DA EXPOSIÇÃO À INTOXICAÇÃO

fases da intoxicação
manifestação
contato movimento biológica
II - TOXICOCINÉTICA

estudo da velocidade
com a qual ocorre a
alteração da
concentração de
toxicantes, dentro do
organismo, por unidade
de tempo.
 FASES DA TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO DISTRIBUIÇÃO BIOTRANSFORMAÇÃO ELIMINAÇÃO

ADBE
ABSORÇÃO

Sangue
Portal

ELIMINAÇÃO
 TOXICOCINÉTICA
ABSORÇÃO

A absorção é aquele conjunto de processos ativos e passivos

que permite a passagem de uma substância do seu local de
administração para a circulação sistêmica.
 ABSORÇÃO CUTÂNEA
• Dificultada pelo extrato
córneo Fatores que influenciam
 Relacionados ao A.T.
 lipossolubilidade, tamanho da
molécula, grau de dissociação,
viscosidade, volatilidade.
 Relacionados ao organismo
 Superfície corpórea, integridade
da pele, vascularização no local
de contato, pilosidades
 Relacionados à presença de outras
substâncias na pele
 Vasoconstritores, veículos, água,
agentes tensoativos, solventes
orgânicos.
 ABSORÇÃO GASTRINTESTINAL

FATORES QUE INFLUENCIAM

 Relacionados ao toxicante
 Lipossolubilidade
 Dissociação
 Propriedades irritativas
e eméticas
 Resistência ao pH estomacal, enzimas
digestivas e enzimas da microflora
intestinal.
 Relacionados ao organismo
 Estado de plenitude ou vacuidade GI
 Concentração enzimática e acidez
 Motilidade intestinal
 Relacionados à exposição
 Efeito de primeira passagem
 ABSORÇÃO PULMONAR

FATORES QUE INFLUENCIAM

 Relacionados ao toxicante
 Absorção – forma física: Gás, Vapor ou
Aerodispersóide (partícula sólida e
líquida);
 Hidrossolubilidade
 Solubilidade no ou reação com o sangue
 Relacionados ao organismo
 Umidade das mucosas
 Temperatura e pressão
 Freqüência cardíaca e respiratória
 Extensa área de absorção – superfície
pulmonar ~90 m2
 Rápida intoxicação – área capilar cerca de
140 m2
TOXICOCINÉTICA
DISTRIBUIÇÃO

Permite o acesso das substâncias aos

sítios alvo da ação e de eliminação, e
condiciona as concentrações que serão
alcançadas em cada um dos tecidos.
 DISTRIBUIÇÃO
FATORES INTERFERENTES
 DISTRIBUIÇÃO
Ligação às proteínas plasmáticas
 DISTRIBUIÇÃO
Ligação a órgãos – fígado e rins
 O fluxo sangüíneo  fundamental na distribuição – fígado, rins e baço
recebem cerca de ¾ do fluxo sangüíneo e tendem a acumular os toxicantes.

RINS - destaque especial - embora representem menos de 1% do peso corporal,

recebem de 20 a 25% do débito cardíaco.

quanto > a irrigação do órgão > o contato do toxicante com o alvo

Ex1: Pb  30 min após exposição    = 50 vezes > que [plasmática]

 Proteínas intracelulares - fundamentais na ligação dos toxicantes ao tecido

hepático e renal, isso pode alterar a distribuição do toxicante.
fração ligada ao tecido > que fração ligada às proteínas plasmáticas

Ex2: Cd, Cu e Zn   na metalotioneína > [plasmática]

LEMBRAR - HÁ SUBSTÂNCIAS QUE NÃO PERCORREM A VIA ENTERO-HEPÁTICA E SÃO

DISTRIBUÍDAS POR EXEMPLO PELA VEIA CAVA AO ÁTRIO DIREITO. Ex: absorção sublingual -
efeito mais rápido e intenso em situações agudas, como no tratamento de crise anginosa com
nitroglicerina ou de crise hipertensiva com nifedipino.
DISTRIBUIÇÃO DO Cd - PAPEL DA METALOTIONEíNA

CÁDMIO

Cd-metalotioneína
Cd - METALOTIONEíNA – TOXICIDADE RENAL
 DISTRIBUIÇÃO
Armazenamento - papel na redução da concentração
do toxicante no sítio de ação

 fígado
 rins
 gordura
 ossos
cabelos
leite materno
 DISTRIBUIÇÃO
Armazenamento
 SÍTIOS DE ARMAZENAMENTO

MONÓXIDO DE
CARBONO
etc

Solventes
 organoclorados
 cocaína
 THC
Tiopental
 SÍTIOS ESPECIAIS DE ARMAZENAMENTO
• cabelos
• leite materno, entre outros
 DISTRIBUIÇÃO - ÁREAS ESPECIAIS
Barreiras biológicas

1. Barreira Hematoencefálica (BHenc)

Fluido que protege o cérebro de substâncias químicas entrada.

MECANISMO DE PROTEÇÃO  DIMINUI A DISTRIBUIÇÃO/AÇÃO DE A.T. AO SNC

 o toxicante se move entre os capilares, precisa atravessa o endotélio capilar e a
membrana das células gliais para alcançar o fluido intersticial  fluido pobre em
proteínas então o A.T. não pode usar a ligação protéica para aumentar a distribuição
no SNC.
Transporte de substâncias xenobióticos ao SNC:
 Lipossolubilidade  fator preponderante na biodisponibilidade de toxicante ao SNC
(maior velocidade e quantidade)
 Velocidade de entrada no SNC  ao CP octanol/água da substância.
Ex: substâncias que atravessam bem a BHenc: álcoois, cocaína, heroína,
nicotina, solventes orgânicos, CO, organoclorados, organometálicos.
BEBÊS e crianças muito pequenas > toxicidade nessa fase de vida
= Barreira hematoencefálica não totalmente desenvolvida
 DISTRIBUIÇÃO
Barreiras biológicas
Transporte
2. Barreira Placentária (Bplac) Ativo  gasto
de energia

Lembrete: A placenta possui várias camadas celulares interpostas entre a

circulação fetal e materna: três de origem materna e três de origem fetal. Poderia
se pensar por isso o feto estaria protegido contra agentes tóxicos durante a
gestação. Entretanto, a relação entre o número de camadas e a permeabilidade
placentária não está suficientemente estudada, embora existam mecanismos de
biotransformação que previnem a passagem placentária delas.
 PARÂMETRO TOXICOCINÉTICO

VOLUME DE DISTRIBUIÇAO (VD): é um volume teórico dos compartimentos

corpóreos onde a substância (fármaco, toxicante) estaria uniformemente
distribuída; - indica a extensão da distribuição da substância.

VD GRANDE - Compostos que se ligam fortemente às proteínas ou muito lipofílicos. Concentrações

muito baixas no plasma = volumes aparentes de distribuição (estimados) muito grandes, 100 litros
ou mais, o que indica que a substância se distribui a vários compartimentos do organismo.
VD PEQUENO - a maior fração do composto permanece no plasma, provavelmente como resultado
da fixação protéica.
Embora a toxicidade dependa do VD, nem sempre o local que contém a maior fração
do toxicante é o mais lesado, podendo ser esse sítio apenas um depósito.
Mas do VD pode determinar  na concentração plasmática = risco de intoxicação
tardia
 ED 2 - CONTINUAÇÃO
RESPONDA COM SUA DUPLA
Vamos fazer uma revisão. Vc já estudou em farmacocinética o volume
de distribuição de um fármaco. Agora vc irá aplicar este mesmo
conceito para um toxicante.
Se nosso organismo tivesse organizado como um compartimento único (o toxicante
estaria uniformente distribuído em toda a água de nosso organismo) seria possível
calcular o volume de um toxicante dividindo a dose ou a concentração de exposição
pela concentração plasmática alcanzada, que seria a mesma que no resto do
organismo.

1) Mas isso não acontece na realidade, pois o toxicante além de estar dissolvido na água
do corpo também poderá estar unido a __________________________ e a
________________________.

2) Portanto, o volume de distribuição (Vd) não é um volume real mas sim um volume
aparente. No que consiste efetivamente o volume aparente? Ou seja, como ele é
obtido? Apresente a equação e a explique funcionalmente o seu significado.
 TOXICOCINÉTICA
ELIMINAÇÃO – Biotransformação e Excreção

X
X A ELIMINAÇÃO
1. BIOTRANSFORMAÇÃO
E
2. EXCREÇÃO
Alterações químicas e/ou estruturais sofridas
pelas substâncias no organismo, gerando
derivados mais polares e mais hidrossolúveis, em
geral menos tóxicos ou atóxicos e facilmente
Mecanismo de eliminação
eliminados via renal, ou mais tóxicos e de difícil definitiva das substâncias e
eliminaçãlo. ou seus metabolitos.
 FASES DA
BIOTRANSFORMAÇÃO
 BIOTRANSFORMAÇÃO

XENOBIÓTICO

METABÓLITOS

INATIVOS ATIVOS
(destoxificação) (bioativação)
 DUAS OBSERVAÇÕES
IMPORTANTES

1. Detoxificação ou desintoxicação - não é sinônimo de biotransformação,

posto que detoxificar significa diminuir ou eliminar a toxicidade e, nem
todas as reações de biotransformação produzem metabólitos menos
tóxicos ou menos ativos que o seu precursor.

Ex:

2. Metabolização – termo por vezes empregado para se

referir à biotransformação pois os produtos da
biotransformação são chamados de metabólitos. No
entanto a metabolização descreve o processo global da
substância no organismo, o que inclui absorção,
distribuição, biotransformação e excreção.
 OBJETIVO DA
BIOTRANSFORMAÇÃO NA
TOXICOLOGIA

Facilitar a excreção do composto e impedir a

passagem através das membranas
1. Tornando a molécula mais polar
2. Aumentando o peso molecular que condiciona o
tamanho da molécula
CONSEQUÊNCIAS DA BIOTRANSFORMAÇÃO
 Diminuição da ½ vida biológica do toxicante
 Redução do tempo de exposição do organismo
 Redução da possibilidade de acumulação/armazenamento
 Provável modificação na atividade biológica do organismo
 Alteração da duração da atividade biológica
 Bioativação – consequência negativa
 BIOTRANSFORMAÇÃO
Característica química do toxicante e
estrutura enzimática envolvida
 REAÇÕES DE
BIOTRANSFORMAÇÃO
BIOTRANSFORMAÇÃO
FASE I
Reações e Enzimas envolvidas
 BIOTRANSFORMAÇÃO
OXIDAÇÕES DEPENDENTES DO CIT P450
 OXIDAÇÕES INDEPENDENTES DO CIT P 450

EX 1:
EX2 2:
 BIOTRANSFORMAÇÃO
OXIDAÇÃO
Bioativação = formação de metabólitos tóxicos

O caráter eletrofílico da substância pode favorecer a toxicidade.

 BIOTRANSFORMAÇÃO DO Dose terapêutica/ adultos
PARACETAMOL - 325-650 mg de 4-6 horas ou
- 1.0 mg 3-4 vezes/dia
FASE I  Toxicidade - pode ocorrer com 3-
4 vezes a dose terapêutica; não
exceder 4 g/dia = risco de
Figura: Vias de metabolização do paracetamol hepatotoxicidade.

Paracetamol - em doses
Citocromo P450
terapêuticas pequenas
quantidades são conver-
tidas ao metabólito
reativo intermediário, e
tóxico, NAPBQI (N- acetil
-p-benzoquinonaimina)
eliminado pelo glutation
(GSH) como ácido
mercaptúrico.
O restante é excretado
conjugado ao ácido
glicurônico ou ao sulfato.
 BIOTRANSFORMAÇÃO DO
BENZENO
PARTE DO BENZENO ( SOLVENTE/ VAPORES)
É convertido a fenol-
por via não enzimática
– e nessa forma é
excretado ou como
derivado de sulfato ou
glucoronato - 80 a 90%
da dose absorvida; ou
ser oxidado, via CYP2E1
para 1,4- e 1,2 –
benzodiol
FASE I
PARTE DO BENZENO
É convertido à
EPÓXI - epóxido
reativo que se
converte em 2-
FASE I diidrodiol, que
oxidado a AttM-U
(ácido trans-trans
- mucônico) é
excretado na
urina.
REDUÇÃO
HIDRÓLISE
 BIOTRANSFORMAÇÃO FASE II
CONJUGAÇÃO

FATORES QUE FATORES EXTERNOS

MODIFICAM

BIOTRANSFORMAÇÃO

FATORES INTERNOS
BIOTRANSFORMAÇÃO FASE II
CONJUGAÇÃO – Cofatores
 BIOTRANSFORMAÇÃO DO
PARACETAMOL
FASE II

PARACETAMOL
Em doses não
terapêuticas, o NAPBQI
composto reativo tóxico
formado, não é
completamente elimi-
nado pelo glutation – o
GSH tem suprimento
limitado e pode ser
depletado pelo NAPBQI
- a ácido mercaptúrico.
A droga na forma de
epóxido ou quinona
pode atingir a
concentração suficiente
para reagir com
constituintes celulares
nucleofílicos e causar
necrose hepática ou
renal.
 BIOTRANSFORMAÇÃO DO BENZENO  Primeira via da fase II - o
( SOLVENTE) fenol formado pode ser
excretado na urina como
derivado de sulfato ou
glucoronato (80 a 90% da dose
FASE II absorvida) ou oxidado (CYP
450) a benzodiol. Estes
metabólitos podem ser
bioativados à benzoquinona (
metabólito tóxico que via MPO
na medula óssea, pode ser
detoxificado via enzima NQO1
a metabólitos hidroxilados
menos tóxicos.
 Segunda via - forma o 1,2-
diidrodiol, via epóxi-hidrolase,
que oxidado à ácido trans-
trans-mucônico (AttM-U), e
excretado na urina (3-18% da
dose absorvida).
FASE II Terceira via – o ácido pré-
fenilmercaptúrico formado por
conjugação com a glutationa,
se converte ao ácido S-
fenilmercapturico (SPMA)
mediante a GST (glutation S-
transferase) que é excretado
na urina (< 1% da dose
 FATORES INTERFERENTES NA
BIOTRANSFORMAÇÃO

A velocidade de biotransformação depende da concentração de citocromo P450, da proporção

das isoformas, da afinidade pelo substrato, da redução do complexo droga-citocromo P450 e da
competição entre substratos endógenos e exógenos.
Mas também:
1) Fatores genéticos (polimorfismos), fisiológicos (doença, estado clínico, idade, sexo)
e ambientais (poluentes e substâncias químicas industriais) ou por uso concomitante
de outras drogas.
Esses fatores podem levar a duas conseqüências antagônicas:
2) inibição ou Indução na velocidade de biotransformação: de suma importância no
estabelecimento dos regimes terapêuticos.
 Consequências da
inibição/indução enzimática
VIAS DE EXCREÇÃO
EXCREÇÃO RENAL
REABSORÇÃO TUBULAR PASSIVA - pH
 EX: EXCREÇÃO URINÁRIA
Fenobarbital e da Anfetamina
Manipulação dos pHs urinários
 EXCREÇÃO BILIAR E INTESTINAL:
CIRCULAÇÃO ENTERO-HEPÁTICA

Ex: Ciclo entero-hepático da morfina

A morfina, conjugada no fígado, com
ácido glicurônico forma um glucuronídio
de morfina que é secretado pela bile no
intestino (pela ação da enzima α-
glucuronidase a morfina é liberada e
reabsorvida na bile). No intestino ela é
reabsorvida passivamente a favor de un
gradiente de concentração. O glucuronídio
que não é lisado é excretado pelas fezes.
 EXCREÇÃO PULMONAR

EXCREÇÃO DE GASES E SUBSTÂNCIAS VOLÁTEIS

 VELOCIDADE DE ELIMINAÇÃO É INVERSAMENTE PROPORCIONAL À
SOLUBILIDADE NO SANGUE
 K elevado = pouco solúvel no sangue = rapidamente eliminado
 K baixo = muito solúvel no sangue = lentamente eliminado pelo ar
expirado
 K elevado = freqüência cardíaca afeta a excreção (FC)
 K baixo = freqüência respiratória afeta a excreção (FR)

OBS = K = coeficiente de distribuição ou partição ar alveolar/sangue

Processo envolvido  difusão pelas membranas - para substâncias que não
se ligam quimicamente ao sangue, depende da solubilidade no sangue e da
pressão de vapor.
Gases e vapores inalados ou produzidos no organismo  parcialmente
eliminados pelo ar expirado.
Líquidos mais voláteis  quase exclusivamente excretados pelo ar expirado
(pressão de vapor).
 EXCREÇÃO POR VIAS SECUNDÁRIAS

SUÓR – substâncias como I, Br, ácido benzóico, ácido

salicílico, Pb, arsênio, álcool, entre outras. O processo parece
ser o de difusão passiva. Pode ocorrer dermatites em
indivíduos suscetíveis, especialmente quando se promove a
sudorese para aumentar a excreção dérmica.
SALIVA - Significativa para alguns toxicantes, lipossolúveis,
por difusão passiva. Os não lipossolúveis podem ser
eliminados, com velocidade proporcional ao seu PM, por
filtração. Geralmente as substâncias secretadas com a saliva
sofrem reabsorção no trato gastrintestinal = pH< que o pH do
sangue.
É uma matriz biológica utilizada em toxicologia forense (fácil
coleta e não invasiva) para detecção de drogas como álcool,
cocaína, anfetamina.
LEITE MATERNO - Substâncias contaminantes do leite
materno geralmente possuem alta lipossolubilidade, grande
acúmulo em tecidos corpóreos específicos, apresentando um
metabolismo mais lento e, portanto, sendo excretadas mais
lentamente.
UNHAS E CABELOS – Utilizados como amostras
principalmente em toxicologia forense, ocupacional e social.
Análise de drogas de abuso e metais.
 RESUMINDO:
PROCESSOS TOXICOCINÉTICOS