*

DISCIPLINA: TOXICOLOGIA - PTL 5132

PROFESSORA ARIANE LAURENTI
 * Renascença e
RENASCENÇA * Idade Moderna/Contemporânea
Paracelsus (1493-1541): formulou o conceito da “relação dose-resposta”.
Considerou o agente tóxico como uma entidade química; estabeleceu a
experimentação como essencial para a análise de respostas frente a substâncias
químicas; propôs distinguir, nas substâncias químicas, as propriedades
terapêuticas daquelas tóxicas, que as vezes, mas nem sempre, são indistinguíveis,
exceto pela dose e verificar o grau de especificidade dos agentes e seus efeitos.

REVOLUÇÃO INDUSTRIAL (1775): doenças profissionais

IDADE MODERNA/CONTEMPORÂNEA: fase científica
 Orfila (1787-1853) - Pai da Toxicologia Forense
- Toxicologia é separada da farmacologia; - Toxicologia forense-autópsia e exames químicos de
amostras biológicas; - Análise toxicológica: Marsh (1836), Reinsh (1841), Frezenius e Babo
(1846); - Estudos de mecanismos de ação; - Ehrlich (1854 – 1915): teoria dos receptores; -
Novos antídotos: BAL, nitrito e tiossulfato; - Estudos de novos tóxicos: organoclorados e
organofosforados.
APÓS A 2ª GUERRA MUNDIAL
 Arnold Lehman (1955): período de grande desenvolvimento em mecanismos de ação, novos
antídotos, toxicologia preventiva e preditiva, toxicologia comportamental, Imunotoxicologia,
ecotoxicologia, e padrões de segurança.
*TOXICOLOGIA
DEFINIÇÃO
* toxicologia é uma ciência aplicada multi, inter e transdisciplinar, que estuda
a interação entre substâncias químicas e organismos vivos (humanos ou não),
sob determinadas condições de exposição, bem como o risco e a segurança
dessa exposição para a prevenção, o diagnóstico e o tratamento de possíveis
efeitos nocivos e intoxicações.
 ÁREAS E CAMPOS DE ATUAÇÃO DA TOXICOLOGIA

Toxicologia Toxicologia
Toxicologia Toxicologia Toxicologia Toxicologia Toxicologia experimental,
Ambiental e
alimentos medicamentos ocupacional social forense analítica e
Ecotoxicologia
clínica

Toxicologia na indústria Toxicologia na pesquisa: ex:

farmacêutica: ex: trabalhar para realizar estudos de substâncias
que novos medicamentos sejam ASPECTOS nocivas, em ambiente
cada vez mais seguros; controlado, que repliquem as
aumentar a sua seletividade; exposições que os seres vivos
diminuir a sua reatividade a possam sofrer, objetivando
alvos não pretendidos no identificar os perigos e riscos
organismo. frente a uma possível exposição.

Clínicos Analíticos Investigativos

e e e
emergenciais experimentais Médico-legais
CAMPOS DE ATUAÇÃO DA TOXICOLOGIA
 FARMACÊUTICO NA TOXICOLOGIA

 Farmacêutico em análise de solo

 Farmacêutica criminalista
 Farmacêutico em toxicologia analítica
 Farmacêutico em toxicologia clínica
 Farmacêutico em toxicologia de alimentos
 Farmacêutico em toxicologia de cosméticos
 Farmacêutico em toxicologia veterinária
 Farmacêutico em toxicologia de emergência
 Farmacêutico em toxicologia de medicamentos
 Farmacêutico em toxicologia experimental
 Farmacêutico em toxicologia forense
 EVOLUÇÃO DA TOXICOLOGIA NO TEMPO E NA
HISTÓRIA
ED 1 – ENTREGA pela Dupla - DIA 13/09 OU 14/09, CONFORME a TURMA

Estude e responda:

1. Existe diferença entre toxicologia e farmacologia do ponto de vista da ação das

substâncias exógenas nos organismos vivos? Sim ou não? justifique sua
afirmação com base em conceitos científicos.
2. Há quatro pressupostos formulados por Philippus Aureolus Theophrastus
Bombastus von Hohenheim (Paracelsus) na renascença, que constituem ainda
hoje elementos pilares na ciência aplicada toxicologia. Cite cada um deles e os
explique, a luz dos conhecimentos científicos atuais.
3. Há diferença conceitual entre ciência básica, ciência aplicada, tecnologia e
inovação. Apresente a diferença entre estes quatro conceitos e exemplifique
4. Trace um recorte histórico da toxicologia a partir do momento em que ela passa a
ser considerada uma ciência e qual o(s) marco(s) histórico(s) fundamental(ais),
do ponto de vista científico, que determinam a passagem de um conhecimento
considerado metafísico e magia para material e científico.
 OBJETIVOS da Toxicologia
PREVENIR

INTOXICAÇÕES
DIAGNOSTICAR
IDENTIFICANDO
PERIGO E RISCO na
exposição a substâncias ou
produtos químicos.
TRATAR

Alguns denominam a toxicologia como “Ciência da Segurança”, pois nos últimos

anos passou de: uma ciência aplicada focada no estudo de venenos e efeitos adversos
à exposições químicas para dedicar-se também ao estudo da segurança.
DEVE PROTEGER A SAÚDE PÚBLICA e AMBIENTAL.
* Classificação de agentes
tóxicos por:
Natureza: naturais e sintéticos
Órgão de ação: SNC, fígado, rins ...
Uso: inseticida, medicamento...
Fonte: industrial, alimentar...

Efeito: depressor do SNC, cancerígeno, genotóxico...

Estado físico: aerossol, líquido, gasoso...
Estrutura química: aminas, hidrocarbonetos...
Potencial tóxico: muito tóxico, moderadamente tóxico...
Mecanismo de ação: metemoglobinizante, anticolinesterásico
Geral: agentes ocupacionais, poluentes do ar/água...
* CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
EFEITOS TÓXICOS OU ADVERSOS DE ACORDO COM :
A) TEMPO DE MANIFESTAÇÃO
• Efeito agudo: ocorre em curto espaço de tempo, logo após a exposição ao agente tóxico;
• Efeito crônico: efeito manifestado após exposição prolongada (meses ou anos);
B) ABRANGÊNCIA DE ATUAÇÃO
• Efeito local: ocorre no local de primeiro contato entre o agente tóxico e o organismo;
• Efeito sistêmico: ocorre após distribuição do toxicante ao órgão-alvo (local ≠ do contato).
C) REVERSIBILIDADE DO EFEITO
• Efeito reversível: sistema afetado tem capacidade regenerativa (dano reversível);
• Efeito irreversível: sistema afetado sem capacidade regenerativa (dano irreversível).
D) INTERAÇÃO ENTRE AGENTES TÓXICOS
• Efeito aditivo: efeito final entre duas ou mais substâncias sobre o organismo = a soma dos
efeitos produzidos individualmente.
• Efeito sinérgico: efeito entre duas ou mais substâncias, combinadas, sobre o organismo >
do que a soma dos efeitos individuais.
• Efeito de potenciação: o efeito de uma substância tóxica sobre o organismo é  por outra
não tóxica.
• Efeito antagonista: quando substâncias interferem na ação uma da outra  o
efeito final sobre o organismo .
 * CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
* Agente tóxico ou toxicante: substância capaz de gerar efeitos nocivos aos
tecidos, órgãos ou processos biológicos de organismos vivos.

* Veneno: termo utilizado para designar substâncias animais ou vegetais utilizadas

para autodefesa ou predação.

* Droga: Medicina - substância com potencial de prevenir ou curar doenças ou

aumentar o bem-estar físico ou mental.
Farmácia - agente químico que altera os processos bioquímicos e
fisiológicos de tecidos ou organismos.
Contexto legal e uso corrente - substância psicoativa ilícita (haxixe, LSD, etc)
ou legal com uso regulado por lei (THC, BZP etc), que provoca alterações do
estado de consciência e pode gerar dependência.
 Toxicologista – pessoa certificada, por uma organização reconhecida internacionalmente,
responsável pelo padrão de competência profissional no campo da toxicologia. A SBTOX tem
trabalhado para trazer para o Brasil a prova de certificação de toxicologista da American Board
of Toxicology. Atualmente, a SBTOX, confere o título de toxicologista, que não é título
acadêmico, à todos os seus sócios candidatos ao título, exceto membros da categoria estudantes, com pelo
menos 1 ano de filiação e em dia com os deveres estatutários, mediante aferição de títulos
acadêmicos, de educação continuada e de atividades profissionais ligadas à toxicologia.
* CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
* Fármaco: substância com estrutura química definida dotada de
propriedade farmacológica (capaz de modificar ou explorar o
sistema fisiológico ou estado patológico, em benefício do
organismo).
Ex: ópio = droga; morfina= fármaco
maconha = droga; 9 THC = fármaco

* Xenobiótico: substância estranha ao organismo, pode ser benéfica

ou maléfica.
* Antídoto:substância capaz de combater ou reduzir o efeito de
outra, particularmente tóxica, mediante ação química
relativamente específica (sobre po toxicante).
* Toxina: geralmente se refere à substância tóxica produzida por
plantas, animais e microrganismos.
* Toxinologia: estuda especificamente os efeitos nocivos das
toxinas.
* CONCEITOS BÁSICOS EM
TOXICOLOGIA
Dose
 Quantidade total de substância, geralmente por unidade de massa
corporal, à qual um organismo é exposto (mg de substância/kg de peso
corpóreo) por uma via específica.

Biodisponibilidade
 Fração de uma dose administrada que atinge a circulação sistêmica
e portanto se torna disponível bioquimicamente.

Um dos conceitos fundamentais em toxicologia - um efeito adverso é

dependente da dose da substância tóxica que atinge um órgão ou tecido alvo.
Exceto produtos químicos que reagem topicamente com o organismo, o toxicante é
absorvido na circulação e distribuído para um alvo biológico.
De uma perspectiva toxicológica:
BIODISPONIBILIDADE é uma boa indicação da dose biologicamente efetiva pois implica no
movimento do produto químico na circulação sistêmica (enfoque da definição de
biodisponibilidade em toxicologia - Casarett  Doull, 2001).
* CONCEITOS BÁSICOS EM
TOXICOLOGIA

Toxicidade
Capacidade inerente a um agente tóxico de
produzir um efeito deletério no organismo.

Ou seja, é a propriedade toxicológica que

fornece a medida relativa do potencial
tóxico da substância sob certas condições
específicas de exposição.
 * Toxicidade e Dose Letal 50 (DL50)
O grau de toxicidade aguda de uma substância é avaliado
quantitativamente pela medida da DL50. A DL50 é a dose
estatisticamente determinada, a partir de experimentação,
necessária para matar metade dos indivíduos submetidos ao teste.
 HELP
CLASSIFICAÇÃO
SOCORRO
AIUTO DA
TOXICIDADE
(com dose fixa)

LC ou CL = CONCENTRAÇÃO LETAL; LD ou DL = DOSE LETAL

 TIPOS DE TOXICIDADE
Toxicidade aguda – exposição em geral única e de alta dosagem, ou
seriada porém dentro de um período de 24 horas. A morte é a maior
preocupação embora efeitos não-letais também ocorram. A toxicidade
aguda é expressa pelo parâmetro DL50, (dose letal a 50%, que significa a quantidade
em mg/kg - substância/p.c.- necessária para matar 50% dos indivíduos submetidos
ao teste com o agente tóxico).

Toxicidade crônica - expressa a toxicidade cumulativa de um

agente tóxico em períodos de exposição acima de 28 dias.

 Toxicidade a curto prazo - informações toxicológicas obtidas após um

período de 28 dias em que os indivíduos recebem doses diárias do
toxicante.
 Toxicidade a médio prazo - informações toxicológicas obtidas dentro
de um período não superior a 10% da vida média dos indivíduos
submetidos a doses repetidas do toxicante.
 Toxicidade a longo prazo - informações toxicológicas obtidas pela
administração diária do agente toxicante a um indivíduo num período
de cerca 12 meses.
 * LIMITAÇÃO DA DL50
EFEITOS NÃO LETAIS E CRÔNICOS
* As toxicidades agudas representadas pelos valores de DL50, têm valor
limitado na expressão de riscos para os humanos. Isso porque a morte por
exposição a uma substância tóxica é relativamente rara.

* Mais preocupantes são os efeitos subletais que tanto podem ser

reversíveis quanto resultarem em um dano permanente.

* Osefeitos reversíveis subletais são obviamente importantes com o uso de

drogas, onde a morte por exposição a um agente terapêutico é raro mas
outros efeitos adversos geralmente são observados.
Por sua própria natureza, as drogas alteram os processos biológicos;
portanto, o potencial de dano é quase sempre presente. A principal
consideração ao estabelecer a dose do medicamento é encontrar uma dose
que tenha um efeito terapêutico adequado sem efeitos colaterais ou adversos
indesejáveis. A diferença entre a dose efetiva e a dose prejudicial refletem a
margem de segurança.

* De preocupação particular é o potencial carcinogênico de muitas

substâncias, que embora muitas vezes fatal, não é um efeito agudo e sim
crônico portanto não compõe as tabelas de valores de DL50.
* Relação dose, efeito e resposta
Relação dose-efeito

Curva dose-efeito - relação entre a dose e a magnitude de um efeito

graduado, em um indivíduo. Estas curvas podem adotar distintas formas,
lineares ou não.
Como é preferível trabalhar com uma relação linear entre dose e efeito,
utiliza-se geralmente o logaritmo da dose ou da concentração.
Para cada efeito, há uma curva dose-resposta diferente.
Relação dose-resposta - fatores considerados
Os tóxicos têm efeitos variados sobre os
organismos e quantitativamente, essas variações
incluem: níveis mínimos nos quais o início do
efeito é observado; sensibilidade do organismo
a pequenos incrementos de tóxicos e; níveis nos
quais o efeito final ocorre na maioria dos
organismos expostos.
Um conceito importante pertinente à relação
dose-resposta é o de dose limite, abaixo da
qual não há resposta (NOAEL = no observed
adverse effects level).
ED 1 – ENTREGA pela Dupla - DIA 13/09 OU 14/09, CONFORME a TURMA
5. As figuras 1 e 2 abaixo são, respectivamente , curva dose-resposta com limiar de segurança e
sem limiar de segurança. Explique o formato de cada uma das curvas e o comportamento do
organismo frente a cada dose administrada.
Relação dose-resposta

Curva dose-resposta - relação entre a

dose de uma substância e a proporção
da população de indivíduos de uma
população que responde quantitati-
vamente a um efeito específico. Em
geral são curvas sigmóides, a resposta
pode ser variável para cada indivíduo
(tolerância” própria).
TOXICIDADE RELATIVA
 Se a substância é tóxica – toxicidade depende do tipo
de organismo exposto, da quantidade da substância e da
via de exposição.
EX: COBRE - alguns ppm (partes por milhão) de cobre na água potável
podem ser aceitáveis por humanos, mas nesse nível é mortal para algumas
algas essenciais ao ambiente aquático.
PORÉM EM UMA CONCENTRAÇÃO DA ORDEM DE:
-alguns ppb (partes por bilhão) o cobre é um nutriente necessário para o
crescimento algal.

O grau de dano causado pelo toxicante pode depender

fortemente da via de exposição - pele, inalação, venosa
ou ingestão.
EX: METAMIDOFÓS
METAMIDOFÓS – inseticida acaricida sistêmico organofosforado, utilizado na
pulverização foliar dos cultivares de amendoim, feijão, soja, tomate etc.
DL50 oral = 10 -30 mg/kg (coelhos) e 30 mg/kg (ratos)
DL50 dermal = 50 mg/kg (ratos )

Qual é o
objetivo do
acaricida?

NOAEL* *NOAEL = NO
OBSERVED ADVERSE
EFFECT LEVEL

EXTRAPOLAÇÃO PARA HUMANOS – as doses usadas nos animais é ajustada

levando em consideração as diferenças entre tamanho (massa) e
metabolismo.
 * TOXICIDADE RELATIVA
À EXPOSIÇÃO TERAPÊUTICA DE UMA SUBSTÂNCIA

EXPOSIÇÃO REVERSÍVEL

IRREVERSÍVEL
EFEITO

EFEITO MARGEM DE SEGURANÇA EFEITO

SUBLETAL LETAL

HIPOSENSIBILIDADE

NORMALIDADE
HIPERSENSIBILIDADE
* TOXICIDADE E RISCO
* Risco = probabilidade de uma substância gerar um efeito adverso previsível
sob determinadas condições específicas de exposição.
Ex: Estricnina - dose fatal = 30 mg dose única; fracionar 30 mg de estricnina
(dose total) em 3 mg/dia, por 10 dias, reduz a probabilidade de fatalidade, e
passa a ser pouco ou não tóxica quando administrada distribuída no tempo. A
razão para isso é que o corpo pode reparar o dano ou neutralizar o efeito, de
cada dose, se ocorrer um intervalo de tempo suficiente entre as doses.
* Nem sempre a substância de maior toxicidade será a de maior risco, pois
tudo depende das condições de exposição.
 * CONCEITOS BÁSICOS EM TOXICOLOGIA
É preciso manter em mente que:
A toxicologia fornece informações e conhecimentos críticos que devem ser
usados ​por agências reguladoras, tomadores de decisão e legisladores para
implantar programas e políticas que limitem a exposição a toxicantes, previnam
ou reduzam a probabilidade de que uma doença ou um efeito adverso interfira
na saúde.
1) A dose ou concentração do produto químico ou da substância a que uma pessoa é
exposta é importante, pois em tese todas as substâncias possuem um potencial de
toxicidade quando administradas sob certas condições de exposição e dosagem.
2) Mesmo exposições à baixa dosagem podem ter significado biológico ou levar a um
efeito adverso à saúde, se a exposição for contínua ou ocorrer durante uma janela
crítica de desenvolvimento do organismo.
3) Nem todos irão responder exatamente da mesma maneira ao mesmo
toxicante. Muitos fatores, além da quantidade e da duração da exposição, como a
suscetibilidade do indivíduo , a idade ou uma doença estabelecida, afetam a resposta.
3) Há momentos na vida de maior suscetibilidade como: períodos de diferenciação
celular ativa e crescimento uterino; primeira infância ou adolescência quando o
cérebro continua a se desenvolver; velhice mediante a diminuição metabólica e a
presença de patologias típicas da idade; gravidez ou lactação.
 ED 1 – ENTREGA pela Dupla - DIA 13/09 OU 14/09, CONFORME a TURMA
COM BASE NOS SLIDES ANTERIORES e ESTUDOS COMPLEMENTARES, RESPONDA COM SUA DUPLA:
6) No slide 17, há duas colunas expressando a toxicidade com unidades diferentes: LC =
CONCENTRAÇÃO LETAL e LD = DOSE LETAL. Defina concentração e dose e com base nessas
definições, diga porque foram empregadas unidades de medida diferentes: ppm e mg/kg?
7) Efeitos tóxicos e toxicidade são conceitos diferentes? Sim ou não? Se sim, qual a diferença entre
elas?
8) Com base na diferença entre os conceitos de risco e perigo, identifique as situações abaixo com a
letra R para condição de risco e com a P para a condição de perigo:
( ) morte de um indivíduo por nadar em um lago contendo materiais tóxicos
( ) diminuição da biodiversidade da vida aquática sob condições de contaminação química do corpo
d’água em questão
( ) morte de indivíduos da população de Angra dos Reis (RJ) por vazamento de radiação da usina
nuclear de Angra I ou II
( ) morte de um morador de uma comunidade carioca ao caminhar pelas ruas durante uma blitz
policial contra o tráfico de drogas
( ) contrair o vírus do HIV ao manter relações sexuais, com uma pessoa infectada, sem o uso de
preservativo
( ) sofrer irritação dos órgãos respiratórios por contato com o ozônio, poderoso agente oxidante em
altas concentrações
( ) sofrer intoxicação grave pela inalação de vapores de gasolina quando estiver abastecendo o seu
carro
( ) tornar-se alcoolista com o consumo diário e sistemático de etanol.
 PRÓXIMA AULA
TOXICOCINÉTICA – PARTE 1
* DA EXPOSIÇÃO À INTOXICAÇÃO
“Intoxicação = processo patológico causado por substâncias
endógenas ou exógenas, caracterizado por desequilíbrio fisiológico
como consequência das alterações bioquímicas no organismo.
O processo de intoxicação é evidenciado por sinais e sintomas ou
mediante dados laboratoriais, e se desenvolve em fases: exposição,
toxicocinética  toxicodinâmica, clínica.”(MORAES, et al 1991).