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21. Medicamentos alternativos e e humorais. Os inibidores diretos da trombina

novos fármacos bloqueiam a trombina sem a necessidade de
cofatores e sem intervir em outros mecanismos
Os anticoagulantes tradicionalmente usados pró-trombóticos. Essa ação, independente de
no tratamento e na prevenção das doenças trom- cofatores, torna as antitrombinas drogas potentes
boembólicas são as heparinas e a varfarina. Essas para evitar a trombose, pois não há individuali-
medicações têm limitações importantes, como dade de ação, como ocorre com os coatores, e
a estreita janela terapêutica e a alta variação por ter ação direta, neutraliza a trombina onde
dose-resposta para cada indivíduo, demandando ela se encontrar. Os inibidores diretos da trom-
monitorização laboratorial frequente. Os AVK têm bina têm duas vantagens inquestionáveis em
muitas interações medicamentosas e podem ser substituição ao complexo antitrombina-hepa-
alterados até pela dieta (alimentos ricos em vita- rina: na plaquetopenia induzida por heparina e
mina K), provocando um importante problema, na deficiência congênita de antitrombina.(4)
principalmente quando a anticoagulação é indi-
cada por tempo indeterminado. A heparina é Hirudina
utilizada na prática clínica desde a década de
30.(1) Há vários efeitos colaterais relacionados ao A hirudina é um potente e específico inibidor
seu uso: hemorragias, osteoporose, reações cutâ- da trombina.(11) Ela consegue se ligar à trombina
neas, eosinofilia, alopecia, alterações nos testes com alta afinidade e especificidade, formando
da função hepática e hipercalcemia ocasional.(2,3) um complexo não covalente irreversível,
No entanto, um dos mais importantes é a trom- inibindo, assim, todas as funções proteolíticas
bocitopenia.(3,4) Devido a essas limitações, foram da trombina.(12) Ao contrário da heparina, a
necessárias pesquisas para o desenvolvimento de hirudina não é inativada pelo fator plaquetário
novas drogas anticoagulantes.(5) 4 e, como apresenta estrutura química diferente,
Os novos anticoagulantes são classificados não existe reação cruzada entra essas drogas.(13)
pelo seu mecanismo de ação (Quadro 23). É excretada pelo rim e é necessário o ajuste de
Atualmente, o principal uso desses fármacos doses em pacientes com insuficiência renal. O
alternativos é no tratamento de TIH. controle da droga é feito pelo TTPa (mantido a
1,5-2,5 vezes o valor do controle), e as principais
Heparinoides desvantagens são o custo e a falta de antídoto
para a mesma.(12) Alguns estudos mostram sua
O danaparoide, que é composto pelos sulfatos maior eficácia do que a enoxaparina na profi-
de heparan, dermatan e condroitina, tem sido laxia de TVP em cirurgias ortopédicas, sem haver
extensivamente utilizado na TIH num amplo diferenças significativas nas complicações, como
contexto de doenças. Apesar da ocorrência de sangramentos.(14)
15% de reações cruzadas de anticorpos contra Várias formas comerciais de hirudina são
a heparina in vivo, raramente causa piora de fabricadas através do emprego de biotecnologia
TIH.(6) O embasamento para seu uso provém de recombinante.(15) A lepirudina é uma hirudina
ensaios clínicos abertos e de série de casos.(7) O recombinante dissulfatada, estando indicada
danaparoide não está mais disponível nos EUA no tratamento da plaquetopenia induzida por
e Reino Unido, mas, onde está disponível, tem heparina, promovendo uma rápida e sustentada
sido largamente utilizado em pacientes com
recuperação da contagem de plaquetas, indi-
TIH.(8,9) Sua monitorização é feita pelos níveis de
cando uma ausência de reação cruzada, com
antifator Xa.
risco de sangramento semelhante ao da heparina.
Inibidores diretos da trombina O efeito adverso mais comum é o sangramento,
sendo outros efeitos as reações cutâneas, sepse,
A função primordial da trombina é provocar pneumonia e aumento das enzimas hepáticas.
a cisão da molécula de fibrinogênio, originando O uso por mais de 5 dias de lepirudina tem sido
o polipeptídeo A e o monômero de fibrina. A relacionado à formação de anticorpos IgG anti-
formação da fibrina segue, em um destino irre- hirudina. Nesses pacientes, há um aumento
versível, para consolidar a rede de fibrina, com maior de TTPa, necessitando de uma monitori-
ajuda do fator XII ativado.(10) A trombina, sem zação mais frequente.(16)
função fisiológica, tem que sofrer neutralização, Está aprovada na Europa, desde 1997, e nos
e dessa participam vários mecanismos celulares EUA, desde 1998, para o tratamento da TIH.(13)

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Argatrobana dade deixou seu uso com restrições importantes.

(23)
Em 2004, o Food and Drug Administration
É uma droga sintética que atua de forma desaprovou o uso da medicação devido aos
reversível, direta e seletiva. Atinge uma rápida seus importantes efeitos colaterais, sobretudo
eficácia terapêutica antitrombótica, com relacionados à hepatotoxicidade.(24) No Brasil,
um mínimo risco de sangramento e rápida essa medicação teve seu uso suspenso antes da
restauração da hemostasia no momento da comercialização.
descontinuação.(17) A argatrobana tem meia-vida
curta e, como a ligação com a trombina é rever- Dabigatrana
sível, torna-o mais seguro e com menor risco
de sangramento em relação à hirudina recom- Recentemente, foi lançado no mercado
binante.(18) É necessária precaução em pacientes brasileiro o etexilato de dabigatrana, um
portadores de disfunção hepática, já que essa é a inibidor reversível do sítio ativo da trombina. É
via de excreção. Não há necessidade de ajuste de um agente para uso oral que prescinde de moni-
dose em portadores de insuficiência renal.(19) Em torização laboratorial. Cerca de 80% da droga
junho de 2000, o Food and Drug Administration é excretada via renal, não sendo recomendável
aprovou a droga para uso na trombocitopenia seu uso em pacientes com insuficiência renal
provocada por heparina. Esse fármaco foi utili- moderada a grave. Esse fármaco foi testado em
zado, na maioria dos casos, em pacientes com ensaios clínicos de fase III na prevenção de TEV
cardiopatia isquêmica agudizada, tendo sido em cirurgias ortopédicas, sendo comparado à
aplicado em pacientes com TEV em pequenas enoxaparina. Deve ser iniciado de 1-4 h após o
séries de casos.(20) A sua monitorização é feita término da cirurgia na dose de 110 mg. Deve
pelo TTPa, mantendo-o entre 1,5-3 vezes o ser aumentado para 220 mg no dia subsequente
controle (não excedendo 100 s).(21) se não houver sangramento, mantendo-se sua
administração até o total de 10 dias. Na maioria
Ximelagatrana dos estudos, não houve diferenças estatistica-
mente significativas nos desfechos de incidência
Este fármaco foi uma esperança promissora de TEV, sangramento e mortalidade.(25-27) Pode
como um inibidor direto da trombina, pois era ser uma alternativa às HBPM na prevenção de
o primeiro que poderia ser administrado por via TEV em pacientes ortopédicos. Um recente
oral.(22) Seria uma ótima opção terapêutica para ensaio clínico randomizado de não inferioridade
pacientes que necessitariam de anticoagulação comparou a dabigatrana (em dose fixa de 150 mg
prolongada por prescindir de monitorização. duas vezes ao dia, sem controle laboratorial)
Entretanto, a alta incidência de hepatotoxici- com varfarina (RNI alvo entre 2-3), demons-

Quadro 23 - Classificação dos novos anticoagulantes por seu mecanismo de ação.

Anticoagulantes indiretos Fármacos
Mediados por antitrombina • Fondaparinux
• Idraparinux
• SSR12517E, SR123781A
Mediado pelo cofator-II da heparina • Odiparcil
Mediado pela proteína C • ART-123
Anticoagulantes Diretos
Fator IXa • RB006, TTP889
Fator Xa • Razaxabana
• Otamixabana
• Apixabana
• Rivaroxabana
• DX9065a, LY517717, YM150, DU176b, PRT054021
Trombina • Dabigatrana
• Pegmusirudina
• Flovagatrana
Adaptado do estudo de Weitz  et al.(30)

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trando igual eficácia e segurança no tratamento pédicas. Houve uma diminuição de 50-60%
de TEV aguda.(28) Essa é uma primeira evidência desses eventos, e apresentou maior eficácia do
consistente para o seu uso na prática clínica, que a enoxaparina.(30) Um estudo envolvendo
mas é prudente observar os relatos de farma- 2.213 pacientes com TEP comparou a eficiência
covigilância, bem como estudos posteriores que da fondaparinux vs. heparina convencional. A
corroborem esses resultados. Apesar de não incidência de recidiva foi igual nos dois grupos,
ter sido testada no contexto de TIH, como no e não houve diferenças significativas quanto à
Brasil não são disponíveis fármacos alternativos
incidência de sangramentos maiores, tromboci-
as heparinas, talvez possa já ser utilizado nessa
indicação. topenia ou morte.(31)

Bivalirudina Idraparinux

É um polipetídeo semissintético, diferindo Ainda se encontra em estudo, e é um análogo

da hirudina por ser um inibidor de menor afini- da fondaparinux. Tem ação mais prolongada e
dade, promovendo apenas a inibição temporária pode ser administrado por via s.c. uma vez por
da trombina. Sua meia-vida é mais curta, resul- semana.(32) Estudos iniciais demonstraram um
tando em um perfil de segurança mais favorável. aumento da taxa de sangramento e uma maior
Foi mais testado na cardiopatia isquêmica, sendo recorrência de TEV nos primeiros 10 dias, sendo,
seu uso em TEV apresentado apenas em relatos portanto, recomendado iniciar com HBPM na
de caso de TIH.(29) fase aguda e continuar com idraparinux. Como
vantagem, há a possibilidade de reversão do
Inibidores do fator Xa efeito anticoagulante com um antídoto especí-
(pentassacarídeos sintéticos) fico (avidina).

Os inibidores do fator Xa podem agir dire- Razaxabana

tamente, ligando-se ao sitio ativo de ação,
ou indiretamente, catalisando a ação da É um pentassacarídeo que poderá ser
antitrombina. usado por via oral. Resultados preliminares de
um estudo randomizado em fase II mostram
Fondaparinux sua maior eficácia do que a enoxaparina na
prevenção de TVP em cirurgias ortopédicas, mas
É um pentassacarídeo sintético análogo têm-se observado hemorragias mais importantes,
da heparina, uma espécie de heparina símile, principalmente no local da cirurgia.(33)
inibidor seletivo do fator Xa, não se ligando às
plaquetas ou ao fator plaquetário 4. Sua grande Apixabana
limitação é a não reversibilidade pelo sulfato
de protamina. A sua eficácia tem sido demons- É uma variante da razaxabana com vanta-
trada em pacientes com maior risco de eventos gens farmacocinéticas (maior biodisponibilidade
tromboembólicos e submetidos a cirurgias orto- e meia-vida mais longa). Um ensaio clínico para

Quadro 24 - Doses recomendadas de fármacos alternativos para uso em TEV.

Fármacos Dose terapêutica Dose profilática
Danaparoide 1.500-2.250 UI s.c. a cada 12 h 750 UI s.c. a cada 8-12 h
Argatrobana 2 µg/kg/min i.v. continua NA
Lepirudina 0,4 mg/kg i.v. em bolus, seguido de 0,15 mg/kg/h i.v. continua 25 mg s.c. a cada 12 h
ou
0,75-2 mg/kg s.c. cada 12 h
Fondaparinux 50-100 kg de peso: 7,5 mg s.c. a cada 24 h 2,5 mg s.c. a cada 24 h
< 50 kg de peso: 5 mg s.c. a cada 24 h
> 100 kg de peso: 10 mg s.c. a cada 24 h
Dabigatrana 150 mg v.o. a cada 12 h 110 mg v.o. 1-4 h após a cirurgia
No dia seguinte, 220 mg v.o. a
cada 24 h
NA: Não avaliado. Adaptado de estudos anteriores.(9,30)

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profilaxia do TEV em pacientes ortopédicos 3) Tendo em vista a não disponibilidade

comparando o uso de apixabana (doses diárias da maioria desses fármacos no mercado
5 e 10 mg/dia, em regimes de uma ou duas brasileiro, o seu uso assistencial deverá
vezes ao dia) com o de varfarina ou enoxaparina ser autorizado pela ANVISA e no âmbito
demonstrou uma redução da incidência de TEV de projetos de pesquisa aprovados pela
e da mortalidade total com todas as doses.(34) Na Comissão Nacional de Ética em Pesquisa.(D)
dose diária de 5 mg (2,5 mg duas vezes ou 5 mg
uma vez), houve menor incidência de sangra- Referências
mento. Estudos para tratamento de TEV estão
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em andamento. past, present, and future. Arch Intern Med.
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thrombocytopenia, paradoxical thromboembolism, and
É um derivado da oxazolidona que inibe o other side effects of heparin therapy. Med Clin North
fator Xa e tem excelente biodisponibilidade oral Am. 1998;82(3):635‑58.
3. Crowther MA, Ginsberg JS, Tollefsen DM, Blinder
e meia-vida de 9 h.(29) Um grande ensaio clinico MA. Heparin. In: Hoffman R, Benz E, Shattil SJ, Furie
em pacientes submetidos a cirurgias ortopédicas B, Cohen H,   et  al. Hematology basic principles and
maiores comparando o uso de rivaroxabana practice. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2000. p.
(10 mg/dia, v.o., iniciado 6-8 h após a cirurgia) 2046-56.
4. Eitzman DT, Chi L, Saggin L, Schwartz RS, Lucchesi
com o de enoxaparina s.c. (40 mg/dia, iniciada BR, Fay WP. Heparin neutralization by platelet-
na noite anterior), demonstrou uma redução rich thrombi. Role of platelet factor 4. Circulation.
em 49% no desfecho combinado de TEV e 1994;89(4):1523-9.
­mortalidade, sem aumento no risco de sangra- 5. Weitz JI, Hirsh J, Samama MM. New anticoagulant drugs:
the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and
mento.(35) A rivaroxabana também foi avaliado Thrombolytic Therapy. Chest. 2004;126(3 Suppl):265S-
para o tratamento de TVP proximal através de 286S.
estudos de dose-resposta (fase II), os quais veri- 6. Warketin TE. Danaparoid (Orgaran®) for the treatment
ficaram uma redução da progressão do trombo of heparin-induced thrombocytopenia (HIT) and
thrombosis: effects on in vivo thrombin and cross-
e de desfechos clínicos, mas sem relação com a linked fibrin generation, and evaluation of the clinic
dose do fármaco.(36) significance on in vivo cross-reactivity (XR) of danaparoid
for HIT-IgG [abstract]. Blood. 1996;88(Suppl 1):626A.
Outros fármacos anticoagulantes 7. Chong BH, Gallus AS, Cade JF, Magnani H, Manoharan
A, Oldmeadow M,  et al. Prospective randomised open-
Alguns novos fármacos estão sendo testados label comparison of danaparoid with dextran 70 in the
treatment of heparin-induced thrombocytopaenia with
em estudos experimentais e em ensaios clínicos thrombosis: a clinical outcome study. Thromb Haemost.
de fase II para a profilaxia de TEV, entre eles os 2001;86(5):1170-5.
inibidores da propagação da coagulação (DPC 8. Ibbotson T, Perry CM. Danaparoid: a review of its use
906, trombomodulina solúvel) e os moduladores in thromboembolic and coagulation disorders. Drugs.
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da atividade fibrinolítica endógena (inibidores 9. Hassell K. The management of patients with heparin-
de PAI-1, inibidores TAFIa e inibidores do fator induced thrombocytopenia who require anticoagulant
XIIIa). Aguardam-se os resultados de ensaios therapy. Chest. 2005;127(2 Suppl):1S-8S.
clínicos de fase III para se definir o seu papel na 10. Mosesson MW. Fibrin polymerization and its regulatory
role in hemostasis. J Lab Clin Med. 1990;116(1):8-17.
prática assistencial.(5) 11. Greinacher A, Völpel H, Janssens U, Hach-Wunderle V,
As doses recomendadas para os fármacos Kemkes-Matthes B, Eichler P,  et al. Recombinant hirudin
alternativos estão descritos no Quadro 24. (lepirudin) provides safe and effective anticoagulation
in patients with heparin-induced thrombocytopenia: a
As recomendações são as seguintes: prospective study. Circulation. 1999;99(1):73-80.
1) Fármacos alternativos, como dana- 12. Tsuda Y, Szewczuk Z, Wang J, Yue SY, Purisima E,
paroide, hirudina recombinante e Konishi Y. Interactions of hirudin-based inhibitor with
fondaparinux, podem ser utilizados nos thrombin: critical role of the IleH59 side chain of the
inhibitor. Biochemistry. 1995;34(27):8708-14.
casos de ­trombocitopenia autoimune 13. Kelton JG. The clinical management of heparin-induced
induzida por heparina.(C) thrombocytopenia. Semin Hematol. 1999;36(1 Suppl
2) Os resultados dos ensaios clínicos ­disponíveis 1):17-21.
não permitem recomendar esses novos 14. Greinacher A, Eichler P, Albrecht D, Strobel U, Pötzsch B,
Eriksson BI. Antihirudin antibodies following low-dose
fármacos como tratamento de eleição subcutaneous treatment with desirudin for thrombosis
em  substituição das heparinas e cumarí- prophylaxis after hip-replacement surgery: incidence
nicos.(D) and clinical relevance. Blood. 2003;101(7):2617-9.

J Bras Pneumol. 2010;36(supl.1):S1-S68

68 Terra-Filho M, Menna-Barreto SS e Colaboradores

15. Lubenow N, Eichler P, Lietz T, Greinacher A; Hit 28. Schulman S, Kearon C, Kakkar AK, Mismetti P, Schellong
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