19:91 doi: 10.1186/s10194-018-0921-8. 53. Förderreuther S, Zhang Q, Stauffer VL, Aurora SK, Láinez
39. Edvinsson L, Haanes KA, Warfvinge K, Krause DN. CGRP as MJ. Preventive effects of galcanezumab in adult patients
the target of new migraine therapies - successful translation with episodic or chronic migraine are persistent: data from
from bench to clinic. Nat Rev Neurol. 2018;14:338-50. doi: the phase 3, randomized, double-blind, placebo-controlled
10.1038/s41582-018-0003-1. EVOLVE-1, EVOLVE-2, and REGAIN studies. J Headache
40. Dodick DW, Lipton RB, Silberstein S, Goadsby PJ, Biondi Pain. 2018;19:121. doi: 10.1186/s10194-018-0951-2.
D, Hirman J,et al. Eptinezumab for prevention of chronic 54. Camporeale A, Kudrow D, Sides R, Wang S, Van Dycke A,
migraine: A randomized phase 2b clinical trial. Cephalalgia. Selzler KJ,et al. A phase 3, long-term, open-label safety
2019 ;39:1075-85. doi: 10.1177/0333102419858355. study of Galcanezumab in patients with migraine. BMC
41. Lipton R, Saper J, Ashina M, Biondi B, Bhattacharya S, Hir- Neurol. 2018; 18:188. doi: 10.1186/s12883-018-1193-2.
man J, et al. A phase 3, randomized, double-blind, placebo- 55. Raffaelli B, Mussetto V, Israel H, Neeb L, Reuter U. Erenum-
controlled study to evaluate the efficacy and safety of eptin- ab and galcanezumab in chronic migraine prevention: ef-
ezumab for the preventive treatment of chronic migraine: fects after treatment termination. J Headache Pain.2019;
results of the PROMISE-2 (Prevention Of Migraine via Intra- 20:66. doi: 10.1186/s10194-019-1018-8.
venous eptinezumab Safety and Efficacy-2) trial. InPlatform 56. Cohen JM, Dodick DW, Yang R, Newman LC, Li T, Aycardi E,
presentation. American Academy of Neurology meeting, Bigal ME. Fremanezumab as add‐on treatment for patients
Los Angeles, CA 2018 Apr 24. treated with other migraine preventive medicines. Head-
42. Tepper S, Ashina M, Reuter U, Brandes JL, Doležil D, Sil- ache. 2017;57:1375-84. doi: 10.1111/head.13156.
berstein S, et al. Safety and efficacy of erenumab for pre-
ventive treatment of chronic migraine: a randomised, dou- Capitulo 4 – Cefaleia Tipo Tensão
ble-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Lancet Neurol. 1.
GBD 2015 Neurological Disorders Collaborator Group.
2017;16:425-34. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30083-2. Global, regional, and national burden of neurological disor-
43. Silberstein SD, Dodick DW, Bigal ME, Yeung PP, Goad- ders during 1990-2015: a systematic analysis for the Global
sby PJ, Blankenbiller T, et al. Fremanezumab for the Pre- Burden of Disease Study 2015. Lancet Neurol. 2017;16:877-
ventive Treatment of Chronic Migraine. N Engl J Med. 97. doi: 10.1016/S1474-4422(17)30299-5.
2017;377:2113-22. doi: 10.1056/NEJMoa1709038. 2.
Headache Classification Committee of the International
44. Detke HC, Goadsby PJ, Wang S, Friedman DI, Selzler Headache Society (IHS). The International Classification of
KJ, Aurora SK. Galcanezumab in chronic migraine: the Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38:1-
randomized, double-blind, placebo controlled REGAIN 211. doi: 10.1177/0333102417738202.
study. Neurology. 2018;91:e2211-21. doi: 10.1212/ 3.
Pereira Monteiro J, Barros J, Esperança P, Fernandes G, Gil-
WNL.0000000000006640. Gouveia R, Luzeiro I, et al. Classificação Internacional de
45. Lipton RB, GandhiSK, Fitzgerald T, Yeung P P, Cohen JM, Cefaleias - 3a Edição, Tradução Portuguesa. Sinapse. 2018;
Yang R et al . The positive impact of fremanezumab on work 18:1–172.
productivity and activity impairment in patients with chronic 4.
Bendtsen L, Evers S, Linde M, Mitsikostas DD, Sandrini
migraine. Procedings of the 60th Annual Scientific Meeting G, Schoenen J, et al. EFNS guideline on the treatment
of tension-type headache – report of an EFNS task force. effect on patients with chronic tension-type headache. Eur
Eur J Neurol. 2010;17:1318-25. doi: 10.1111/j.1468- Neurol. 2013;70:95-101. doi: 10.1159/000350619.
1331.2010.03070.x 20. Karadas O, Gul HL, Inan LE. Lidocaine injection of pericra-
5. Lenaerts ME. Pharmacotherapy of tension-type headache nial myofascial rigger points in the treatment of frequent
(TTH). Expert Opin Pharmacother. 2009;10:1261-71. doi: episodic tension-type headache. J Headache Pain. 2013;
10.1517/14656560902942046. 14:44. doi: 10.1186/1129-2377-14-44.
6. Verhagen AP, Damen L, Berger MY, Lenssinck ML, Passchier 21. Jackson JL, Kuriyama A, Hayashino Y. Botulinum toxin A for
J, Kroes BW. Treatment of tension type headache: paracet- prophylactic treatment of migraine and tension headaches
amol and NSAIDs work: a systematic review. Ned Tijdschr in adults: a meta-analysis. JAMA. 2012;307:1736-45. doi:
Geneeskd. 2010;154:A1924. 10.1001/jama.2012.505.
7. Stephens D, Derry S, Moore RA. Paracetamol (aceta- 22. Nestoriuc Y, Rief W, Martin A. Meta-analysis of biofeedback
minophen) for acute treatment of episodic tension- for tension-type headache: efficacy, specificity, and treat-
type headache in adults. Cochrane Database Syst Rev. ment moderators. J Consult Clin Psychol. 2008;76:379-96.
2016;6:CD011889. doi: 10.1002/14651858.CD011889. 23. Chaibi A, Russell MB. Manual therapies for primary chronic
pub2 headaches: a systematic review of randomized controlled
8. Veys L, Derry S, Moore RA. Ketoprophen for episodic ten- trials. J Headache Pain. 2014;15:67. doi: 10.1037/0022-
sion-type headache in adults. Cochrane Database Syst Rev. 006X.76.3.379.
2016;9:CD012190. doi: 10.1002/14651858.CD012190.pub2. 24. France S, Bown J, Nowosilskyi M, Mott M, Rand S, Walters.
9. Migliardi JR, Armellino JJ, Friedman M, Gillings DB, Bea- Evidence for the use of dry needling and physiotherapy
ver WT. Caffeine as an analgesic adjuvant in tension head- in the management of cervicogenic or tension-type head-
ache. Clin Pharmacol Ther. 1994; 56:576-86. doi: 10.1038/ ache: a systematic review. Cephalalgia. 2014;34:994-1003.
clpt.1994.179 doi: 10.1177/0333102414523847.
10. Diener HC, Pfaffenrath V, Pageler L, Peil H, Aicher B. The 25. Mesa-Jiménez JA, Lozano-López C, Angulo-Díaz-Parre-
fixed combination of acetylsalicylic acid, paracetamol and ño S, Rodríguez-Fernández ÁL, De-la-Hoz-Aizpurua JL,
caffeine is more effective than single substances and dual Fernández-de-Las-Peñas C. Multimodal manual therapy
combination for the treatment of headache: a multicentre, vs. pharmacological care for management of tension type
randomized, double-blind, single-dose, placebo-controlled headache: a meta-analysis of randomized trials. Cephalal-
parallel group study. Cephalalgia. 2005; 25:776-87. doi: gia. 2015;35: 1323-32. doi: 10.1177/0333102415576226.
10.1111/j.1468-2982.2005.00948.x. 26. Luedtke K, Allers A, Schulte LH, May A. Efficacy of interven-
11. Cerbo R, Centonze V, Grazioli I, Tavolato B, Trenti T, tions used by physiotherapists for patients with headache
Uslenghi C, et al. Efficacy of a fixed combination of indo- and migraine – systematic review and meta-analysis. Cepha-
methacin, prochlorperazine, and caffeine in the treatment lalgia. 2016;36:474-92. doi: 10.1177/0333102415597889.
of episodic tension-type headache: a double-blind, rand- 27. Madsen BK, Sogaard K, Andersen LL, Tornoe B, Jensen RH.
omized, nimesulide-controlled, parallel group, multicentre Efficacy of strength training on tension-type headache: a
trial. Eur J Neurol. 2005;12:759-67. doi: 10.1111/j.1468- randomised controlled study. Cephalalgia. 2018;38:1071.
1331.2005.01056.x. doi: 10.1177/0333102417722521.
12. Weinman D, Nicastro O, Akala O, Friedman BW. Paren-
teral treatment of episodic tension-type headache: a sys- Capitulo 5 – Cefaleias Trigémino-autonómicas
tematic review. Headache. 2014;54:260-8. doi: 10.1111/ 1.
Burish M. Cluster Headache and Other Trigeminal Auto-
head.12287. nomic Cephalalgias. Contin Minneap Minn. 2018;24:1137-
13. Jackson JL, Mancuso JM, Nickoloff S, Berstein R, Kay C. 56. doi:10.1212/CON.0000000000000625
Tricyclic and tetracyclic antidepressants for the prevention 2.
Parreira E, Gil-Gouveia R, Pavão-Martins I. Cefaleia em
of frequent episodic or chronic tension-type headache in salvas: fisiopatogenia, clínica e tratamento. Rev Port Clin
adults: a systematic review and meta-analysis. J Gen Intern Geral. 22:471-482.
Med. 2017;32:1351-8. doi: 10.1007/s11606-017-4121-z. 3.
Francis GJ, Becker WJ, Pringsheim TM. Acute and preventive
14. Fogelholm R, Murros K. Tizanidine in chronic tension-type pharmacologic treatment of cluster headache. Neurology.
headache: a placebo controlled double-blind cross-over 2010;75:463-473. doi:10.1212/WNL.0b013e3181eb58c8
study. Headache. 1992;32:509-13. doi: 10.1111/j.1526- 4.
Evers S, Áfra J, Frese A. Cluster Headache and Other
4610. 1992.hed3210509.x Trigemino-Autonomic Cephalgias. In: European Handbook
15. Spira PJ, Beran RG, Australian Gabapentin Chronic Dai- of Neurological Management. London: John Wiley & Sons,
ly Headache Group. Gabapentin in the prophylaxis of Ltd; 2010. p.179-190.
chronic daily headache: a randomized, placebo-controlled 5.
Petersen AS, Barloese MC, Lund NL, Jensen RH. Oxygen
study. Neurology. 2003;61:1753-9. doi: 10.1212/01. therapy for cluster headache. A mask comparison trial. A
wnl.0000100121.58594.11. single-blinded, placebo-controlled, crossover study. Cepha-
16. Moja PL, Cusi C, Sterzi RR, Canepari C. Selective seroto- lalgia. 2017;37:214-24. doi:10.1177/0333102416637817
nin re-uptake inhibitors (SSRIs) for preventing migraine 6.
Schindler EAD, Wright DA, Weil MJ, Gottschalk CH, Pitt-
and tension-type headaches. Cochrane Database Syst Rev. man BP, Sico JJ. Survey Analysis of the Use, Effectiveness,
2005;3:CD002919. doi: 10.1002/14651858.CD002919. and Patient-Reported Tolerability of Inhaled Oxygen Com-
pub2. pared With Injectable Sumatriptan for the Acute Treat-
17. Lampl C, Marecek S, May A, Bendtsen L. A prospective, ment of Cluster Headache. Headache. 2018;58:1568-78.
open-label, long-term study of the efficacy and toler- doi:10.1111/head.13405
ability of topiramate in the prophylaxis of chronic ten- 7.
Hoffmann J, May A. Diagnosis, pathophysiology, and man-
sion-type headache. Cephalalgia. 2006;26:1203-8. doi: agement of cluster headache. Lancet Neurol. 2018;17:75-
10.1111/j.1468-2982.2006.01193.x. 83. doi:10.1016/S1474-4422(17)30405-2
18. Banzi R, Cusi C, Randazzo C, Sterzi R, Tedesco D, Moja L. 8.
Robbins MS, Starling AJ, Pringsheim TM, Becker WJ,
Selective serotonin reuptake inhibitors (SSRIs) and seroto- Schwedt TJ. Treatment of Cluster Headache: The American
nin-norepinephrine reuptake inhibitors (SNRIs) for the pre- Headache Society Evidence-Based Guidelines. Headache.
vention of tension-type headache in adults. Cochrane Data- 2016;56:1093-106. doi:10.1111/head.12866
base Syst Rev. 2015;4:CD002919. DOI: 10.1002/14651858. 9.
Pageler L, Katsarava Z, Lampl C, Straube A, Evers S, Diener
CD002919.pub3. HC, Limmroth V. Frovatriptan for prophylactic treatment of
19. Karadas O, Inan LE, Ulas U, Odabasi Z. Efficacy of local lido- cluster headache: lessons for future trial design. Headache.
caine application on anxiety and depression and its curative 2011;51:129-34. doi:10.1111/j.1526-4610.2010.01772.x
10. Ito Y, Mitsufuji T, Asano Y, Shimazu T, Kato Y, Tanahashi N, 9. Frese A, Rahmann A, Gregor N, Biehl K, Husstedt IW, Evers
et al. Naratriptan in the Prophylactic Treatment of Cluster S. Headache associated with sexual activity: prognosis
Headache. Intern Med Tokyo Jpn. 2017;56:2579-2582. and treatment options. Cephalalgia 2007;27: 1265 – 70.
doi:10.2169/internalmedicine.8865-17 doi:10.1111/j.1468-2982.2007.01449.x
11. Pascual J, Láinez MJA, Dodick D, Hering-Hanit R. Antie- 10. Lu SR, Liao YC, Fuh JL, Lirng JF, Wang SJ. Nimodi-
pileptic drugs for the treatment of chronic and episodic pine for treatment of primary thunderclap head-
cluster headache: a review. Headache. 2007;47:81-9. ache. Neurology 2004, 62:1414-6. doi: 10.1212/01.
doi:10.1111/j.1526-4610.2007.00653.x wnl.0000120669.85649.77.
12. Khan S, Olesen A, Ashina M. CGRP, a target for preven- 11. Headache Classification Committee of the International
tive therapy in migraine and cluster headache: System- Headache Society (IHS) The International Classification of
atic review of clinical data. Cephalalgia Int J Headache. Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018; 38:1-
2019;39:374-89. doi:10.1177/0333102417741297 211. doi: 10.1177/0333102417738202.
13. Bardos JN, Goadsby PJ, Dodick D. A Placebo-Controlled 12. Krymchantowski AV. Headaches Due to External Com-
Study of Galcanezumab in Patients with Episodic Cluster pression Curr Pain Headache Rep. 2010;14:321–324. doi:
Headache: Results from the 8-Week Double-Blind Treatment 10.1007/s11916-010-0122-x.
Phase (Plen02.004). Neurology.2019;92(15Supplement). 13. Hagler S, Ballaban-Gil K, Robbins MS. Primary stabbing
14. Lampl C, Rudolph M, Bräutigam E. OnabotulinumtoxinA headache in adults and pediatrics: a review. Curr Pain
in the treatment of refractory chronic cluster headache. J Headache Rep. 2014; 18:450. doi: 10.1007/s11916-014-
Headache Pain. 2018;19. doi:10.1186/s10194-018-0874-y 0450-3.
15. Mitsikostas DD, Edvinsson L, Jensen RH, Katsarava Z, Lam- 14. Pareja JA1, Sjaastad O. Primary stabbing headache.
pl C, Negro A,et al. Refractory chronic cluster headache: a Handb Clin Neurol. 2010; 97:453-7. doi: 10.1016/S0072-
consensus statement on clinical definition from the Euro- 9752(10)97039-5.
pean Headache Federation. J Headache Pain. 2014;15:79. 15. Chua AL, Nahas S. Ice Pick Headache. Curr Pain Headache
doi:10.1186/1129-2377-15-79 Rep.2016; 20:30. doi: 10.1007/s11916-016-0559-7.
16. Baraldi C, Pellesi L, Guerzoni S, Cainazzo MM, Pini LA. Ther- 16. Piovesan EJ, Zukerman E, Kowacs PA, Werneck LC. Cox-2
apeutical approaches to paroxysmal hemicrania, hemicrania inhib-itor for the treatment of primary stabbing headache
continua and short lasting unilateral neuralgiform headache secondary tocerebrovascular disease. Cephalalgia. 2002;
attacks: a critical appraisal. J Headache Pain. 2017;18. 22:197. doi: 10.1046/j.1468-2982.2002.00346.x.
doi:10.1186/s10194-017-0777-3 17. O’Connor MB, Murphy E, Phelan MJ, Regan MJ. Primary
17. Bujara S. Hemicrania Continua: Diagnosis and Treatment. Clin- stabbing headache can be responsive to etoricoxib, a
ical Pain Advisor. [consultado em 30/7/2020] Disponível em: selective COX-2inhibitor. Eur J Neurol. 2008;15:e1. doi:
https://www.clinicalpainadvisor.com/home/topics/migraine- 10.1111/j.1468-1331.2007.01962.x.
headache/hemicrania-continua-diagnosis-and-treatment/. 18. Franca Jr MC, Costa AL, Maciel Jr JA. Gabapentin respon-
18. Prakash S, Rathore C, Rana K, Joshi H, Patel J, Rawat KS. sive idiopathic stabbing headache. Cephalalgia. 2004;
A long-term prospective observational study in 31 pa- 24:993–6. doi: 10.1111/j.1468-2982.2004.00791.x.
tients with hemicrania continua. Cephalalgia Rep. 2019; 19. Rozen TD. Melatonin as a treatment for idiopathic stabbing
2:2515816318824694. doi:10.1177/2515816318824694 headache. Neurology. 2003;61:865–6. doi: 10.1212/01.
19. Moura LM, Bezerra JM, Fleming NR. Treatment of hemi- wnl.0000082388.03466.e9.
crania continua: case series and literature review. Rev 20. Jacome DE (2001) Exploding head syndrome and idiopath-
Bras Anestesiol. 2012;62:173-187. doi:10.1590/S0034- ic stabbing headache relieved by nifedipine. Cephalalgia.
70942012000200004 21:617–618. doi: 10.1046/j.1468-2982.2001.00227.x.
20. Levy A, Matharu MS. Short-Lasting Unilateral Neuralgiform 21. Piovesan EJ, Teive HG, Kowacs PA, Da Silva LL, Werneck LC.
Headache Attacks. Ann Indian Acad Neurol. 2018;21: S31- Botulinum Neurotoxin type-A for primary stabbing head-
S38. doi:10.4103/aian.AIAN_356_17 ache. ArqNeuropsiquiatr. 2010; 68:212–5. doi: 10.1590/
s0004-282x2010000200011.
Capitulo 6 – Outras Cefaleias Primárias 22. Schwartz DP, Robbins MS, Grosberg BM. Nummular head-
1.
Starling A. Unusual headache disorders. Continuum. 2018; ache update. Curr Pain Headache Rep. 2013; 17:340. doi:
24: 1192-208. doi: 10.1212/CON.0000000000000636. 10.1007/s11916-013-0340-0.
2.
Pascual J, González-Mandly A, Martín R, Oterino A. Head- 23. Pareja JA, Montojo T, Alvarez M. Nummular headache
aches precipitated by cough, prolonged exercise or sexual update. Curr Neurol Neurosci Rep. 2012; 12:118–24. doi:
activity: a prospective etiological and clinical study. J Head- 10.1007/s11910-011-0247-2.
ache Pain. 2008; 9:259 – 266. doi:10.1007/s10194-008- 24. Mathew NT, Kailasam J, Meadors L. Botulinum toxin type
0063-5. A for the treatment of nummular headache: four case
3.
Evers S et al. Treatment of rare other primary headaches – studies. Headache. 2008; 48: 442–7. doi: 10.1111/j.1526-
recommendations of the German Migraine and Headache 4610.2007.00960.x
Society. Nervenheilkunde. 2005; 24: 217–26. 25. Ruscheweyh R, Buchheister A, Gregor N. Nummular head-
4.
Wang SJ, Fuh JL, Lu SR. Benign cough headache is re- ache: six new cases and lancinating pain attacks as pos-
sponsive to acetazolamide. Neurology. 2000; 55149 – 150. sible manifestation. Cephalalgia 2010; 30: 249–53 doi:
doi:10.1212/WNL.55.1.149. 10.1111/j.1468-2982.2009.01893.x..
5.
Raskin NH. The cough headache syndrome: treatment. 26. Martins IP, Abreu L. Nummular headache: Clinical features
Neurology. 1995;45:1784. and treatment response in 24 new cases. Cephalalgia Rep.
6.
Allena M, Rossi P, Tassorelli C, errante E, Lisotto C, Nappi 2018; 1:1–8. doi:org/10.1177/2515816318802771.
G. Focus on therapy of the Chapter IV headaches provoked 27. Man YH, Yu TM, Li LS, Yao G, Mao XJ, Wu J. A new
by exertional factors: primary cough headache, primary variant nummular headache: large diameter accompanied
exertional headache and primary headache associated with bitrigeminal hyperalgesia and successful treatment
with sexual activity. J Headache Pain 2010;11525 –530. with carbamazepine. Turk Neurosurg. 2012; 22:506–9. doi:
doi:10.1007/s10194-010-0261-9. 10.5137/1019-5149.JTN.3960-10.0.
7.
Pascual J. Other primary headaches. Neurol Clin. 2009; 28. Robbins MS, Grosberg BM. Menstrual-related num-
27:557 – 1. doi: 10.1016/j.ncl.2009.01.005. mular headache. Cephalalgia. 2010; 30:507-8. doi:
8.
Halker RB, Vargas BB. Primary exertional headache: updates 10.1111/j.1468-2982.2009.01947.x.
in the literature. Curr Pain Headache Rep 2013;17:337. 29. Tayeb Z, Hafeez F, Shafiq Q. Successful treatment of num-
doi:10.1007/s11916-013-0337-8. mular headache with TENS. Cephalalgia. 2008; 28:897–8.
doi: 10.1111/j.1468-2982.2007.01456.x. 7. Killian JM, Fromm GH. Carbamazepine in the treatment of

30. Dai W, Yu S, Liang J, Zhang M. Nummular headache: neuralgia. Use of side effects. Arch Neurol. 1968;19:129-36.
peripheral or central? One case with reappearance of doi: 10.1001/archneur.1968.00480020015001.
nummular headache after focal scalp was removed, 8. Nicol CF. A four-year double-blind study of Tegretol® in
and literature review. Cephalalgia. 2013; 33:390-7. doi: facial pain. Headache. 1969;9:54-7. doi: 10.1111/j.1526-
10.1177/0333102412474504 4610.1969.hed0901054.x.
31. Liang JF, Wang SJ. Hypnic headache: a review of clinical 9. Gronseth G, Cruccu G, Alksne J, Argoff C, Brainin M, Burchi-
features, therapeutic options and outcomes. Cephalalgia. el K, et al. Practice parameter: the diagnostic evaluation and
2014; 34:795-805. doi: 10.1177/0333102414537914. treatment of trigeminal neuralgia (an evidence-based re-
32. Diener HC, Obermann M, Holle D. Hypnic headache: clini- view): report of the Quality Standards Subcommittee of the
cal course and treatment. Curr Treat Options Neurol. 2012; American Academy of Neurology and the European Feder-
14:15-26. doi: 10.1007/s11940-011-0156-3. ation of Neurological Societies. Neurology. 2008;71:1183-
33. Lisotto C, Rossi P, Tassorelli C, Ferrante E, Nappi G. Fo- 90. doi: 10.1212/01.wnl.0000326598.83183.04.
cus on therapy of hypnic headache. J Headache Pain. 2010 10. Cruccu G, Gronseth G, Alksne J, Argoff C, Brainin M, Bur-
Aug;11(4):349-54. doi: 10.1007/s10194-010-0227-y. chiel K, et al. AAN-EFNS guidelines on trigeminal neu-
34. Dodick DW, Jones JM, Capobianco DJ. Hypnic head- ralgia management. Eur J Neurol. 2008;15:1013-28. doi:
ache: another indomethacin-responsive headache syn- 10.1111/j.1468-1331.2008.02185.x
drome? Headache. 2000;40:830–5. doi: 10.1046/j.1526- 11. Bendtsen L, Zakrzewska JM, Abbot J, Braschinsky M, Di
4610.2000.00150.x. Stefano G, Donnet A, et al. European Academy of Neu-
35. Uniyal R, Paliwal VK, Anand S, Ambesh P. New daily persis- rology guideline on trigeminal neuralgia. Eur J Neurol.
tent headache: An evolving entity. Neurol India. 2018 May- 2019;26:831-49. doi: 10.1111/ene.13950.
Jun;66(3):679-687. doi: 10.4103/0028-3886.232291. 12. Beydoun A. Safety and efficacy of oxcarbazepine: results
36. Robbins MS, Grosberg BM, Napchan U, Crystal SC, Lipton of randomized, double-blind trials. Pharmacotherapy.
RB. Clinical and prognostic subforms of new daily persis- 2000;20:152S-158S. doi: 10.1592/phco.20.12.152s.35254.
tent headache. Neurology. 2010;74:1358–64. doi: 10.1212/ 13. Liebel JT, Menger N, Langohr H. Oxcarbazepine in der Be-
WNL.0b013e3181dad5de. handlung der Trigeminusneuralgie. Nervenheilkunde. 2001;
37. Tyagi A. New daily persistent headache. Ann Indian 15:461-65.
Acad Neurol. 2012; 15: S62–S65. doi: 10.4103/0972- 14. Di Stefano G, La Cesa S, Truini A, Cruccu G. Natural history
2327.100011. and outcome of 200 outpatients with classical trigeminal
38. Rozen TD. New daily persistent headache. Curr Pain Head- neuralgia treated with carbamazepine or oxcarbazepine
ache Rep. 2003; 7:218. doi: 10.1007/s11916-003-0076-3. in a tertiary centre for neuropathic pain. J Headache Pain.
39. Goadsby PJ, Boes C. New daily persistent headache. J 2014;15:34. doi: 10.1186/1129-2377-15-34.
Neurol Neurosurg Psychiatry. 2002; 72 Suppl 2:ii6. doi: 15. Framm GH, Terrence CF, Chattha AS. Baclofen in the treat-
10.1136/jnnp.72.suppl_2.ii6. ment of trigeminal neuralgia: double-blind study and long-
40. Mack KJ. New daily persistent headache in children and term follow-up. Ann Neurol. 1984;15:240-4. doi: 10.1002/
adults. Curr Pain Headache Rep. 2009; 13:47. doi: 10.1007/ ana.410150306.
s11916-009-0010-4. 16. Zakrzewska JM, Chaudhry Z, Nurmikko TJ, Patton DW,
41. Rozen TD. Successful treatment of new daily persistent Mullens EL. Lamotrigine (Lamictal®) in refractory trigeminal
headache with gabapentin and topiramate. Headache. neuralgia: results from a double-blind placebo-controlled
2002; 42:433. doi.org/10.1007/s11916-003-0076-3. crossover trial. Pain. 1997;73:223-30. doi: 10.1016/s0304-
42. Riddle EJ, Smith JH. New Daily Persistent Headache: a Di- 3959(97)00104-8.
agnostic and Therapeutic Odyssey. Curr Neurol Neurosci 17. Zakrzewska JM, Linskey ME. Trigeminal neuralgia. BMJ Clin
Rep. 2019;19:21. doi: 10.1007/s11910-019-0936-9. Evid. 2009;12;2009.
43. Prakash S, Shah ND. Post-infectious new daily persistent 18. Cruccu G, Truini A. Refractory trigeminal neuralgia: non-
headache may respond to intravenous methylprednisolone. surgical treatment options. CNS Drugs. 2013; 27:91-6. doi:
J Headache Pain. 2010; 11:59–66. doi: 10.1007/s10194- 10.1007/s40263-012-0023-0.
009-0171-x. 19. Hu Y, Guan X, Fan L, Li M, Liao Y, Nie Z, et al. Thera-
peutic efficacy and safety of botulinum toxin type A in
Capitulo 7 – Nevralgia do Trigémeo trigeminal neuralgia: a systematic review. J Headache Pain.
1.
Katusic S, Williams DB, Beard CM, Bergstralth EJ, Kurland LT. 2013;14:72. doi: 10.1186/1129-2377-14-72.
Epidemiology and clinical features of idiopathic trigeminal 20. Morra ME, Elgebaly A, Elmaraezy A, Khalil AM, Altibi A, Vu
neuralgia and glossopharyngeal neuralgia: similarities and TL, et al. Therapeutic efficacy and safety of Botulinum Toxin
differences, Rochester, Minnesota, 1945-1984. Neuroepi- A therapy in trigeminal neuralgia: a systematic review and
demiology. 1991;10(5-6): 276-81. doi: 10.1159/000110284. meta-analysis of randomized controlled trials. J Headache
2.
MacDonald BK, Cockerell OC, Sander JW, Shorvon SD. The Pain. 2016;17:63. doi: 10.1186/s10194-016-0651-8.
incidence and lifetime prevalence of neurological disorders 21. Chaudhry P, Friedman DI. Intravenous lidocaine treatment
in a prospective community-based study in the UK. Brain. in classical trigeminal neuralgia with concomitant persis-
2000;123:665-76. doi: 10.1093/brain/123.4.665. tent facial pain. Headache. 2014;54:1376-79. doi: 10.1111/
3.
Childs AM, Meacey JF, Ferrie CD, Holland PC. Neurovas- head.12401.
cular compression of the trigeminal and glossopharyngeal 22. Stavropoulou E, Argyra E, Zis P, Vadalouca A, Siafaka I. The
nerve: three case reports. Arch Dis Child. 2000;82:311-5. effect of intravenous lidocaine on trigeminal neuralgia: a
doi: 10.1136/adc.82.4.311. randomized double blind placebo controlled trial. ISRN
4.
Headache Classification Committee of the International Head- Pain. 2014: ;2014:853826. doi: 10.1155/2014/853826.
ache Society (IHS). The International Classification of Head- 23. Schnell S, Marrodan M, Acosta JN, Bonamico L, Goicochea
ache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38:1-211. MT. Trigeminal neuralgia crisis – intravenous phenytoin as
5.
Campbell FG, Graham JG, Zilkha KJ. Clinical trial of car- acute rescue treatment. Headache. 2020;60:2247-53.
bamazepine (Tegretol®) in trigeminal neuralgia. J Neu- 24. Jorns TP, Johnston A, Zakrzewska JM. Pilot study to evalu-
rol Neurosurg Psychiatry. 1966;29:265-67. doi: 10.1136/ ate the efficacy and tolerability of levetiracetam (Keppra) in
jnnp.29.3.265. treatment of patients with trigeminal neuralgia. Eur J Neu-
6.
Rockliff BW, Davis EH. Controlled sequential trials of carbamaz- rol. 2009;16:740-4. doi: 10.1111/j.1468-1331.2009.02585.x.
epine in trigeminal neuralgia. Arch Neurol. 1966;15:129-36. 25. Mitsikostas DD, Pantes GV, Avramidis TG, Karageorgiou
doi: 10.1001/archneur.1966.00470140019003. KE, Gatzonis SD, Stathis PG, et al. An observational trial
to investigate the efficacy and tolerability of levetiracetam use of triptans and other headache drugs. Neurology.
in trigeminal neuralgia. Headache. 2010;50:1371-7. doi: 2001;57:1694-8. doi:10.1212/WNL.57.9.1694
10.1111/j.1526-4610.2010.01743.x. 15. Chiang CC, Schwedt TJ, Wang SJ, Dodick DW. Treatment of
26. Coppola N, Calabria E, Fortuna G, Ruoppo E, Caparrotti medication-overuse headache: A systematic review. Cepha-
M, Adamo D. Lacosamide in the treatment of trigeminal lalgia. 2015;36:371-86. doi:10.1177/0333102415593088
neuralgia refractory to conventional treatment due to se- 16. Rossi P, Jensen R, Nappi G, Allena M. A narrative review
vere leukopenia induced by anticonvulsivants. Proceedings. on the management of medication overuse headache: The
2019;35:52. doi: 10.3390/proceedings2019035052. steep road from experience to evidence. J Headache Pain.
27. Belliston S. Lacosamide efficacy in trigeminal neuralgia and 2009;10:407-417. doi:10.1007/s10194-009-0159-6
other neuropathic pain syndromes: a case series. Neurol- 17. Munksgaard SB, Madsen SK, Wienecke T. Treatment of
ogy. 2019;92:P5.2-098. medication overuse headache – A review. Acta Neurol
28. Bennetto L, Patel NK, Fuller G. Trigeminal neuralgia and Scand. 2019;139:405-14. doi:10.1111/ane.13074
its management. BMJ. 2007;334:201-5. doi: 10.1136/ 18. Russell MB, Lundqvist C. Prevention and management
bmj.39085.614792.BE of medication overuse headache. Curr Opin Neurol.
29. Donnet A, Simon E, Cuny E, Demarquay G, Ducros A, De 2012;25:290-5. doi:10.1097/WCO.0b013e328352c431
Gaalon S, et al. French guidelines for diagnosis and treat- 19. de Goffau MJ, Klaver ARE, Willemsen MG, Bindels PJE,
ment of classical trigeminal neuralgia (French Headache Verhagen AP. The Effectiveness of Treatments for Patients
Society and French Neurosurgical Society). Neurochirurgie. With Medication Overuse Headache: A Systematic Review
2018;64:285-302. doi: 10.1016/j.neuchi.2018.04.001. and Meta-Analysis. J Pain. 2017;18:615-27. doi:10.1016/j.
jpain.2016.12.005
Capitulo 8 – Cefaleia por Uso Excessivo de Medicamentos 20. Zeeberg P, Olesen J, Jensen R. Discontinuation of medica-
1. Pereira Monteiro J, Barros J, Esperança P, Fernandes G, tion overuse in headache patients: Recovery of therapeutic
Gil-Gouveia R, Luzeiro I et al. Classificação Internacional responsiveness. Cephalalgia. 2006;26:1192-8. doi:10.1111/
de Cefaleias - 3ª Edição, Tradução Portuguesa. Sinapse. j.1468-2982.2006.01190.x
2018;18:1-172. 21. Carlsen LN, Munksgaard SB, Jensen RH, Bendtsen L.
2. Headache Classification Committee of the International Complete detoxification is the most effective treatment
Headache Society (IHS) The International Classification of of medication-overuse headache: A randomized con-
Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38:1- trolled open-label trial. Cephalalgia. 2018;38:225-36.
211. doi:10.1177/0333102417738202 doi:10.1177/0333102417737779
3. Headache Classification Subcommittee of the International 22. Rossi P, Faroni JV, Tassorelli C, Nappi G. Advice alone ver-
Headache Society. The International Classification of Head- sus structured detoxification programmes for complicated
ache Disorders: 2nd edition. Cephalalgia. 2004;24 Suppl medication overuse headache (MOH): a prospective, ran-
1:9-160. doi: 10.1111/j.1468-2982.2003.00824.x. domized, open-label trial. J Headache Pain. 2013;14:10.
4. Pereira Monteiro J, Palmeira M, Barros J, Machado G, doi:10.1186/1129-2377-14-10
Machado J, Esperança P, et al. Classificação Internacional 23. Zed PJ, Loewen PS, Robinson G. Medication-induced head-
das Cefaleias, 2ª Edição - Tradução Portuguesa. Sinapse. ache: Overview and systematic review of therapeutic ap-
2005;5 (Suppl 1): 1-128. proaches. Ann Pharmacother. 1999;33:61-72. doi:10.1345/
5. Limmroth V, Katsarava Z, Fritsche G, Przywara S, Diener aph.18184
HC. Features of medication overuse headache following 24. Hernández-Díaz S, García Rodríguez LA. Steroids and risk
overuse of different acute headache drugs. Neurology. of upper gastrointestinal complications. Am J Epidemiol.
2002;59:1011-4. doi:10.1212/WNL.59.7.1011 2001; 153(11):1089. doi:10.1093/aje/153.11.1089
6. Westergaard ML, Hansen EH, Glümer C, Olesen J, Jensen 25. Diener HC, Haab J, Peters C, Ried S, Dichgans J, Pilgrim
RH. Definitions of medication-overuse headache in popu- A. Subcutaneous Sumatriptan in the Treatment of Head-
lation-based studies and their implications on prevalence ache During Withdrawal From Drug‐Induced Headache.
estimates: A systematic review. Cephalalgia. 2014;34:409- Headache. 1991;31(4):205. doi:10.1111/j.1526-4610.1991.
25. doi:10.1177/0333102413512033 hed3104205.x
7. Davies P. Medication overuse headache: A silent pandemic. 26. Raskin NH. Repetitive intravenous dihydroergotamine
Pain. 2012;153(1):7-8. doi:10.1016/j.pain.2011.10.021 as therapy for intractable migraine. Neurology. 1986;
8. Evers S, Marziniak M. Clinical features, pathophysiology, and 36(7):995. doi:10.1212/wnl.36.7.995
treatment of medication-overuse headache. Lancet Neurol. 27. Ford RG, Ford KT. Continuous intravenous dihydroergot-
2010;9:391-401. doi:10.1016/S1474-4422(10)70008-9 amine in the treatment of intractable headache. Headache.
9. Diener HC, Dodick D, Evers S, Holle D, Jensen RH, Lipton 1997; 37(3):129. doi:10.1046/j.1526-4610.1997.3703129.x
RB, et al. Pathophysiology, prevention, and treatment of 28. J.A. C, P. VD. Outpatient home-based continuous intrave-
medication overuse headache. Lancet Neurol. 2019;18:891- nous dihydroergotamine therapy for intractable migraine.
902. doi:10.1016/S1474-4422(19)30146-2 Headache. 2010;50(5):852.
10. Bahra A, Walsh M, Menon S, Goadsby PJ. Does chronic 29. Silberstein SD, Schulman EA, Hopkins MMF. Repeti-
daily headache arise de novo in association with regular use tive Intravenous DHE in the Treatment of Refractory
of analgesics? Headache. 2003;43:179-90. doi:10.1046/ Headache. Headache J Head Face Pain. 1990;30(6):334.
j.1526-4610.2003.03041.x doi:10.1111/j.1526-4610.1990.hed3006334.x
11. Schmid CW, Maurer K, Schmid DM, Alon E, Spahn DR, Gan- 30. Schwartz TH, Karpitskiy V V., Sohn RS. Intravenous valproate
tenbein AR, et al. Prevalence of medication overuse head- sodium in the treatment of daily headache. Headache.
ache in an interdisciplinary pain clinic. J Headache Pain. 2002; 42(6):519. doi:10.1046/j.1526-4610.2002.02127.x
2013;14:4. doi:10.1186/1129-2377-14-4 31. Mitsikostas DD, Paemeleire K. Pharmacological Manage-
12. Wilkinson SM, Becker WJ, Heine JA. Opiate use to control ment of Headaches.; Springer International Publishing Swit-
bowel motility may induce chronic daily headache in pa- zerland 2016. doi:10.1007/978-3-319-19911-5
tients with migraine. Headache. 2001; 41:303. doi:10.1046/ 32. Mei D, Ferraro D, Zelano G, et al. Topiramate and triptans
j.1526-4610.2001.111006303.x revert chronic migraine with medication overuse to epi-
13. Evers S, Jensen R. Treatment of medication overuse head- sodic migraine. Clin Neuropharmacol. 2006;29:269-75.
ache - guideline of the EFNS headache panel. Eur J Neurol. doi:10.1097/01.WNF.000022888.49044.99
2011;18:1115-21. doi:10.1111/j.1468-1331.2011.03497.x 33. Diener HC, Dodick DW, Goadsby PJ, et al. Utility of topira-
14. Katsarava Z, Fritsche G, Muessig M, Diener HC, Limmroth mate for the treatment of patients with chronic migraine
V. Clinical features of withdrawal headache following over- in the presence or absence of acute medication overuse.
Cephalalgia. 2009. doi:10.1111/j.1468-2982.2009.01859.x 10.1177/1756285615616586.

34. Rizzato B, Leone G, Misaggi G, Zivi I, Diomedi M. Effica- 2. Headache Classification Committee of the International
cy and tolerability of pregabalin versus topiramate in the Headache Society (IHS) The International Classification of
prophylaxis of chronic daily headache with analgesic over- Headache Disorders, 3rd edition. Cephalalgia. 2018;38:1–
use: an open-label prospective study. Clin Neuropharma- 211. doi: 10.1177/0333102417738202.
col. 2011. doi:10.1097/wnf.0b013e318210ecc9 3. Lewis DW, Winner P, Wasiewski W The placebo responder
35. Sarchielli P, Messina P, Cupini LM, Tedeschi G, Di Piero V, rate in children and adolescents. Headache. 2005;45:232.
Livrea P, et al. Sodium valproate in migraine without aura doi: 10.1111/j.1526-4610.2005.05050.x.
and medication overuse headache: A randomized con- 4. Soee AB, Skov L, Skovgaard LT, Thomsen LL. Headache
trolled trial. Eur Neuropsychopharmacol. 2014; 24(8): 1289- in children: Effectiveness of multidisciplinary treatment
97. doi:10.1016/j.euroneuro.2014.03.010 in a tertiary pediatric headache clinic. Cephalalgia. 2013;
36. EUCTR2007-006773-92-IT. Sodium Valproate in the treat- 33:1218-1228. doi: 10.1177/0333102413490349.
ment of medication overuse headache: a controlled rand- 5. Farello G, Ferrara P, Antenucci A, Basti C, Verrotti A. The link
omized clinical trial. - SAMOHA. Http://www.who.int/trial- between obesity and migraine in childhood: a systematic review.
search/trial2.aspx? Trialid=euctr2007-006773-92-it. 2008. Ital J Pediatr. 2017;43-27. doi: 10.1186/s13052-017-0344-1.
37. Diener HC, Dodick DW, Goadsby PJ, Bigal ME, Bussone 6. Eidlitz Markus T, Toldo I. Obesity and migraine in child-
G, et al. Utility of topiramate for the treatment of patients hood. Curr Pain Headache Rep. 2018; 22:42. doi: 10.1007/
with chronic migraine in the presence or absence of acute s11916-018-0696-2.
medication overuse. Cephalalgia. 2009;29:1021-7. doi: 7. Kenney EL, Long MW, Cradock AL, Gortmaker SL. Preva-
10.1111/j.1468-2982.2009.01859.x. lence of Inadequate Hydration Among US Children and
38. Sandrini G, Perrotta A, Tassorelli C. Botulinum toxin type Disparities by Gender and Race/Ethnicity: National Health
- A in the prophylactic treatment of medication-overuse and Nutrition Examination Survey, 2009-2012. Am J Public
headache: A multicenter, double-blind, randomized, pla- Health 2015;105:113-8. doi: 10.2105/AJPH.2015.302572
cebo-controlled, parallel group study. J Headache Pain. 8. Paruthi S, Brooks LJ, D’Ambrosio C, Hall WA, Kotagal
2011;12:427-33. doi:10.1007/s10194-011-0339-z S, Lloyd RM, et al. Recommended Amount of Sleep for
39. Pijpers JA, Kies DA, Louter MA, Van Zwet EW, Ferrari MD, Pediatric Populations: A Consensus Statement of the
Terwindt GM. Acute withdrawal and botulinum toxin A in American Academy of Sleep Medicine. J Clin Sleep Med.
chronic migraine with medication overuse: A double-blind 2016;12:785-6. doi: 10.5664/jcsm.5866..
randomized controlled trial. Brain. 2019;142:1203-14. 9. Hamalainen M L, Hoppu K, Valkeila E,Santavuori P. Ibupro-
doi:10.1093/brain/awz052 fen or acetaminophen for the acute treatment of migraine
40. Paemeleire K, Crevits l, Goadsby PJ, Kaube H. Practical in children: a double-blind study. Neurology.1997;48:103-7.
management of medication-overuse headache. Acta neurol doi: 10.1212/wnl.48.1.103
Belg. 2006;106:43-51. doi:10.1586/14737175.7.9.1145 10. Lewis DW, Kellstein D, Dahl G, Burke B, Frank LM, Toor S,
41. Silberstein SD, Blumenfeld AM, Cady RK, Turner IM, Lipton et al. Children´s Ibuprofen suspension for the acute treat-
RB, Diener HC, et al. OnabotulinumtoxinA for treatment ment of pediatric migraine. Headache.2002;42:780-786.
of chronic migraine: PREEMPT 24-week pooled subgroup doi: 10.1046/j.1526-4610.2002.02180.x.
analysis of patients who had acute headache medication 11. Pugliese A, Beltram T and Torre D. Reye and Reye like
overuse at baseline. J Neurol Sci. 2013;331:48-56. doi: syndromes. Cell Biochem Funct. 2008;26:741-746. doi:
10.1016/j.jns.2013.05.003. 10.1002/cbf.1465.
42. Tepper SJ, Diener HC, Ashina M, Brandes JL, Friedman 12. Sheridan DC, Laurie A, Pacheco S, Fu R, Hansen ML, Ma
DI, Reuter U, et al. Erenumab in chronic migraine with OJ, et al. Relative Effectiveness of Dopamine Antagonists
medication overuse: Subgroup analysis of a randomized for Pediatric Migraine in the Emergency Department.
trial. Neurology. 2019;92:e2309-e2320. doi: 10.1212/ Pediatr Emerg Care. 2018;34:165–168. doi: 10.1097/
WNL.0000000000007497. PEC.0000000000000718.
43. Tepper SJ, Diener H-C, Ashina M, Brandes JL, Fried- 13. Kanis JM, Timm NL. Chlorpromazine for the treatment of
man DI, Reuter U et al. Erenumab in chronic migraine migraine in a pediatric emergency department. Headache.
with medication overuse: Subgroup analysis of a rand- 2014;54:335–342. doi: 10.1111/head.12255.
omized trial. Neurology. 2019;92(20): e2309.doi: 10.1212/ 14. Richer L, Billinghurst L, Linsdell MA, Russell K, Vandermeer
WNL.0000000000007497 B, Crumley ET,et al. Drugs for the acute treatment of mi-
44. Silberstein SD, Cohensup JM, Bibeausup K, Seminerio MJ. graine in children and adolescents. Cochrane Database
The impact of fremanezumab on medication overuse in pa- Syst Rev. 2016;19: CD005220). doi: 10.1002/14651858.
tients with chronic migraine. Ann Neurol Conf 143rd Annu CD005220.pub2
Meet Am Neurol Assoc ANA 2018 United states. 2018. 15. Barbanti P, Grazzi L, Egeo G. Pharmacotherapy for
45. Dodick DW, Doty EG, Aurora SK, Ruff DD, Stauffer VL, Je- acute migraines in children and adolescents. Ex-
dynak J et al. Medication Overuse in a subgroup Analysis of pert Opin Pharmacother. 2019;20:455-63. doi:
Phase 3 Placebo-controlled Studies of Galcanezumab in the 10.1080/14656566.2018.1552941.
Prevention of Episodic and Chronic Migraine. Cephalalgia. 16. Derosier FJ, Lewis D, Hershey AD, Winner PK, Pearlman E,
2021 ;41(3):340. doi: 10.1177/0333102420966658 Rothner AD, et al. Randomized trial of sumatriptan and nap-
46. Vandenbussche N, Laterza D, Lisicki M, Lloyd J, Lupi C, roxen sodium combination in adolescent migraine. Pediat-
Tischler H. Medication-overuse headache: a widely rec- rics. 2012;129:1411-20. doi: 10.1542/peds.2011-2455.
ognized entity amidst ongoing debate. J Headache Pain. 17. Winner P, Linder S, Hershey AD. Consistency of response to
2018;19. doi:10.1186/s10194-018-0875-x sumatriptano/Naproxen sodium in a randomized placebo-
47. Westergaard ML, Munksgaard SB, Bendtsen L, Jensen RH. controlled, cross-over study for the acute treatment of mi-
Medication-overuse headache: a perspective review. Ther Adv graine in adolescence. Headache. 2015; 55:519-528. doi:
Drug Saf. 2016;7:147-58. doi:10.1177/2042098616653390 10.1111/head.12555.
18. MacDonald JT. Treatment of juvenile migraine with sub-
Capitulo 9 – Situações Particulares cutaneous sumatriptan. Headache 1994;34:581-582. doi:
Capitulo 9.1 – Recomendações Terapêuticas das Cefaleias 10.1111/j.1526-4610.1994.hed3410581.x.
Primárias na População Pediátrica 19. Linder SL. Subcutaneous sumatriptan in the clinical setting:
1. Kacperski J, Kabbouche MA, O’Brien HL, Weberding JL. the first 50 consecutive patients with acute migraine in a pedi-
The optimal management of headaches in children and atric neurology office practice. Headache.1996;36:419-422.
adolescents. Ther Adv Neurol Disord. 2016;9:53–68. doi: doi: 10.1046/j.1526-4610.1996.3607419.x.
20. Brousseau DC, Duffy SJ, Anderson AC, Linakis JG. Treat- meta-analysis of randomized controlled trials. J Headache
ment of pediatric migraine headache: a randomized, Pain. 2017;18:69. doi: 10.1186/s10194-017-0776-4.
double-blind trial of prochlorperazine versus ketorolac. 38. Tso AR, Goadsby PJ. Anti-CGRP monoclonal antibodies:
Ann Emerg Med.2004;43:256-262. doi: 10.1016/s0196- the next era of migraine prevention? Curr. Treat.Options
0644(03)00716-9. Neurol. 2017;19:2. doi: 10.1007/s11940-017-0463-4.
21. Sheridan D, Sun B, O Brien and Hansen M. Intrave- 39. Szperka CL, VanderPluym J, Orr SL, Oakley CB, Qubty W,
nous sodium valproate for acute pediatric headache. Patniyot I, et al. Recommendations on the use of Anti-
J Emerg Med.2015; 49.541-454. doi: 10.1016/j.je- CGRP monoclonal antibodies in children and adolescents.
mermed.2015.02.024. Headache. 2018; 581658-69. doi: 10.1111/head.13414.
22. Reiter PD, Nickisch J, Merritt G. Efficacy and tolerabil- 40. Orr SL, Venkateswaran S. Nutraceuticals in the prophy-
ity of intravenous valproic acid in acute adolescent mi- laxis of pediatric migraine: Evidence-based review
graine. Headache. 2005;45:899-903. doi: 10.1111/j.1526- and recomendations. Cephalalgia. 2014; 34:568. doi:
4610.2005.05158.x. 10.1177/0333102413519512.
23. Eapen A, SivaswamyL, Agarwal R, Sivaswamy L. Manage- 41. Sherwood M, Goldman RD. Effectiveness of riboflavin in
ment os pediatric migraine in a tertiary care versus com- pediatric migraine prevention. Can Fam Phys. 2014; 60:24
munity based emergency department: observational pilot 42. Miano S, Parisi P, Pelliccia A, Luchetti A, Paolino MC, Villa
study. Pediatr Neurol. 2014; 50:164-170. doi: 10.1016/j. MP. Melatonin to prevent migraine or tension-type head-
pediatrneurol.2013.10.005. ache in children. Neurol Sci. 2008;29:285-7. doi: 10.1007/
24. Sheridan DC, Meckler GD. Inpatient Pediatric Migraine s10072-008-0983-5.
Treatment: Does Choice of Abortive Therapy Affect Length 43. Fallah R, Shoroki FF, Ferdosian F. Safety and efficacy of mela-
of Stay? J Pediatr.2016;179:211-215. doi: 10.1016/j. tonin in pediatric migraine prophylaxis. Curr Drug Saf. 2015;
jpeds.2016.08.050. 10:132-5, doi: 10.2174/1574886309666140605114614
25. Gelfand AA, Qubty W, Goadsby PJ. Pediatric migraine pre- 44. Fisher E, Law E, Dudeney J, Palermo TM, Stewart G, Ec-
vention-first do no harm. JAMA Neurol. 2017;74:893-894. cleston C. Psychological therapies for the management
DOI: 10.1001/jamaneurol.2017.1011 of chronic and recurrent pain in children and adolescents.
26. Forsythe WI, Gillies D, Sills MA. Propranolol in the treat- Cochrane Database Syst Rev. 2018;9:CD003968. doi:
ment of childhood migraine. Dev Med Child Neurol. 10.1002/14651858.CD003968.pub5.
1984;26:737. doi: 10.1111/j.1469-8749. 1984.tb08166.x. 45. Kroon Van Diest AM, Ernst MM, Vaughn L. CBT for Pediatric
27. Olness K, MacDonald JT, Uden DL. Comparison of self- Migraine: a qualitative study of patient and parents experi-
hypnose and propranolol in the treatment of juvenile classic ence. Headache.2018;58:661-75. doi: 10.1111/head.13285.
migraine. Pediatrics 1987; 79:593 Epub 2018 Mar 8.
28. Ludvigsson J. Propranolol used in prophylaxis of migraine 46. Hicks CL, von Baeyer CL, McGrath PJ. Online psychological
in children. Acta Neurol Scand 1974;50:109). treatment for pediatric recurrent pain: a randomized evalu-
29. El-Chammas K, Keyes J, Thompson N, v. Pharmaco- ation. J Paediatr Psychol. 2006;31: 724-736.doi: 10.1093/
logic treatment of pediatric headaches:a meta-analysis. jpepsy/jsj065
JAMA Pediatr. 2013; 167:250. doi: 10.1001/jamapediat- 47. Stubberud A, Varkey E, McCrory DC, Pedersen SA, Linde
rics.2013.508. M. Biofeedback as Prophylaxis for Pediatric Migraine:
30. Powers SW, Coffey CS, Chamberlin LA, Ecklund DJ, Kling- A Meta-analysis. Pediatrics. 2016;138:e20160675. doi:
ner EA, Yankey JW,et al. Trial of Amitriptyline, Topiramate, 10.1542/peds.2016-0675.
and Placebo for Pediatric Migraine. N Eng J Med. 2017; 48. Gelfand AA, Gallagher RC. Cyclic vomiting syndrome ver-
376:115. doi: 10.1056/NEJMoa1610384. sus inborn errors of metabolism: a review with clinical rec-
31. Le K, Yu D, Wang J, Ali AI, Guo Y. Is topiramate effective for ommendations. Headache 2016;56:215-21. doi: 10.1111/
migraine prevention in patients less than 18 years of age? A head.12749.
meta-analysis of randomized controlled trials. J Headache 49. Irwin S., Barmherzig R, Gelfand A. Recurrent gastrointes-
Pain. 2017;18:69. doi: 10.1186/s10194-017-0776-4. tinal disturbance: abdominal migraine and cyclic vomiting
32. Lewis D, Winner P, Saper J, Ness S, Polverejan E, Wang S, syndrome. Curr Neurol Neurosci Rep. 2017;17:21. doi:
et al. Randomized,double-bind, placebo-controlled study to 10.1007/s11910-017-0731-4.
evaluate the eficacy and safety of topiramate for migraine 50. Andersen JM, Sugerman KS, Lockhart JR, Weinberg WA.
prevention in pediatric subjects 12 to 17 years of age. Pedi- Effective prophylactic therapy for cyclic vomiting syndrome
atrics. 2009;123:924-34. doi: 10.1542/peds.2008-0642. in children using amitriptyline or cyproheptadine. Pediat-
33. Lewis D, Ashwal S, Hershey A, Hirtz D, Yonker M, Silber- rics. 1997;100:977. doi: 10.1542/peds.100.6.977.
stein S; American Academy of Neurology Quality Standards 51. Kumar N, Bashar Q, Reddy N, Sengupta J, Ananthakrishnan
Subcommittee; Practice Committee of the Child Neurology A, Schroeder A, et al. Cyclic Vomiting Syndrome (CVS):
Society.Practical parameter: pharmacological treatment of is there a difference based on onset of symptoms--pedi-
migraine headache in children and adolescents: report of atric versus adult? BMC Gastroenterol. 2012;12:52. doi:
the American Academy of Neurology Quality Standards 10.1186/1471-230X-12-52.
Subcommittee and the Practice Committee of the Child 52. Orr SL, Kabbouche MA, O’Brien HL, Kacperski J, Powers
Neurology Society. Neurology. 2004;63:2215-24. doi: SW, Hershey AD. Paediatric migraine: evidence-based
10.1212/01.wnl.0000147332.41993.90. management and future directions. Nat Rev Neurol.
34. Apostl G, Chuy JA, Cedermark K, Robieson WZ, Olson 2018;14:515-27. doi: 10.1038/s41582-018-0042-7.
E, Abi-Saab WM, et al. Divalproex extended release in 53. Packman B, Packman E, Doyle G, Cooper S, Ashraf E,
adolescent migraine prophylaxis: results of a randomized, Koronkiewicz K, et al. Solubilized ibuprofen: evaluation
double-bind, placebo-controlled study. Headache 2008; of onset, relief, and safety of a novel formulation in the
48:1012. doi: 10.1111/j.1526-4610.2008.01081.x. treatment of episodic tension-type headache. Headache.
35. Belman A, Milazo M, Savatic M, Gabis L. Gabapentin for mi- 2000;40:561. doi: 10.1046/j.1526-4610.2000.00087.x.
graine prophylaxis in children (abstract). Ann Neurol. 2001; 54. Tornoe B, Madsen BK, Andersen LL, Skotte JH, Jensen R,
50: S109. Jensen C, et al. Specific strength training compared with
36. Miller GS. Efficacy and safety of levetiracetam in pediatric interdisciplinary counseling for girls with tension-type
migraine. Headache. 2004; 44:238. doi: 10.1111/j.1526- headache: A randomized controlled trial. J Pain Res. 2016;
4610.2004.04053.x. 9:257-70. doi: 10.2147/JPR.S97826. eCollection 2016.
37. Le K, Yu D, Wang J, Ali AI, Guo Y. Is topiramate effective for 55. Bruijn J, Duivenvoorden H, Passchier J, Locher H, Dijkstra
migraine prevention in patients less than 18 years of age? A N, Arts WF. Medium-dose riboflavin as a prophylactic agent
in children with migraine: a preliminary placebo-controlled, 72. Kroon Van Diest AM, Ramsey RR, Kashikar-Zuck S, Slater S,
randomised, double-blind, cross-over trial. Cephalalgia. Hommel K, et al. Treatment Adherence in Child and Ado-
2010;30:1426-34. doi: 10.1177/0333102410365106. lescent Chronic Migraine Patients: Results From the Cogni-
56. Miano S, Parisi P, Pelliccia A, Luchetti A, Paolino MC, Villa tive-Behavioral Therapy and Amitriptyline Trial. Clin J Pain.
MP. Melatonina to prevent migraine or tension type head- 2017;33:892-98. doi: 10.1097/AJP.0000000000000481.
ache in children. Neurol Sci. 2008;29:285-7. doi: 10.1007/ 73. Law EF, Beals-Erickson SE, Noel M, Claar R, Palermo TM.
s10072-008-0983-5. Pilot Randomized Controlled Trial of Internet-Delivered
57. Mack KJ, Goadsby P. Trigeminal Autonomic Cephalalgia Cognitive –Behavioral Treatment for Pediatric Headache.
in Children and Adolescents: Cluster headache and relat- Headache. 2015; 55:1410-1425. doi: 10.1111/head.12635.
ed conditions. Semin Pediatr Neurol. 2016; 22:23-6. doi: 74. Coeytaux RR, Befus D. Role of Acupuncture in the Treat-
10.1016/j.spen.2015.08.002. ment or Prevention of Migraine, Tension-Type Headache,
58. Mariani R, Capuano A, Torriero R, Tarantino S, Properzi E, or Chronic Headache Disorders. Hedache. 2016;56:1238-
Vigevano F et al. Cluster headache in childhood: case series 40. doi: 10.1111/head.12857.
from a pediatric headache center. J Child Neurol 2014;29:62– 75. Shiri S, Feintuch U, Weiss N, Pustilnik A, Geffen T, Kay B,
5. doi: 10.1177/0883073812470735. et al. A virtual reality system combined with biofeedback
59. Lambru G, Matharu M. Management of trigeminal auto- for treating pediatric chronic headache--a pilot study. Pain
nomic cephalgias in children and adolescents. Curr Pain Med.2013;14:621-7. doi: 10.1111/pme.12083.
Headache Rep.2013;17:323. doi: 10.1007/s11916-013- 76. Kohen,D.P.Chronic daily headache: Helping adoles-
0323-1. centes help themselves with self-hipnosis. Am.J. Clin.
60. Raieli V,Eliseo M, Pandolfi E, La Vecchia M, La Franca G, Hypn.2011;54,32-46. doi: 10.1080/00029157.2011.566767.
Puma D, et al. Recurrent and chronic headachein cildren
below 6 years of age. J Headache Pain. 2005;6:125-42. doi: Capitulo 9.2 – Recomendações Terapêuticas das Cefaleias
10.1007/s10194-005-0168-z. Epub 2005 May 13. Primárias nas Mulheres em Fase Fértil, Gravidez, Amamen-
61. Silva-Néto RP, Almeida KJ. Hypnic headache in chilhood: tação e Menopausa
a literature review. J Neurol Sci. 2015;356:45-48. doi: 1. M1. Marcus DA, Bain PA. Effective Migraine Treatment in
10.1016/j.jns.2015.06.048. Pregnant and Lactating Women: A Practical Guide. New
62. Bigal ME, Lipton RB, Tepper SJ, Rapoport AM, Sheftell York: Springer New ;2009.
FD. Primary chronic daily headache and its subtypes in 2. Afridi, SK. Migraine : navigating the hormonal minefield.
adolescentes and adults. Neurology. 2004;63:843-7. doi: Pract. Neurol. 2020; 20(2):115-121. doi: 10.1136/practneu-
10.1212/01.wnl.0000137039.08724.18. rol-2019-002332.
63. Sezer T, Kandemir H, Alehan F. A randomized trial compar- 3. Allais, G., Chiarle, G., Sinigaglia, S. & Benedetto, C.
ing amitriptyline versus topiramate for the prophylaxis of Menstrual migraine: a review of current and devel-
chronic daily headache in pediatric patients.Int J Neuro- oping pharmacotherapies for women. Expert Opin-
sci.2013;123:553-6. doi: 10.3109/00207454.2013.776048. ion on Pharmacotherapy 2018 ; 19(2):123-136. doi:
64. Shah S, Calderon MD, Wu W, Grant J, Rinehart J. Onabotu- 10.1080/14656566.2017.1414182.
linumtoxin A (BOTOX®) for Prophylactic Treatment of Pedi- 4. Sader, E. & Rayhill, M. Headache in Pregnancy, the Puerper-
atric Migraine: A Retrospective Longitudinal Analysis. J Child ium, and menopause. Semin. Neurol. 2018 ;38(6):627-633.
Neurol. 2018;33:580-6. doi: 10.1177/0883073818776142. doi: 10.1055/s-0038-1673681.
Epub 2018 Jun 7. 5. INFARMED. BOLETIM DE FARMACOVIGILANCIA.
65. Gelfand AA, Reider AC, Goadsby PJ. Outcomes of greater https://www.infarmed.pt/documents/15786/1277078/
occipital nerve injections in pediatric patients with chronic bf5-2-2trim2001.pdf/f0c5c60a-fbe3-4655-b060-
primary headache disorders. Pediatr Neurol. 2014; 50:135- 03e1fdf620bb?version=1.1.
9. doi: 10.1016/j.pediatrneurol.2013.09.008. 6. Dennerstein L, Morse C, Burrows G, Oats J, Brown J, Smith
66. Puledda F, Goadsby PJ, Prabhakar P. Treatment of disabling M. Menstrual migraine: A double-blind trial of percutane-
headache with greater occipital nerve injections in a large ous estradiol. Gynecol. Endocrinol. 1988; 2(2):113-20.doi:
population of childhood and adolescent patients: a ser- 10.3109/09513598809023619.
vice evaluation. J Headache Pain. 2018;19:5. doi: 10.1186/ 7. MacGregor, E. A., Frith, A., Ellis, J., Aspinall, L. & Hack-
s10194-018-0835-5. shaw, A. Prevention of menstrual attacks of migraine:
67. Soee AB, Skov L, Skovgaard LT, Thomsen LL. Headache A double-blind placebo-controlled crossover study.
in children: effectiveness of multidisciplinary treatment Neurology 2006 26; 67(12): 2159-63.doi: 10.1212/01.
in a tertiary paediatric headache clinic. Cephalalgia. wnl.0000249114.52802.55
2013;33:1218-28. doi: 10.1177/0333102413490349. 8. Almén-Christensson, A., Hammar, M., Lindh-Åstrand, L.,
68. Sahai-Srivastava S, Sigmman E, Uyeshiro Simon A, Cleary Landtblom, A. M. & Brynhildsen, J. Prevention of menstrual
L, Ginoza L. Multidisciplinary Team Treatment Approaches migraine with perimenstrual transdermal 17-β-estradiol: A
to Chronic Daily Headaches. Headache. 2017; 57:1482-91. randomized, placebo-controlled, double-blind crossover
doi: 10.1111/head.13118. Epub 2017 Jul 25. study. Fertil. Steril. 2011; 96(2): 498-500.e1. doi: 10.1016/j.
69. Hickman C, Jacobson D, Melnyk BM. Randomized con- fertnstert.2011.05.089.
trolled trial of the acceptability, feasibility, and preliminary 9. Sacco S, Merki-Feld GS, Ægidius KL, Bitzer J, Canonico M,
effects of a cognitive behavioral skills building intervention Gantenbein AR, et al . Effect of exogenous estrogens and
in adolescents with chronic daily headaches: a pilot study. progestogens on the course of migraine during reproduc-
J Pediatr Health Care. 2015; 29:5-16. doi: 10.1016/j.ped- tive age: a consensus statement by the European Headache
hc.2014.05.001. Federation (EHF) and the European Society of Contracep-
70. Powers SW, Kashikar-Zuck SM,Allen JR, LeCates SL, Slater tion and Reproductive Health (ESCRH). J Headache Pain.
SK, Zafar M et al. Cognitive behavioral therapy plus ami- 2018;19(1):76. doi: 10.1186/s10194-018-0896-5.
triptyline for chronic migraine in children and adolescents: 10. Sacco S, Merki-Feld GS, Ægidius KL, Bitzer J, Canonico M,
a randomized clinical trial. JAMA. 2013; 310:2622-30. doi: Kurth T et al . Hormonal contraceptives and risk of ischemic
10.1001/jama.2013.282533. stroke in women with migraine: a consensus statement
71. Kroner JW, Hershey AD, Kashikar-Zuck SM, LeCates SL, Al- from the European Headache Federation (EHF) and the Eu-
len JR, Slater SK, et al. Cognitive Behavioral Therapy plus ropean Society of Contraception and Reproductive Health
Amitriptyline for Children and Adolescents with Chronic (ESC). J Headache Pain. 2017 30;18(1):108. doi: 10.1186/
Migraine Reduces Headache Days to ≤4 per Month. Head- s10194-017-0815-1. Erratum in: J Headache Pain. 2018 Sep
ache. 2016;56:711-6. doi: 10.1111/head.12795. 10;19(1):81.
11. Bussiere, J. L., Dvies R, Dean C, Xu C, Kim KH, Vargas HM 4. de Rijk P, Resseguier N, Donnet A. Headache Character-
et al. Nonclinical safety evaluation of erenumab, a CGRP re- istics and Clinical Features of Elderly Migraine Patients.
ceptor inhibitor for the prevention of migraine. Regulatory Headache. 2018; 58: 525-33. doi: 10.1111/head.13247.
Toxicology and Pharmacology 2019 Aug;106:224-238.doi: Epub 2017 Dec 13.
10.1016/j.yrtph.2019.05.013. 5. Coxib and traditional NSAID Trialists’ (CNT) Collaboration,
12. EMA. Galcanezumab Product Information . disponível em Bhala N, Emberson J, Merhi A, Abramson S, Arber N, et
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-infor- al. Vascular and upper gastrointestinal effects of non-ste-
mation/emgality-epar-product-information_en.pdf. roidal anti-inflammatory drugs: meta-analyses of individual
13. EMA. Fremanezumab Product Information . disponível em participant data from randomised trials. Lancet. 2013 Aug
https://www.ema.europa.eu/en/documents/product-infor- 31;382(9894):769-79. doi: 10.1016/S0140-6736(13)60900-9.
mation/ajovy-epar-product-information_en.pdf 6. Semenov IA. Headache in the elderly. Dis Mon. 2015
14. Contag S A, Mertz H L, Bushnell C D . Migraine during preg- ;61:249-50. doi: 10.1016/j.disamonth.2015.03.009.
nancy: Is it more than a headache? Nature Reviews Neurol- 7. Generis Farmacêutica, S.A., Resumo das Características do
ogy 2009 5(8):449-56.doi: 10.1038/nrneurol.2009.100. Medicamento de ADT. Revisto em abril de 2018.
15. Amundsen S, Nordeng H, Nezvalová-Henriksen K, Stovner 8. AstraZeneca Produtos Farmacêuticos, L., Resumo das Cara-
LJ, Spigset O. Pharmacological treatment of migraine dur- cterísticas do Medicamento de Inderal. Aprovado em se-
ing pregnancy and breastfeeding. Nat Rev Neurol. 2015 tembro de 2017.
Apr;11(4):209-19. doi: 10.1038/nrneurol.2015.29. 9. Sanofi – Produtos Farmacêuticos, L., Resumo das Carac-
16. Negro A, Delaruelle Z, Ivanova TA, Khan S, Ornello R, terísticas do Medicamento de Priadel. Aprovado em março
Raffaelli B, et al ; Headache and pregnancy: a systematic de 2018.
review. J Headache Pain. 2017 ;18(1):106. doi: 10.1186/ 10. Janssen-Cilag Farmacêutica, L., Resumo das Características
s10194-017-0816-0. do Medicamento de Topamax. Aprovado em dezembro de
17. Centers for Disease Control (CDC). Use of folic acid for 2015.
prevention of spina bifida and other neural tube de- 11. Ireland, A.P., Resumo das Características do Medicamento
fects-1983-1991. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 1991; de Botox. Aprovado em março de 2017.
40(30):513-6. PMID: 2072886. 12. Laboratórios Pfizer, L., Resumo das Características do Med-
18. González-García N, Díaz de Terán J, López-Veloso AC, icamento de Efexor XR. Aprovado em junho de 2016.
Mas-Sala N, Mínguez-Olaondo A, Ruiz-Piñero M et al.
13. Abbott Laboratórios, L., Resumo das Características do
Headache: pregnancy and breastfeeding Recommenda-
Medicamento de Isoptin. Aprovado em dezembro de 2010.
tions of the Spanish Society of Neurology’s Headache Study
14. Bravo TP. Headaches of the elderly. Curr Neurol Neurosci
Group. Neurologia. 2019. 29:S0213-4853(19)30009-X.. doi:
Rep. 2015;15:30. doi: 10.1007/s11910-015-0552-2.
10.1016/j.nrl.2018.12.003.
19. T19.Taylor LG, Bird ST, Sahin L, Tassinari MS, Greene P, Re-
Capitulo 10 – Interações Farmacológicas no Tratamento das
ichman ME, et al Antiemetic use among pregnant women
Cefaleias
in the United States: the escalating use of ondansetron.
1. Ansari H, Ziad S. Drug-Drug Interactions in Headache
Pharmacoepidemiol Drug Saf. 2017 ;26(5):592-596. doi:
Medicine. Headache. 2016; 56: 1241-8. doi: 10.1111/
10.1002/pds.4185.
head.12864. Epub 2016 Jun 28.
20. Marcus D. A. Managing headache during pregnancy
2. Lionetto L, Borro M, Curto M, Capi M, Negro A, Cipolla F, et
and lactation. Expert Review of Neurotherapeutics 2008
Mar;8(3):385-95. doi: 10.1586/14737175.8.3.385. al. Choosing the safest acute therapy during chronic migraine
21. Hutchinson S, Marmura MJ, Calhoun A, Lucas S, Silber- prophylactic treatment: pharmacokinetic and pharmacody-
stein S, Peterlin BL. Use of common migraine treatments namic considerations. Expert Opin Drug Metab Toxicol.
in breast-feeding women: a summary of recommendations. 2016;12: 399-406. doi: 10.1517/17425255.2016.1154042.
Headache. 2013 ; 53(4):614-27. doi: 10.1111/head.12064. 3. Prakash S, Adroja B, Parekh H. Serotonin syndrome in
22. Calhoun AH, Peterlin BL. Treatment of cluster headache in patients with headache disorders. BMJ Case Rep. 2017
pregnancy and lactation. Curr Pain Headache Rep. 2010; ;2017:bcr2017221383. doi: 10.1136/bcr-2017-221383.
14(2):164-73. doi: 10.1007/s11916-010-0102-1. 4. Pomes LM, Guglielmetti M, Bertamino E, Simmaco M, Borro
23. Singh HJ, Saleh HI, Gupalo S, Omar E. Effect of melatonin M, Martelletti P.Optimising migraine treatment: from drug-
supplementation on pregnancy outcome in Wistar-Kyoto drug interactions to personalized medicine.J Headache Pain.
and Sprague-Dawley rats. Sheng Li Xue Bao. 2013 Apr 2019; 20 : 56-68. doi: 10.1186/s10194-019-1010-3.
25;65(2):149-57. 5. RCMs e EPARs dos medicamentos citados. Disponível em:
24. B.P. Management of Trigeminal Neuralgia During Preg- https://extranet.infarmed.pt/INFOMED-fo/pesquisa-avanca-
nancy. In: Rath G. (eds) Handbook of Trigeminal Neuralgia. da.xhtml
Springer, Singapore.2019. pp 223-229. 6. Ritter JM. Individual variations, pharmacogenomics and
personalized medicine. In: Rang and Dale´s Pharmacology.
Capitulo 9.3 – Tratamento das Cefaleias em Pessoas Idosas e Amsterdam: Elsevier; 2020. p. 152-62.
com Comorbilidades 7. Robbins MS, Lipton RB. Management of headache in the
1. Ozge A. Chronic daily headache in the elderly. Curr Pain elderly. Drugs Aging. 2010; 27: 377-98.
Headache Rep 2013; 17: 382. doi: 10.1007/s11916-013- 8. Rolan PE. Drug interactions with triptans: which are clini-
0382-3. cally significant? CNS Drugs. 2012; 26: 949-57.
2. Starling AJ. Diagnosis and Management of Headache 9. Tepper SJ. Drug interactions in Headache: What to Watch
in Older Adults. Mayo Clin Proc. 2018; 93:252-62. doi: for and Why, American Migraine Foundation, 2008. con-
10.1016/j.mayocp.2017.12.002. sultado em 7/05/2021, disponível em https://americanmi-
3. Ward TN. Headache Disorders in the Elderly. Curr Treat Op- grainefoundation.org/resource-library/drug-interactions-in-
tions Neurol. 2002;4: 403-8. doi: 10.1007/s11940-002-0051-z. headache-what-to-watch-for-and-why/

Instruções aos Autores e Políticas Editoriais
Instruções aos Autores

Língua Permissões
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e português. rais, incluindo ilustrações, figuras e tabelas, deve ser acompanhado de per-
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foram publicados e de acordo com a licença Creative Commons. Os autores devem referir todas as fontes de financiamento ao estudo
descrito e a sua influência na concepção do manuscrito ou na decisão de sub-
Taxa de Processamento do Artigo missão para publicação. O rigor e a exactidão dos conteúdos, assim como as
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Os autores são obrigados a divulgar todas as relações financeiras e pes-
Conduta Ética e Direitos Humanos e Animais soais que possam enviesar o trabalho. Para prevenir ambiguidade, os autores
Os autores devem assegurar que o estudo que submetem para publica- têm que explicitamente mencionar se existe ou não conflitos de interesse.
ção está em conformidade com os princípios éticos e legais, quer no decurso Todos os autores devem completar e submeter o modelo de Declaração
da investigação quer na publicação, nomeadamente com as recomendações de Conflitos de Interesse (ICMJE Form for Disclosure of Potential Conflicts
da Declaração de Helsínquia revistas em 2013 da Associação Médica Mun- of Interest), disponível em http://www.icmje.org/conflicts-of-interest/. Essa
dial (http:// www.wma.net/en/20activities/10ethics/10helsinki), do Internatio- informação será mantida confidencial durante a revisão do manuscrito pe-
nal Committee of Medical Journal Editors (www.icmje.org) e do Committee on los revisores e não influenciará a decisão editorial, mas será publicada se o
Publication Ethics (COPE) (http://publicationethics.org/resources/guidelines). artigo for aceite. Se não existirem conflitos, os autores devem mencionar
Nos casos adequados, os autores devem demonstrar que a investigação foi esse facto.
aprovada pela comissão de ética das instituições envolvidas e que as reco-
mendações foram seguidas. Esta informação deve constar no texto do ar- Resultados de ensaios clínicos
tigo. Qualquer suspeita de má conduta será investigada e denunciada. Não A SINAPSE apoia iniciativas que contribuam para uma melhor divulga-
se devem apresentar imagens, nomes, números de processos clínicos ou ção de resultados ensaios clínicos. Estas incluem o registo prospectivo de
outros elementos que permitam a identificação dos participantes no estudo. ensaios clínicos em bases de dados públicas adequadas. De acordo com as
Os estudos que envolvam experiências em animais devem ser conduzidos recomendações do ICMJE, a SINAPSE exige o registo de todos os ensaios
em conformidade com as guidelines definidas no “Guide for the care and use clínicos cujos dados sejam incluídos em trabalhos submetidos para publica-
of laboratory animals” dos National Institutes of Health. Todos os estudos em ção nesta revista.
O ICMJE adopta a definição da Organização Mundial de Saúde de en-
animais deverão igualmente obedecer às guidelines ARRIVE (Animal Resear-
saio clínico, que é “qualquer estudo de investigação que prospectivamente
ch: Reporting of In Vivo Experiments). Os autores deverão ainda consultar a
atribua a participantes humanos, individualmente ou em grupo, uma ou mais
legislação vigente a nível nacional que regula este tipo de estudos (Decreto
intervenções relacionadas com a saúde, com o objectivo de avaliar os seus
Lei n.º 113/2013 de 7/08/2013, e eventuais actualizações posteriores). Deve
resultados relacionados com a saúde”. Esta definição inclui ensaios das fases I
ser claramente explicitado no manuscrito que as normas acima referidas
a IV. O ICMJE define intervenções relacionadas com a saúde como “qualquer
foram seguidas.
intervenção usada para modificar um resultado biomédico ou relacionado
com a saúde” e resultados relacionados com a saúde como “qualquer medida
Privacidade e Consentimento Informado
biomédica ou relacionada com a saúde obtida em doentes ou participantes”.
Estudos em doentes ou voluntários requerem aprovação da comissão
de ética e consentimento informado escrito, o que deve ser documentado
no artigo. Os autores são responsáveis por obter o consentimento informa- Registo de ensaios clínicos
do relativamente a cada indivíduo presente em fotografias, vídeos, descri- O registo numa base de dados pública de ensaios clínicos é condição
ções detalhadas, mesmo após tentativa de ocultar a respectiva identidade. necessária para a publicação de dados de ensaios clínicos na SINAPSE, de
Nomes, iniciais ou outras formas de identificação devem ser removidos das acordo com as recomendações do ICMJE (http://www.icmje.org). Os ensaios
fotografias ou outras imagens. Devem ser omitidos dados pessoais, como devem ser registados anteriormente ou no início do período de recruta-
profissão ou residência, excepto quando sejam cientificamente relevantes mento de doentes. Os estudos puramente observacionais (aqueles em que
para o trabalho. Os autores devem assegurar que não apresentam dados a atribuição de uma intervenção médica não é do critério do investigador)
que permitam identificação inequívoca ou, caso isso não seja possível, de- não exigem registo.
vem obter o consentimento informado dos intervenientes (ou, quando apli- O número de registo do ensaio clínico (TRN) bem como a data desse
cável, do tutor ou representante legalmente definido). registo devem ser referidos no final do resumo do artigo.
93
Disponibilização dos dados d) Estudos de Caso/Casos Clínicos;

A SINAPSE sugere que todos os dados nos quais se baseiam as conclu- e) Imagens em Neurologia;
sões de um artigo de investigação original sejam disponibilizados para os lei- f) Editoriais, que são escritos a convite do Editor-Chefe e consistem em
tores. Sugere-se assim aos autores que assegurem que os seus dados ficam comentários sobre artigos publicados na revista ou sobre temas de
disponíveis em repositórios públicos (sempre que estes estejam disponíveis relevância particular;
e sejam adequados), que sejam apresentados no manuscrito principal ou em g) Cartas ao Editor, que consistem em opiniões concisas sobre artigos
arquivos adicionais, sempre que possível em formato tratável (por exemplo, recentemente publicados na SINAPSE;
em folha de cálculo e não em pdf). h) Perspectivas;
A SINAPSE exige uma declaração de disponibilização dos dados, pre- i) Guidelines;
sente no final de cada manuscrito. Para ensaios de fármacos ou dispositivos
médicos, a declaração deve referir, pelo menos, que os dados relevantes de Na secção de submissão:
cada doente, devidamente anonimizados, estão disponíveis mediante pedido I. Título
justificado aos autores. Título em português e inglês, conciso, especifico e informativo, sem abre-
Sugerem-se formulações para a referida declaração: viaturas e não excedendo os 120 caracteres. O título pode incluir um comple-
“Disponibilização dos dados: os dados individuais dos doentes [e/ou] o mento de título com um máximo de 40 caracteres (incluindo espaços).
conjunto completo de dados [e/ou] o anexo técnico [e/ou] as especifica- II. Autores e afiliações
ções da análise estatística, estão disponíveis em [/doi] [com acesso livre/ Na secção da autoria, liste o Nome de todos os Autores (primeiro e úl-
com as restrições] [do autor correspondente em]. Os participantes deram timo nome) e respectivas afiliações (serviço, instituição, cidade, país) e grau
o seu consentimento informado para disponibilização de dados [ou... não académico mais elevado.
foi obtido consentimento dos participantes, mas os dados apresentados es- III. Financiamento
tão anonimizados e o risco de identificação é reduzido... ou não foi obtido Todos as fontes de financiamento, no domínio público ou privado,, in-
consentimento dos participantes, mas os benefícios potenciais da disponi- cluindo bolsas, que contribuíram para a realização do trabalho.
bilização destes dados justificam os prejuízos potenciais, uma vez que ...]” IV. Autor Correspondente
Se os dados não estiverem disponíveis, deve ser referido o seguinte: Indicar claramente quem vai lidar com a correspondência em todas as
“Disponibilização dos dados: não estão disponíveis dados adicionais.” fases de arbitragem e publicação, também pós-publicação. Indicar endere-
Esta opção não se aplica a ensaios clínicos de fármacos ou dispositivos ço postal e e-mail do Autor responsável pela correspondência relativa ao
médicos. manuscrito.
Pode ser solicitado aos autores que disponibilizem os dados brutos em V. Resumo e Keywords
que basearam o seu artigo durante o processo de revisão e até 10 anos após Um resumo conciso e factual é requerido, capaz de representar isola-
a publicação. damente o conteúdo do artigo, escrito em português e inglês. Nenhuma
informação que não conste no manuscrito pode ser mencionada no resumo.
Submissão dos Trabalhos O resumo não pode remeter para o texto, não podendo conter citações
A submissão de um manuscrito implica que o trabalho descrito não te- nem referências a figuras.
nha sido publicado previamente (excepto na forma de um resumo ou como No fim do resumo devem ser incluídas um máximo de 5 keywords em
parte de uma palestra publicada ou de uma tese académica), e que não inglês utilizando a terminologia que consta no Medical Subject Headings
está sendo considerado para publicação noutra revista, que o manuscrito (MeSH), https://meshb.nlm.nih.gov/search
foi aprovado por todos os autores e, tácita ou explicitamente, pelas autori- VI. Resumo Estruturado
dades competentes onde o trabalho foi realizado e que, se for aceite para Um resumo estruturado, com as etiquetas de secção apropriadas (Intro-
publicação, não será publicada em outro lugar na mesma forma, em inglês dução, Métodos, Resultados e Conclusão), deve fornecer o contexto e ob-
ou em qualquer outra língua, incluindo electronicamente. jectivo do estudo, procedimentos básicos (selecção dos sujeitos de estudo
Todos os manuscritos devem ser acompanhados por uma carta de apre- ou animais de laboratório, métodos observacionais e analíticos), principais
sentação. Deve ser dada garantia na carta de apresentação de que o manus- resultados (significância estatística, se possível) e principais conclusões. Deve
crito não está sob consideração simultânea por qualquer outra revista. Na enfatizar aspectos novos e importantes do estudo ou das observações.
carta de apresentação, os autores devem declarar seus potenciais conflitos VII. Os autores também deverão anexar a declaração de “Protecção
de interesse e fornecer uma declaração sobre a autoria. de pessoas e animais”, Confidencialidade dos dados e consentimento
Para verificar a originalidade, o artigo pode ser verificado pelo serviço de informado e Conflitos de interesse.
detecção de originalidade.
As submissões que não estejam em conformidade com estas instruções Prémios e Apresentações prévias
podem ser devolvidas para reformulação e reenvio. Devem ser referidos os prémios e apresentações do estudo, prévias à
submissão do manuscrito.
Submissão do Manuscrito
Os manuscritos são submetidos através do site da SINAPSE em http:// Texto
www.SINAPSE.pt Artigos Originais
Os artigos originais devem incluir as seguintes secções: Introdução, Ma-
Contacto terial e Métodos, Resultados, Discussão e Conclusão, Agradecimentos (se
Em caso de dúvidas durante a submissão, contacte: [email protected] aplicável), Referências, Tabelas e Figuras.
Os artigos originais não devem exceder 4000 palavras, até 6 tabelas ou figuras
Preparação do Manuscrito e até 60 referências. Um resumo estruturado com o máximo de 350 palavras.
Uso de programa de processamento de texto Seguir as guidelines EQUATOR
É importante que o arquivo seja guardado no formato nativo do pro-
cessador de texto usado. O texto deve estar no formato de coluna única. Article structure
Mantenha o layout do texto o mais simples possível. Introduction
Para evitar erros desnecessários, aconselhamos o uso das funções “veri- State the objectives of the work and provide an adequate background, avoid-
ficação ortográfica” e “verificação gramatical” do seu processador de texto. ing a detailed literature survey or a summary of the results.
Tipologia dos Artigos Material and methods

A SINAPSE aceita artigos das seguintes tipologias: Provide sufficient detail to allow the work to be reproduced. Methods already
a) Artigos Originais reportando investigação clínica ou básica (ensaios published should be indicated by a reference: only relevant modifications should
clínicos, estudos de coorte, estudos de caso-controlo, outros estudos be described.
observacionais);
b) Artigos de Revisão Results
c) Revisões Sistemáticas com ou sem Meta-Análise; Results should be clear and concise.
94
Discussion referências bibliográficas e podem conter uma figura ou tabela. Não têm
This should explore the significance of the results of the work, not repeat resumo.
them. A combined Results and Discussion section is often appropriate. Avoid
extensive citations and discussion of published literature.
Imagens em Neurologia
Conclusion Esta seção destina-se à publicação de imagens clínicas, radiológicas, his-
The main conclusions of the study may be presented in a short Conclusions tológicas e cirúrgicas.
section, which may stand alone or form a subsection of a Discussion or Results Uma imagem visual de uma observação neurológica interessante e úni-
and Discussion section. ca, com uma breve descrição do problema clínico e dos achados neuroló-
gicos do paciente.
Artigos de Revisão Narrativa
O título não deve ter mais de oito palavras. Os autores devem ser no
Os artigos de revisão são artigos abrangentes que sintetizam ideias pré-
-existentes e sugerem novas. Abrangem áreas amplas. máximo quatro. As imagens devem ser de alta qualidade e valor educativo.
O foco deve ser uma actualização sobre a compreensão actual da etio- São permitidas até 4 figuras. As legendas devem ser breves e informativas.
logia ou fisiopatologia das doenças, considerações diagnósticas e terapêutica. Setas ou outros símbolos devem ser incluídos conforme necessário para fa-
Essas revisões devem abordar uma questão ou questão específica rele- cilitar a compreensão das imagens. O texto não deve exceder 500 palavras,
vante para a prática clínica. Embora geralmente por convite do Editor-Che- até cinco referências bibliográficas, e deve incluir uma breve história clínica
fe, a SINAPSE aceita ocasionalmente artigos de revisão não solicitados sobre
e dados relevantes do exame físico, testes laboratoriais e progressão clínica,
assuntos importantes ou sobre avanços recentes. Antes de submeter uma
revisão, pedimos que envie ao Editor-Chefe um breve esboço (não mais de conforme apropriado. Não têm resumo. A permissão do doente (parente
500 palavras) indicando a importância do assunto, e por que está qualificado mais próximo, tutor legal) pode ser necessária.
para escrevê-lo. Um convite para submissão não garante aceitação. Nesta secção também serão aceites artigos versando tópicos neuroló-
Os artigos de revisão não devem exceder 4000 palavras, até 6 tabelas ou gicos abordados em obras de cariz artístico (incluindo pintura, escultura,
figuras e até 100 referências. Um resumo não estruturado com o máximo teatro e cinema) ou relacionados com os artistas que as criaram.
de 350 palavras.
Perspectiva
Revisões Sistemáticas e Meta-Análises
As revisões sistemáticas podem ou não utilizar métodos estatísticos Este tipo de manuscrito é submetido a convite do Conselho Editorial,
(meta-análises) para analisar e resumir os resultados dos estudos incluídos. sendo no entanto também sujeitas a consideração editorial as candidaturas
As Revisões Sistemáticas podem ser apresentadas no formato Introdu- espontâneas para publicação. Pode abranger uma ampla diversidade de tó-
ção, Métodos, Resultados, Discussão. O assunto deve ser claramente defini- picos importantes em biomedicina, saúde pública, investigação, descoberta,
do. O objectivo de uma revisão sistemática deve ser produzir uma conclusão prevenção, ética, política de saúde ou lei de saúde. Um Autor que deseje
baseada em evidências. Nos Métodos deve ser fornecida uma indicação cla-
propor um manuscrito nesta seção deverá enviar um resumo ao Editor-
ra da estratégia de pesquisa da literatura, extracção de dados, classificação
das evidências e análise. Deve ser seguida a normativa PRISMA (http://www. -Chefe, incluindo o título e a lista de autores para avaliação. O texto não
prisma-statement.org/) e realizado o registo do protocolo na PROSPERO deve exceder 1200 palavras, até 10 referências, e até 2 tabelas e 2 figuras.
(https://www.crd.york.ac.uk/prospero). Não têm resumo.
O texto não deverá exceder 4000 palavras, excluindo um resumo estru-
turado (máximo de 350 palavras). Não poderá incluir mais de 100 referên- Guidelines
cias, e até 6 tabelas ou figuras.
As recomendações para a prática clínica não devem exceder 4000 pala-
Caso Clínico vras, até 6 tabelas ou figuras e até 100 referências. Resumo até 350 palavras.
O relato de Casos Clínicos deve incluir as seguintes seções: Introdução, Este tipo de artigo pode ser submetido por grupos de trabalho organizados
Caso Clínico e Discussão. no âmbito de encontros ou associações científicas, ou grupos de autores
O texto não poderá exceder 2000 palavras, e não poderá exceder as com trabalho especializado realizado no tópico em causa.
25 referências bibliográficas. Deve incluir um resumo não estruturado que
não exceda 150 palavras.
Referências
Deve ser seguida a normativa CARE (http://www.care-statement.org/).
Tendo em conta a sua natureza, os relatos de casos clínicos devem ter I. Citação no texto
um número parcimonioso de autores - excepcionalmente mais de 5. No Certifique-se de que todas as referências citadas no texto também estão
caso de serem mais de 5 co-autores a carta de submissão deve indicar clara presentes na lista de referências (e vice-versa). As referências devem ser
e detalhadamente qual o papel de cada um no manuscrito, de modo a jus- listadas usando algarismos árabes pela ordem em que são citados no texto.
tificar a sua inclusão na linha de autoria à luz dos critérios do ICMJE (http:// As referências a comunicações pessoais e dados não publicados devem
www.icmje.org/). A permissão do doente (parente mais próximo, tutor legal)
ser feitas diretamente no texto e não devem ser numeradas. As comuni-
pode ser necessária.
Se o doente(s) descrito nestes manuscritos é identificável, o formulário cações pessoais devem estar devidamente autorizadas pelo emissor das
de consentimento do doente deve ser preenchido e assinado pelo doente(s) comunicações, assumindo os autores a responsabilidade pela autorização.
(ou tutor/representante legal) e submetido com o manuscrito. Dificultar a A citação de uma referência como “in press” implica que o item tenha sido
identificação do doente através da omissão de dados cientificamente irrele- aceite para publicação. Os nomes das revistas devem ser abreviados de
vantes é aceitável, mas a alteração desses dados não o é. acordo com o estilo da Medline.
Editoriais
Os Editoriais são da responsabilidade do grupo editorial, solicitados por As referências a artigos publicados em revistas devem incluir o nome do
convite do Editor-Chefe, e constituirão comentários sobre tópicos actuais primeiro autor seguido dos nomes dos restantes autores (num máximo de
ou sobre artigos publicados na revista. Não devem exceder as 1200 pala- 6, a partir daí deve ser utilizado et al.), o título do artigo, o nome da revista
vras, com um máximo de 20 referências bibliográficas e podem conter uma e o ano de publicação, volume e páginas, e DOI.
tabela e uma figura. Não têm resumo. Certifique-se que os dados fornecidos nas referências estão corretos.
Ao copiar referências, tenha cuidado porque já podem conter erros. A lista
Cartas ao Editor
As cartas ao Editor consistem em comentários críticos sobre um arti- de referências deve ser adicionada na secção designada para tal, nunca como
go publicado na revista ou uma nota curta sobre um determinado tópico uma nota de rodapé. Códigos específicos do programa de gestão de refe-
ou caso clínico. As Cartas ao Editor não devem exceder 600 palavras e 10 rências não são permitidos.
95
Max. Tables/
Article type Abstract Keywords Main text structure References
words figures
Original Article Max. 350 words; struc- Up to 6 Introduction; Methods; Re- 4000 Total up Up to 60
tured (Introduction and Portuguese sults; Discussion; Conclusion; to 6
Objectives, Methods, and English Acknowledgments, if any; Refer-
Results and Conclusion) ences; and figure legends, if any
Portuguese and English
Review Article Max. 350 words; un- Up to 6 Introduction; thematic sections 4000 Total up Up to 100
structured Portuguese Portuguese at the discretion of the authors; to 6
and English and English Conclusion; Acknowledgments,
if any; References; and figure
legends, if any
Systematic Review Max. 350 words; struc- Up to 6 PRISMA 4000 Total up Up to 100
tured Portuguese to 6
Portuguese and English and English
Case Report Max. 150 words; un- Up to 6 Introduction; Case report; Dis- 2000 Total up Up to 25
structured Portuguese Portuguese cussion; Conclusion (optional); to 4
and English and English References; and figure legends,
if any
Images in Neurology None Up to 6 Unstructured 500 Total up Up to 5
Portuguese to 4
and English
Editorial None None Unstructured 1500 Total up Up to 20
to 2
Letter to the Editor None Up to 6 Unstructured 600 Total up Up to 10
Portuguese to 1
and English
Current Perspectives None Up to 6 Unstructured 1200 Total up Up to 10
Portuguese to 2
and English
Guidelines Max. 350 words; un- Up to 6 Introduction; thematic sections 4000 Total up Up to 100
structured Portuguese Portuguese at the discretion of the authors; to 6
and English and English Conclusion(s); Acknowledg-
ments, if any; References; and
figure legends, if any
II. Formato
Uma descrição detalhada dos formatos de diferentes tipos de referência Referências Web:
pode ser consultada na “Uniform Requirements for Manuscripts Submitted to No mínimo, o URL completo deve ser dado e a data em que o docu-
Biomedical Journals” (http://www.nlm.nih.gov/bsd/uniform_requirements.html). mento foi consultado. Qualquer outra informação, se conhecida (nomes de
Liste todos os autores se houver seis ou menos. Et al deve ser adicionado se autor, datas, referência a uma publicação de origem, etc.), também deve
houver mais de seis autores. Título do artigo, nome da revista, ano, volume ser dada.
e páginas. Centers for Medicare & Medicaid Services. CMS proposals to imple-
ment certain disclosure provisions of the Affordable Care Act. [Acces-
III. Estilo de referência sed January 30, 2018] Available from: http://www.cms.gov/apps/media/
Texto: Indicar as referências no texto por número (s) em expoente. Os au- press/factsheet.asp?Counter=4221.
tores podem ser referidos, mas o número de referência deve ser sempre dado.
Lista: Ordene as referências na lista pela ordem em que aparecem no texto Notas de Rodapé
Exemplos: As notas de rodapé devem ser evitadas. Quando imprescindíveis, devem
Referência de artigo: ser numerados consecutivamente e aparecer no final do texto.
1.
- Com menos de 6 autores Agradecimentos (facultativo)
Charvin D, Medori R, Hauser RA, Rascol O. Therapeutic strategies for Tem como objectivo agradecer a todos os que contribuíram para o es-
Parkinson disease: beyond dopaminergic drugs. Nat Rev Drug Discov. tudo mas que não têm peso de autoria. Nesta secção é possível agradecer a
2018;17:804-22. doi: 10.1038/nrd.2018.136. todas as fontes de apoio, quer financeiro, quer tecnológico ou de consulta-
- Com mais de 6 autores doria, assim como contribuições individuais.
Zesiewicz T, Salemi JL, Perlman S, Sullivan KL, Shaw JD, Huang Y, et al.
Double-blind, randomized and controlled trial of EPI-743 in Friedreich’s Abreviaturas
ataxia. Neurodegener Dis Manag. 20188:233-242. doi: 10.2217/nmt- Não use abreviaturas ou acrónimos no título e no resumo e limite o seu
2018-0013. uso no texto. Abreviaturas não consagradas devem ser definidas na primeira
Referência de livro: utilização, por extenso, logo seguido pela abreviatura entre parênteses. A
2. Battler A. Stem Cell and Gene-Based Therapy: Frontiers in Regenera- menos que a sigla seja uma unidade padrão de medição. Uso excessivo e
tive Medicine. Berlin: Springer; 2006. desnecessário de acrónimos e abreviaturas deve ser evitado.
Referência de capítulo de livro: Unidades de Medida

3. Pagel JF, Pegram GV. The role for the primary care physician in sleep Devem ser utilizadas as unidades Sistema Internacional de Unidades. As
medicine. In: Pagel JF, Pandi-Perumal SR, editors. Primary care sleep me- medidas de comprimento, altura, peso e volume devem ser expressas em
dicine. 2nd ed. New York: Springer; 2014. unidades do sistema métrico (metro, quilograma ou litro) ou seus múltiplos
96
decimais. As temperaturas devem ser dadas em graus Celsius (ºC) e a pres- • Forneça as legendas das ilustrações separadamente.
são arterial em milímetros de mercúrio (mmHg), e a hemoglobina em g/dL. •D imensione as ilustrações próximas das dimensões desejadas da ver-
Todas as medições hematológicas ou bioquímicas serão referidas no sistema são publicada.
métrico de acordo com o Sistema Internacional de Unidades (SI). • Envie cada ilustração em ficheiro separado.
Nomes de Medicamentos e Dispositivos Médicos A inclusão de figuras e/ou tabelas já publicadas, implica a autorização do
Identifique com precisão todos os medicamentos e produtos pela de- detentor de copyright (autor ou editor).
nominação comum internacional (DCI). Não é recomendável a utilização A submissão deve ser feita separadamente do texto, conforme as ins-
de nomes comerciais de fármacos (marca registrada), mas quando a uti- truções da plataforma.
lização for imperativa, o nome do produto deverá vir após o nome DCI, Os ficheiros das figuras devem ser fornecidos em alta resolução, 800 dpi
entre parênteses, em minúscula, seguido do símbolo que caracteriza marca mínimo para gráficos e 300 dpi mínimo para fotografias.
registada, em sobrescrito (®). O mesmo princípio é aplicável aos dispositi- A publicação de ilustrações a cores é gratuita, reservando-se a SINAPSE
vos médicos. de publicar uma versão a preto e branco na versão impressa da revista.
Material gráfico deve ser entregue em um dos seguintes formatos:
Nomes de Genes, Símbolos e Números de Acesso JPEG (. Jpg)
Aos genes e estruturas relacionadas devem ser atribuídos os nomes e Portable Document Format (. Pdf)
símbolos oficiais fornecidos pelo National Center for Biotechnology Informa- PowerPoint (.ppt)*
tion (NCBI) ou o HUGO Gene Nomenclature Committee. Antes da submissão TIFF (. Tif)
de um manuscrito relatando grandes conjuntos de dados genómicos (por Excel*
exemplo, sequências de proteínas ou DNA), os conjuntos de dados devem
ser depositados em um banco de dados disponível publicamente, como o * O material gráfico submetido em formato Powerpoint (.ppt) ou Excel
GenBank do NCBI, e um número de acesso completo (e número da versão, (.xls) deve ser também submetido em formato Portable Document
se apropriado) deve ser fornecido na seção Métodos.
Format (.pdf) dada a possível desformatação quando abertos em com-
putadores e programas sob diferentes definições.
Tabelas e Figuras
As Tabelas/Figuras devem ser numerados na ordem em que são citadas
Permissão para publicação: No caso de publicação de tabelas de li-
no texto e assinaladas em numeração árabe e com identificação.
vros ou revistas os autores são responsáveis por obter permissão, junto dos
Cada Figura e Tabela incluídas no trabalho têm de ser referidas no texto:
autores dos trabalhos de onde forem reproduzidos, para a referida publica-
“Uma resposta imunitária anormal pode estar na origem dos sintomas da
ção, e terão de a apresentar na submissão.
doença (Fig. 2)”; “Esta associa-se a outras duas lesões (Tabela 1)”.
Figura: Quando referida no texto é abreviada para Fig., enquanto Tabela
Ficheiros Multimédia
não é abreviada. Nas legendas ambas as palavras são escritas por extenso.
Os ficheiros multimédia devem ser enviados em ficheiro separado com
Cada Tabela e Figura deve ser acompanhada da respectiva legenda, su-
o manuscrito. O material multimédia deve seguir os padrões de qualidade
cinta e clara. As Legendas devem ser auto-explicativas (sem necessidade de
de produção para publicação sem a necessidade de qualquer modificação
recorrer ao texto).
Em relação aos gráficos deve ser explícito se a informação inclui valores ou edição. Os ficheiros aceitáveis são: formatos MPEG, AVI ou QuickTime.
individuais, médias ou medianas, se há representação do desvio padrão e
intervalos de confiança e o tamanho da amostra (n). Anexos/ Apêndices
As fotografias deverão incluir identificadores de aspectos cientificamen- Quando necessário, os anexos devem ser utilizados para apresentar in-
te relevantes (setas e asteriscos). Poderão ser publicadas fotografias a cores, quéritos longos ou detalhados, descrições de extensos cálculos matemáticos
desde que consideradas essenciais. e / ou listas de itens. Devem ser colocados, se necessário, com legendas.
Cada Tabela deve ser utilizada para mostrar resultados, apresentando Anexos longos, tais como algoritmos, pesquisas e protocolos, serão publi-
listas de dados individuais ou sumariando os mesmos, não devendo no en- cados apenas online; o URL será fornecido no artigo impresso onde o anexo
tanto constituir duplicação dos resultados descritos no texto. Devem ser é citado.
acompanhadas de um título curto mas claro e elucidativo. As unidades de Se houver mais de um apêndice, eles devem ser identificados como A, B,
medida usadas devem ser indicadas (em parêntesis abaixo do nome que etc. As fórmulas e equações em apêndices devem ser numeradas separada-
encabeça cada categoria de valores) e os números expressos devem ser mente: Eq. (A.1), Eq. (A.2), etc .; Em apêndice posterior, a Eq. (B.1) e assim
reduzidos às casas decimais com significado clínico. por diante. Da mesma forma para tabelas e figuras: Tabela A.1; FIG. A.1, etc.
Para as notas explicativas nas Tabelas devem ser utilizados os seguintes
símbolos e sequência: *, †, ‡, §, ||, ¶, **, ††, ‡‡ . Estilo
Se fotografias de doentes forem usadas, estes não devem ser identificá- SINAPSE segue AMA Manual Style, 10ª edição (http://www.amama-
veis ou as fotografias devem ser acompanhadas de autorização por escrito nualofstyle.com) e ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting,
para usá-las. Editing, and Publication of Scholarly Work in Medical Journals (http://icmje.
As ilustrações coloridas são reproduzidas gratuitamente. org/recommendations)
Princípios gerais:
• Numere as ilustrações de acordo com a sua sequência no texto. Última revisão 11 Junho 2019
97
Políticas Editoriais
Objetivo e Âmbito • Observational studies (STROBE - http://www.strobe-statement.org/)
A SINAPSE é uma revista médica, propriedade da Sociedade Portuguesa • Case reports (CARE - http://www.care-statement.org/)
de Neurologia (SPN), publicada em edição clássica e em suporte electrónico. •Q ualitative research (COREQ - http://intqhc.oxfordjournals.org/con-
tent/19/6/349.long)
A SINAPSE é orgão oficial das seguintes organizações científicas: •D iagnostic/prognostic studies (STARD - http://www.stard-statement.
• Sociedade Portuguesa de Neurologia org/)
• Sociedade Portuguesa de Neurocirurgia •E conomic evaluations (CHEERS - http://www.biomedcentral.com/1741-
• Sociedade Portuguesa do Acidente Vascular Cerebral 7015/11/80)
• Sociedade Portuguesa de Cefaleias • Pre-clinical animal studies (ARRIVE - http://www.nc3rs.org.uk/arrive-
• Sociedade Portuguesa de Doenças do Movimento -guidelines)
• Sociedade Portuguesa de Estudos de Doenças Neuromusculares
• Sociedade Portuguesa de Neuropatologia * Os autores de revisões sistemáticas também devem fornecer um link
• Sociedade Portuguesa de Neuropediatria para um ficheiro adicional da secção ‘métodos’, que reproduz todos os de-
• Liga Portuguesa Contra a Epilepsia talhes da estratégia de pesquisa.
• Grupo de Estudos de Envelhecimento Cerebral e Demências
• Grupo de Estudos de Esclerose Múltipla Os critérios de aceitação para todos os trabalhos são a qualidade e
• Associação Portuguesa de Electrofisiologia e Neurofisiologia Clínica originalidade da investigação e seu significado para os leitores da SINAPSE.
• Conselho Português para o Cérebro Excepto onde indicado de outra forma, os manuscritos são submetidos a
peer review cego por dois revisores anónimos, pelo menos. A aceitação ou
A SINAPSE é uma revista internacional com revisão por pares, para rejeição final cabe ao Editor-Chefe, que se reserva o direito de recusar qual-
médicos que tratam pessoas com doenças neurológicas e para outros pro- quer material para publicação.
fissionais de saúde interessados na estrutura e função do sistema nervoso Os manuscritos devem ser escritos em estilo claro, conciso, directo,
normal e doente. O público-alvo da revista inclui médicos, enfermeiros, de modo que sejam inteligíveis para o leitor. Quando as contribuições são
nutricionistas, farmacêuticos, psicólogos, fisioterapeutas, epidemiologistas, consideradas adequadas para publicação com base em conteúdo científico,
investigadores clínicos, outros especialistas envolvidos nos cuidados de saú- o Editor-Chefe reserva-se o direito de modificar os textos para eliminar a
de (incluindo a área da gestão e administração) e cientistas das áreas básicas ambiguidade e a repetição, e melhorar a comunicação entre o autor e o lei-
e de translação. tor. Se forem necessárias alterações extensivas, o manuscrito será devolvido
ao autor para revisão.
A SINAPSE publica artigos em português e/ou inglês. A SINAPSE é pu- Os manuscritos que não cumpram as instruções para autores podem ser
blicada continuamente desde 2005. devolvidos para modificação antes de serem revistos.
É uma revista com arbitragem científica (peer review) que publica em
acesso aberto, com especial ênfase na área das Neurociências, mas não só. Critérios de Autoria e Formulário de Autoria
Como referido nos Requirements do ICMJE, a autoria requer uma con-
Liberdade Editorial tribuição substancial para o manuscrito, sendo necessário especificar, em
A SINAPSE adopta a definição de liberdade editorial do International carta de apresentação, o contributo de cada autor para o trabalho.
Committee of Medical Journal Editors (ICMJE) descrita pela World Association
of Medical Editors, que afirma que o Editor-Chefe assume completa auto- Declaração das contribuições individuais assinada por cada autor
ridade sobre o conteúdo editorial da revista. A Sociedade Portuguesa de Todos aqueles designados como autores devem cumprir os quatro cri-
Neurologia, enquanto proprietária da SINAPSE, não interfere no processo térios para autoria, em baixo indicados e todos aqueles que cumprem os
de avaliação, selecção, programação ou edição de qualquer manuscrito, ten- quatro critérios devem ser identificados como autores. Os colaboradores
do o Editor-Chefe total independência editorial. que não cumpram os quatro critérios para autoria mas que tenham contri-
buído para o estudo ou manuscrito, deverão ser reconhecidos na secção de
Visão Geral Agradecimentos, especificando o seu contributo.
A SINAPSE rege-se de acordo com as normas de edição biomédicas ela- Cada manuscrito deve ter um “autor correspondente” conveniente-
boradas pelo ICMJE, disponíveis em http://www.icmje.org/, e do Committee on mente identificado desde a fase inicial de submissão do artigo. Porém, todos
Publication Ethics (COPE), disponíveis em https://publicationethics.org/. os autores devem ter participado significativamente no trabalho para tomar
A política editorial da SINAPSE incorpora no processo de revisão e pu- responsabilidade pública sobre o conteúdo e o crédito da autoria.
blicação as Recomendações de Política Editorial (Editorial Policy Statements) O autor correspondente deverá obter permissão por escrito de todos
emitidas pelo Council of Science Editors, disponíveis em https://www.coun- aqueles que forem mencionados nos agradecimentos.
cilscienceeditors.org/resource-library/editorial-policies/white-paper-on-publica-
tion-ethics/, que cobre responsabilidades e direitos dos editores das revistas Autores são aqueles que:
com arbitragem científica. 1) Têm uma contribuição intelectual substancial, direta, no desenho e
Estas normas estão em conformidade com as Recommendations for the Con- elaboração do artigo,
duct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work in Medical Journals (ICMJE 2) Participam na análise e interpretação dos dados;
Recommendations), disponíveis em: http://www.icmje.org/recommendations/ 3) Participam na redação do manuscrito, revisão de versões e revisão
crítica do conteúdo; aprovação da versão final;
Orientação para Apresentação de Estudos 4) Concordam que são responsáveis pela exatidão e integridade de todo
Os textos devem ser preparados de acordo com as orientações do o trabalho.
ICMJE Recommendations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication
of Scholarly Work in Medical Journals disponíveis em http://www.icmje.org/re- Além de ser responsável pelas partes do trabalho que tenha feito, um
commendations/ autor deve ser capaz de identificar quais dos co-autores foram responsáveis
pelas outras partes específicas do trabalho.
A SINAPSE recomenda as linhas orientadoras para publicação da EQUA- A obtenção de financiamento, a recolha de dados ou a supervisão geral
TOR network (http://www.equator-network.org). As listas de verificação estão do grupo de trabalho, por si só, não justificam a autoria, mas justificam a
disponíveis para vários desenhos de estudo, incluindo: inclusão na secção “Agradecimentos”.
• Randomized controlled trials (CONSORT - http://www.consort-state- Qualquer alteração na autoria após a submissão deve ser aprovada por
ment.org/downloads) escrito por todos os autores.
• Systematic reviews and meta-analyses* (PRISMA - http://www.prisma- Não serão consentidas alterações à autoria ou à ordem dos autores após
-statement.org/) and protocols (PRISMA-P - http://www.equator-ne- aceitação do manuscrito para publicação.
twork.org/reporting-guidelines/prisma-protocols/) Se um medical writer esteve envolvido na redacção do manuscrito, é ne-
98
cessária uma declaração assinada pelo autor correspondente com indicação Revisão por Pares
do nome e se houve o financiamento dessa pessoa. Esta informação deve Todos os artigos de investigação, e a maioria das outras tipologias de arti-
ser acrescentada na secção “Agradecimentos”. A revista SINAPSE exige uma gos, publicadas na SINAPSE passam por uma revisão por pares. Os revisores
declaração assinada pelo medical writer indicando em que este dá permissão são obrigados a respeitar a confidencialidade do processo de revisão pelos
para ser nomeado na secção “Agradecimentos”. pares e não revelar detalhes de um manuscrito ou sua revisão, durante ou
após o processo de revisão por pares. Se os revisores desejam envolver um
Papel do Autor Correspondente colega no processo de revisão, devem primeiro obter permissão do Editor.
O autor correspondente funcionará em nome de todos os co-autores Os critérios de aceitação para todos os trabalhos são a qualidade, clare-
como o correspondente preferencial com a equipa editorial durante o pro- za e originalidade da investigação e seu significado para nossos leitores. Os
manuscritos devem ser escritos num estilo claro, conciso, directo. O ma-
cesso de submissão e revisão.
nuscrito não pode ter sido publicado, no todo ou em parte, nem submetido
O autor correspondente é responsável, em nome de todos os co-au-
para publicação noutro lugar.
tores, pela comunicação com a SINAPSE durante a submissão, fase de peer
Todos os manuscritos enviados são inicialmente avaliados pelo Editor-
review e processo de publicação. Também é responsável por assegurar todos
-Chefe e podem ser rejeitados nesta fase, sem serem enviados para revisão
os requisitos administrativos da SINAPSE (fornecimento de detalhes de au-
por pares. A decisão de aceitação ou rejeição final recai sobre o Editor-Chefe,
toria; aprovação da comissão de ética; formulários de conflitos de interesse;
que se reserva o direito de recusar qualquer material para publicação.
consentimento informado). A SINAPSE segue uma rigorosa revisão cega por pares. A SINAPSE en-
viará os manuscritos para revisores externos seleccionados de uma base de
Consentimento dos Doentes dados pré-existente, ou convidará novos revisores para o efeito.
Os autores são responsáveis por obter o consentimento informado Todos os manuscritos que não cumpram as instruções aos autores po-
relativamente a cada indivíduo presente em fotografias, vídeos, descrições dem ser rejeitados antes de serem revistos. A aceitação final é da responsa-
detalhadas ou em exames imagiológicos, mesmo após tentativa de ocultar bilidade do Editor-Chefe.
a respectiva identidade. Nomes, iniciais ou outras formas de identificação As cartas ao Editor ou os Editorais serão avaliadas pelo Conselho Edito-
devem ser removidos das fotografias ou outras imagens. Devem ser omi- rial, mas também poderão ser solicitadas revisões externas.
tidos dados pessoais, como profissão ou residência, excepto quando sejam Na avaliação, os manuscritos podem ser:
epidemiologicamente relevantes para o trabalho. Os autores devem assegu- A) Aceite sem alterações
rar que não apresentam dados que permitam a identificação inequívoca dos B) Aceite, mas dependendo de pequenas revisões
participantes na investigação/artigo ou, caso isso não seja possível, devem C) Reavaliar após grandes alterações
obter o consentimento informado dos intervenientes. D) Rejeitado
Os estudos envolvendo doentes ou voluntários precisam de aprovação
da comissão de ética e consentimento informado dos participantes. Estes Após a receção do manuscrito, se estiver de acordo com as instruções
devem ser documentados no artigo. aos autores e cumprir a política editorial, o Editor-Chefe ou Editor Associa-
As barras “blackout” ou dispositivos similares não anonimizam doentes do por este incumbido de fazer a gestão do processo de revisão enviam o
manuscrito para pelo menos dois revisores.
em imagens clínicas: é necessário o apropriado consentimento.
Dentro de 15 dias, o revisor deve responder ao Editor-Chefe ou Editor
Associado, indicando os seus comentários sobre o manuscrito sujeito a revi-
Submissão e Publicação Duplicadas
são e sugestão de aceitação, revisão ou rejeição do trabalho. Dentro de 10
A SINAPSE não aceita material previamente publicado em forma im-
dias, o Editor-Chefe tomará uma decisão que poderá ser: aceitar o manus-
pressa ou eletrónica, ou manuscritos em consideração simultânea noutra
crito sem modificações; enviar os comentários dos revisores aos autores de
revista. acordo com o estabelecido, para que estes possam rever o artigo; rejeição.
A SINAPSE endossa as políticas do ICMJE em relação à duplicação de pu- Quando são propostas alterações ao texto inicial os autores têm 15 dias
blicações: http://www.icmje.org/recommendations/browse/publishing-and-editorial- (período que pode ser estendido a pedido dos autores) para apresentar uma
-issues/overlapping-publications.html. nova versão revista do manuscrito, incorporando os comentários editoriais
e dos revisores. Têm de responder a todas as perguntas e enviar também
Política de Plágio uma versão revista do manuscrito, com as emendas inseridas destacadas
Seja intencional ou não, o plágio é uma violação grave. Definimos plágio com uma cor diferente.
como reprodução de outro trabalho com pelo menos 25% de similaridade O Editor-Chefe tem 10 dias para tomar a decisão sobre a nova versão:
e sem citação. Se for encontrada evidência de plágio antes ou depois da rejeitar ou aceitar a nova versão, ou encaminhá-la para uma nova apreciação
aceitação do artigo ou após a sua publicação, será dada ao autor uma opor- por um ou mais revisores.
tunidade de refutação. Se os argumentos não forem considerados satisfató- Qualquer decisão do Editor-Chefe será sempre comunicada ao Autor
rios, o manuscrito será retratado e o autor sancionado pela publicação de Correspondente.
trabalhos por um período a ser determinado pelo Editor-Chefe. O Editor-
-Chefe poderá ainda decidir informar as instituições de afiliação profissional Apesar de os editores e revisores desenvolverem esforços para assegu-
dos autores acerca do sucedido. rarem a qualidade técnica e científica dos manuscritos, a responsabilidade
final do conteúdo (nomeadamente o rigor e a precisão das observações,
Publicação Fast-Track assim como as opiniões expressas) é da exclusiva responsabilidade dos au-
tores.
Um sistema fast-track está disponível para manuscritos urgentes e im-
portantes que atendam aos requisitos da SINAPSE para revisão rápida e
Custos de Publicação
publicação.
Não haverá custos de publicação (não tem taxas de submissão nem de
Os autores podem solicitar a publicação rápida através do processo
publicação das imagens a cores, que poderão ser publicadas a preto e bran-
de submissão de manuscritos, indicando claramente a razão por que o seu
co na versão impressa da revista e a cores na versão eletrónica).
manuscrito deve ser considerado para revisão acelerada e publicação. O
Editor-Chefe, com apoio dos Editores Associados ou Conselho Editorial, Provas Tipográficas
decidirá se o manuscrito é adequado para publicação rápida e comunicará As provas tipográficas serão enviadas aos autores, contendo a indicação
a sua decisão dentro de 48 horas ao autor correspondente. Se o Editor- do prazo de revisão em função das necessidades de publicação da SINAPSE.
-Chefe achar o manuscrito inadequado para publicação rápida, o manuscrito A revisão deve ser aprovada pelo autor correspondente. Os autores dis-
pode ser proposto para o processo normal de revisão, ou os autores podem põem de 48 horas para a revisão do texto e comunicação de quaisquer erros
retirar a sua submissão. A decisão editorial sobre manuscritos aceites para tipográficos. Nesta fase, os autores não podem fazer qualquer modificação
revisão rápida será feita dentro de cinco dias úteis. de fundo ao artigo, para além das correcções tipográficas e/ou ortográficas
Se o manuscrito for aceite para publicação, a SINAPSE terá como objec- de pequenos erros.
tivo publicá-lo electronicamente em 16 dias. O não respeito pelo prazo proposto desobriga a SINAPSE de aceitar
99
a revisão pelos autores, podendo a revisão ser efectuada exclusivamente poderá decidir relatar a situação à instituição dos autores, de acordo com os
pelos serviços da SINAPSE. procedimentos recomendados pelo Committee on Publication Ethics (https://
publicationethics.org/).
Erratas
A SINAPSE publica alterações, emendas ou retrações a um artigo an- Patrocínios
teriormente publicado, se, após a publicação, forem identificados erros ou A SINAPSE é propriedade da Sociedade Portuguesa de Neurologia, que
omissões que influenciem a interpretação de dados ou informação. Quais- suporta todos os custos de operação da revista. Sem prejuízo deste facto, a
quer alterações posteriores à publicação assumirão a forma de errata. SINAPSE poderá angariar patrocinadores, como por exemplo empresas da
indústria farmacêutica ou outras, que geram receitas através da publicidade.
Retratações A publicidade não poderá pôr em causa a independência científica da revista
Os Revisores e Editores assumem que os autores relatam trabalho com nem influenciar as decisões editoriais e terá de estar de acordo com a legis-
base em observações honestas. No entanto, se houver dúvidas substanciais lação geral, bem como das disposições legais específicas da área da saúde e
sobre a honestidade ou integridade do trabalho, submetido ou publicado, o do medicamento.
editor informará os autores da sua preocupação, procurará esclarecimento
junto da instituição patrocinadora do autor e/ou instituição empregadora. Nota final: aconselha-se a todos os autores a leitura das Recommen-
Consequentemente, se estes considerarem o artigo publicado como frau- dations for the Conduct, Reporting, Editing and Publication of Scholarly Work
dulento, a SINAPSE procederá à retratação. Se este método de investiga- in Medical Journals, emitidas pelo International Committee of Medical Journal
ção não obtiver uma conclusão satisfatória, o Editor-Chefe pode optar por Editors, disponíveis em http://www.icmje.org/
conduzir a sua própria investigação, e pode optar por publicar uma nota de
preocupação sobre a conduta ou integridade do trabalho. O Editor-Chefe Última revisão: Junho 2019
100
www.spneurologia.com
Órgão oficial de:

Sociedade Portuguesa de Neurologia
Associação Portuguesa de Electrofisiologia e Neurofisiologia Clínica
Conselho Português para o Cérebro
Grupo de Estudos de Envelhecimento Cerebral e Demências
Grupo de Estudos de Esclerose Múltipla
Liga Portuguesa Contra a Epilepsia
Sociedade Portuguesa do Acidente Vascular Cerebral
Sociedade Portuguesa de Cefaleias
Sociedade Portuguesa das Doenças do Movimento
Sociedade Portuguesa de Estudos de Doenças Neuromusculares
Sociedade Portuguesa de Neurocirurgia
Sociedade Portuguesa de Neuropediatria
Versão electrónica: www.sinapse.pt
Âmbito e Objetivos / Normas de Publicação

Aims and Scope / Editorial Policy
em www.sinapse.pt/normas-de-publicacao
Indexada nas bases bibliográficas:

EMBASE / Excerpta Medica Database (Elsevier)
EMBASE.com (Elsevier)
SCOPUS (Elsevier)
www.indexrmp.com
ISSN: 1645-281X
E-ISSN: 2184-4240

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SUPLEMENTO 1 | Volume 21 | Maio 2021

SUPPLEMENT 1 | Volume 21 | May 2021

Journal of the Portuguese Society of Neurology

Recomendações Terapêuticas para Cefaleias da Sociedade Portuguesa de Cefaleias – 2021

Recomendações Terapêuticas para Cefaleias da Sociedade Portuguesa de Cefaleias – 2021 /

6 2. Princípios Gerais no Tratamento das Cefaleias

38 4. Cefaleia Tipo Tensão

45 6. Outras Cefaleias Primárias

49 8. Cefaleia por Uso Excessivo de Medicamentos

71 10. Interações Farmacológicas no Tratamento das Cefaleias

77 11. Siglas e Abreviaturas

Publicação da Sociedade Portuguesa de Neurologia

Órgão oficial / Affiliations: Conselho Editorial / Editorial Board Periodicidade / Periodicity:

Recomendações Terapêuticas para Cefaleias da Sociedade Portuguesa de

Keywords: relacionado com o gene da calcitonina), fremanezumab, galcanezumab, eptinezu-

4 Recomendações Terapêuticas para Cefaleias da Sociedade Portuguesa de Cefaleias – 2021

1. Introdução (EHF) e a International Headache Society (IHS). Infeliz-

As recomendações terapêuticas são um instrumen- Utilidade/eficácia pouco comprovada

são importantes deve ser feito o uso concomitante de Neuroimagem

A melhoria não é imediata, começando geralmente 4

disautonómicos são comuns. Por vezes a enxaqueca é Tratamento das náuseas

Tabela 3.2.1. Tratamentos farmacológicos específicos para as crises de enxaqueca

Início de acção rápido e curta duração

Naratriptano 2,5 mg Oral Bem tolerado

Frovatriptano 2,5 mg Oral Bem tolerado

Efeitos adversos dos triptanos

Tabela 3.2.2. Contraindicações ao uso de triptanos6,7 Tratamentos farmacológicos não específicos

Enxaqueca com aura do tronco cerebral AINEs

Tabela 3.2.3. Analgésicos e AINES18–21

considerar a fármaco-resistência como verdade deve-

Tabela 3.3.1. Fármacos preventivos da enxaqueca e níveis de evidência8. Adaptado de2

Fármacos orais Nível A Nível B Nível C

Antiepilepticos Valproato de sódio Gabapentina

Beta-bloqueantes Metoprolol Nadolol Nebivolol

Propranolol Atenolol Pindolol

Antidepressivos Amitriptilina Venlafaxina

Antagonistas Canais Cálcio Flunarizina Verapamilo

Antagonistas dos recetores Angiotensina Candesartan

Fármacos Injetáveis Toxina botulínica (apenas EC) Bloqueios anestésicos

Amc anti receptor CGRP Erenumab

Amc anti CGRP Fremanezumab

Recomendações Terapêuticas para Cefaleias da Sociedade Portuguesa de Cefaleias – 2021 15

Verapamilo 240-320 mg Bradicardia, BAV, hipotensão Bradicadia, hipotensão, BAV, obstipação

Sonolência, secura mucosas, aumento de peso,

AHS/ AAN Propranolol Nadolol Nebivolol

Metoprolol Atenolol Pindolol

EFNS Propranolol Bisoprolol

Indicação Contraindicações e precauções

Mecanismo de acção participantes); flunarizina47 (um estudo, 83 participan-

dos processos mentais, defeito de memória, alteração Mecanismo de acção

Outros antiepiléticos Farmacocinética, dosagem e modo de administração

Efeitos secundários tica e de queda. Os efeitos secundários mais frequentes

Tabela 3.3.4. Anticorpos monoclonais prevenção enxaqueca81

Tipo IgG1 humanizada IgG2 humana IgG2 humanizada IgG4 humanizada

Alvo terapêutico Recetor CLR/

Linhagem produção celular ovário hamster ovário hamster ovário hamster

Frequência administração 3/3 meses ou

t 1/2 23-33 dias ~21 dias 31-39 dias 25-32 dias

Dosagem 225 mg/mês ou Dose carga 240 mg

O galcanezumab, para além locais referidos anterior- derado e bem toleradas.100-103,110