Farmacocinética

-Aula 1 Terapêutica do Doente Especial

Farmacocinética- alterações temporais que ocorrem nas concentrações dos fármacos no organismo
relativamente à dose administrada.
Farmacodinâmica- eventos consequentes à interação do fármaco com o seu recetor. Estudo do efeito
fisiológico, bioquímico e molecular provocado no organismo. Farmacodinâmica é influenciada por fatores
intrínsecos ao paciente- idade, doenças (Parkinson, diabetes, etc.)

Farmacocinética + farmacodinâmica à explicam as interações fármaco-organismo

Farmacocinética
A alteração temporal da concentração do fármaco depende de: absorção, distribuição, metabolização
(mais corretamente, biotransformação), excreção

A relação entre dose e efeito pode ser separada em componentes farmacocinéticos (dose-concentração) e
farmacodinâmicos (concentração-efeito). Os três processos primários da farmacocinética são absorção,
distribuição e eliminação.

A farmacocinética depende de fatores relacionados com o paciente e também com características

intrínsecas ao fármaco. Ex: função renal, constituição genética, sexo e idade

Fórmulas que
definem
parâmetros
básicos de
farmacocinética
Grávida
Processos de adaptação fisiológicos, anatómicos e hormonais interferem na farmacocinética e
farmacodinâmica dos fármacos

Absorção - A absorção depende da via pelo qual o fármaco é administrado. Na gravidez, sabemos que:
 Via Inalatória: absorção aumentada, devido ao aumento da vascularização do sistema respiratório,
aumento do débito cardíaco, que contribuem para o aumento da quantidade de fármaco absorvido
através dos alvéolos
 Via cutânea: o mesmo, aumento do fluxo sanguíneo e volume extracelular, assim como a via
intramuscular, mais eficaz pelo aumento da perfusão periférica
 Via oral: absorção equiparável. No entanto sabemos que há alterações GI, que se verificarão na
distribuição do fármaco, etc.

Distribuição
 Aumento débito e frequência cardíacos - proporcionam um maior volume de distribuição das
substâncias
 Aumento do volume extracelular, aumento do volume plasmático em 42% e Aumento de água
corporal em 8L no 3º trimestre facilitam o aumento do volume de distribuição
 Acumulação de gordura 3-4kg - o tecido adiposo favorece a diminuição e excreção mais lenta de
substância lipossolúveis e aumento da distribuição de substâncias hidrofóbicas
 Diminuição de proteínas plasmáticas, proporcionando um aumento da fração livre/ativo de fármaco
pronto para atuar e por isso há uma maior distribuição do mesmo nos tecidos
 O metabolismo está sujeito a alterações de acordo com a atividade enzimática hepática

Biotransformação- sujeita alterações, porque:

 Atividade hepática alterada
 Alterações que ocorrem na gravidez condicionam o aumento do metabolismo de algumas substâncias
e a diminuição da concentração ativa de outras

Excreção

 Modificações na excreção dos fármacos estão relacionadas com o facto do sistema coletor renal
dilatar, os rins aumentarem de tamanho e a filtração glomerular aumentar ⟶ Promove o aumento da
excreção renal
 Glicoproteína P mais eficaz em aumentar a excreção tubular
 Taxa placentária é afetada pelo metabolismo
 Placenta é uma barreira protetora do feto. No entanto, permite a passagem de quase todos os
fármacos, exceto lipofílicos ou que tenham peso molecular maior que 1000Da (heparina e insulina)
 Não é expectável que o fígado do feto seja capaz de metabolizar os fármacos que lá chegam. No
entanto, ele consegue metabolizar alguns, produzindo metabolitos ativos no local que depois se
tornam nefastos para o feto

Exemplo: Fármacos com JANELA TERAPÊUTICA reduzida, pode existir um deficiente controlo da
condição médica materna por concentrações sub-terapêuticas
Atualmente, contornamos isso, fazendo a monitorização da concentração do fármaco e ajuste da dose até
este estar dentro da janela terapêutica. A concentração sérica do fármaco não traduz necessariamente a
atividade que este vai ter, uma vez que as baixas concentrações de proteínas plasmáticas de ligação durante a
gravidez podem aumentar a concentração de fármaco ativa, havendo mais fármaco livre.
Há fatores que afetam a transferência entre a mãe e o feto e os efeitos do feto: propriedade físico-
químicas do fármaco, taxa pelo qual atravessa a placenta e quantidade que é de facto exposta e que chega ao
feto, duração da exposição, características a nível da distribuição fetal e estágio de desenvolvimento da
placenta e do feto e os efeitos coadjuvantes de certas medicações

Efeito teratogénico
 Uma única exposição fetal tem efeitos significativos e assim surge o conceito de efeito teratogénico.
Clinicamente as consequências passam por alterações cognitivas e comportamentais do feto, aborto
espontâneo, surgimento de mutações cancerígenas ou patológicas. Exemplo: consumo de etanol durante a
gravidez resulta numa síndrome de álcool-fetal à sistemas nervosos centrais, crescimento e desenvolvimento
facial comprometidos.
Sabe-se que durante a pré-implantação a probabilidade de efeito teratogénico é muito baixa. 10 semanas
após implantação temos o feto no seu estado mais vulnerável (organogénese).
 Diferentes vias de administração conduzem a diferentes níveis de absorção e mesmo ação do
fármaco, podendo estar assim diretamente relacionado com o seu efeito teratogénico. Fluconazol
quando aplicado topicamente é seguro na grávida, no entanto fluconazol sistémico contraindicado na
gravida, é teratogénico
 Interação de certos medicamentos pode moldar o efeito teratogénico dos mesmos. Ex: Ácido fólico
está comprovado que pode diminuir efeito teratogénico de medicamentos antiepiléticos

Classificação FDA segurança de um medicamento

5 classes:
a- Seguro usar
b- Seguro usar
c- Preferencialmente evitar se houver medicamentos equivalentes classe A ou B
d- Necessário ponderar risco
X- O risco ultrapassa qualquer possível benefício

Criança
Processos de desenvolvimento e crescimento representam uma condição instável e dinâmica. A
imaturidade do doente pediátrico e o estado de desenvolvimento contínuo do corpo e do funcionamento dos
órgãos influenciam a farmacocinética e farmacodinâmica. Assim, a criança não poderá ser considerada um
“adulto em pequena escala”. A extrapolação da dose administrada num adulto não é suficiente para
assegurar a eficácia e segurança de um fármaco num doente pediátrico

Absorção
Ph gástrico
 Durante o período neonatal, o pH gástrico é praticamente neutro (questionável, consta que acontece
devido à ação do líquido amniótico) e tende a diminuir até aos 2 anos.
o Durante as primeiras horas, o pH diminui para 1,5 a 3 (libertação líquido amniótico)
o Em 24 a 48h, volta a ficar neutro, porque não há atividade ou capacidade para o pH ácido
o 10 a 30 dias após nascimento: desce entre 3,5 e 5, quando se inicia a secreção de ácido
clorídrico e pepsina no estômago
o 3 meses aos 2 anos estabiliza mais no valor normal- 1,4
o As coisas alteram-se principalmente em bebés prematuros (não é taxativo)
  Administração oral de compostos lábeis à acidez apresentam uma maior biodisponibilidade em
recém-nascidos do que em lactentes e crianças. Fármacos que são ácidos fracos, requerem doses
orais mais elevadas para se obterem níveis plasmáticos terapêuticos
 pH no local de absorção altera a solubilidade do fármac. Exemplo: ácido acetilsalicílico é
relativamente insolúvel em meio ácido-gástrico. Isto é, a aspirina e outros ácidos fracos são bem
absorvidos no estômago devido ao meio ácido
o Base fraca é mais bem absorvido quando temos um ph mais alto e um ácido fraco quando o
pH é mais baixo.
o Além do pH do meio, a absorção também depende do pKa do fármaco

Esvaziamento gástrico
 Período neonatal é imprevisível e irregular, uma vez que o par craniano X (nervo vagal), que
controla o funcionamento gástrico não se encontra em normal funcionamento
 Recém-nascidos: 6-8h
 Adulto:3-4h
 6-8 meses: iguala o dos adultos. Atraso na libertação do fármaco e dos picos
 Tempo de esvaziamento gástrico depende da sua forma de administração: é mais rápido quando a
administração é líquida do que sólida. Administração oral deve ser em soluções/xaropes (por isso, é
que as doses em forma líquida são mais baixas do que as formas sólidas)

Atividade peristáltica
Peristaltismo: movimentos involuntários realizados pelos órgãos do tubo digestivo, sendo
responsável pelo movimento do bolo alimentar ao longo do tubo digestivo. Quando estes aumentam, a
absorção diminui.
 Neonatal: irregular
 Lactantes por norma atividade maior
 Tempo necessário para atingir concentração farmacológica desejada mais lento quanto mais jovem
for a criança à existe depois a formação das vilosidades intestinais afetando a absorção

Atividade enzimática
Dá início à biotransformação
 Os sistemas enzimáticos envolvidos no metabolismo dos fármacos estão localizados, principalmente,
no fígado, no trato GI, nos rins e nos pulmões. Após a administração de um fármaco, uma
percentagem significativa da sua dose pode ser inativada metabolicamente, graças à ação enzimática,
antes que o fármaco atinja a circulação sistémica.
• Recém-nascido: apresenta uma função biliar imatura com uma pobre secreção de ácidos biliares e,
consequentemente, com insuficiente atividade enzimática, o que faz com que não possamos prever a
forma como o fármaco vai ser “alterado”.
• Lactante: 4-6 meses há uma deficiência na produção da enzima D amílase (presente ao nível da
parede do estômago) e de outras enzimas que influenciam a absorção de alguns fármacos.

Microflora gastrointestinal
- A microflora do trato GI provoca o metabolismo do fármaco através de reações de hidrólise ou de reações
químicas de redução que vão ser responsáveis por alterarem a
biodisponibilidade do fármaco que chega à biofase.
- A microflora sofre grandes alterações ao longo do desenvolvimento da criança:
 Durante a vida fetal o aparelho GI é estéril;
 No momento do nascimento, há colonização do aparelho GI nas primeiras 4 a 8h;
 O tipo de alimentação do recém-nascido influência o tipo de microflora:
o Amamentado: predomínio de espécies bacilares- Lactobacillus bifidus (probiótico benéfico)
o Alimentado sem leite materno: predomínio espécies anaeróbicas – Lactobacillus acidophilus
 Microflora intestinal só alcança um valor normal por volta dos 4 anos de idade
 Função biliar dos recém-nascidos é imatura, portanto não há
Distribuição
Distribuição do fármaco é o processo pelo qual um fármaco reversivelmente abandona o leito
vascular e passa para o meio extracelular, onde vai alcançar as células dos tecidos alvo. Esta distribuição é
realizada, maioritariamente, pela via sanguínea, mas também pela via linfática, de forma não homogénea.
Os fármacos são distribuídos primeiro para os órgãos mais bem irrigados e de menor massa, no entanto,
ficam muitas vezes retidos nos tecidos onde chegam por último, como no tecido adiposo (acontece
particularmente nos fármacos muito lipofílicos, como as benzodiazepinas). A perda de peso leva, por vezes,
à libertação de fármacos armazenados na corrente sanguínea, o que pode gerar reações adversas.
Este processo depende de: débito cardíaco; fluxo sanguíneo regional; permeabilidade capilar; volume
tecidual; idade dos pacientes; alterações dos níveis proteicos; estados fisiológicos especiais e patologias

 Criança possui uma maior quantidade de água que o adulto, logo os fármacos distribuem-se de forma
diferente
 Há um maior volume de distribuição de fármacos aos tecidos levando a uma maior necessidade de
concentração de fármacos por quilo de peso corporal para manter a concentração sérica adequada
 Fármacos livres mais disponíveis para serem metabolizados
 A administração do fármaco pela via IM (EVITAR): absorção é irregular nas crianças por esta via,
dolorosa
o Recém-nascidos e lactantes o fluxo músculo-esquelético está mais reduzido, contração
muscular é ineficiente, o que pode reduzir a eficiência por esta via
 Via transretal melhor em casos de emergência em que a via oral e endovenosa não esteja disponível
há influência naa absorção, mas as variações não são muito significativas
 Administração intrapulmonar tem sido cada vez mais usada em crianças à objetivo: efeito mais
local. Sintomas de Cushing e supressão de crescimento efeitos adversos possivelmente associados
 Fatores que determinam a distribuição de fármacos no corpo estão sujeitos a alterações com a idade,
como a composição coroporal, as características de ligação ao tecido e os valores de proteínas
plasmáticas ligantes, o volume de líquido cefalorraquidiano e a permeabilidade da barreira
hematoencefálica

Excreção
 Também vai estar retardada por função diminuída dos rins.
 Velocidade de filtração, fluxo sanguíneo e secreção tubular só estão completos por volta do 5-6
meses

Nos primeiros tempos de vida o fluxo sanguíneo e a filtração glomerular estão substancialmente
reduzidos, e os sistemas de transporte (secreção) são deficientes
A falha na avaliação do desenvolvimento da função renal para o ajuste no regime posológico pode
resultar na exposição de lactentes a níveis séricos potencialmente tóxicos de fármaco

Idoso
 Sabemos que metabolismo e excreção diminui com idade, sendo que as doses em alguns fármacos
devem ser diminuídas
 Toxicidades pode desenvolver mais lentamente, mais por uso crónico
 Depuração hepática dos fármacos metabolizados por reações de fase I alterada: probabilidade
de biotransformação mais prolongada
o Efeito de 1ª passagem reduz de 1% /ano a partir dos 40 anos
o Para uma determinada dose oral, os pacientes podem ter concentrações sanguíneas mais
elevadas do que o esperado
o Fármacos com elevada probabilidade de efeitos tóxicos: Nitratos, propanonol, fenobarbital,
nifedipina
 Efeitos de concentrações de fármacos no local de ação (sensibilidade) pode ser maior ou menor do
que o observado em jovens
 Alterações na interação fármaco-recetor, a eventos pós-recetor ou à resposta homeostática
adaptativa, e, em indivíduos frágeis, ocorre frequentemente por alterações patológicas em órgãos
 Os pacientes idosos são particularmente mais sensíveis a fármacos anti-colinérgicos (anti-
histamínicos, antidepressivos tricíclicos, agentes anti muscarínicos urinários, antipsicóticos, anti
parkinsonianos com atividade similar à atropina, muitos hipnóticos de venda livre e preparações para
resfriados
o Idosos, principalmente aqueles com comprometimento cognitivo, estão mais propensos a
efeitos tóxicos a nível do sistema nervoso central, como confusão e sonolência
o Os anticolinérgicos também podem causar constipação intestinal, retenção urinária
(principalmente nos homens idosos com hiperplasia prostática benigna), visão turva,
hipotensão ortostática e boca seca
o Podem aumentar o risco de hipertermia por inibição da diaforese
o Em geral, idosos devem evitar fármacos com efeitos anticolinérgicos
FARMACOCINÉTICA- aula 2 7/10/22
Alterações temporárias na concentração de um fármaco no organismo relativamente à dose administrada.
Determinada a eficácia da ação, duração e intensidade.

4 processos:
 Absorção: local administração à circulação sistémica
 Distribuição: à tecidos/células
 Biotransformação: à fígado
 Excreção: urina, bílis e fezes

Depende de fatores relacionados com o paciente - FUNÇÃO RENAL, CONSTITUIÇÃO GENÉTICA,

SEXO e IDADE - e com as PROPRIEDADES QUÍMICAS

Fatores são utilizados para prever os parâmetros farmacocinéticos em populações Ex: meia-vida de alguns
fármacos, é notavelmente longa no idoso

 Meia vida de um fármaco- tempo gasto para que a concentração plasmática de um fármaco no

organismo se reduza à metade.

Administração de fármacos baseia-se na necessidade de

cada paciente e, portanto, os dados são colocados em gráficos do
tipo dados de concentração vs tempo. A partir daqui, retiramos
elações sobre certos parâmetros do fármaco e descrevemos o
comportamento do mesmo no organismo.
Estes gráficos são úteis, assim, para ajustar o nosso
esquema posológico de modo a alcançar a concentração plasmática
alvo.
Existem dois modelos farmacocinéticos (não muito
importante):
 Modelo 1: organismo como um só compartimento
 Modelo 2: vários compartimentos (central - circulação
sistémica; periférico- tecidos)

Para que haja desenvolvimento dos fármacos, é importante o

estudo da farmacocinética. Nesse sentido foram criados conceitos
como biodisponibilidade e bioequivalência. Para nós, clínicos, é
importante o seu conhecimento para perceber possíveis interações
farmacológicas que possam suceder e saber a dosagem certa para o efeito desejado- determinar janela
terapêutica.

 Janela terapêutica são as faixas de valores que nos dão um equilíbrio entre eficácia e toxicidade.
Melhor efeito terapêutico para menos efeitos secundários

Absorção
Processo pelo qual o medicamento, chega, sem sofrer alterações, ao meio tecidular, de onde se distribuirão
pelo corpo, em geral através do sangue.
 Importante, exceto na Via Intravenosa - NÃO HÁ ABSORÇÃO
 Em aplicações tópicas a absorção, por norma é, indesejada pois o que se pretende são efeitos locais

Ocorre fundamentalmente por difusão e pode ser influenciada por:

I. Área de absorção – maior a superfície maior será a velocidade da absorção
II. Tempo de contacto
III. Intimidade do contacto – mais íntimo o contacto com as membranas mais eficaz a absorção
 IV.Intensidade de irrigação – mais intensa irrigação, maior a diferença de concentrações entre o local de
absorção e a corrente sanguínea o que favorece a passagem para a circulação
V. Espessura da estrutura – em geral, a absorção é mais rápida através de uma mucosa fina

- Movimento dos fármacos através de barreiras celulares

As membranas celulares formam as barreiras entre os

compartimentos do organismo. As moléculas atravessam as
membranas celulares de 3 maneiras principais:

➙ Por difusão através dos lipídios ou através de aquaporinas que

atravessam os lipídeos

➙ Combinação com um transportador – transporte mediado

➙ Por pinocitose

- Difusão passiva
Maior parte dos fármacos é absorvida por difusão passiva e a velocidade de absorção depende do
grau de ionização do fármaco e lipossolubilidade para as membranas.
Transporte utilizado pela maioria das moléculas lipossolúveis, de baixo peso molecular, de pequenas
dimensões, não carregadas (com menor grau de ionização) e na sua forma livre (não associadas a proteínas)
Influência do pH: A difusão de eletrólitos (substâncias que em solução originam iões) está
dependente do pH dos dois “compartimentos” e da constante de dissociação do fármaco. A maioria dos
fármacos são ácidos fracos ou bases fracas → a sua absorção vai estar diretamente relacionada com o pH do
meio.
 Quando dizemos que o fármaco é um ácido fraco, significa que ele tem a capacidade de doar
protões, passando à sua forma ionizada (menos lipossolúvel).
 Quando um fármaco é uma base fraca, significa que ele tem tendência a receber protões. Uma base
fraca ao receber protões, passa para a sua forma ionizada (menos lipossolúvel).
 Assim, quando temos um pH baixo (ácido), rico em protões, fármacos que ácidos fracos tendem a
não doar protões e permanecem na sua forma não ionizada (mais lipossolúvel). Fármacos que são
bases fracas, nestes meios ácidos tendem a receber protões, passando à sua forma ionizada.
 Se o meio for básico, os ácidos fracos tendem a doar protões, ficando na sua forma ionizada,
enquanto as bases fracas permanecem na sua forma não ionizada.

Exemplos:
Ácido acetilsalicílico: é um ácido fraco e que é mais
bem absorvido no estômago (não deve ser administrado
com leite, uma vez que o pH básico do leite vai alcalinizar
o pH acídico gástrico e diminuir a taxa de absorção do
fármaco). Se existir uma intoxicação por toma excessiva
de ácido acetilsalicílico, de imediato deve- se aumentar o
pH do organismo para que este seja rapidamente
eliminado, bebendo-se leite ou no hospital por intermédio
de uma injeção endovenosa de bicarbonato.
Anfetaminas: são bases fracas e não devem ser
administradas com soluções ácidas, como sumos de
laranja ou sumos de limão, para que sejam mais
eficazmente absorvidas. No entanto, se existir uma
intoxicação devem ser administradas soluções ácidas ou
administrar uma solução endovenosa de ácido ascórbico,
para diminui o pH do indivíduo, para que o fármaco seja
eliminado do organismo o mais rapidamente possível.
 Importante reter: reter: Os fármacos que sejam ácidos fracos são mais bem absorvidos em meios ácidos,
como o meio acídico do estômago. Os fármacos que são bases fracas são mais bem absorvidos em meios
alcalinos, como o duodeno.
Duodeno é o órgão de eleição para a absorção de maioria dos fármacos, porque é o que tem maior gama
de variação de pH (4,8 a 8,2)

- Transporte mediado Exemplos: antiparkinsoniano

 Muitas membranas apresentam estes mecanismos especializados de transporte e vão regular o
transporte de moléculas importantes como vitaminas, iões, aminoácidos neurotransmissores, etc.
 Importante para moléculas demasiado grandes ou demasiado polarizadas
 3 etapas: formação de um complexo transportador, mudança de conformação do complexo e
dissociação do complexo e entrada no meio intracelular
 Pode estar contra (ativo- energia) ou a favor do gradiente
 São suscetíveis a alterações genéticas e alvo de interações farmacológicas

1. Difusão passiva facilitada- ocorre no transporte de moléculas de baixa lipossolubilidade como é a

glicose. Ocorre sem qualquer gasto de energia e sempre a favor do gradiente

2. Transporte ativo
 Contra gradiente com gasto de energia- seletivo
 Estes fármacos são normalmente absorvidos em sítios específicos do intestino delgado
 Tende a limitar-se a fármacos estruturalmente semelhantes a substâncias endógenas - vitaminas,
açúcares e aminoácidos

Fatores que influenciam a absorção

75% fármacos são absorvidos de 1 a 3h. Há inúmeros fatores que influenciam a absorção do
fármaco: conteúdo intestinal, motilidade gastrointestinal, fluxo sanguíneo regional, tamanho da partícula e a
sua formulação, fatores físico-químicos e interações farmacológicas.

Conteúdo intestinal
A presença de alimento no estômago provoca 2 estímulos principais:
• Estimulação vagal → provoca maior libertação de pepsina e de HCl
• Estimulação mecânica
Estes dois fatores fazem com que o pH do estômago seja cada vez menor. Esta variação de pH
interfere com a absorção de fármacos que são administrados pela via oral.
Exemplo: Fármacos que são bases fracas, com a diminuição do pH gástrico tendem a receber
protões e a passar à sua forma ionizada.
Exemplo: a dociciclina funciona como um quelante, formando um complexo juntamente com o
cálcio, que impede a sua absorção. Não pode ser tomado juntamente com alimentos ricos em cálcio

Motilidade GI
 Drogas que aumentam a velocidade de esvaziamento gástrico, aumentam a velocidade de absorção e
diminuem a latência. Exemplo: Metoclopramida (primperan – atua ao nível do SNC impedindo o
vómito e a náusea – antimimético que facilita a absorção intestinal)
 Drogas que diminuem a motilidade gástrica retardam o esvaziamento gástrico e aumentam a latência
(o fármaco encontra-se mais tempo no estômago). Exemplo: alimentos muito gordos, atropina
(antagonista dos recetores muscarínicos – bloqueia os recetores muscarínicos)
 O aumento do trânsito intestinal diminui a taxa de absorção (Exemplo: diarreias, catárticos)

Circulação local
  Há presença de um plexo vasculo-nervoso por baixo das células epiteliais que formam as vilosidades
intestinais.
 Este plexo mesentérico sofre alterações vasculares com a presença de alimento.
 Vasodilatação: é responsável por aumentar o fluxo sanguíneo local e aumentar a absorção.
Conseguimos provocar vasodilatação local através da aplicação de calor ou através da administração
de drogas vasodilatadoras.
 Vasoconstrição: é responsável por diminuir o fluxo sanguíneo local e diminuir a absorção.
Conseguimos provocar vasoconstrição local através da aplicação de frio, através da toma de
fármacos vasoconstritores, através da prática de exercício físico (durante a prática de exercício físico
há uma vasodilatação a nível periférico, de modo a permitir a sudorese para controlo da temperatura
corporal) e estados emocionais.

Tamanho e formulação da partícula

 O tamanho da partícula e a sua formulação exercem importantes efeitos sobre a absorção. A
granulometria de um pó pode influenciar a velocidade de dissolução e, consequentemente, a
absorção do fármaco.
 A diminuição do tamanho da partícula promove o aumento da velocidade de dissolução dos fármacos
pelo aumento da área de superfície exposta ao solvente.
 A diminuição do tamanho da partícula nem sempre é sinónimo de uma absorção mais eficaz ou mais
rápida: fármacos muito solúveis apresentam a mesma concentração sanguínea quando administrados
diferentes tamanhos das partículas. Isto ocorre porque o fármaco é tão solúvel que o tamanho da
partícula não exerce qualquer influencia na absorção.

Absorção again:
 Nas vias parentéricas não há absorção. É administrado e logo distribuído.
 Aplicações tópicas, a absorção é indesejada, uma vez que o objetivo é apenas um efeito local.
 Normalmente, ocorre por difusão e é influenciada pela área, tempo- contacto, intimidade do
contacto, intensidade da irrigação e fluxo sanguíneo, espessura das membranas
 Vai ser determinada pelas características do fármaco e as inerentes ao paciente
 Os fármacos têm de ter capacidade para atravessar as barreiras biológicas.
 Podem mover-se no organismo por fluxo de massa ou por difusão simples.
 Peso molecular menos significante

Há 3 maneiras principais:
 Difusão (pela membrana lipídica ou aquaporinas): a favor do gradiente químico e não há gasto de
energia
o Aquaporinas (glicoproteínas de membrana que podem ser bloqueadas por agentes mercuriais
– antisséticos) - este transporte é importante na transferência de gases, como o CO2, no
entanto, os poros apresentam um diâmetro muito pequeno (aproximadamente de 0,4nm) para
permitirem a passagem da maioria das moléculas de fármacos (que geralmente excedem o
1nm de diâmetro).
 Transporte mediado-
 Pinocitose- envolve a invaginação de parte da membrana celular e a captação, dentro da célula, de
uma pequena vesícula que contém os constituintes extracelulares. O conteúdo da vesícula pode ser
libertado no interior da célula ou pode ser libertado no lado oposto da célula. Este mecanismo parece
ser particularmente importante para o transporte de algumas macromoléculas (ex: insulina, que cruza
a barreira hematoencefálica por este processo), mas não para moléculas pequenas. É transporte ativo
 Transporte ativo (explicado atrás)

O número de moléculas de fármaco que vão atravessar a membrana por unidade de área é determinado
por coeficiente de permeabilidade (aumenta com a solubilidade- mais lipossolubilidade e menor peso - e
difusibilidade), área de contacto e diferença de concentrações.
 O coeficiente de permeabilidade depende da solubilidade da molécula e da sua difusibilidade. A
solubilidade será maior quando maior a lipossolubilidade e menor o peso. Um dos fatores mais importantes
na difusão é o pH e grau de ionização dos fármacos.
 O grau de ionização afeta a velocidade com que atravessa e distribuição, sendo que a proporção com
que é atravessada a membrana é determinada pelo pH e pKa (pKa- pH em que temos 50% ionizado e
50% não ionizado)
 Ácido fraco acumula-se no ph alto e absorvem-se num baixo e vice-versa

Biodisponibilidade e bioequivalência
Para chegar à circulação sistémica além de atravessar barreiras locais tem de vencer a sucessão de
enzimas que podem inativá-lo – metabolismo/eliminação “pré-sistémica” ou efeito de primeira passagem

Biodisponibilidade- a extensão e a velocidade que o fármaco chega à circulação sistémica e o seu local de
ação. Esta é afetada pelas variações enzimáticas, pH, motilidade. Falamos de biodisponibilidade para um
determinado indivíduo e para certa ocasião. Conceito de biodisponibilidade não é inerente a um fármaco.
 É determinada, comparando o nível plasmático de fármaco quando administrado por uma certa via
(oral, retal, etc) com o nível plasmático por via endovenosa (biodisponibilidade=100%)

Bioequivalência- substâncias que são administradas no mesmo esquema de dosagem resultam numa
concentração equivalente no plasma e nos tecidos

Biodisponibilidade
Para um efeito terapêutico, não basta que a substância
ativa entre no organismo no seu local alvo. O princípio ativo
tem que alcançar o local alvo num determinado período de
tempo e estar disponível durante um determinado período de
tempo

Perfil de biodisponibilidade é avaliado segundo este tipo de

curva através da fórmula área sob a curva (ASC) - Exposição
total a uma substância ativa que o organismo recebe

- Cálculo da biodisponibilidade

Esta é determinada pela comparação dos níveis plasmáticos do

fármaco depois de uma via de administração particular com os níveis
plasmáticos obtidos por administração IV

Considerando a concentração plasmática do fármaco em função do

tempo, pode medir-se a ASC, que reflete a extensão da absorção do
fármaco

Um fármaco absorvido em 30 min, alcança uma concentração

plasmática muito maior (efeito mais acentuado) do que se for
absorvido ao longo de várias horas. Desta maneira, a
biodisponibilidade não é uma característica só dos fármacos, é afetada
também por:

- Variações na Atividade Enzimática da parede intestinal ou do

fígado
- pHGástrico
- Motilidade Intestinal
 Não se pode falar estritamente em biodisponibilidade de uma determinada preparação, mas para certo
indivíduo em uma ocasião específica

- Causas de baixa biodisponibilidade

 Fármacos administrados oralmente passam pela parede intestinal e, em seguida, pela circulação
portal até o fígado – metabolismo de 1ª passagem
 Biotransformação antes de alcançar concentrações plasmáticas adequadas
 Esta também pode ser causada por uma dosagem oral com absorção lenta e baixa hidrossolubilidade
ou então por tempo insuficiente de absorção no TGI
 Idade, sexo, atividade física, fenótipo genético, stress, doenças ou cirurgia do trato gastrointestinal
também podem afetar biodisponibilidade

- Avaliação da biodisponibilidade
A biodisponibilidade é avaliada determinando-se a
AUC (=ASC) de concentração plasmática em relação ao
tempo. Esta é a medida mais confiável diretamente
proporcional à quantidade de fármaco inalterado que
alcança a circulação
Para fármacos bioequivalentes, a extensão e velocidade de
absorção e as curvas encontram-se sobrepostas

 Concentração plasmática aumenta com a extensão

da absorção
 Concentração máxima é alcançada quando a taxa de
eliminação do fármaco iguala-se à taxa de absorção
 Determinar a biodisponibilidade com base na
concentração plasmática é errado

- Métodos para retardar absorção

Pode ser desejável retardar a absorção para um efeito local prolongado ou também para prolongar
ações sistémicas. Ex: Adição de EPINEFRINA a um anestésico local reduz a absorção do anestésico na
circulação geral, prolongando o efeito anestésico
No caso de implantação subcutânea, a absorção lenta e contínua, sendo a sua velocidade
proporcional à área da superfície do implante

Bioequivalência

Equivalência química - Formulações possuem os mesmos compostos ativos e quantidades, mas pode haver
diferenças quanto aos ingredientes inativos

Bioequivalência e a equivalência terapêutica indicam que as formulações, quando administradas para o

mesmo paciente e no mesmo esquema de dosagem, resultam em concentrações equivalentes e em efeitos
terapêuticos e adversos iguais. Ausência de equivalência terapêutica é identificada durante o tratamento de
longo prazo
Farmacocinética- aula 10/10/2022
Distribuição
Transferência reversível das moléculas do espaço intravascular para o espaço extravascular,
incluindo mais variadas estruturas. Para isto, o fármaco precisa de atravessar barreiras celulares
Como sabemos, a água altera o padrão de distribuição, denotando-se diferenças entre por exemplo
um paciente adulto e um pediátrico. Esta está organizada no organismo por compartimentos:
 plasma 5%
 fluido intersticial 16%
 fluído intracelular 35%
 fluído transcelular 2%
 gordura 20%

Dentro de cada um, conseguimos perceber que as moléculas podem estar na sua forma livre e ligada e
apenas a livre pode movimentar-se entre compartimentos.
O padrão de equilíbrio de distribuição entre estes vários compartimentos depende de:
 permeabilidade através das barreiras celulares;
 ligação dentro dos compartimentos;
 partição do pH;
 partição óleo-água (indica-nos a tendência preferencial do fármaco se dissolver numa fase oleosa ou
aquosa. Num volume com um maior coeficiente de partilha óleo/água, temos maior quantidade de
óleo, ou seja, a absorção vai ser mais rápida do que só com água.)

Barreira hematoencefálica
Membrana permeável seletiva que regula a passagem de grandes e pequenas moléculas para os
neurónios, protegendo o SNC de efeitos tóxicos.
Esta membrana pode impedir uma ação central desejada, como é o caso de muitos antineoplásicos e AB-
aminoglicosídeos (que possuem solubilidade insuficiente).
Existem condições que comprometem esta membrana, nomeadamente a inflamação, permitindo que os
fármacos atinjam o cérebro, por exemplo, perante uma meningite bacteriana (recorre-se a uma injeção
intravenosa de penicilina que possuirá ação central).

1.Ligação Proteína-fármaco

A ligação de um fármaco ao recetor vai limitar a sua concentração nos tecidos e no local de ação, visto
que apenas o fármaco livre está em equilíbrio
Existem 3 proteínas muito importantes: albumina (elevada afinidade fármacos com características
ácidos), glicoproteína ácida (fármacos com características básicos)

Esta ligação depende de 3 fatores:

 concentração de fármaco livre
  afinidade para os locais de ligação
 própria concentração das proteínas ligantes

O facto da alumina, por exemplo, se ligar a inúmeras substâncias diferentes pode gerar competitividade
entre substâncias (vence a que tiver maior afinidade).
 A ligação com as proteínas plasmáticas não é seletiva
 Pacientes com cirrose hepáticas, idosos, etc. tem uma diminuição da concentração de albumina e
proteínas ligantes em geral

No paciente pediátrico,
 Há menor quantidade de proteínas plasmáticas (concentração de alfa-1-glicoproteina e lipoproteínas
é 2-3x menor). A albumina não esta em menor concentração, mas terá ação diminuída.
o 10-12 meses, são atingidos valores normais
 Outra diferença no paciente pediátrico, é o facto de tendo menos proteínas, apresenta mais fármaco
livre. Isto traduz-se numa maior suscetibilidade para uma potencial dose exagerada e consequentes
efeitos tóxicos.
 Por outro lado, uma vez que existe um maior volume de água e por isso um maior volume de
distribuição, existe uma maior necessidade de fármaco por kg, porque como o fármaco se apresenta
na sua forma livre são mais facilmente metabolizados e excretados
 Para além disso, também existem competidores, como as substâncias maternas transferidas ou do
próprio recém-nascido, ácidos gordos e bilirrubina não conjugada que vão competir com outros
fármacos
 Quanto à bilirrubina, na sua forma livre, poderá competir com ampilicina, penicilina, fenitina,
fenobarbitol
 Por outro lado, fármacos com pH ácido e com elevada afinidade para a albumina (80-90% de
ligação), como sulfonamidas, podem provocar icterícia nuclear (vão competir com a bilirrubina
para a ligação com a albumina, o que provocará uma concentração excessiva da bilirrubina na
circulação, provocando esse efeito)
o Icterícia é uma cor amarelada nos olhos e cara

2.Participação do tecido adiposo corporal

 Corresponde a 15% do tecido corporal total e o seu volume é cerca de 20-25% do volume de água
corporal;
 Um fármaco depende do seu coeficiente de partilha óleo/ água, pode se depositar no tecido adiposo,
o qual forma um grande reservatório do fármaco em comunicação com o compartimento plasmático;
 Fármacos lipossolúveis alojam-se muito bem em tecidos adiposo, criando-se um reservatório que
estará constantemente disponível para utilização quando organismos necessitar. Eventualmente, o
que pode acontecer decorrente disto é que o fármaco não tenho o efeito imediato desejado. Ex.
Tiopental é um anestésico intravenoso, em que a ação é limitada.
 O tecido adiposo tem um escasso suprimento sanguíneo, menos 2% do débito cardíaco
 Fármacos são lentamente distribuídos ao tecido adiposo, quando a distribuição de equilíbrio tecido
adiposo- aquoso é lento;
 Exemplo: um recém-nascido de mãe diabética terá um compartimento de tecido adiposo maior do
que um recém-nascido desnutrido intra-uterinamente

Isto importante no caso dos fármacos altamente lipossolúveis, como por exemplo, os anestésicos gerais, as
benzodiazepinas e os fármacos xenobióticos.
  Estas diferenças vão alterar a distribuição de fármaco no organismo e influenciar diretamente a dose
necessária de fármaco que se administraria para alcançar o efeito terapêutico desejado

3. Débito cardíaco e perfusão tecidual

O efeito de algumas patologias pode alterar a distribuição dos fármacos no organismo, por exemplo:
 persistência do canal arterial
 hipertensão pulmonar persistente
 hipoplasia do ventrículo esquerdo

Estas condições causam uma diminuição do fluxo sanguíneo para alguns tecidos que podem ser,
justamente, os alvos de ação de certos fármacos e, ainda locais de metabolização de outros.

Volume de distribuição (Vd)

O volume de distribuição vai relacionar a quantidade de fármaco no organismo com a concentração do
fármaco no plasma. Parâmetro muito importante para compreender os efeitos do fármaco.
É igual a teor total de fármaco no corpo a dividir pela concentração de fármaco no plasma. Portanto, para
um fármaco que tem uma elevada ligação tecidual, muito pouco fármaco vai permanecer na circulação, logo
vamos ter um Vd alto. Se os fármacos permanecem na circulação, vamos ter um Vd baixo.

Q – Teor total de fármaco no corpo

Cp –Concentração do fármaco no plasma

Alguns fármacos, como a heparina, vão ficar confinados no plasma (muito grande), portanto mais
frequentemente a retenção do fármaco no plasma após uma dose única vai refletir uma forte ligação às
proteínas. Porém o que nos importa é a fração livre no líquido intersticial que vai ter efeitos farmacológicos
e nós após doses pequenas vamos conseguir com que haja um equilíbrio e Vd vai aumentar.

A ligação dos fármacos fora do compartimento plasmático ou da sua partição de gordura vai aumentar o
Vd acima do volume de água corporal. Consequentemente, também existem fármacos em que isto se
verifica. Ex. morfina, antidepressivos tricíclicos e haloperidol à não vão ser tão bem eliminados por
hemodialise aquando de uma sobredosagem

Fármacos não lipossolúveis ficam confinados principalmente ao plasmo e líquido intersticial; fármacos
lipossolúveis chegam a todos os compartimentos e acumulam-se na gordura. Fármacos que se acumulam
fora do plasma, o Vd pode exceder o V de água total

Fármacos ácidos, como a varfarina e ácido acetilsalicílico, vão se ligar amplamente às proteínas e, por
isso, vão ter Vd aparentemente pequeno;Muitos fármacos básicos, como anfetamina e meperidina, vão ser
extensivamente captados para os tecidos e, por isso ter um Vd aparentemente maior

Biotransformação
Reações anabólicas e catabólicas de construção e degradação, respetivamente, de substâncias pela
conversão enzimática de uma entidade química em outra.
A biotransformação diz respeito ao processo através do qual substâncias mais lipossolúveis são
convertidas em substâncias mais hidrossolúveis de modo a facilitar a sua eliminação ou inativação.
Os sistemas enzimáticos que atuam no metabolismo dos fármacos também podem atuar no
metabolismo de compostos endógenos como esteróides e ácidos biliares.
 Estas reações ocorrem principalmente ao nível do fígado, mas pode também acontecer no intestino,
rins e pulmões.

Fígado
É o principal órgão responsável pela biotransformação de fármacos no organismo, uma vez que este é
muito rico em enzimas metabólicas.
O fígado transforma os fármacos em metabólitos ativos, inativos e ou tóxicos. Pode converter pró-drogas
(inativas) na sua forma ativa.
Metabolismo dos fármacos acontece predominantemente no fígado pelo sistema citocromo 450.
Envolve 2 tipos de reação: Reações de fase I (citocromo 450) – catabólicas e Reações de fase II à
Ambas as fases diminuem lipossolubilidade, aumentando assim a eliminação renal

As reações metabólicas ocorrem principalmente por meio de enzimas localizadas no retículo

endoplasmático (R.E) agranular hepático. Como os fármacos hidrossolúveis demoram a chegar ao R.E. –
a não ser que disponham de sistemas de transporte específicos – o metabolismo hepático é mais importante
para fármacos lipossolúveis, até porque, os fármacos hidrossolúveis são facilmente excretados pelos rins.
As enzimas encerradas nos R.E. são chamadas de enzimas microssómicas. Durante centrifugações, os
R.E. rompem-se e durante a homogeneização, formam-se vesículas chamadas microssomos. O grupo de
enzimas microssómicas mais importante no metabolismo dos fármacos faz parte do sistema citocromo
P450 – família enzimática que possui um agrupamento heme (como todos os citocromos da cadeia
respiratória) e, por isso, ligam-se ao oxigénio – enzimas envolvidas em reações de oxidação. O sistema
oxidativo microssomal também metaboliza ácidos graxos exógenos e esteróides.

Reação de fase I (funcionalização)

 Esta precede a fase II sempre que a mesma acontece, podendo acontecer apenas a fase I.
 Exemplo: Aspirina é um fármaco ativo que quando sofre reação de fase I (hidrólise: carboxilo à
hidroxilo). Como o hidroxilo é um grupo muito reativo, é necessário ocorrer uma reação de fase II
para obtenção de maior estabilidade.

Localizado no retículo endoplasmático dos hepatócitos;

 Tipos de reação: hidrólise, oxidação, redução, demetilação, metilação e metabolismo da álcool-

desidrogenase – convertem o fármaco num metabolito mais polar
 Reações catabólicas, tendencialmente originando produtos mais reativos, podendo gerar-se até
substâncias potencialmente tóxicas.

Exemplo: Paracetamol → N-acetil-p-benzoquinona – amina (metabolito extremamente hepatóxico)

As reações de fase I normalmente introduzem ou expõem um grupo funcional: OH, NH2, SH, entre outros.
Este grupo serve de “ponto de ataque” para que possam ocorrer as reações de fase II.

 Com frequência, vão envolver o sistema de monoamina-oxigenase, no qual o citocromo 450

desempenha um papel fundamental, e consequentemente a indução das enzimas PY450 podem
acelerar acentuadamente o metabolismo hepático dos fármacos.

O fármaco liga-se ao sistema CYP45O, através de cadeia transportadora de eletrões, e entra em oxidação
ou redução.

Isoenzimas do citocromo 450

Superfamília de enzimas envolvidas na metabolização. Elas são conhecidas pela nomenclatura CYP.
CYP são hemeproteínas, ou seja, têm um grupo heme como a hemoglobina, necessário para fixar o oxigénio.
O oxigénio faz parte do ciclo catalítico dessas enzimas.

 Elas diferem entre si pela sequência de aminoácidos, pela sensibilidade a inibidores e indutores e na
especificidade de reações que catalisam.
 Fármacos que têm atividade sobre a mesma família de enzimas, quando administrados simultaneamente,
podem interagir entre si, afetando o efeito do fármaco.
 Por exemplo, o Ibuprofeno e a varfarina são substratos para a mesma isoenzima, e por isso vão
interatuar.

O CYP450 é responsável pela metabolização de, aproximadamente, cerca de 50% dos medicamentos
e, por esta razão, atualmente tentam fabricar-se fármacos que não sejam metabolizados por este sistema para
evitar a existência de interações medicamentosas e reações adversas.

A oxidação dos fármacos pelo sistema do citocromo P450 requer: Fármaco, enzima P450, oxigénio
molecular. O resultado final da reação destes componentes é a adição de um átomo de oxigénio ao fármaco
para formar um grupo hidroxilo, enquanto o outro átomo de oxigénio é convertido em água.

 Hidrólise vai ocorrer no plasma e em muitos tecidos. Tanto as ligações éster como amida estão
suscetíveis à mesma
 A redução é muito menos comum na fase I que a oxidação, porem é de notar que a varfarina
representa uma exceção, é metabolizada pela redução de uma cetona num grupo hidroxilo pela
enzima CYP

Locais onde ocorrem as reações de fase I

Nem todas as reações de oxidação dos fármacos envolvem o sistema P450.
 Muitos fármacos são metabolizados no plasma pela colinesterase plasmática;
 Pulmão
  Intestino
 O etanol é metabolizado por uma enzima citoplasmática solúvel: álcool desidrogenase

Reações de fase II (biossíntese)

Envolvem a conjugação (glicuronidação – adição de um ácido glicuronico à mol ao medicamento),
resultando, geralmente, em compostos inativos. Com frequência, as reações de fase I introduzem um grupo
relativamente realito, como uma hidroxila, na molécula (funcionalização), que servirá como ponto de ataque
para o sistema de conjugação fixar um substrato endógeno como, por exemplo, glicuronídio. Como outros
exemplos de grupos funcionais de substâncias endógenas, temos metila, ácido acético, ácido sulfúrico e
aminoácidos. Em geral, ambas as etapas diminuem a lipossolubilidade, aumentando assim, a eliminação
renal do fármaco que, caso contrário poderia ficar indefinidamente no organismo.
Se o metabólito oriundo da fase I for suficientemente polar, será eliminado pelos rins. Entretanto, muitos
metabolitos são lipofílicos demais para ficarem retido nos túbulos renais. Uma reação de conjugação
subsequente com um substrato endógeno resulta no aparecimento de compostos mais polares. Em geral,
mais hidrossolúveis e terapeuticamente inativos. A glicuronidação é a reação mais comum e mais
importante de conjugação. Os recém-nascidos são deficientes deste sistema de conjugação, o que os torna
particularmente vulneráveis a fármacos como a cloranfenicol. Fármacos que já possuem um grupamento
OH, HN ou COOH podem passar diretamente ao metabolismo de fase II. Os conjugados de fármacos,
altamente polares, podem, então, ser eliminados pelos rins. A isoniazida (ácido isonicotínico) é uma exceção
e sobre uma reação de fase II (acetilação) antes de passar por uma reação de fase I, sendo, então, hidrolisada
a ácido nicotínico.

 As reações de fase II ocorrem, maioritariamente, no fígado ao nível do citosol dos hepatócitos, sendo
estas reações de conjugação com vários tipos de moléculas.
 Para que possam ocorrer é necessário que a molécula alvo apresente um grupo hidroxilo que pode estar
presente na molécula original ou pode ser resultado da reação de metabolismo da fase I.
 Estas reações são catalisadas por transferases: UDPGT (transferase do ácido glucurónico); NAT (N-
acetil-transferase); SULT (sulfato transferase); GST (glutatião transferase)
 Circulação entero-hepática: os fármacos absorvidos pelo trato GI são levados até ao fígado pela veia
porta e, aqui, são conjugados para se tornarem mais lipossolúveis e eliminados nas fezes pela libertação
da bílis no duodeno. Contudo, no intestino, os fármacos podem voltar a ser desconjugados pelas
bactérias intestinais, sendo novamente reabsorvidos. Assim, este circuito permite prolongar o efeito
terapêutico dos fármacos.
 Alguns exemplos substituintes envolvidos nas reações de fase II: grupo fosfato, metilo, acetilo, glicilo e
tripéptido de glutatil

Criança
 A isoenzimas do citocromo P450 (CYP) e a NADPH-redutase encontram-se diminuídas no feto e
no recém-nascido;
 A hidrólise depende das enzimas do fígado (as deaminases) ou do sangue (as esterases
plasmáticas), encontram-se diminuídas no feto e no recém-nascido;
 A hidroxilação de fármacos como o fenobarbital, a fenitoína, a aspirina, a indometacina é menor na
criança;
 A N-desmetilação e a desalquilação também se encontram diminuídas no recém-nascido e no
lactante. São dois metabolismos importantes na biotransformação dos fármacos diazepam e teofilina.
 A sulfatação é a única atividade enzimática funcional presente ao nascimento. Os recém-nascido
prematuros acetilam mais lentamente que os adultos.

 Alguns fármacos são igualmente eliminados no fígado e pela parede intestinal e a quantidade que
chega à circulação sistémica é menor do que a absorvida. A isto chamamos metabolismo pré-
sistémico  o fármaco é metabolizado antes de entrar na circulação sistémica e a sua
biodisponibilidade é ainda mais reduzida. Vai ser necessário uma maior dose quando é administrado
oralmente PROBLEMÁTICO
  Pró-fármacos- administrado na sua forma inativa e tem de ser ativado na metabolização para efetuar
a sua ação Ex: ciclofosfamida (tabela com exemplos)

Interações farmacológicas causadas por indução enzimática tem inúmeras consequências: Rejeição
de transplantes devido à perda de efetividade de tratamentos imunossupressores; Convulsões provocadas
pela perda de eficácia de anticonvulsivantes; Gravidez indesejada devido à perda de eficácia dos
contracetivos orais; Trombose (perda de eficácia da varfarina) ou hemorragia (devido à incapacidade de
reconhecer a necessidade de diminuir a dosagem de varfarina quando a indução abranda).

Fármacos indutores de enzimas que metabolizam os fármacos

Nas interações causadas por inibição enzimática vamos ter uma redução do metabolismo. Ela vai
diminuir a atividade da enzima, diminuir a velocidade de metabolismo do substrato e pode aumentar a ação
de outros fármacos inativados pelas enzimas

Fármacos inibidores das enzimas que metabolizam os fármacos

 A maior parte das enzimas que metabolizam fármacos no fígado (incluindo as Citocromo P450)
estão localizadas no retículo endoplasmático. Assim para atingir estas enzimas, o fármaco tem de
penetrar a membrana do hepatócito.
 Os fármacos polares têm mais dificuldade em aceder ao metabolismo intracelular, a não ser que haja
um sistema transportador específico e assim são excretadas na urina tal como estão
 O metabolismo dos fármacos apolares é grande, sendo eliminados pelos rins de uma forma não
eficiente devido à reabsorção tubular passiva.
 A estereosseletividade é um parâmetro importante no metabolismo de fármacos.

Excreção
Eliminação é a saída do fármaco ou dos seus metabolitos do organismo
 Moléculas: Polar- +hidrofílica; Apolar- + lipofílica
 A maior parte dos fármacos vai deixar o organismo pela urina na forma de moléculas polares

 A eliminação pode dar-se a nível pulmonar (ar expirado), bílis (fezes – circulação enterohepática) ou
renal (filtração glomerular, reabsorção tubular e secreção tubular);
  Moléculas lipofílicas não são tão eficientemente eliminados pelos rins. Por isso, os fármacos
lipofílicos têm de ter previamente metabolizados em substâncias hidrofílicas
 Deve ser apreciado a quantidade de fármaco que a via consegue eliminar e consequências da sua
eliminação
 Células hepáticas plasma à bilis transporte ativo

O rim é o órgão mais importante na excreção de metabolitos. A excreção de fármacos e metabolitos

pela urina envolve 3 processos principais:

1. Filtração Glomerular:
Ocorre quando o sangue passa pelo rim, nomeadamente, ao nível do glomérulo. Graças à diferença
de pressão, as substâncias saem dos vasos sanguíneos do glomérulo e passam para a cápsula de Bowman,
formando o filtrado glomerular.
 Vai depender da ligação das moléculas do fármaco às proteínas plasmáticas, uma vez que, apenas a
sua fração livre é filtrada. É determinada pelas forças de Starling – fármaco de grandes dimensões
ou associados a proteínas que não são filtradas
 Os capilares glomerulares permitem a difusão de moléculas com peso molecular inferior a 20kDa
no filtrado glomerular. Apenas raras exceções são retidas (Ex. Heparina)
 A albumina não atravessa livremente a barreira, assim quando um fármaco se liga a esta, a sua
concentração no filtrado glomerular será menor que a concentração plasmática. (Ex. Varfarina liga-
se 98% à albumina e só 2% permance no filtrado--> depuração por filtração reduzida)

2. Secreção e Reabsorção tubular:

 Até 20% do fluxo plasmático renal são filtrados através do glomérulo, de modo que, pelo menos
80% do fármaco pode passar para os papilares peritubulares do túbulo proximal (secretados).

 Neste local, os fármacos são transferidos para a luz tubular, mediante dois sistemas transportadores
independentes e relativamente não seletivos. Um deles transporta ácidos e, o outro, bases orgânicas.
Esses sistemas podem reduzir a concentração plasmática do fármaco quase a zero, transportando-o
contra um gradiente químico.
 Como, pelo menos, 80% do fármaco que chega aos rins é apresentado ao transportador, a secreção
tubular representa o mecanismo mais eficaz para a eliminação de fármacos pelos rins.
 A probenecida compete pelo mesmo sistema de transporte que a penicilina, prolongando a ação e
diminuindo dessa forma a sua eliminação.
A primeira coluna representa fármacos que inibem a função renal e na segunda coluna, os fármacos
consequentemente afetados. Por exemplo, se o paciente estiver a fazer um diurético e se for prescrita uma
penicilina, esta pode atingir doses tóxicas graves, porque o diurético vai inibir a secreção tubular da
penicilina.

Difusão pelo filtrado

À medida que o filtrado glomerular atravessa o túbulo, a água é reabsorvida, sendo que o volume que
emerge como urina é apenas 1% daquele filtrado. Se o túbulo fosse livremente permeável a moléculas de
fármacos, 99% do fármaco filtrado seria reabsorvido passivamente. De forma que fármacos lipossolúveis
são mais reabsorvidos por atravessarem mais facilmente as membranas das células tubulares.
Se, por outro lado, o fármaco fosse polar, o mesmo permanecerá no túbulo e a sua
concentração aumentará até ficar cerca de 100 vezes mais alta na urina que no plasma (por exemplo a
digoxina e antibióticos aminoglicosídeos).
Muitos fármacos, por serem ácidos fracos ou bases fracas, alteram a sua ionização com o PH, o que
afeta a excreção renal. O efeito de aprisionamento de iões, significa que um fármaco básico é mais
rapidamente excretado na urina ácida, visto que o pH baixo no interior do túbulo favorece a sua
ionização e, portanto, inibe a sua reabsorção. Por outro lado, os fármacos ácidos são mais facilmente
excretados se a urina for alcalina. A alcalinização da urina, por exemplo, é usada para acelerar a excreção
da aspirina em casos de superdosagem.

Função renal na criança e desenvolvimento:

Após os 5 meses de vida:
 A velocidade de filtração glomerular atinge as taxas do adulto;
 Fluxo sanguíneo renal atinge os valores dos adultos;
 A secreção tubular torna-se completa;
Um recém-nascido com menos de 34 semanas de gestação possui menos nefrónios que um recém-
nascido a termo, uma vez que, a nefrogénese só́ termina às 34 semanas e entre as 34 e as 46 semanas ocorre
a maturação glomerular. Este fenómeno também ocorre em pacientes com função renal diminuída.
Os ajustes das doses terapêuticas deveriam ser feitos com base na concentração plasmática para que
não tenha doses tóxicas. Aquilo que devemos alterar é a dose e NÃO a posologia (alterar o intervalo de
tempo não vai diminuir a concentração plasmática do fármaco)

Outras vias de excreção

Fármacos podem ser excretados totalmente ou parcialmente reabsorvidos a partir do intestino
delgado. Excreção pulmonar, por excreção brônquica ou alvéolos. A excreção pelos alvéolos é importante
no caso da anestesia geral gasosos. Também pode haver excreção por parte das glândulas exócrinas (suor,
leite materno, etc.), que é considerada acessória.
 Substâncias excretadas nas fezes são fármacos ingeridos, principalmente, por via oral e que não
foram absorvidos. Podem ser também metabolitos que foram excretados na bile ou secretados diretamente
no trato intestinal e que não sofrem reabsorção. (em alguns casos, o fármaco pode ser reabsorvido do lúmen
intestinal e voltar à circulação sistémica → Circulação entero-hepática)

Interações medicamentosas
 Por alterações da excreção dos fármacos:
o Alteração da ligação às proteínas e, consequentemente, da filtração.
o Inibição da secreção tubular

o Alteração do fluxo e/ou pH urinário: diuréticos

Excreção - resumo:
 A maioria dos fármacos atravessa, livremente o filtro glomerular não ser que apresentem uma
extensa ligação com proteínas plasmáticas.
 Muitos fármacos, especialmente ácido e bases fracas, são secretados ativamente para o interior do
túbulo renal, sendo eliminados mais rapidamente.
 Fármacos lipossolúveis são reabsorvidos passivamente por difusão no túbulo, não sendo
eficientemente eliminados na urina.
 Devido à partição pelo pH, ácido fracos são eliminados mais rapidamente em urina alcalina e vice-
versa.
vDiversos fármacos importantes são removidos predominantemente por eliminação renal, podendo
causar toxicidade em idosos e pacientes com doença renal
 Existem aspetos de interações fármaco-fármaco clinicamente importantes, provocadas por um
fármaco que reduz a eliminação renal de outro (os exemplos incluem diuréticos/lítio e
indometacina/metotrexato), mas são menos frequentes que as interações provocadas por alteração do
metabolismo dos fármacos.

Aplicações da farmacocinética

Taxa de eliminação total do fármaco

A avaliação da eliminação dos fármacos é feita através da taxa de eliminação total do fármaco, que é
o volume do plasma que contem o fármaco removido no corpo por unidade de tempo. Parâmetro
fundamental para avaliar a eliminação.
Medida de concentração plasmática em intervalos pré-estabelecidos durante uma administração intravenosa
constante até que um estado de equilíbrio seja alcançado (a taxa de entrada no organismo iguala a taxa de
eliminação).
Clearance (depuração) renal
A função renal e a eliminação por esta via são avaliadas pela Clearance renal (CLr). Esta é a
definida como o volume total de plasma que contem a quantidade de substância a ser removida pelos rins
por unidade de tempo.
É calculada a partir da concentração do plasma (Cp), da concentração da urina (Cu) e da velocidade
do fluxo da urina (Vu) através da seguinte equação:

Como é que a Clearance de um fármaco determina a sua concentração em estado estacionário no

plasma durante a administração contínua?
A clearance total de um fármaco (CL) é um parâmetro farmacocinético que relaciona a velocidade de
eliminação de um fármaco com a sua concentração no plasma

Velocidade de eliminação do fármaco = C X CL, sendo C a concentração de um fármaco no plasma

Num individuo, a CL pode ser medida através da determinação da concentração do fármaco em

unidades de mg/L a vários intervalos de tempo para uma velocidade constante da infusão intravenosa (X
mg/h)
Condição de estado-estacionário:

A velocidade de entrada no corpo de um fármaco é igual à sua velocidade de eliminação

X (mg/min)= Css x CL

Rearranjando: CL= X/ Css, sendo Css a concentração no plasma em condições de estado estacionário

A clearance total ( CL) de um fármaco é um parâmetro fundamental para descrever a sua

eliminação.CL determina a concentração no plasma em condições de estado estacionário Css

Css= velocidade de administração/CL

Para muitos fármacos o desaparecimento do plasma segue um decaimento exponencial. Aplica-se o

modelo de um compartimento, de volume Vd.
- Vd é um volume aparente que liga a quantidade de fármaco no corpo, a qualquer instante com a
concentração no plasma

Tempo de meia vida

Tempo de meia vida (t ½) para a eliminação é diretamente proporcional à velocidade de distribuição e
inversamente proporcional à clearance.
 Em condições de dosagem repetida, a concentração no plasma vai atingir um valor constante
 Em casos de emergência, é necessária a administração de uma dose complementar para que se atinja
a concentração terapêutica.

Limitações da farmacocinética
Dois pressupostos importantes apoiam a expectativa de que, ao relacionar a resposta de um fármaco
com sua concentração plasmática, seja possível reduzir a variabilidade das respostas ao ter em conta a
variação farmacocinética são:

1. Concentração Plasmática de um fármaco apresenta uma relação precisa com a concentração próximo
ao seu alvo
  É muito plausível nos casos de fármacos que atuam através de um alvo no sangue em circulação
e razoavelmente plausível para um fármaco com ação sobre uma enzima, canal iônico ou
recetores localizados na membrana celular
 É menos aceitável para o caso de recetores nucleares ou quando as células-alvo estão protegidas
pela barreira hemato-encefálica

2. Resposta ao Fármaco depende apenas da sua concentração ao redor do seu alvo

 Não se aplica a fármacos que formem uma ligação estável com seus alvos e, assim, produzem um
efeito com duração superior à sua presença em solução
 Em outros casos, fármacos em uso terapêutico têm sua ação somente após um determinado
tempo, ou gradualmente induzem tolerância ou adaptações fisiológicas que alteram a relação
entre a concentração e o efeito do fármaco de maneira tempo-dependente