Fichário 1

Universidade Federal de Pernambuco
Centro de Ciências da Saúde

Departamento de Ciências Farmacêuticas
Curso de Farmácia
Núcleo de Controle de Qualidade de Medicamentos e Correlatos
APOSTILA DE AULAS PRÁTICAS

CURRÍCULO 6115
Disciplina: FA615
CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO
Prof. Dr. José Lamartine Soares Sobrinho

Profa. Dra. Mônica Felts R. Soares
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Índice de Aulas
Aula 01 Teórica: Boas Práticas de Laboratório (BPL) 1
Prática: Estudo de Caso BPL 01
Aula 02 Teórica: Farmacopéias. oas Práticas de Laboratório (BPL) 2
Prática: Estudo de Caso BPL 02
Aula 03 Teórica: Controle de Qualidade de Matéria-Prima (excipientes e IFA) 1
Prática: Aula em Laboratório: Métodos Gerais da Farmacopeia Brasileira 1
Aula 04 Teórica: Controle de Qualidade de Matéria-Prima (excipientes e IFA) 2
Prática: Aula em Laboratório: Métodos Gerais da Farmacopeia Brasileira 2
Aula 05 Teórica: Técnicas de Doseamento
Prática: Aula em Laboratório: Ensaio de doseamento 1
Aula 06 Teórica: Doseamento de Teor e Uniformidade de Conteúdo
Prática: Aula em Laboratório: Ensaio de doseamento 2
Aula 07 Teórica: Avaliação 1
Prática: Aprofundamento prático-teórico do assunto do módulo 1
Aula 08 Teórica: Controle de Qualidade de produto Sólido
Prática: Aula em Laboratório: Controle de Qualidade de produto Sólido
Aula 09 Teórica: Teste de Dissolução
Prática: Aula em Laboratório: Teste de Dissolução
Aula 10 Teórica: Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução Comparativo
Prática: Aula em Laboratório: Perfil de Dissolução
Aula 11 Teórica: Métodos Gerais aplicados a Líquidos e Semi-Sólidos
Prática: Aula em Laboratório: Métodos Gerais aplicados a Líquidos e Semi-Sólidos
Aula 12 Teórica: Estabilidade e Método Analítico Indicativo de Estabilidade (MIE)
Prática: Aula em Laboratório sobre Método Analítico Indicativo de Estabilidade (MIE)
Aula 13 Teórica: Validação Analítica (aula 1 de 2)
Prática: Aula em Laboratório: análise de parâmetros da validação
Aula 14 Teórica: Validação Analítica (aula 2 de 2)
Prática: Aula em Laboratório: análise de parâmetros da validação
Aula 15 Teórica: Avaliação 2
Prática: Aprofundamento prático-teórico do assunto do módulo 2
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UNIVERSIDADE FEDERAL DE PERNAMBUCO
CENTRO DE CIÊNCIAS DA SAÚDE
DEPARTAMENTO DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS
CURSO DE FARMÁCIA
NÚCLEO DE CONTROLE DE QUALIDADE DE MEDICAMENTOS E CORRELATOS
Disciplina de Controle de Qualidade Físico-Químico (FA615)
AULA TEÓRICA 01
Título: Boas Práticas de Laboratório (BPL) e Documentação da Qualidade Cartilha A
Conteúdos Programáticos a serem APRENDIDOS nesta aula:
• O que é Qualidade como definição?

• O que é Qualidade para um produto farmacêutico?
• Definição de Especificação de Qualidade.
• Compreender que para alcançar sempre REPRODUTIBILIDADE na qualidade e ter produtos dentro da
especificação de Qualidade preciso de uma Política de Qualidade.
• Política de Qualidade / Programa da Qualidade: define Objetivos e Metas.
• Sistema da Qualidade vai te levar a uma CERTIFICAÇÃO de Qualidade BPF: ANVISA
• Ferramentas da Qualidade
TODA área REGULADA precisa ter certificação ISO: ABNT/IMETRO
• E o ICH, o que é?
• O que é Laboratório REBLAS e pq ele tem Sistema ISO?
• BPL como sub-item das BPF
• Evolução do pensamento do Sistema de BPF: o foco não esta mais apenas no controle pontual do produto
acabado, o foco esta em eviar o erro e identificar as tendências para ter medias corretivas e preventidas para
que o ERRO não se instale.
• Controle de Qualidade que não PRODUZ a Qualidade, ele auxilia como ferramenta para que o desvio da
especificação não ocorra e por fim ATESTA a qualidade final.
• Documentação da Qualidade: IMPORTANCIA
• Hierarquia da Documentação
• Documentos Obrigatórios
• Da Verificação a Validação
• A importância de um bom POP zero
• O que é uma Investigação de Resultado Fora da Especificação
• Para isso tenho que compreender: amostragem/amostra, re-teste, amostra de retem,…)
• O que é uma não Conformidade.
+ IMPORTANTE:
O produto do Controle de Qualidade é o LAUDO (o produto farmacêutico é o produto do setor da produção).*
Então o produto que o setor de CQ possuí é um SERVIÇO analítico prestado que se transcreve em um LAUDO. As
BPL objetivam permitir a geração de um LAUDO FIDEDIGNO com a realidade da qualidade do produto,
EVITANDO FALTO NEGATIVO OU FALSO POSITIVO. * Mesmo sendo da mesma empresa, e tendo objetivos
comuns, o controle de qualidade fiscaliza a produção.
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Ferramentas Pegagógicas que disponibilizamos para alcançar o APRENDIZADO deste conteúdo:
• Aula dialogada com professor em sala de aula
Material para LEITURA:

• Cartilha A: Documentação da Qualidade
• POP 01: Elaboração de Procedimento Operacional Padrão (POP)
• Material Complementar: Guia 8/2017. Investigação de Resultado Fora da Especificação
• POP 02: Tratamento de não Conformidades
Material para estudo, reflexão e exercício:

• Estudo de Caso 01
• Gabartito dos Estudos de Caso 01, 02 e 03.
ANOTE AQUI sua AULA TEÓRICA:
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CURSO DE FARMÁCIA
CARTILHA A
Título: Documentação da Qualidade Cartilha A
..
O que é QUALIDADE de um PRODUTO FARMACÊUTICO?
Tabela. Definição de Qualidade

Resposta analítica: Conformidade com as especificações Qualidade MANDATÓRIA
Resposta subjetiva: Atendimento ao propósito ou ao uso Qualidade ESPERADA
Respostas que geram tendências: Conjunto de características para atender às Qualidade ATRATIVA
necessidades e expectativas do cliente a preço viável
Setor da Produção produz o produto COM ou SEM qualidade
Setor do Controle de Qualidade analisa e atesta se há a qualidade mandatória no produto (ESPECIFICAÇÕES)

Não pode sair da Fábrica SEM
Marketing /Pesquisa de Mercado: Mantém a qualidade esperada no mesmo nível dos concorrentes (ou acima, se
possível) (ex. forma farmacêutica, sabor, layout de embalagem, etc.)
Cliente pede na hora da compra
Setor de Pesquisa & Desenvolvimento: Incorporam ao produto algusn ítens de qualidade atrativa, como diferencial
competitivo (ex. liberação modificada, redução de efeitos colaterais, associação com ativos, etc.)
Desejo do cliente ou algo que o cliente sabe exatamente, mas ao ter é tudo que ele sempre desejou.
Qual é a RELAÇÃO do Setor de Controle de Qualidade com a QUALIDADE de um PRODUTO?
• Presta SERVIÇO a FABRICA (almoxarifado / produção) ao analisar as materias-primas e produtos acabados

para investigar se há qualidade mandatória nestes.
Permite que matérias primas fora das especificações não sejam processadas (DEVOLUÇÃO ao FORNECEDOR) e
Permite que produtos fora das especificações não sejam vendidos (RETRABALHO ou INCINERAÇÃO)
IMPACTO NO PRESENTE
• Presta SERVIÇO à GARANTIA DA QUALIDADE (qualidade industrial), PESQUISA E DESENVOLVIMENTO

(qualidade dos novos produtos em desenvolvimento) e SETOR REGULATÓRIO (+ outros setores) (avaliações
pós-registro, troubleshutting, renovação de registro e estudo de estabilidade de acompanhamento, etc.)
Permite MELHORIA CONTÍNUA, EXCELÊNCIA OPERACIONAL, REDUÇÃO DE CUSTOS,

Lançamentos de novos produtos, Renovação de Registros, ETC.......
IMPACTO NO FUTURO
Qual é o papel do Controle de Qualidade na Política de Qualidade da empresa?
Chama-se de POLÍTICA DE QUALIDADE às orientações e objetivos gerais de qualidade expressados pela Direção
e formalizados em um documento escrito. A política de qualidade define assim as orientações e os desafios a serem
seguidos em termos de satisfação dos beneficiários. Através da definição deste documento, a organização passa a
ter uma estrutura para um melhor entendimento da qualidade para analisar de forma crítica os seus objetivos.
OBJETIVOS DA QUALIDADE podem ser definidos como os alvos que a organização vislumbra no que diz respeito à
qualidade. Estes objetivos precisam estar perfeitamente alinhados com a política de qualidade definida e direcionado
a um processo de melhoria cíclica e contínua. Os objetivos devem ser bem definidos e mensuráveis. Objetivos em
que não existem medidas para avaliação não devem ser considerados. Alem disso, objetivos devem ser atingíveis.
Os SISTEMAS DE GESTÃO DA QUALIDADE (SGQ) tem o objetivo de verificar todos os processos da empresa e
como esses processos podem melhorar a qualidade dos produtos e serviços frente aos clientes. Nestes sistemas se
utilizam as FERRAMENTAS DA QUALIDADE que possibilitam a tomada de decisões de forma segura, pois, através
das ferramentas utilizadas, o gestor poderá verificar os indicadores de desempenho da empresa.
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Cartilha A: Documentação da Qualidade
FERRAMENTAS DA QUALIDADE são técnicas que se podem utilizar com a finalidade de definir, mensurar, analisar
e propor soluções para problemas que eventualmente são encontrados e interferem no bom desempenho dos
processos de trabalho.
A empresa poderá apenas implementar o sistema e melhorar os processos, mas para que o resultado seja
reconhecido publicamente, será necessário que outra empresa especializada em auditoria de gestão da qualidade
faça esse servico (BPF é audutado pela ANVISA, ISO é auditado pelo INMETRO). Assim, se obtem um
CERTIFICADO DA QUALIDADE.
Boas Práticas de Fabricação = Sistema de Gestão da Qualidade mandatório para a ANVISA

Sistema ISO = Sistema de Gestão da Qualidade opcional a Empresa
Para a aplicação das técnicas classificadas como FERRAMENTAS DA QUALIDADE é necessário mensurar a
qualidade do produto e/ou service e o rendimento dos processos, para isso é necessário a utilização de MÉTODOS
DE CONTROLE DE QUALIDADE (medidas manuais ou instrumentais).
Controle de Qualidade:
para ISO: norma ABNT ISO IEC 17025 / 2010 (ABNT)
Requisitos Gerais para a competencia de laboratórios de ensaio e calibração
para BPF: norma RDC 17 / 2010 (ANVISA) BPF para INDUSTRIA DE MEDICAMENTOS
norma RDC 67 / 2007 (ANVISA) BPM para Farmácia de Manipulação
norma RDC 48 / 2013 (ANVISA) BPF para INDUSTRIA de Cosmeticos
ANVISA referencia:
Farmacopeia Brasileira VIGENTE
Outras Farmacopeias reconhecidas pela ANVISA
RDCs, REs, Portarias e Guias da ANVISA que tenham relação com CQ
• DEFINIR o que é um LABORATÓRIO REBLAS e porquê ele tem certificação pelo Sistema ISO e não pelo BPF.
• Toda área REGULADA precisa ter um tipo de CERTIFICAÇÃO
Figura. Fluxograma da Política da Qualidade
Sistema de Gestão da Qualidade Total =

(palavra Japonesa de Melhoria Contínua)
= Política de Qualidade
= Ferramentas
da Qualidade
Objetivos da
Qualidade =
= o certo precisa ser REFORÇADO e as mudanças propostas

precisam ser COMUNICADAS e IMPLEMENTADAS na rotina
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Figura. As 7 ferramentas da Qualidade mais utilizadas na Rotina (tradicionais)
Carta Controle, Histograma, Diagrama de Pareto e Diagrama de Dispersão: Ideais para Controle em Processo e
Controle de Qualidade. São adequados para monitorar resultados e suas variações.
Diagrama de Ishikawa: Ideal para investigações (analisa Causa e Efeito): FDE (investigaçãoo Fora da Especificação),
Tratamento de Não Conformidades. Inspeções e Auditorias.
Fluxograma e Folha de Verificação: São ideais para ilustrar / lembrar de ações descritas em documentos, evitando
assim que DESVIOS / ERROS ocorram.
Figura. Outras Ferramentas da Qualidade mais voltadas para Melhoria Contínua
São mais usados para

Melhoria Contínua /
Exelência Operacional /
Inteligência de Mercado
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Figura. Comparação de Sistemas da Qualidade
BPF
ANVISA Documento Documento
RDC 17/2010 = Sistema ISO Guia do ICH Guia do ICH
Quase implementado
Em desenvolvimento
Em desenvolvimento
Em desenvolvimento
PERGUNTAS:
• que é ICH?
• Qual é a relação do ICH com o FDA?
• A ANVISA tem relação com o ICH ou o FDA?
• Quais são as principais diferenças sobre o estilo de legislação / viscalização da ANVISA e o FDA?
• Quais são as principais diferenças entre o Sistema de Qualidade de BPF e o da ISO?
• Porque as BPF da ANVISA ainda não estão completamente implementadas como as do FDA?
Qual é a relação de BPF e BPL?
• Fabrica produz produtos

• Laboratório de Controle de Qualidade produz LAUDOS (serviço analítico)
• Riscos da má qualidade do serviço do CQ são: Laudo com FALSO POSITIVO / FALSO NEGATIVO
Figura. Histórico da Evolução das BPF na Industria Farmacêutica (mundial)
Anote aqui a explicação dada em sala de aula:
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Figura. Sistema BPF e seus Sub-Sistemas da Qualidade
Sub-Sistemas de Gestão
Sistema de Gestão
30% dos Desvios de BPF são de DOCUMENTAÇÃO

Leis de BPF: Leis 1, 2 e 3:
1. Falta de preenchimento em documentos

1. Escrever documentos (procedimentos e POPs)
2. Preenchimento incorreto
2. Seguir documentos (procedimentos e POPs) 3. Assinar sem realizar dupla verificação (Duplo check)
3. Documentar ações (preencher os Registros da Qualidade) 4. Correção (rasura ou passagem a limpo o documento)
5. Etc....
4. Validar (validação, qualificação, calibração…)
5. Equilíbrio: Qualidade – Produtividade – Segurança do Operador (EPI e EPC)
6. Manutenção (PREVENTIVA / corretiva)
7. Recursos Humanos (definição de cargos e salários)
8. Higiene Pessoal
9. Controles (MP, produto em processo e acabado)
10. Auditorias (auto-inspeção e auditorias externas)
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Como os Registros e Documentos se estruturam?
RDC ou ISO
+ Abrangente
RDC 17/2010 Documento EXTERNO

ISO9001/ 2008 Detalha o Sistema da Qualidade
Manual da Q
MQ – Manual Documento INTERNO

+ Estratégico / Implementa o SGQ
da Qualidade
Procedimentos (PQs)
Lembrar o que deve ser feito Ex. Plano M. Validação
PMV: Plano Mestre de PMOC
Nível: TÁTICO
Validação e PQs PPRA
PGRSS, ...
Detalhar como é feito
POP Nível: OPERACIONAL ......
Procedimento Operacional Padrão
POP POP POP POP

RQ – Registro da Qualidade Registra o que é feito GQ CQ P&D Produção
Nível: OPERACIONAL
DQ – Documento da Qualidade
POP CQ 01
Métodos Gerais POP CQ 02
01.01 F. Brasileira Monografias
01.02 F. USP 02.01 CQ Matéria-Prima
DISCUTIR SOBRE: 01.03 F. Eutropeia 02.02 CQ Produto-Acabado
02.03 CQ Material Emabalegm
• Controle do documento (versão eletrônica)
• Controle da Cópia original (assinada)
• Controle de distruição de cópia física (CÓPIA CONTROLADA)
• Cópia não controlada
• Cópia obsoleta ......
• Histórico de Versões no Documento
DQ RQ
CQ CQ
HIERARQUIA DO SISTEMA DA QUALIDADE
MANUAL DA QUALIDADE (MQ): Documento que demonstra o desdobramento da Política da Qualidade e descreve
em linhas gerais como a empresa implementa o Sistema da Qualidade em conformidade com o Padrão Normativo
BPF e/ou ISO-9001.
PROCEDIMENTOS DA QUALIDADE (PQ): São documentos que fixam condições e ações padronizadas adotadas
em todas as fases diretas ou indiretas da prestação de serviços.

PROCEDIMENTOS OPERACIONAIS PADRÃO (POP): São documentos que fixam condições e ações padronizadas
adotadas em todas as fases diretas e indiretas do desenvolvimento de uma ação ou serviço. Padronizam as
atividades que dizem respeito somente às atividades realizadas no âmbito de um departamento sem afetar os
demais.

REGISTROS DA QUALIDADE (RQ): São documentos que evidenciam o cumprimento de requisitos especificados. A
definição destes registros e a sistemática de tratamento e rastreabilidade dos mesmos.

DOCUMENTOS DA QUALIDADE (DQ): Todos os outros documentos que afetam a Qualidade e que estão
relacionados com o Sistema de Gestão da Qualidade da devem ter um sistema de controle de distribuição,
atualização e arquivamento.
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DOCUMENTOS OBRIGATÓRIOS
A lista abaixo consta documentos obrigatórios para farmácias de manipulação e industrias:
• AVCB – Atestado de Vistoria do Corpo de Bombeiro;

• AFE – Autorização de Funcionamento;
• Licença de Funcionamento;
• Licença Ambiental;
• PGRSS – Plano de Gerenciamento de Resíduos de Serviços de Saúde; Pq a ANVISA se preocupa com o
• PMOC – Plano de manutenção Operação e Controle; Funcionário da Empresa se há o Ministério
do Trabalho para isso?
• PPRA – Programa de Prevenção de Riscos Ambientais;
• PCMSO – Programa de Controle Médico e Saúde Ocupacional; Resp. ANVISA se preocupa Saúde Humana:
clientes da empresa (consumidores) e
• Projeto Arquitetônico;
funcionários da empresa (trabalhadores)
• Programa de desratização e desinsetização (controle de pragas urbanas);
• Programa de Calibração e Manutenção dos Equipamentos;
• Programa de Qualificação dos Equipamentos;
• Programa de Validação de Métodos Analíticos, Limpeza e Processos;
• Farmacovigilância;
• Cosmetovigilância;
• Programa de Estabilidade.
Validação (validação, qualificação, calibração…)

+ Abrangente
Documento INTERNO

Sem tomada de ação CORRETIVA IMEDIATA
VERIFIÇÃO
CALIBRAÇÃO INTERNA, sendo

CALIBRAÇÃO 1a. medida corretiva/preventiva interna
CERTIFICAÇÃO DE CALIBRAÇÃO
CERTIFICAÇÃO - EXTERNO
EQUIPAMENTOS
PESSOAS
QUALIFICAÇÃO UTILIDADES (SISTEMAS)
ÁREAS CONTROLADAS
FORNECEDOR
VALIDAÇÃO PROCESSOS PRODUTIVOS

PROCESSOS DE LIMPEZA
PROCESSOS ANALÍTICOS: MÉTODOS
SISTEMAS COMPUTADORIZADOS
TRANSPORTE
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CURSO DE FARMÁCIA
POP 01
Título: ELABORAÇÃO DE PROCEDIMENTO OPERACIONAL PADRÃO (POP)
1. OBJETIVO
Estabelecer procedimentos para a criação de Procedimentos Operacionais Padrão do NCQMC
2. RESPONSÁVEIS
Garantia da Qualidade.
3. DOCUMENTOS RELACIONADOS
NA (Não se aplica).
4. REFERÊNCIA
ISO 9001:2008
5. DEFINIÇÕES
POP – Procedimento Operacional Padrão
Arial – Estilo de letra do programa Windows
6. PROCEDIMENTO OPERACIONAL
6.1. A capa de todo POP do NCQMC deve ser composta por: Cabeçalho e Rodapé
6.2 Cabeçalho:
6.2.1 Formatar o cabeçalho do POP em estilo de letra Arial, tamanho 10, centralizada, em caixa alta e em negrito,
conforme modelo abaixo:
6.3 Os POPS e quaisquer outros documentos receberão uma numeração com 04 dígitos, da seguinte maneira:
6.4 XXYY- sendo XX – código do enquadramento do documento na ISO 9001, e YY numeração sequencial sob
controle do Setor que o elaborou;
6.5 Estabelecem-se para cada setor/área os seguintes códigos:
01- Administração
02- Recursos Humanos
03 - Manutenção
04 - Infraestrutura
05 - Armazenamento e Distribuição
06 - Garantia de Qualidade
07 - Controle de Qualidade
08 - Produção
6.6 Elaboração de POP é realizada por Setor, logo deve iniciar pela numeração do Setor que o criou e
posteriormente pela ordem sequencial de documentos gerados, podendo existir o POP.XX07.001, o RQ.XX07.001 e
DQ.XX07.001;
6.7 Na coluna esquerda constar o logotipo do NCQMC;
6.8 Na coluna central constar por extenso o tipo do documento (Procedimento Operacional Padrão) e logo abaixo o
nome do documento;
6.9 Na coluna direita constar a codificação do documento, composta por sigla do documento (POP), o código do
setor/área de origem documento, separado por hífem, o número da revisão do documento (REV XX), o nome por
extenso do setor emitente do documento, o número de página atual e o número de página que o documento contém;
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1
2

POP 01: ELABORAÇÃO DE PROCEDIMENTO OPERACIONAL PADRÃO (POP)
6.10 Quadro de assinaturas:
6.10.1 Abaixo do cabeçalho deve constar o quadro de assinaturas, dividido em três colunas, de tal forma que
estejam dispostos:
• Na primeira coluna: ELABORAÇÃO/ALTERAÇÃO, o nome e a função do responsável por elaborar ou alterar

o documento, e a data da criação;
• Na segunda coluna: REVISÃO, o nome e a função do responsável por revisar o documento e a data da
revisão;
• Na terceira coluna: APROVAÇÃO, o nome e a função do responsável por aprovar o documento e a data da
aprovação;
• Todas as assinaturas devem ser feitas com CANETA AZUL; Pois a escrita preta tem
semelhança com xerox
6.11 Rodapé
6.11.1 No rodapé da capa e nas demais folhas integrantes do documento constar a observação de status do POP,
escrito em estilo Arial, tamanho 10, em caixa alta e em negrito, como segue no exemplo abaixo:
NCQMC EFETIVO XX/XX/XXXX
6.11.2 No início da linha constar o nome do NCQMC;

6.11.3 No centro constar o status do documento, se ele é ainda uma “proposta” ou já é um documento “efetivo”;
6.11.4 No final da linha, a data de elaboração ou da última revisão do POP;
6.11.5 Cabeçalho das demais páginas:
6.11.6 Da segunda até a última página do POP, o cabeçalho é de modelo diferente da primeira, devendo ser como
mostra o modelo abaixo:
POP.XX07.001 REV 03 PÁGINA 2 DE 3
6.11.7 Onde:
• No campo esquerdo conter a sigla do documento, separada do código do setor de origem do documento por
um hífen, o número do documento e o número da revisão (REV XX);
• No campo direito conter a paginação do documento da seguinte forma: PÁGINA X de Y;
• Formatar em estilo Arial, tamanho 10, em caixa alta e em negrito.
6.12 Conteúdo:
6.12.1 O conteúdo de um POP é composto por:

1.Objetivo
2.Responsáveis
3.Documentos relacionados (quando necessário)
4.Referência (quando necessário)
5.Definições (quando necessário)
6.Procedimento Operacional
7. Revisões Efetuadas
6.12.2 Preceder os títulos de numeração e formatar em estilo Arial, tamanho 12, justificado, em caixa alta e em
negrito;
6.12.3 Iniciar a narrativa da seção duas linhas abaixo do título da seção, justificada e alinhada com o mesmo, em
letra minúscula, estilo Arial, tamanho 10, 11 ou 12;
6.12.4 Utilizar uma linguagem clara e objetiva, de modo a ser bem entendida por todos;
6.12.5 Quando houver subtópicos, preceder de numeração, escrever com a primeira letra da sentença maiúscula, e
dispor o texto com marcadores.
6.13 Revisões efetuadas
6.13.1O item de REVISÕES EFETUADAS deve estar situado na última página do documento, devendo ser composto
por um quadro com a estrutura mostrada abaixo:
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POP 01: ELABORAÇÃO DE PROCEDIMENTO OPERACIONAL PADRÃO (POP)
REVISÕES DATA PRÓXIMA ALTERAÇÃO

00 XX/XX/XXXX 24 meses Emissão
01 XX/XX/XXXX 24 meses Revisão
6.13.2 Na primeira coluna deve conter o número das revisões;
6.13.3 Na segunda coluna, a data de cada revisão;
6.13.4 Na terceira coluna, o prazo para a próxima revisão. Este prazo deve ser de 24 meses, porém pode ser
realizada antes deste período quando necessário;
6.13.5 Na quarta coluna a alteração realizada, se foi “EMISSÃO” ou “REVISÃO”, no caso de alteração mencionar o
item alterado;
6.13.6 Os títulos da primeira linha devem estar em negrito, tamanho 10, 11 ou 12, estilo Arial, centralizada e em caixa
alta. As informações contidas nas demais linhas devem estar com a primeira letra da sentença em maiúsculo,
tamanho 10,11 ou 12, estilo Arial e centralizado.
7 REVISÕES EFETUADAS
REVISÕES DATA PRÓXIMA ALTERAÇÃO
00 XX/XX/XXXX 24 meses Emissão
01 XX/XX/XXXX 24 meses Alteração do cabeçalho, inclusão de item 4,

revisão do item 6, alteração dos itens 6.5 e 6.12.
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CURSO DE FARMÁCIA
MATERIAL COMPLEMENTAR 01
Título: MATERIAL COMPLEMENTAR: GUIA 8/2017
LEIA o Guia da ANVISA n. 8/2017 (Disponível no site da ANVISA: www.anvisa.gov.br)

Obs. Esta apostila ilustra a capa apenas, pois este guia contém muitas páginas e o mesmo pode ser lido on-line.
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CURSO DE FARMÁCIA
POP 02
Título: TRATAMENTO DE NÃO CONFORMIDADES
1. OBJETIVO
Estabelecer uma forma para a abertura, classificação, identificação, investigação e tratamento de não conformidades,
de forma a evitar que produtos e serviços não conformes sejam utilizados ou aplicados no processo produtivo, bem
como, viabilizar formas de documentar a aplicação de ações corretivas e preventivas, evitando reincidências.
2. APLICAÇÃO
Aplica-se a todo e qualquer desvio de qualidade que possa ter impacto nas Boas Práticas de Fabricação (BPF),
ocasionando desvio em matéria-prima, máquina, medida, mão de obra, meio ambiente, método, produto, etc.
3. ÁREAS ENVOLVIDAS
• Administrativo
• Almoxarifado e Expedição
• Assuntos Regulatórios
• Controle de Qualidade
• Engenharia e Manutenção
• Garantia da Qualidade
• Limpeza
• Marketing
• Meio Ambiente
• Pesquisa e Desenvolvimento Analítico
• Pesquisa e Desenvolvimento Farmacotécnico
• Programação e Controle de Produção
• SAC e Farmacovigilância
• Segurança do Trabalho
• Suprimentos
• Tecnologia da Informação
• Alimentos: Garantia da Qualidade - Produção
• Alimentos: Fracionamento e Pesagem
• Alimentos: Produção
• Alimentos: Produção – Embalagem Secundária
• Medicamentos: Garantia da Qualidade - Produção
• Medicamentos: Fracionamento e Pesagem
• Medicamentos: Produção - Embalagem Secundária
• Medicamentos: Produção – Líquidos e Semissólidos
• Medicamentos: Produção – Sólidos
4. RESPONSABILIDADES
Colaboradores das Áreas Envolvidas:

• Identificação e abertura dos registros das não conformidades.
• Sugerir ações corretivas e preventivas.
• Executar ações corretivas e preventivas.
Colaboradores da Garantia da Qualidade:

• Receber a não conformidade.
• Classificar o tipo de não conformidade.
• Aprovar o plano de ações preventivas e corretivas.
• Acompanhar eficácia das ações propostas.
• Comunicar fornecedores e clientes sobre não conformidades detectadas e que envolvam os mesmos.
• Auxiliar fornecedores e clientes sobre o preenchimento da documentação.
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POP 02: TRATAMENTO DE NÃO CONFORMIDADES
Gestores das áreas envolvidas:

• Garantir que este procedimento seja seguido corretamente.
• Acompanhar a execução das ações corretivas e preventivas.
Gerente da Garantia da Qualidade:

• Dar o parecer final referente as ações corretivas e preventivas executadas para solucionar a não conformidade.
5. PROCEDIMENTO
5.1 Definições e Abreviaturas:
5.1.1 Ação Corretiva (AC): ação adotada para eliminar a causa de uma não conformidade detectada ou outra
situação indesejável.
5.1.2 Ação Preventiva (AP): ação adotada para eliminar a causa de uma potencial não conformidade ou outra
potencial situação indesejável.
5.1.3 Boas Práticas de Fabricação (BPF): abrangem um conjunto de medidas que devem ser adotadas a fim de
garantir a qualidade e a conformidade dos produtos.
5.1.4 Não Conformidades (NC): qualquer evento que represente um afastamento ou não atendimento dos parâmetros
de qualidade estabelecidos por normas de BPF, Procedimentos Operacionais Padrão (POP), instruções de
fabricação, legislações, limites estabelecidos para um produto ou processo, ou que represente uma tendência ao
desvio da qualidade, bem como, desvios oriundos do Serviço de Atendimento ao Consumidor (SAC).
5.1.5 Plano de Ação: é o planejamento capaz de orientar as diversas ações a serem implementadas; serve como
referência para as decisões, permitindo que seja feito o acompanhamento do desenvolvimento do projeto.
5.1.6 RNC: Registro de Não Conformidade.
5.2 Fluxo demonstrativo das Atividades:
5.3 R1–GQ.XX.XXX (Não Conformidade - Abertura):
5.3.1 Quando detectado um desvio de qualidade ou uma situação que possa ocasionar um desvio ou um
descumprimento das Boas Práticas de Fabricação (BPF), preencher o registro R1–GQ.XX.XXX (Não Conformidade -
Abertura) e encaminhar imediatamente para a garantia da qualidade.
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5.3.2 Deve ser preenchido pelo colaborador e / ou gestor.
5.3.3 Item 1 – Classificação da Não Conformidade:
5.3.3.1 O preenchimento deste item é de responsabilidade do responsável pela abertura da NC, com a conferência
da Garantia da Qualidade, podendo ser classificado nas seguintes classes:
5.3.3.1.1 NÃO CONFORMIDADE INTERNA: não conformidades detectadas na empresa (internamente).
5.3.3.1.2 NÃO CONFORMIDADE EXTERNA – FORNECEDOR: não conformidades detectadas em produtos

fornecidos por terceiros.
5.3.3.1.3 NÃO CONFORMIDADE EXTERNA – CLIENTE: não conformidades detectadas por clientes externos. Ex:
reclamação de clientes recebidas via SAC, via setor comercial, etc.
5.3.4 Item 2 – Dados da Não Conformidade:
5.3.4.1 O preenchimento deste item é de responsabilidade da garantia da qualidade, no momento que recebe a não
conformidade.
5.3.4.2 NUMERO DO RNC: é o número que codifica a não conformidade.
5.3.4.2.1 O sistema de numeração dos RNCs se dá da seguinte maneira:
5.3.4.2.1.1 O sistema de codificação das não conformidades externas fornecedor e cliente serão compostas por 09
dígitos alfanuméricos que apresentarão o seguinte formato:
5.3.4.2.1.2 As três letras iniciais (A) designam o tipo de não conformidade, sendo identificadas da seguinte maneira:
Tipo da Não Conformidade Sigla a ser utilizada na numeração

Fornecedor NCF
Cliente NCC
5.3.4.2.1.3 Os três números seguintes (B) são números sequenciais dados ao RNC conforme a ordem de abertura
dos registros por tipo de classificação.
5.3.4.2.1.4 Os dois números finais (C) designam o ano em que o RNC foi aberto.
5.3.4.2.2 A codificação das não conformidades internas será composta por 13 dígitos alfanuméricos e apresenta o
seguinte formato:
5.3.4.2.2.1 As três letras iniciais (A) designam a sigla de não conformidade interna.
5.3.4.2.2.2 As duas letras seguintes (B) indicam a área em que a não conformidade foi gerada.
5.3.4.2.2.2.1 A seguir estão relacionados as áreas onde os RNC poderão ser classificados:
18

5.3.4.2.3 Os três dígitos (C) são números sequenciais dados ao RNC conforme a ordem de abertura dos registros,
por área.
5.3.4.2.4 Os dois últimos números (D) designam o ano que foi aberto o RNC
5.3.4.3 DATA DE ABERTURA: data em que a garantia recebeu o RNC.
5.3.5 Item 3 – Responsável pela Abertura da Não Conformidade:
5.3.5.1 O preenchimento deste item é de responsabilidade do colaborador que abriu a não conformidade.
5.3.5.2 N° REGISTRO: é o número que consta no crachá do colaborador responsável pela abertura da não
conformidade.
5.3.5.3 NOME COMPLETO: preencher o primeiro e o último nome, sem abreviações.
5.3.6 Item 4 – Descrição da Não Conformidade:
5.3.6.2 Descrever detalhadamente o desvio encontrado, com o máximo de informações possíveis.
5.3.6.3 EVIDÊNCIA DA NÃO CONFORMIDADE: algum documento, foto e/ou amostra que evidencie o desvio
encontrado. Caso não tenha evidências, preencher o campo com a expressão “não se aplica” ou a sigla “N/A”.
19
5.3.7 Item 5 – Dados do material não conforme:
5.3.7.2 CÓDIGO: código interno do material.
5.3.7.3 DESCRIÇÃO DO MATERIAL: descrição do produto ou material.
5.3.7.4 NÚMERO DE LOTE: número de lote do produto ou material.
5.3.7.5 TAMANHO DE LOTE: tamanho do lote do produto ou material.
5.3.7.6 QUANTIDADE DEFEITUOSA: quantidade do lote do material ou produto que apresentou desvio.
5.3.7.7 Estes campos são preenchidos conforme a necessidade, caso algum campo não necessite ser preenchido,
preencher o campo com a expressão “não se aplica” ou a sigla “N/A”.
5.3.7.8 Quando o RNC não se referir a um produto ou material, preencher as características do desvio no campo
“Descrição da Não Conformidade”. (Exemplo: o desvio ocorreu em um equipamento: preencher o nome do
equipamento, TAG, localização, etc.).
5.3.8 Item 6 – Ação imediata da área:
5.3.8.2 Descrever detalhadamente as ações realizadas após a verificação do desvio com o máximo de informações
possíveis.
5.3.9 Item 7 – Observações:
5.3.9.1 O preenchimento deste item é de responsabilidade da garantia da qualidade. Será usado para relatar a
justificativa para considerar o RNC não pertinente ou qualquer fato relevante. Caso não seja necessário o uso do
item, preencher o campo com a expressão “não se aplica” ou a sigla “N/A”.
5.3.10 Depois de preenchido o RNC, encaminhar ao setor de garantia de qualidade pelo e-mail:
5.3.11 Ao receber a não conformidade, o setor de garantia da qualidade verifica se a mesma procede ou não,
classifica e registra na planilha Controle de RNC.
5.4 R2-GQ.XX.XXX (Não Conformidade – Classificação e investigação):
5.4.1 O preenchimento do registro desta etapa é de responsabilidade da garantia da qualidade junto com o
responsável do setor que gerou a Não Conformidade onde é feito uma análise crítica, buscando a provável causa do
desvio evidenciado e em seguida preencher o registro conforme.
5.4.2 Item 1 - Dados da não conformidade:
5.4.2.1 Número do RNC: repetir o número do RNC descrito no registro de abertura R1–GQ.XX.XXX (Não
Conformidade - Abertura).
5.4.3 Item 2 – Classificação da não conformidade:
5.4.3.1 As não conformidades podem ser classificadas em três categorias de criticidade
5.4.3.1.1 NC Menor: não conformidade de baixo impacto na qualidade do produto e / ou na satisfação do cliente.
5.4.3.1.2 NC Maior: não conformidade de médio impacto na qualidade do produto e / ou na satisfação do cliente.
5.4.3.1.3 NC Crítica: não conformidade de alto impacto na qualidade do produto e / ou na satisfação do cliente.
5.4.3.2 De posse do RNC, a garantia da qualidade efetua o cálculo de pontuação com base nos dados do sistema
G.U.T. e classifica a não conformidade através da escala de pontuação em Menor, Maior ou Crítica.
5.4.3.3 A utilização do sistema G.U.T. possui o objetivo de classificar as não conformidades e não para estabelecer
as prioridades de solução.
20

5.4.3.5 RESPONSÁVEL PELA CLASSIFICAÇÃO DA NÃO CONFORMIDADE:
5.4.3.5.1 N° REGISTRO: é o número que consta no crachá do colaborador responsável pela classificação da não
conformidade.
5.4.3.5.2 NOME COMPLETO: preencher o primeiro e o último nome, sem abreviações.
5.4.4 Item 3 – Descrição das possíveis causas:
5.4.4.1 Após a classificação da NC, a garantia da qualidade encaminha ao setor responsável que gerou a Não
Conformidade, para que possa ser relatado no item 3 do registro R2-GQ.XX.XXX (Não Conformidade - Classificação
e investigação) as possíveis causas, com base no diagrama de Ishikawa, também conhecido como diagrama de
causa e efeito ou diagrama espinha de peixe, é um gráfico cuja finalidade é organizar o raciocínio e discussões de
um problema prioritário, em processos diversos. Em sua estrutura, as prováveis causas dos problemas (efeitos)
podem ser classificadas como sendo de seis tipos diferentes quando aplicada a metodologia 6M:
5.4.4.1.1 Método: toda a causa envolvendo o método que estava sendo executado o trabalho.
5.4.4.1.2 Material: toda causa que envolve o material que estava sendo utilizado no trabalho.
5.4.4.1.3 Mão-de-obra: toda causa que envolve uma atitude do colaborador (ex: procedimento inadequado, pressa,
imprudência, ato inseguro, etc.).
5.4.4.1.4 Máquina: toda causa envolvendo a máquina que estava sendo operada.
5.4.4.1.5 Medida: toda causa que envolve os instrumentos de medida, sua calibração, a efetividade de indicadores
em mostrar as variações de resultado, se o acompanhamento está sendo realizado, se ocorre na frequência
necessária, etc. Ou quando o efeito é causado por uma medida tomada anteriormente para modificar o processo.
21
5.4.4.1.6 Meio ambiente: toda causa que envolve o meio ambiente em si (poluição, calor, poeira, etc.) e, o ambiente
de trabalho (layout, falta de espaço, dimensionamento inadequado dos equipamentos, etc.). 5.4.4.2 O sistema
permite estruturar hierarquicamente as causas potenciais de determinado problema ou oportunidade de melhoria,
bem como seus efeitos sobre a qualidade dos produtos. Permite também estruturar qualquer sistema que necessite
de resposta de forma gráfica e sintética (isto é, com melhor visualização).
5.4.5 Item 4 – Áreas envolvidas:
5.4.5.1 Listagem das áreas envolvidas na não conformidade.
5.5 R3-GQ.XX.XXX (Não Conformidade - Ações corretivas e preventivas):
5.5.1 Após avaliação da não conformidade, o RNC é encaminhado para o responsável de cada setor envolvido na
não conformidade.
5.5.2 Os setores envolvidos, preenchem de forma clara e objetiva as ações corretivas e/ou preventivas propostas no
registro.
5.5.3 Item 1 – Dados da não conformidade:
5.5.4 Item 2 e 3– Ações corretivas e ações preventivas:
5.5.4.1 DESCRIÇÃO DA AÇÃO CORRETIVA Nº___ ou DESCRIÇÃO DA AÇÃO PREVENTIVA Nº___: numerar de
forma sequencial todas as ações propostas. Escrever de forma clara e objetiva a ação proposta.
5.5.4.2 ANEXO: citar os anexos que vão subsidiar a ação proposta, caso aplicável.
5.5.4.3 ÁREA RESPONSÁVEL: área responsável pela ação proposta.
5.5.4.4 RESPONSÁVEL: o responsável da área que está propondo a ação deve preencher seu nome, conforme
descrito no procedimento GQ.01.009 (Preenchimento de documentos).
PRAZO DE CUMPRIMENTO: determinar o prazo para o cumprimento da ação proposta.
5.5.4.5 DATA DO CUMPRIMENTO: este campo será preenchido pelo responsável de não conformidade da garantia
da qualidade quando a ação proposta for finalizada.
5.5.5 Após o preenchimento das ações propostas no registro R3-GQ.XX.XXX (Não Conformidade - Ações corretivas
e preventivas) encaminhar para o e-mail.
5.5.6 Os campos “Descrição da Ação Corretiva e Descrição da Ação Preventiva” do registro R3-GQ.XX.XXX (Não
Conformidade - Ações corretivas e preventivas), são preenchidos conforme a necessidade, caso algum campo não
necessite ser preenchido, preencher o campo com a expressão ‘‘não se aplica” ou a sigla “N/A".
5.5.7 Ao receber os registros, o responsável por não conformidades do setor de garantia da qualidade deve
acompanhar a implementação das ações corretivas e preventivas, bem como se os prazos estabelecidos estão
sendo cumpridos.
5.5.8 Caso não seja possível o cumprimento de algum prazo proposto, o responsável do setor (responsável pela
execução), deve encaminhar uma solicitação formal e justificada com uma nova proposta de calendário de execução
das ações para o e-mail.
5.6 R4-GQ.XX.XXX (Não Conformidade - Parecer final das ações propostas).
5.6.1 Dada a conclusão das ações, o responsável pelas não conformidades da garantia da qualidade realiza a
avaliação final das ações, após um período mínimo de 15 dias da finalização de todas as ações propostas. A
avaliação inclui o cumprimento dos prazos estipulados e se as ações foram eficazes ou não.
5.6.2 Item 1 Dados da não conformidade:
22

5.6.3 Item 2 Avaliação das ações corretivas:
5.6.3.1 QUANTAS AÇÕES CORRETIVAS FORAM PROPOSTAS?: relatar o nº de ações corretivas propostas no
registro R3-GQ.01.006 (Não Conformidade - Ações corretivas e Preventivas).
5.6.3.2 FOI CUMPRIDO O CRONOGRAMA?:
5.6.3.2.1 SIM: assinalar o campo se todas as ações propostas foram cumpridas no prazo.
5.6.3.2.2 NÃO: Assinalar o campo se todas ou parte das ações propostas não foram cumpridas no prazo.
5.6.3.2.3 SE NÃO, JUSTIFIQUE: usar o campo para relatar a justificativa do não cumprimento dos prazos no registro
R3-GQ.01.006 (Não Conformidade - Ações corretivas e preventivas).
5.6.3.3 TODAS AS AÇÕES CORRETIVAS FORAM EFICAZES?
5.6.3.3.1 SIM: assinalar o campo se todas as ações propostas foram eficazes.
5.6.3.3.2 NÃO: assinalar o campo se todas ou parte das ações não foram eficazes.
5.6.3.3.3 SE NÃO, JUSTIFIQUE: usar o campo para relatar os motivos das ações não serem eficazes.
5.6.4 Item 3 Avaliação das ações preventivas:
5.6.4.1 QUANTAS AÇÕES PREVENTIVAS FORAM PROPOSTAS?: relatar o nº de ações preventivas foram
propostas no registro R3-GQ.XX.XXX (Não Conformidade - Ações corretivas e preventivas).
5.6.4.2 FOI CUMPRIDO O CRONOGRAMA?
5.6.4.2.1 SIM: assinalar o campo se todas as ações propostas foram cumpridas no prazo.
5.6.4.2.2 NÃO: Assinalar o campo se todas ou parte das ações propostas não foram cumpridas no prazo.
5.6.4.2.3 SE NÃO, JUSTIFIQUE: usar o campo para relatar a justificativa do não cumprimento dos prazos no registro
R3-GQ.01.006 (Não Conformidade - Ações corretivas e preventivas).
5.6.4.3 TODAS AS AÇÕES PREVENTIVAS FORAM EFICAZES?
5.6.4.3.1 SIM: assinalar o campo se todas as ações propostas foram eficazes.
5.6.4.3.2 NÃO: Assinalar o campo se todas ou parte das ações não foram eficazes.
5.6.4.3.3 SE NÃO, JUSTIFIQUE: usar o campo para relatar os motivos das ações não serem eficazes.
5.6.4.4 RESPONSÁVEL: o responsável pelo preenchimento do registro deve preencher seu nome, conforme descrito
no procedimento GQ.XX.XXX (Preenchimento de documentos).
5.6.4.5 DATA: o responsável por não conformidade da garantia da qualidade deve anotar a data conforme descrito no
procedimento GQ.XX.XXX (Preenchimento de documentos).
5.6.4.6 Encaminhar todos os registros da NC para aprovação final pelo gerente da Garantia da qualidade.
5.6.5 Item 4 – Parecer final do gerente da Garantia da qualidade:
5.6.5.1 PARECER: este campo é usado para dar o parecer final pelo gerente da Garantia da qualidade.
5.6.5.2 DATA: o gerente da Garantia da qualidade deve anotar a data conforme descrito no procedimento
GQ.XX.XXX (Preenchimento de documentos).
23
6.DOCUMENTOS DE REFERÊNCIA
• BRASIL. RESOLUÇÃO - RDC nº 17, 16 de abril de 2010. Dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de
Medicamentos.
• Norma NBR ISO 9001:2008.

Discutir em SALA de AULA
7.1 REFERÊNCIAS CRUZADAS A IMPORTÂNCIA de cada um
• GQ.XX.XXX – Preenchimento de Documentos.
destes TÓPICOS do POP
8. ANEXOS E REGISTROS
• R1–GQ.XX.XXX – Não Conformidades - Abertura.
• R2–GQ.XX.XXX – Não Conformidades - Classificação e Investigação.
• R3–GQ.XX.XXX – Não Conformidades - Ações Corretivas e Preventivas.
• R4–GQ.XX.XXX – Não Conformidades - Parecer Final das Ações Propostas.
13. CONTROLE DE DISTRIBUIÇÃO DE CÓPIAS
14. HISTÓRICO
24

CURSO DE FARMÁCIA
Estudo de Caso 01
Título: Elaboração de POP com base na investigação de FDE E. Caso 01
1. Responda qual é a diferença entre Investigação de Resultados Fora da

Especificação – FDE e Tratamento de Não Conformidade?
2. Após a Leitura do POP 01 (ELABORAÇÃO DE PROCEDIMENTO OPERACIONAL

PADRÃO (POP) e do GUIA N.8/2017 DA ANVISA (Investigação de Resultados
Fora da Especificação – FDE) esboce um SUMÁRIO de POP de Investigação de
Resultados Fora da Especificação – FDE para uma Indústria de Medicamentos. Ou
seja vc não precisa escrever todo o POP mas precisa pensar como ele poderia
ficar claramento organizado e prático para leitura.
25
CURSO DE FARMÁCIA
Estudo de Caso 02
Título: Comparação entre Investigação de FDE e Tratamento de Não Conformidade E. Caso 02
Após a Leitura do GUIA N.8/2017 DA ANVISA (Investigação de Resultados Fora da

Especificação – FDE) e do POP 02 (TRATAMENTO DE NÃO CONFORMIDADES) responda:
a) Qual propósito da FDE?

b) Qual é o setor responsável pela IMPLEMENTAÇÃO da FDE?
c) Qual é o setor responsevel pela CONDUÇÃO da INVESTIGAÇÃO?
d) Existem outros setores envolvidos na FDE?
e) Quais são os possíveis desfechos da FDE?
f) Cite exemplos de possíveis ações corretivas e ações preventivas.
g) Qual propósito do Tratamento de Não Conformidade?

h) Qual é o setor responsável pela IMPLEMENTAÇÃO da Não-Conf.?
i) Qual é o setor responsevel pela CONDUÇÃO da INVESTIGAÇÃO?
j) Existem outros setores envolvidos na Não-Conf.?
k) Quais são os possíveis desfechos da Não-Conf.?
l) Cite exemplos de possíveis ações corretivas e ações preventivas.
26


CURSO DE FARMÁCIA
Estudo de Caso 03
Título: Comparação entre Investigação de FDE e Limites do Teste de Perfil de Dissolução (F. Bras. 5ed.) E. Caso 03
Analise a especificação que a Farmacopeia Brasileira 5a. ed. apresenta para o Teste de
Dissolução de formas farmacêuticas de liberação imediata.
O termo Q corresponde à quantidade dissolvida de fármaco, especificada na monografia individual, expressa como
porcentagem da quantidade declarada. Os valores 5%, 15% e 25% também representam porcentagens da quantidade
declarada. Em circunstâncias especiais, a porcentagem máxima de dissolução deve ser estabelecida experimentalmente.
Nesses casos, assegurar um valor de Q∞ (quantidade dissolvida em tempo infinito) verificando que duas dosagens
consecutivas n.o diferem entre si mais de 2% após 10 minutos.
Estágio E1: No Estágio E1 são testadas seis unidades. Se cada unidade, individualmente, apresentar resultado igual ou
maior do que Q + 5%, o produto est. em conformidade com o especificado, não sendo necessário efetuar o Estágio E2 .
Estágio E2: Caso o critrio para o Estágio E1 não seja atendido, repetir o teste com mais seis unidades. Se a média das
doze unidades testadas (Estágios E1 e E2) é maior ou igual a Q e, se nenhuma das unidades testadas apresentar
resultado inferior a Q – 15%, o produto est. em conformidade com o especificado, não sendo necessário efetuar o Estágio
E3.
Estágio E3: Caso o critrio para o Estágio E2, ainda não seja atendido, repetir o teste com mais 12 unidades. Se a m.dia
das 24 unidades testadas (Estágios E1, E2 e E3) é maior ou igual a Q, no máximo duas unidades apresentam resultados
inferiors a Q – 15% e nenhuma unidade apresentar resultado inferior a Q – 25%, o produto est. em conformidade com o
especificado. Caso o critério para o Estágio E3 ainda não seja atendido, o produto considerado insatisfatório.
Qual é a semelhança(s) e/ou diferença(s) entre a Investigação de FDE (Guia n. 8/2017 -

ANVISA) e a existence de 3 Estágios (E1, E2 e E3) na Especificação de Resultado para
Teste de Dissolução de formas farmacêuticas de liberação imediata.
27

CURSO DE FARMÁCIA
GABARITO – ESTUDO DE CASO 01, 02 e 03
Título: GABARITO E. Caso 01, 02 e 03
Estudo de Caso 01:

Resposta RESUMIDA:
Investigação de Resultado Fora da Especificação: é um procedimento interno do setor de Controle de Qualidade,
supervisionado pelo Gerente do CQ, e tem por objetivo confirmar que o resultado do ensaio que originou um
resultado fora da especificação, ou seja, uma reprovação analítica é AUTENTICO, corresponde a verdade e não a
um erro analítico. Caso seja comprovado erro analítico deverá se ter no relatório de RFE a medida preventiva (que
proporciona condições para que o mesmo erro não ocorra novamente).Já o tratamento de não conformidade: é uma
investigação que será supervionado pelo setor da GARANTIA da QUALIDADE juntamente com os demais setores da
indústria para identificar a fonte de um dado erro (não conformidade), e após a casa da não conformidade for
identificada, medidas corretivas e preventivas devem ser aplicadas. Esta causa pode ter origem em qualquer setor da
indústria, assim como vir do CQ por meio de uma Investigação de Resultado Fora da Especificação que já foi
realizada e concluída como reprovação do produto.
Resposta DETALHADA:
Investigação de Resultado Fora da Especificação é um investigação exclusive do setor de CQ para compreender
porque algum excipiente, IFA, material de embalagem, produto em processo e/ou produto acabado foi reprovado, ou
seja, consta no laudo gerado pela equipe de CQ que o item não atende a especificação definida de qualidade. Antes
de finalizar este laudo e repassar este notícia a empresa, o controle de qualidade tem o dever de GARANTIR que o
resultado é verdadeiro e que não houve um falso positivo ou falso negativo que tornou este item reprovado. Para isso
o setor de CQ possuí uma sistemática para repetir a análise utilizando, inicialmente, a mesma solução concentrata de
produto, para dentro da mesma amostra, desafiar o resultado obtido. Caso haja suspeita da qualidade da
amostragem, uma nova amostragem pode ser solicitada e uma nova análise sobre esta nova amostra pode ser
conduzida. Duarente esta investigação o gerente do Controle de Qualidade acompanha e analisa os resultados
juntamente com o analista responsável pela análise. Caso o resultado do ensaio contido no LAUDO ao final da
investigação sera APROVADO, então o erro foi analítico, e DEVE ENTENDER ONDE OCORREU a fonte de erro e
medidas preventivas devem ser tomadas (treinamento da equipe, descarte de um solvente alterado, calibração de um
equipamento, etc.), contudo se o resultado do ensaio contido em LAUDO continuar reprovando o item em análise, o
Gerente do CQ vai assinar o laudo e comunicar a Garantia da Qualidade, que vai juntamente com uma equipe ABRIR
uma investigação DE NÃO CONFORMIDADE, neste caso ou para devolução do item (se material-prima ou material
de embalagem), re-trabalho (se viável) ou inseneração (descarte sanitário).
Tratamento de não Conformidade é uma investigação que sera aberta pelo setor da GARANTIA da QUALIDADE e
pode ser aberta por diversos motivos, dentre eles: reclamação no SAC da empresa, laudo do controle de qualidade
reprovanto um item analisado, Acidente operacional, etc.). A Garantia da Qualidade irá liderar esta investigação e ao
final irá preencher um formulario descrevendo a causa da não conformidade, a AÇÃO CORRETIVA e a AÇÃO
PROVENTIVA adotadas pela empresa.
POP. Exercitar a escrita de um POP refletindo em seu SUMÁRIO, não há gabarito
Estudo de Caso 02:

Os conceitos estão descritos no gabarito do Estudo de Caso 01.
Estudo de Caso 03:

Geralmente os ensaios de Controle de Qualidade fazem uma harmonização da amostra, ou seja, tenta de forma
física homonegeizar a amostra em um pull, isso ajuda a diminuir a variação individual da unidade de produção e
analisar de forma homogenea aquela populacao (amostra), que pode estar homogenea ou não com o restante do
lote. No caso do Teste de Dissolução, como ele visa analisar um attributo de performance, esta tem que ser avaliada
individualmente, e por isso durante a análse é comum apresentar resultados com alto % de desvio padrão entre a
amostra, uma vez que esta variação é pela unidade farmacêutica e não representative da amostra como um todo.
Por isso, permitisse aumentar o número da amostra para que estatisticamente se analise o impacto do aumenta da
amostragem na diminuição da variação (desvio padrão) dos resultados. Este procedimento é matemático/estatetico e
não tem haver com um re-teste, que é o nome que se da para o teste da investigação de Resultado Fora da
Especificação. No reteste a sua duvída não é se a amostra é representativa ou não devido a limitações de unidade
de medida, se analisa se houve erro laboratorial, que gerou um resultado incoerente com a verdade, ou seja um falso
negativo ou um falso positivo.
28
CURSO DE FARMÁCIA
AULA TEÓRICA 02
Título: Farmacopéias. Métodos Gerais. Métodos Farmacopeicos. Métodos Internos. Medidas de Incerteza,
Erros, SQR (padrão primário) e Padrões Internos (padrão secundário). Aula 02
Conteúdos Programáticos a serem APRENDIDOS nesta aula:
• Farmacopéias
• Monografia Farmacopeica
• Especificação Interna x Especificação Farmacopeica
• Método analítico Interno X Método analítico Farmacopeico
• Método Geral x Métoco Específico
• SQR Farmacopeico
• Metrologia (a importância do SQR na metrologia)
• Erro de medida
• Incerteza de medida
• Características metrológicas dos instrumentos
• Calibração
• SQR (padrão primário)
• Padrão interno (padrão secundário)
Material para LEITURA:

• Cartilha B: Assuntos Gerais de Controle de Qualidade
• ANVISA. Resolução n.º 37, de 6 de julho de 2009.
• Cartilha C: Boas Práticas de Controle de Qualidade
Material para estudo, reflexão e exercício:

• Gabarito Estudo de Caso 04
29

CURSO DE FARMÁCIA
Cartilha B
Título: Assuntos Gerais de Controle de Qualidade Cart. B
Segundo a resolução RDC No. 17, de 16 de abril de 2010, que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de
Medicamentos, especificação é um documento que descreve em detalhes os requisitos que os materiais utilizados
durante a fabricação, produtos intermediários ou produtos terminados devem cumprir.
As especificações servem como base para a avaliação da qualidade. Esta RDC ainda trás em seu Art. 212, que devem
ser realizadas revisões periódicas das especificações para que sejam atualizadas conforme as novas edições da
farmacopéia nacional ou outros compêndios oficiais.
• Na ausência de especificação nas Farmacopeias disponíveis pode-se estabelecer a especificação do produto

com base em documentos técnicos como: laudo do fornecedor, handbook de excipientes, bibliografia técnica,
etc.
• A industria pode adotar especificações mais rígidas do que a farmacopeica para um produto mediante
justificativa técnica, contudo não pode excluir uma análise ou ampliar a faixa das especificações.
• Não se pode misturar as especificações de 2 ou mais Farmacopeias distintas, dando origem a uma especificação
diferente da descrita em apenas uma única Farmacopeia. Pense: Por qual motivo?
• Se da sempre preferencia pela especificação da Farmacopeia Brasileira com relação as demais. Justificativa
técnica de escolha da Farmacopeia Internacional é necessária quando o produto consta na Nacional.
• No Art. 213. Da RDC 17/2010 se afirma que as farmacopéias, os padrões de referência, as referências de
espectrometria e outros materiais de referência necessários devem estar à disposição no laboratório de controle
de qualidade. Não podemos usar uma Farmacopeia como referência que não foi COMPRADA pela empresa.
• A compra da Farmacopeia pode ser on-line (acesso ao site, pent drive, ou CD-Room) ou física (livro). Há
farmacopeias que se atualiazam em períodos longos e há Farmacopeias que se atualizam anualmente (ex.
USP).
• A resolução n.º 37, de 6 de julho de 2009 trata da admissibilidade das Farmacopéias estrangeiras.
• As Farmacopeias são divididas em Métodos Gerais e Monografias. As monografias contemplam a especificação

do produto e o processo analítico para se analisar o produto e avaliar se este atende a cada uma das
especificações descritas para o mesmo.
• Os métodos gerais são aqueles que o tratamento da amostra não se diferencia para cada produto analisado.
Pode haver diferenças para grupos de produtos (sólidos e líquidos; ácidos e báses), contudo por ser, em grande
maioria, o mesmo processo analítico, não há diferença nas realizações das analises e não faria sentido tal
método ser repetido na farmacopeia para cada substância.
• Métodos Farmacopeicos é o nome que se dá aos métodos que estão descritos na monografia individual de cada
produto. Este método é único para aquela monografia e não serve para analisar outro produto. Tal método é
passível de uma verificação de adequabilidade, conhecida como validação de métodos farmacopeicos, co-
validação, validação parcial ou mesmo adequação do sistema.
• Quando um produto não possúi monografia farmacopeica, a industria terá que criar as suas próprias
especificações (mesmo com base no laudo do fornecedor, livros, a responsabilidade final é da empresa e por
isso são chamadas de especificações internas ou de desenvolvimento interno). Antes de ser aplicado na rotina
laboratorial do CQ se faz necessário o desenvolvimento de método analítico que deverá ser completamente
validado (validação completa, ou apenas validação).
• Quando se adota uma monografia de uma dada Farmacopeia, salve os casos com justificativa técnica, deve-se
adquirir os padrões primarios (SQR) desta Farmacopeia (IFA, impurezas e produtos de degradação). Pense: Por
qual motivo.
30
Cartilha B: Assuntos Gerais de Controle de Qualidade
Sempre que se fala em método de controle de qualidade farmacopeico se fala do padrão analítico (SQR) farmacopeico.
Existem outros tipos de padrões disponíveis? Qual é a importância do SQR? Para compreender esta íntima relação
temos que compreender primeiro o que é metrologia.
METROLOGIA
Medir é atribuir um valor numérico a uma grandeza física dada (a um “mensurando”). Esta atribuição faz-se pelo viés de
uma comparação. Compara-se a grandeza desconhecida do mensurando com uma grandeza da mesma natureza,
tomada como referência, com a ajuda de um instrumento. O valor numérico da medida é expresso em uma unidade que
lembra a natureza da referência. Em 1960, a CGPM (Conferência Geral de Pesos e Medidas) adotou um “sistema
internacional de unidades”, segundo o qual distinguem-se dois tipos de unidades:
“Unidades fundamentais”
Sete foram reconhecidas como tais:
• metro (m) [comprimento]
• quilograma (kg) [massa]
• segundo (s) [tempo]
• ampére (A) [intensidade de corrente elétrica]
• kelvin (K) [temperatura termodinâmica]
• mol (mol) [quantidade de substância]
• candela (cd) [intensidade luminosa]
“Unidades derivadas”
Que podem pertencer a três grupos:
• unidades construídas a partir das unidades fundamentais (por exemplo: metro quadrado)
• unidades com nome específico (por exemplo: joule)
• unidades constituídas a partir daquelas com nome específico (por exemplo: joule/kelvin)
Erros na medida
Toda medida possui um “erro” associado maior ou menor. Isto quer dizer que ela diverge mais ou menos do verdadeiro
valor do mensurando. Esta é a consequência do grande número de fontes de erro: limitações técnicas dos instrumentos
de medida, desconhecimento e mesmo inabilidade dos operadores, fatores físicos (higrometria, temperatura, pressão,
etc.), tratamento dos dados, etc. De fato, é preciso preferencialmente falar de erros, no plural, porque se pode distinguir
entre erros “aleatórios” e “sistemáticos”. Os primeiros devem-se à operação de medida propriamente dita, enquanto os
segundos provem, sobretudo do sistema de medida. Os erros aleatórios podem ser diminuídos por uma repetição das
medidas. Quando se repete várias vezes a medida de uma grandeza física, obtêm-se geralmente, diferentes valores,
mais ou menos dispersos e que seguem, muitas vezes, uma distribuição normal. O valor médio das membranas permite
controlar os desvios. Os erros sistemáticos podem ser diminuídos por uma correlação dos fatores responsáveis, na
medida em que eles sejam conhecidos.
Valor verdadeiro = resultado obtido + erro (aleatório e sistemático)
31

Incerteza
Uma medida não tem então jamais um valor absoluto, pois ela se faz normalmente por comparação com um valor de
referência e comporta sempre erros associados. Em consequência, o valor numérico da medida, além de ser expresso
em uma unidade, é acompanhado de uma “incerteza”. A incerteza de uma medida pode ser definida como a dispersão
dos valores que poderiam ser razoavelmente atribuídos ao mensurando.
Características metrológicas dos instrumentos

A comparação entre duas grandezas físicas (a desconhecida ou mensurando e a conhecida de referência), inerente a
toda medida, faz-se com a ajuda de um instrumento. Um instrumento de medida possui três características metrológicas
essenciais,
• Exatidão (em inglês “exactitude”): aptidão para dar medidas próximas do valor verdadeiro.
• Acurácia (em inglês “accuracy”): capacidade de dar medidas isentas de erros em limites especificados.
• Precisão (em inglês “precision”): aptidão para manter os erros em limites especificados.
o Repetitividade (em inglês “repeatibility”): capacidade de dar valores de medida aproximados

entre si, por ocasião da medida de um mesmo mensurando, efetuada em idênticas condições
(mesmo operador, instrumento, laboratório, condições físicas, etc.)
o Reprodutibilidade (em inglês “reproducibility”): capacidade de dar valores de medidas

aproximados entre sí, quando da medida de um mesmo mensurando efetuada em condições
diferentes (diferentes métodos, diferentes instrumentos, diferentes operadores diferentes
laboratórios, diferentes condições físicas, etc.).
pouca incerteza
A incerteza associada a uma medida fornece uma indicação quantitativa da qualidade do resultado desta medida.
32

Calibragem / Verificação
Uma medida jamais tem, então, um valor absoluto, pois ela é feita normalmente por com um valor de referência, um
“padrão”. Este padrão é, por sua vez, medido em relação a um ou outro de nível superior, até atingir um padrão universal
de referência, pelo viés de uma cadeia de conexões, o que permite garantir a “rastreabilidade”.
• BPF Brasil (A: 1 Glossário)

CALIBRAÇÃO: Conjunto de operações que estabelece, sob condições especificadas, a relação entre os valores
indicados por um instrumento ou sistema de medição ou valores representados por uma medida materializada ou um
material de referência, e os valores correspondentes das grandezas estabelecidas por padrões.
• BPF Brasil (C: 19.2. Glossário – Validação dos Processos de Fabricação)

CALIBRAÇÃO: Conjunto de operações que estabelecem, sob condições especificadas, a relação entre os valores
indicados por um instrumento de medida, sistema ou valores apresentados por um material de medida, comparados
àqueles obtidos com um padrão de referência, correspondente.
• BPF Europa (Glossário)

Português: CALIBRAÇÃO: Conjunto de operações que, em condições bem determinadas, estabelecem a relação entre
os valores indicados por um instrumento ou sistema de medição, ou os valores de uma medição, e os valores conhecidos
de uma norma de referência.
Rastreabilidade da calibragem
Calibragem e verificação são conceitos muito próximos, que por vezes se assimilam, mas que habitualmente conservam
sue diferença básica. A calibragem tem por objeto a correção das medidas fornecidas por um instrumento, em
comparação com elementos conhecidos (os padrões). Enquanto que a verificação tem por objeto determinar a
capacidade de satisfação das exigências por um aparelho. Por uma verificação determina-se que um aparelho é capaz
de satisfazer as exigências. Por calibragem estabelece-se a relação existente entre os valores medidos e os valores
conhecidos. Em uma unidade farmacêutica é preciso classificar os instrumentos de medida como “críticos” ou “não-
críticos”, se as medidas que eles fornecem podem ou não influenciar a qualidade dos produtos. Os primeiros são objeto
de calibragem, enquanto que os segundos são simplesmente verificados.
• BPF Brasil (C: 13.10.1)

PADRÕES DE REFERÊNCIA: os padrões de referência podem estar disponíveis sob a forma de padrões oficiais de
referência. As referências secundárias, referências de trabalho, preparadas pelo produtor devem ser conferidas e
liberadas e em seguida guardadas da mesma forma que os padrões oficiais. Além disso, devem ser mantidas sob
responsabilidade de pessoa designada para tal, em área segura.
33


Os padrões secundários ou de trabalho podem ser conferidos mediante ensaios de verificações apropriadas, a intervalos
regulares, de forma a assegurar a padronização. Todos os padrões de referência secundários devem ser baseados em
padrões de referências oficiais.

Todos os padrões de referência devem ser guardados e utilizados de maneira que não tenham sua qualidade afetada.
Como consequência de um reparo ou uma calibragem, um instrumento é “ajustado”, isto é, levado a um estado de
funcionamento conveniente à sua utilização. Se feito por um usuário, isto é, conhecido como “regulagem”. Chama-se
“correção” o ajuste dos valores de medida que é feito tendo em vista compensar um erro sistemático. A capacidade de
um equipamento manter seu nível de calibragem é conhecida como “constância”.
• BPF Brasil (A:1 – Glossário)

AJUSTE: Operação destinada a fazer com que um instrumento de medição tenha desempenho compatível com o seu
uso. Na prática, em um local determinado, distingue-se entre o padrão primário (de primeiro nível), isto é, um padrão que
possui as mais altas qualidades metrológicas, e utilizado como referência, e padrões secundários (de segundo nível),
cujo valor se estabelece por comparação com o padrão primário.
Relatório de calibragem
O resultado final de uma calibragem é a emissão de um certificado de calibragem. Ele deve conter as seguintes
informações:
a) Referente ao laboratório de calibragem
- Nome
- Endereço
b) Referente ao instrumento objeto da calibragem

- Número do certificado
- Identificação do instrumento (marca, modelo, número de série)
- Nome do cliente
- Data da calibragem
- Data da emissão do certificado
- Data e assinatura do responsável pelo laboratório
- Número de páginas do certificado
c) Referente à calibragem
- Condições ambientais durante a calibragem
• Procedimento de calibragem
• Resultado da calibragem
• Determinação da incerteza, com indicação que a incerteza expandida da medida foi uma distribuição normal, um
nível de confiança de cerca de 95%.
Observações
- Ajuste do instrumento (se necessário e após a concordância do cliente)
Após uma calibragem, coloca-se uma etiqueta sobre o equipamento, normalmente de cor verde para indicar
conformidade, na qual deve figurar, pelo menos, a data da calibragem. Se o tamanho do equipamento permitir, ela
contém as seguintes indicações:
- Código do equipamento
- Data da calibragem
- Responsável pela calibragem
-Data da próxima calibragem
34

Intervalo de calibragem
A maior parte dos equipamentos existentes devem ser objeto de uma calibragem periódica a fim de poder garantir a
manutenção de suas qualidades metrológicas. Segundo este ponto de vista, os instrumentos podem ser classificados
como:
• Instrumentos sujeitos a calibragem periódica;
• Instrumentos sujeitos a calibragem não periódica (calibragem em função do úmero de horas de funcionamento,
das verificações, etc.);
• Instrumentos não sujeitos a calibragem.
Para instrumentos objeto de calibragem, é preciso então estabelecer intervalos de calibragem. Não há intervalos pré-
estabelecidos. Eles devem ser fixados em cada situação, levando sempre em conta o fato que um intervalo de calibração
é, de fato o resultado de um compromisso entre dois fatores opostos. De um lado convém limitar as calibragens (pelo
suposto custo direto e pelo custo indireto que elas representam como consequência da impossibilidade de empregar o
instrumento durante o período de calibração). E do outro, o risco da perda das características metrológicas pelo
instrumento.
Os elementos a reter, tendo em vista o estabelecimento de intervalos de calibragem, podem ser os seguintes:
- Características do instrumento
- Recomendações do fornecedor
- Experiência com outros instrumentos similares
- Frequência e condições de uso do instrumento
- Manutenção do instrumento
- Nível de criticidade das medidas
- Nível de exatidão requerido.
Todavia, os intervalos de calibragem devem ser “seguidos” e, como consequência, pode mostrar-se necessário para
modificá-los. Se como resultado de uma calibragem, ajuste ou reparação mostre-se que o equipamento não estava
capacitado a satisfazer as exigências metrológicas e, consequentemente, a exatidão das medidas pode ter sido
comprometida, deve haver um procedimento que preveja o estudo das consequências e as medidas corretivas
necessárias. Existem métodos utilizados para a vigilância dos equipamentos. Convém que eles sejam simples e, se
possível, aplicados pelo pessoal que os utiliza.
• Método das redundâncias metrológicas: este método repousa sobre a comparação das medidas críticas obtidas
por dois equipamentos diferentes. A falta de coincidência permite colocar em evidência um funcionamento
incorreto.
• Método do controle da coerência dos resultados: A comparação de valores típicos (como por exemplo, o desvio
padrão) permite revelar as anomalias.
• Método dos padrões de vigilância: a medida periódica de padrões de vigilância permite mostrar desvios.
Organização da metrologia em uma unidade farmacêutica

Toda unidade farmacêutica deve dominar a capacidade de emprego de todos os seus equipamentos de medida que
possam ter uma influência sobre a qualidade dos produtos (“equipamentos de medida críticos”). Isto implica que cada
empresa deve cuidar para que seu sistema de garantia da qualidade inclua um sistema de gestão metrológica.
• BPF Brasil (B: 12.4)

As balanças e instrumentos de medida das áreas de produção e de controle de qualidade, devem ter a capacidade e a
precisão requerida e devem ser periodicamente calibrados.
• BPF Brasil (B: 15.3.8)

Os equipamentos e instrumentos utilizados nos procedimentos de medidas, pesagens, registros e controles devem ser
submetidos a calibração a intervalos pré-estabelecidos e os registros de tais operações devem ser mantidos. Para
assegurar um funcionamento satisfatório, os instrumentos deem ser verificados diariamente ou antes de serem utilizados
para ensaios analíticos. As datas de calibrações e de quando devem ser feitas as futuras calibrações, devem estar
claramente estabelecidas e registradas.
35
• BPF Brasil (C: 19.1.8 – Validação de processos de fabricação)

... Os instrumentos de medição utilizados para [a qualificação dos ensaios analíticos], devem estar calibrados.
• BPF Brasil C: 19.2. Glossário - Validação de processos de fabricação)

Todos os equipamentos utilizados na execução dos testes [de qualificação], devem ser identificados e calibrados antes
de serem usados.
• BPF Europa (3.40)

Português: Devem estar disponíveis balanças e equipamentos de medição de tipo e precisão adequados às operações
de produção e controle.
• BPF Europa (3.41.)

Português: Os equipamentos de medição, pesagem, registro e controle devem ser calibrados e verificados, a intervalos
periódicos, através de métodos adequados. Devem ser conservados registros adequados destes testes.
• BPF Europa (Anexo 6 – fabricação de gazes medicinais 3.2.1)

Português: Todos os equipamentos para fabricação e análise devem ser calibrados regularmente conforme apropriado.
• BPF Europa (Anexo 14 – Fabricação de medicamentos derivados do sangue ou plasma humano:7)

Deve-se proceder à calibração periódica [do equipamento de fabrico, colheita e teste, a qual] deve ser documentada de
acordo com os procedimentos estabelecidos. BPF Europa (Anexo 15 – Qualificação e validação:19)
A calibração deve ser documentada.
• BPF USA (CFR – Título 21, Parte 211, Seção 211.68.a)

P: Os equipamentos automáticos, mecânicos ou eletrônicos ou outros tipos de equipamento, incluindo computadores, ou
sistemas relacionados, podem ser usados na fabricação, produção embalagem e estocagem de um medicamento. Se
tais equipamentos são assim usados, eles devem ser rotineiramente calibrados, inspecionados ou verificados com um
programa feito para garantir o desempenho adequado. Registros escritos destas verificações de calibragem e inspeções
devem ser mantidos.
• BPF USA (CFR – Título 21, Parte 211, Seção 211.160.b.4)

P: Os controles de laboratório devem incluir: A calibragem de instrumentos aparelhos, medidores e aparelhos de registro,
em intervalos adequados, de acordo com um programa escrito estabelecido, contendo instruções específicas, planilhas,
limites para acurácia e precisão e dispositivos para ação corretiva no caso de não serem satisfeitos os limites para
acurácia e ou precisão. Não devem ser usados os instrumentos, aparelhos, medidores e dispositivos de registro que não
atendam as especificações estabelecidas.
• BPF USA (CFR – Título 21, Parte 211, Seção 211.194.d)

P: Devem ser mantidos registros completos da calibragem periódica dos instrumentos de laboratório, aparelhos,
medidores e dispositivos de registro.
• USA (FDA Guidance for Industry. Sterille Drug Products Produced by Aseptic Processing – CGMP: IX.C.2)
Dispositivos que medem parâmetros cíclicos [dispositivos de monitorização de temperatura e pressão para esterilização
pelo calor; dispositivos usados para monitorar tempo de permanência no esterilizador; quando aplicável, instrumentos
usados para monitorizar tempo de permanência no esterilizador; quando aplicável, instrumentos usados para determinar
a pureza do vapor; túneis de despirogenização de calor úmido, dispositivos (por exemplo, sensores e transmissores)
usados para medir a velocidade das esteiras] devem ser calibrados rotineiramente. Devem ser estabelecidos
procedimentos escritos para garantir que estes dispositivos sejam mantidos em um estado calibrado.
O responsável pelo sistema de gestão metrológica deve levar em conta:
• a escolha dos equipamentos de medição, a fim de assegurar que eles sejam apropriados ao uso previsto,
• o controle do parque de equipamentos de mensuração (identificação, documentação, formação do pessoal,
emprego, armazenagem, transporte, etc.),
• a vigilância do desempenho (confirmação da adequação às necessidades) e da manutenção dos equipamentos,
• a calibragem ou a verificação periódica dos equipamentos.
36

Na prática, o modelo do “ciclo de vida” convém perfeitamente aos equipamentos de mensuração:
(1) Planificação: A análise das necessidades permite definir quais equipamentos de mensuração devem ser adquiridos.
(2) Requerimento do usuário: Neste caso, o requerimento do usuário é normalmente muito simples, uma folha na qual
está escrito o tipo de equipamento de mensuração, o principio de medida escolhido, as características técnicas
necessárias (extensão da medida, precisão, acurácia, resolução, tratamento dos dados, calibragem, manutenção, serviço
após venda, etc.).
(3) Escolha do equipamento: Os fornecedores de equipamentos apresentam seus orçamentos em função dos
requerimentos do usuário. A escolha final do equipamento faz-se sobre a base da experiência adquirida na empresa ou
graças ao conselho de outras empresas e, certamente, ao conteúdo dos orçamentos recebidos.
(4) Recepção e colocação em serviço do equipamento: Na recepção do equipamento escolhido, o responsável pela
função metrológica deve cuidar da realização dos seguintes passos:
• verificação da conformidade com a encomenda (o equipamento escolhido é aquele que foi entregue; uma
substituição de modelo, sempre possível, pode traduzir-se por um equipamento não apropriado ao uso previsto.),
• identificação do equipamento segundo um sistema de codificação (capaz de garantir sua indelebilidade),
• designação do “responsável pelo equipamento”,
• inscrição no inventário de equipamentos de mensuração,
• redação das instruções internas de emprego e manutenção,
• formação dos usuários do equipamento,
• preparação do dossiê do equipamento, contendo toda a documentação a ele relativa (requerimentos do usuário,
orçamento aceito, encomenda, recepção, ficha de equipamento, apontamentos, certificado de calibragem,
instruções de operação e manutenção, atestado da formação do pessoal, etc.).
• inscrição no programa de calibragem.
Existem várias abordagens, mais ou menos informatizadas e todas apropriadas. Dispõe-se de programas
especificamente concebidos para a gestão metrológica. Eles podem ser muito úteis para grandes unidades ou para
empresas que possuam vários locais, mas que tenham optado por uma gestão metrológica unificada. A experiência
mostra que é muito útil nomear um responsável para o equipamento e que seja ele o encarregado do preparo e
arquivamento da documentação.
A gestão do inventário dos equipamentos e programa de calibragem pode ser feito de forma informatizada (com a ajuda
de um programa específico ou simplesmente com planilhas “Excel” ou “Word”). Todavia um arquivo clássico, com toda a
documentação em papel mostra-se necessário. A ficha de equipamento, onde são anotadas todas as informações
concernentes ao equipamento ao longo de todo o seu ciclo de vida pode ser em papel ou informatizada. Deve-se prever
um procedimento tendo em vista garantir que sejam afastados do serviço os equipamentos que não satisfaçam as
exigências e quem antes de serem utilizados novamente, eles sejam objeto de ajuste ou conserto e calibragem.
(5) Manutenção: Na conservação dos equipamentos deve-se distinguir entre manutenção preventiva e conserto. As
operações de conservação de rotina não devem, em princípio, exigir uma calibragem, enquanto que os concertos
normalmente a exigem.
• BPF Europa (Anexo 14 – Fabricação de medicamentos derivados do sangue ou plasma humano)

O equipamento de... teste deve ser... mantido por forma a que satisfaça o seu objetivo... Deve proceder-se à sua
manutenção... [periódica..., à qual deve ser documentada] ... de acordo com os procedimentos estabelecidos.
Resuma aqui sobre METROLOGIA:
37
SUBSTÂNCIA QUÍMICA DE REFERÊNCIA (SQR)
Segundo a resolução RDC No. 17, de 16 de abril de 2010, que dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de
Medicamentos, temos:
SQR: Não vem com data de validade definida no rótulo. Mediante estudo interlaboratorial
Seção X - Padrões de Referência se analisa o SQR até identificar sua deterioriação e coloca o seu vencimento no site
Art. 187. Devem ser utilizados padrões de referência oficiais, sempre que existirem.
Parágrafo único. Na ausência desses, devem ser utilizados padrões de referência devidamente caracterizados.
Art. 188. Um padrão de referência não adquirido de uma farmacopéia reconhecida deve ser do mais elevado grau de
pureza possível de ser obtido e cuidadosamente caracterizado a fim de garantir sua identidade, teor, qualidade, pureza e
potência.
§ 1º Os procedimentos analíticos qualitativos e quantitativos empregados para caracterizar um padrão de referência

devem ser mais extensos do que os utilizados para controlar a identidade, teor, qualidade, pureza e potência do fármaco
ou medicamento.
§ 2º Os procedimentos analíticos utilizados para caracterizar um padrão de referência não devem se basear apenas em
testes de comparação a um padrão de referência anteriormente caracterizado.
§ 3º A documentação de caracterização deve estar disponível e ser mantida sob a responsabilidade de uma pessoa
designada.
Art. 189. Os padrões de referência oficiais devem ser utilizados somente para o propósito descrito na respectiva
monografia.
Art. 190. Os padrões de referência devem ser armazenados de acordo com as recomendações do fabricante.
Parágrafo único. Devem ser seguidas as recomendações do fabricante quanto à correta utilização, incluindo o pré-
tratamento (dessecação, correção de teor etc.) dessas substâncias.
Art. 191. Todos os padrões secundários ou de trabalho devem ser padronizados em relação a um padrão de referência.
Art. 192. Caso necessário, devem ser realizadas verificações apropriadas em intervalos regulares com a finalidade de
assegurar a padronização dos padrões secundários.
Art. 193. Todos os padrões de referência devem ser armazenados e utilizados de forma que não afetem negativamente a
sua qualidade.
Art. 601. Na inexistência de monografia contendo descrição da droga vegetal em farmacopéias reconhecidas pela
ANVISA, pode ser utilizado como referência, o laudo de identificação emitido por profissional habilitado ou a descrição
em publicação técnico-científica indexada e perfil cromatográfico ou prospecção fitoquímica.
Seção II - Padrão de Referência para Controle de Qualidade da Matéria-Prima Ativa e do Medicamento

Fitoterápico
Art. 602. O padrão de referência pode ser uma substância definida quimicamente (por exemplo, um componente ativo
conhecido ou uma substância marcadora ou uma classe de compostos químicos presentes na matéria-prima vegetal) ou
um extrato padrão.
§ 1º Deve-se utilizar padrões de referência oficializados pela Farmacopéia Brasileira ou outros códigos autorizados pela
legislação vigente, ou ainda padrões de referência devidamente caracterizados.
§ 2º O padrão de referência deve ter qualidade apropriada para este fim.
§ 3º Todos os padrões de referência devem ser armazenados em condições apropriadas para evitar a degradação.
§ 4º Para os padrões de referência caracterizados deve-se apresentar laudo de análise completo, incluindo ressonância
magnética nuclear, espectrometria de massas (alta resolução), infravermelho, ponto de fusão e/ou HPLC (pureza com
base na área relativa do pico).
§ 5º O extrato padrão deve ser referenciado em relação a um padrão primário, para comprovação da identidade e do teor
de marcador.
38
ADVERTÊNCIA
Este texto não substitui o public ado no Diário Ofic ial da União
Ministério da Saúde
Agência Nacional de Vigilância Sanitária
RESOLUÇÃO Nº 37, DE 6 DE JULHO DE 2009
Trata da admissibilidade das Farmacopéias estrangeiras.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da atribuição que lhe confere o inciso IV do art. 11 do
Regulamento aprovado pelo Decreto Nº 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art.
54 do Regimento Interno aprovado nos termos do Anexo I da Portaria Nº 354 da ANVISA, de 11 de agosto de 2006, republicada no DOU
de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 30 de junho de 2009, e
Considerando o inciso XIX do art. 7º da Lei Nº 9.782, de 26 de janeiro de 1999;
Considerando o inciso XI do art. 12 da Resolução - RDC Nº 782, de 27 de junho de 2008;
Considerando a necessidade de atualizar a Resolução RDC Nº 79, de 11 de abril de 2003, que trata da admissibilidade de
códigos farmacêuticos estrangeiros como referência no controle de qualidade de insumos e produtos farmacêuticos, adota a seguinte
Resolução da Diretoria Colegiada e eu, Diretor-Presidente, determino a sua publicação:
Art. 1º Na ausência de monografia oficial de matéria-prima, formas farmacêuticas, correlatos e métodos gerais inscritos na
Farmacopéia Brasileira, poderá ser adotada monografia oficial, última edição, de um dos seguintes compêndios internacionais:
Farmacopéia Alemã
Farmacopéia Americana
Farmacopéia Argentina
Farmacopéia Britânica
Farmacopéia Européia
Farmacopéia Francesa
Farmacopéia Internacional (OMS)
Farmacopéia Japonesa
Farmacopéia Mexicana
Farmacopéia Portuguesa
Art. 2º Na ausência de substâncias químicas de referência certificadas pela Farmacopeia Brasileira poderão ser utilizadas as
substâncias químicas de referência certificadas pelas Farmacopéias referidas no Art. 1º.
Art. 3º À Comissão da Farmacopeia Brasileira, da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, caberá apreciar os casos em que
ocorrerem demanda ou litígio em relação à discrepância de resultados entre métodos analíticos de insumos ou produtos farmacêuticos
e os casos omissos.
Art. 4 º Ficam revogadas a Resolução - RDC Nº 169, de 21 de agosto de 2006, a Resolução - RDC Nº 79, de 11 de abril de 2003
e as disposições contrárias.
Art. 5 º Esta Resolução entra em vigor na data de sua publicação.
DIRCEU RAPOSO DE M ELLO
Saúde Legis - Sistema de Legislação da Saúde

CURSO DE FARMÁCIA
Cartilha C
Título: Boas Práticas de Controle de Qualidade Cart. C
A resolução RDC No. 17, de 16 de abril de 2010, dispõe sobre as Boas Práticas de Fabricação de Medicamentos.
Dentro deste resolução temos alguns capítulos que regimentam o CQ de um indústria farmacêutica no Brasil. Dentre
estes devemos começar pelo mais abrangente, sendo este o capítulo XVII.
CAPÍTULO XVII - BOAS PRÁTICAS DE CONTROLE DE QUALIDADE

Art. 281. O Controle de Qualidade é responsável pelas atividades referentes à amostragem, às especificações e aos
ensaios, bem como à organização, à documentação e aos procedimentos de liberação que garantam que os ensaios
sejam executados e que os materiais e os produtos terminados não sejam aprovados até que a sua qualidade tenha sido
julgada satisfatória.
Parágrafo único. O Controle de Qualidade não deve resumir-se às operações laboratoriais, deve participar e ser
envolvido em todas as decisões que possam estar relacionadas à qualidade do produto.
Art. 282. A independência do controle de qualidade em relação à produção é fundamental.
Art. 283. Cada fabricante (detentor de uma autorização de fabricação) deve possuir um departamento de Controle de
Qualidade.
• § 1º O Departamento de Controle de Qualidade deve estar sob a responsabilidade de uma pessoa

com qualificação e experiência apropriadas, que tenha um ou vários laboratórios de controle à sua
disposição.
• § 2º Devem estar disponíveis recursos adequados para garantir que todas as atividades de controle
de qualidade sejam realizadas com eficácia e confiabilidade.
• § 3º As exigências básicas para o controle de qualidade são as seguintes:
POP
I - instalações adequadas, pessoal treinado e procedimentos aprovados devem estar
o
CQ em processo disponíveis para amostragem, inspeção e análise de matérias-primas, materiais de
embalagem, produtos intermediários, a granel e terminados. Quando necessário, devem
existir procedimentos aprovados para o monitoramento ambiental; CQ Final
o II - amostras de matérias-primas, materiais de embalagem, produtos intermediários, a granel
e terminados devem ser coletadas por meio de procedimentos aprovados e por pessoal
qualificado pelo Controle de Qualidade;
o III - devem ser realizadas qualificações e validações necessárias relacionadas ao controle
de qualidade; RQ
o IV - devem ser feitos registros (manual ou por meio eletrônico) demonstrando que todos os
procedimentos de amostragem, inspeção e testes foram de fato realizados e que quaisquer
desvios foram devidamente registrados e investigados;
o VI - devem ser registrados os resultados das análises realizadas nos materiais e produtos
intermediários, a granel e terminados;
o VII - nenhum lote de produto deve ser aprovado antes da avaliação da conformidade com as
especificações constantes no registro por pessoa(s) designada(s); e
o VIII - devem ser retidas amostras suficientes de matérias-primas e produtos para permitir
uma análise futura; o produto retido deve ser mantido em sua embalagem final, a menos
que a embalagem seja excepcionalmente grande. SQR
Art. 284. O controle de qualidade tem como outras atribuições estabelecer,= validar e implementar todos os
procedimentos de controle de qualidade, avaliar, manter e armazenar os padrões de referência, garantir a
rotulagem correta dos reagentes, padrões e outros materiais de sua utilização, garantir que a estabilidade
dos ingredientes ativos e medicamentos seja monitorada, participar da investigação de reclamações
relativas à qualidade do produto e participar do monitoramento ambiental. CQ do Ambiente Industrial
(Ar, Operadores, Edipamentos e Instalações)
Parágrafo único. Todas essas operações devem ser realizadas em conformidade com procedimentos
escritos e, quando necessário, registradas. = RQ
POP =
40

Cartilha C: Boas Práticas de Controle de Qualidade
Art. 285. O pessoal do controle de qualidade deve ter acesso às áreas de produção para amostragem e
investigação. = Como a investigação do OOS é exclusivamente dentro do CQ,
fica claro que esta investigação é uma Tratamento de NÃO Conformidade (POP 02).
Seção I - Controle de Matérias-Primas e Produtos Intermediários, a Granel e Terminados
Art. 286. Todos os ensaios devem seguir procedimentos escritos e aprovados.
Parágrafo único. Os resultados devem ser verificados pelo responsável antes que os materiais ou produtos
sejam liberados ou reprovados. Regras para amostragem: Norma NBR 5426 - Amostragem por AT RIBUTO S ou
a NBR 5429: Amostragem por V ARIÁVEIS
Art. 287. As amostras devem ser representativas do lote do material do qual foram retiradas, segundo
procedimentos escritos e aprovados. São obrigatórias para ISO, para BPF são recomendadas.
Na Farmacopeia Brasileira existe valores de amostragens obrigatórios
Art. 288. A amostragem deve ser realizada de forma a evitar a ocorrência de contaminação ou outros efeitos
adversos sobre a qualidade do produto amostrado.
Parágrafo único. Os recipientes amostrados devem ser identificados e cuidadosamente fechados após a amostragem.
Art. 289. Durante a amostragem deve ser tomado o cuidado de evitar contaminações ou misturas do material que está
sendo amostrado.
• § 1º Todos os equipamentos utilizados na amostragem e que entrarem em contato com os materiais
devem estar limpos.
• § 2º Alguns materiais particularmente perigosos ou potentes requerem precauções especiais.
Art. 290. Os equipamentos utilizados na amostragem devem estar limpos e, se necessário, esterilizados e guardados
separadamente dos demais equipamentos laboratoriais.
Art. 291. Cada recipiente contendo amostra deve ser identificado e conter as seguintes informações:
• I - o nome do material amostrado;
• II - o número do lote;
• III - o número do recipiente do qual a amostra foi retirada;
• IV - o número da amostra;
• V - a assinatura da pessoa responsável pela coleta; e
• VI - a data da amostragem. Aula 1 e 2
Art. 292. Os resultados fora de especificação obtidos durante os testes de materiais ou produtos devem ser
investigados de acordo com um procedimento aprovado.
Parágrafo único. As investigações devem ser concluídas, as medidas corretivas e preventivas adotadas e os
registros mantidos. O maior aprendizado com a investigação é impedir que o erro aconteça
novamente (medidas preventivas) (leva a excelência operacional). A
Seção II - Ensaios Necessários localização do erro e o seu descarte (medida corretiva) é o que já se espera
Matérias-Primas e Materiais de Embalagem da empresa (leva a segurança clínica).
Aula 3
Art. 293. Antes que as matérias-primas e os materiais de embalagem sejam liberados para uso, o
responsável pelo Controle de Qualidade deve garantir que esses foram testados quanto à conformidade
com as especificações.
Art. 294. Devem ser realizados ensaios de identificação nas amostras retiradas de todos os recipientes de matéria-prima.
Art. 295. É permitido amostrar somente uma parte dos volumes quando um procedimento de qualificação de
fornecedores tenha sido estabelecido para garantir que nenhum volume de matéria-prima tenha sido incorretamente
rotulado.
• § 1º A qualificação deve levar em consideração ao menos os seguintes aspectos:
o I - a natureza e a classificação do fabricante e do fornecedor e o seu grau de conformidade
com os requisitos de Boas Práticas de Fabricação;
o II - o sistema de garantia da qualidade do fabricante da matéria-prima;
o III - as condições sob as quais as matérias-primas são produzidas e controladas; e
o IV - a natureza da matéria-prima e do medicamento no qual será utilizada.
41

• § 2º Com tal qualificação, é possível a isenção do teste de identificação em amostras retiradas de

cada recipiente de matéria-prima nos seguintes casos:
o I - matérias-primas oriundas de uma planta mono produtora; ou
o II - matérias-primas adquiridas diretamente do fabricante, ou em recipientes lacrados no
fabricante, no qual haja um histórico confiável e sejam realizadas auditorias regulares da
qualidade no sistema de garantia da qualidade do fabricante.
• § 3º A isenção prevista no parágrafo anterior não se aplica para os seguintes casos:

o I - matérias-primas fornecidas por intermediários, tais como importadores e distribuidores,
quando o fabricante é desconhecido ou não auditado pelo fabricante do medicamento;
o II - matérias-primas fracionadas; e
o III - matérias-primas utilizadas para produtos parenterais.
Art. 296. Cada lote de material de embalagem impresso deve ser examinado antes do uso.
Art. 297. Em substituição à realização de testes de controle de qualidade, o fabricante pode aceitar o certificado de
análise emitido pelo fornecedor, desde que a sua confiabilidade seja estabelecida por meio de avaliação periódica dos
resultados apresentados e de auditorias às suas instalações, o que não exclui a necessidade da realização do teste de
identificação.
• § 1º Os certificados emitidos pelo fornecedor devem ser originais e ter sua autenticidade
assegurada.
• § 2º Os certificados devem conter as seguintes informações:

o I - identificação do fornecedor, assinatura do funcionário responsável;
o II - nome e número de lote do material testado;
o III - descrição das especificações e dos métodos utilizados; e
o IV - descrição dos resultados dos ensaios e a data em que tenham sido realizados.
Seção III - Controle em Processo

Art. 298. Devem ser mantidos registros de controle em processo, os quais devem fazer parte da documentação do lote.
Seção IV - Produtos Terminados

Art. 299. Para a liberação dos lotes deve ser assegurada a conformidade com as especificações estabelecidas mediante
ensaios laboratoriais.
Art. 300. Os produtos que não atenderem às especificações estabelecidas devem ser reprovados.
Seção V - Amostras de Referência

Art. 301. As amostras retidas de cada lote de produto terminado devem ser mantidas por, pelo menos, 12 (doze) meses
após o vencimento, exceto para Soluções Parenterais de Grande Volume (SPGV), que devem ser conservadas por, no
mínimo, 30 (trinta) dias após o vencimento.
• § 1º Os produtos terminados devem ser mantidos em suas embalagens finais e armazenados sob
as condições recomendadas.
• § 2º Se o produto for embalado em embalagens grandes, excepcionalmente as amostras podem ser
guardadas em recipientes menores com as mesmas características e armazenadas sob as
condições recomendadas.
• § 3º As amostras de substâncias ativas devem ser retidas por, pelo menos, um ano após o
vencimento dos prazos de validade dos produtos finais aos quais tenham dado origem.
• § 4º Amostras de outras matérias-primas (excipientes), exceto solventes, gases e água, devem ser
retidas pelo período mínimo de dois anos após seu respectivo prazo de validade, se assim
permitirem os respectivos estudos de estabilidade efetuados pelo fabricante da matéria-prima.
• § 5º As quantidades de amostras de materiais e produtos retidos devem ser suficientes para
possibilitar que sejam realizadas, pelo menos, duas análises completas.
DEFINIÇÃO: Amostras de referência: amostras de matérias-primas e de produtos terminados mantidas pelo fabricante,
devidamente identificadas, por um período definido. A quantidade de amostra deve ter pelo menos o dobro da
quantidade necessária para efetuar todas as análises previstas.
42

Seção VI - Estudos de Estabilidade
Art. 302. O Controle de qualidade deve avaliar a qualidade e a estabilidade dos produtos terminados e, quando
necessário, das matérias-primas, dos produtos intermediários e a granel.
Art. 303. Devem ser estabelecidas datas e especificações de validade com base nos testes de estabilidade relativos a
condições de armazenamento.
Art. 304. Deve ser desenvolvido e implementado um programa escrito de estudo de estabilidade, incluindo os seguintes
elementos:
• I - descrição completa do produto envolvido no estudo;

• II - todos os parâmetros dos métodos e dos ensaios, que devem descrever os procedimentos dos
ensaios de potência, pureza, características físicas, testes microbiológicos (quando aplicável), bem
como as evidências documentadas de que os ensaios realizados são indicadores da estabilidade do
produto;
• III - previsão quanto à inclusão de um número suficiente de lotes;
• IV - cronograma de ensaio para cada produto;
• V - instruções sobre condições especiais de armazenamento;
• VI - instruções quanto à retenção adequada de amostras; e
• VII - um resumo de todos os dados obtidos, incluindo a avaliação e as conclusões do estudo.
Art. 305. A estabilidade de um produto deve ser determinada antes da comercialização e deve ser repetida após
quaisquer mudanças significativas nos processos de produção, equipamentos, materiais de embalagem e outras que
possam influir na estabilidade do produto.
Estude AQUI:
43


CURSO DE FARMÁCIA
Estudo de Caso 04
Título: Estudo de Caso 04 E.C. 04
Reflita algumas afirmações que estão contidas na Cartilha B desta apostila. Sendo estas:
• Não se pode misturar as especificações de 2 ou mais Farmacopeias distintas, dando origem a uma especificação
diferente da descrita em apenas uma única Farmacopeia. Pense: Por qual motivo?
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CURSO DE FARMÁCIA
GABARITO - Estudo de Caso 04
Título: GABARITO - Estudo de Caso 04 E.C. 04
Por mais que possa haver uma boa intensão na junção (mescla) de ensaios contidos em 02 ou mais monografias
farmacopeicas (ex. Farmacopeia Brasileira e Farmacopeia Americana USP, ou Farmacopeia Americana e Farmacopeia
Europeia, ou Farmacopeia Portuguesa e Farmacopeia Mexicana, etc...), devidamente reconhecidas pela ANVISA, o fato
não é permitido. A proibição desta junção ocorre uma vez que isso poderia ser utilizado para empobrecer o ensaio
realizado pelo Setor de Controle de Qualidade com a intensão de redução de custo, redução de tempo de análise e/ou
introdução de ensaios menos exigentes que facilitariam a aprovação do item em análise.
Um exemplo de uso com boa fé é quando há uma monografia de preferencia da empresa, contudo esta não contempla o
ensaio específico de determinação de tamanho de partícula, e a equipe técnica da empresa está tento muito conflito com
o fornecedor deste referido ativo, pois o mesmo não tem sido aprovado no teste de dissolução. A empresa analisou e
observou que há variação de granulometria por parte do pó e que esta variação esta correlacionada com os resultados
variantes de dissolução. Então por questões comerciais a empresa ajustou a sua especificação do produto para pó
cristalino com tamanho de partícula de até 200 um. Para isso a empresa precisa introduzir uma forma de comprovar que
o seu fornecedor tem respeitado esta sua nova regra, e a forma mais segura é controlando na chegada da matéria prima
a sua granulometria. A empresa já utiliza rotineiramento o método geral da Farmacopeia Americana (USP) e já possui
um POP para tal ensaio. Contudo, o método de preferencia para o insumo e da Farmacopeia Brasileira, e não é
permitido por lei a junção de duas monografias farmacpeicas. Então, o que a empresa pode fazer é criar um novo POP
para este ensaio de granulometria citando que este POP é de autoria própria / desenvolvimento interno (dentro do POP
vc pode colocar como referencia interna a USP, mas como referencia e não como autoria). Desta forma é permitido.
Neste momento a empresa passara a ter 2 POPs para o ensaio de granulometria, sendo um de desenvolvimento interno
e o outro da USP. Sendo que o POP da USP só será citado dentro de Metodologias de Análise que eu tenha monografia
na USP.
Pode se achar que isso não faz diferença nenhuma, mas faz. Este exemplo acima envolveu a inclusão de um método
que é GERAL para todos, de menor complexicidade de análise, contudo há empresas que gostariam de substituir
análises específicas para o produto, como por exemplo análises de impurezas. Imagina que uma data empresa tenha
como preferencia a monografia farmacopeica da USP, contudo para a análise de impurezas para este fármaco haja uma
lista com 04 substâncias correlacionadas, que a compra dos SQR (padrões primários) totaliza R$ 20.000,00 (vinte mil
reais) e o mesmo ensaio de impurezas pela monografia do fármaco na Farmacopeia Europeia utiliza apenas uma
substância correlacionada (SQR) e que a sua compra totaliza R$ 5.000,00 (cinco mil reais). Neste caso a empresa esta
entando burlar as especificações de análise e isso nao é permitido. A única opção para não gastar R$ 20.000,00 seria
migrar o ensaio TOTALMENTE para a Farmacopeia Europeia e não analisar mais nada pela USP.
Como toda a substituição poderá causar em prejuízo para o controle de qualidade e cada caso teria que ser analisado de
forma muito individual, se proíbe de forma GERAL. O que se permite é a inclusão de um método a MAIS e que seja de
SUA AUTORIA (desenvolvimento interno), em outras palavras não é permitido a EXCLUSÃO de um ensaio contido da
monografia do profuto na Farmacopeia, e a inclusão de um novo ensaio A MAIS (a somar) pode sim, sendo este de
desenvolvimento interno (mesmo que tenha sido baseado em outra Farmacopeia).
45

CURSO DE FARMÁCIA
Aula Teórica 03
Aula Teórica: Controle de Qualidade de Insumos: Excipientes e IFA Aula 03
Conteúdos Programáticos a serem APRENDIDOS nesta aula TEÓRICA:

• Controle de Qualidade de Insumos à Excipientes e/ou IFA
• Documento internalizado da Monografia de Análise / Metologia de Análise
o Referenciado por uma Farmacopeia, ou
o Autoria Própria (desenvolvimento interno)
• Documento internalizado do Método Geral (Referenciado por uma Farmacopeia)
• Diferença de um Documento de LAUDO e de ESPECIFICAÇÃO
a
• Fundamentação dos tetes aplicados no método da F. Bras. 5 . ed. para SACAROSE: aspecto,
solubilidade, identificação, Poder rotatório específico, Aspecto da solução, Alcalinidade, Dextrina,
Glicose e açúcar invertido, Substâncias coloridas, Bário, Sulfitos, cinzas sulfatadas e metais
pesados.
• REALIZAR na AULA PRÁTICA:

Como estes são ensaios específicos para
o Aspecto
este insumo (sacarose) eles são
o Identificação, método B inseridos dentro do Método de análise de
o Cinzas Sulfatadas matéria-prima SACAROSE

o Metais Pesados

• Aula prática em Laboratório Analítico
Material para LEITURA e Prática em Laboratório:

• Especificação: Monografia da Matéria-Prima: SACAROSE
• Monografia da Farmacopeia Brasileira da SACAROSE
• Laudo de Análise da matéria-prima SACAROSE
• Método de análise de matéria-prima SACAROSE
• Método Geral da Farmacopeia Brasileira para análise de Cinzas Sulfatadas
• Método Geral da Farmacopeia Brasileira para análise de Metais Pesados
Como estes métodos são gerais é melhor separar eles, pq a empresa usa eles para
vários produtos e eles estariam então repetidos diversas vezes dentro dos documentos
específicos. Deixar o método de análise da Sacarose menor e mais enxuto é o ideal,
se referenciando aos demais documentos gerais quando aplicado.46


CURSO DE FARMÁCIA
Especificação
Título: Especificação da Matéria-Prima: SACAROSE F.Bras. 5a. ed.
ESPECIFICAÇÃO DE MATÉRIA-PRIMA (EXCIPIENTE)

MATÉRIA-PRIMA: CÓDIGO INTERNO DA MATÉRIA-PRIMA:
SACAROSE XXX
DCB: CAS: FÓRMULA MOLECULAR: CÓDIGO/VERSÃO:
07854 [57-50-1] C12H22O11 XX.XX
ANÁLISES FÍSICO-QUÍMICAS
REF. TESTE ESPECIFICAÇÃO

a
F.BRAS 5 . ed Pó cristalino ou massa cristalina branca ou incolor, inodora e doce.
Aspecto
a Muito solúvel em água, facilmente solúvel em etanol a 70 % (v/v), insolúvel

F.BRAS 5 . ed Solubilidade
em clorofórmio e em éter etílico.
A mancha principal obtida com a solução 1 corresponde em posição, cor e

a
F.BRAS 5 . ed Identificação A - TLC tamanho aquela obtida com a Solução 2. O cromatograma da Solução 3
deve apresentar quatro manchas claramente separadas entre si.

a
F.BRAS 5 . ed Identificação B Observar a formação imediata de um precipitado de coloração laranja.
a Não menos que +65,9°, em relação à substância dessecada a 105 °C por

F.BRAS 5 . ed Poder rotatório específico
2 horas.
a A solução obtida é límpida, inodora e não é mais corada que a Solução

F.BRAS 5 . ed Aspecto da solução
padrão de cor SC F diluída em água na proporção 1:4.
a Máximo 0,3 mL de hidróxido de sódio 0,01 M são necessários para que

F.BRAS 5 . ed Alcalinidade
ocorra viragem do indicador para róseo.
a
F.BRAS 5 . ed Dextrina Deverá ser observado que a solução permanecerá amarela.
a
F.BRAS 5 . ed Glicose e açúcar invertido Peso de óxido cuproso é de no máximo 0,112 g.
47

REF TESTE ESPECIFICAÇÃO
Quando examinada sob luz ultravioleta (365 nm), a solução preparada no
a teste de Aspecto da solução não apresenta fluorescência mais intensa

F.BRAS 5 . ed Substâncias coloridas
que a solução de referência contendo 0,4 ppm de sulfato de quinina em
ácido sulfúrico 0,005 M.
Após 1 hora, qualquer opalescência desenvolvida na solução não é mais

a
F.BRAS 5 . ed Bário intensa que a da solução preparada no teste de Aspecto da solução
diluída em água destilada na proporção de 10:1.

a
F.BRAS 5 . ed Sulfitos No máximo 0,0015% (15 ppm) de SO2.
a
F.BRAS 5 . ed Metais pesados No máximo 0,0005% (5 ppm).
a
F.BRAS 5 . ed Cinzas sulfatadas No máximo 0,02%.
ANÁLISES MICROBIOLÓGICAS
REFERÊNCIA TESTE ESPECIFICAÇÃO

a
F.BRAS 5 . ed Contagem de Microrganismos Aeróbios Totais Máximo 200 UFC/g.
a
F.BRAS 5 . ed Contagem de Bolores e Leveduras Máximo 20 UFC/g.
a
F.BRAS 5 . ed Pesquisa de Pseudomonas aeruginosa Ausência em 1 g.
a
F.BRAS 5 . ed Pesquisa de Staphylococcus aureus Ausência em 1 g.
a
F.BRAS 5 . ed Pesquisa de Escherichia coli Ausência em 1 g.
a
F.BRAS 5 . ed Pesquisa de Salmonella sp Ausência em 10 g.
REFERÊNCIA
Farmacopeia Brasileira 5º Edição.
48
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 1277
solução de timol a 0,5% (p/v) em mistura de etanol e ácido

SACAROSE sulfúrico (95:5). Aquecer a placa a 130 °C por 10 minutos.
Saccharum A mancha principal obtida com a Solução (1) corresponde
em posição, cor e tamanho àquela obtida com a Solução
(2). O cromatograma da Solução (3) deve apresentar quatro
manchas claramente separadas entre si.
B. Diluir 1 mL da solução obtida em Aspecto da solução

para 100 mL com água. A 5 mL dessa solução, adicionar 2
mL de solução de hidróxido de sódio 2 M recém-preparada
e 0,15 mL de solução de sulfato cúprico a 10% (p/v) em
água. A solução resultante é azul e límpida, permanecendo
inalterada sob aquecimento. À solução quente, adicionar 4
mL de solução de ácido clorídrico SR, aquecer até fervura
e adicionar 4 mL da solução de hidróxido de sódio 2 M.
C12H22O11; 342,30 Forma-se imediatamente precipitado de coloração laranja.
sacarose; 07854
-D-Fructofuranosil- -D-glicopiranosídeo ENSAIOS DE PUREZA
[57-50-1]
Aspecto da solução. Dissolver 150 g da amostra em água
Açúcar obtido de Saccharum ofcinarum L. (POACEAE), destilada livre de dióxido de carbono e completar o volume
Beta vulgaris L. (CHENOPODIACEAE) e outras fontes. para 300 mL. A solução obtida é límpida (5.2.25), inodora
e não é mais corada que a Solução padrão de cor SC F
diluída em água na proporção 1:4 (5.2.12).
DESCRIÇÃO
Alcalinidade. A 10 mL da solução obtida em Aspecto da
Características físicas. Pó cristalino ou massa cristalina solução, adicionar 0,3 mL de fenolftaleína SI. A solução é
branca ou incolor, inodora e doce. incolor. No máximo 0,3 mL de hidróxido de sódio 0,01 M
são necessários para que ocorra viragem do indicador para
Solubilidade. Muito solúvel em água, facilmente solúvel
róseo.
em etanol a 70% (v/v), insolúvel em clorofórmio e em éter
etílico. Dextrinas. A 2 mL da solução obtida em Aspecto da
solução, adicionar 8 mL de água, 0,05 mL de ácido
Constantes físico-químicas.
clorídrico 2 M e 0,05 mL de solução de iodo 0,1 M. A
Poder rotatório especíco (5.2.8): Não menos que +65,9°, solução permanece amarela.
s
em relação à substância dessecada a 105 °C por 2 horas.
Glicose e açúcar invertido. Dissolver 20 g da amostra
Determinar em solução aquosa a 26% (p/v).
em água, completar o volume para 100 mL e ltrar, se
necessário. Transferir 50 mL do líquido límpido para
IDENTIFICAÇÃO béquer de 250 mL, adicionar 50 mL de tartarato cúprico
alcalino SR, cobrir o béquer com vidro de relógio e
A. Proceder conforme descrito em Cromatograa em aquecer a mistura de modo que ferva em aproximadamente
camada delgada (5.2.17.1), utilizando sílica-gel G, como 4 minutos. Continuar a fervura por exatamente 2 minutos.
suporte, e mistura de água, metanol, ácido acético glacial e Adicionar de uma vez 100 mL de água fria recentemente
cloreto de etileno (10:15:25:50), como fase móvel. Aplicar, fervida e, imediatamente, recolher o precipitado de óxido
separadamente, à placa, 2 L de cada uma das soluções cuproso em funil tarado, com placa ltrante de poro médio.
descritas a seguir, secando cada ponto de aplicação. Lavar o resíduo do ltro com água quente, seguida de 10
mL de etanol e, nalmente, de 10 mL de éter etílico. Secar
Solução (1): dissolver 10 mg da amostra em mistura de
a 105 °C por 1 hora. O peso de óxido cuproso é de no
água e metanol (2:3). Completar o volume para 20 mL com
máximo 0,112 g.
a mesma mistura de solventes.
Substâncias coloridas. Filtrar 100 mL da solução obtida em
Solução (2): dissolver 10 mg de sacarose SQR em mistura
Aspecto da solução, utilizando placa de vidro com poro médio
de água e metanol (2:3). Completar o volume para 20 mL
de 1 m e diâmetro de 24 mm. O ltro não se cora de azul. A
com a mesma mistura de solventes.
100 mL da solução obtida em Aspecto da solução, contida em
Solução (3): dissolver 10 mg de glicose SQR, lactose tubo de ensaio, adicionar 1 mL de ácido hipofosforoso diluído.
SQR, frutose SQR e de sacarose SQR em mistura de água Tampar o tubo. Nenhum odor desagradável é percebido
e metanol (2:3) e completar para 20 mL com a mesma dentro de 1 hora. Quando examinada sob luz ultravioleta (365
mistura de solventes. nm), a solução obtida em Aspecto da solução não apresenta
uorescência mais intensa que a solução de referência
Desenvolver o cromatograma até que a frente da fase contendo 0,4 ppm de sulfato de quinina em ácido sulfúrico
móvel ascenda 17 cm acima da linha de aplicação. 0,005 M.
Remover a placa e secar em ar quente. Nebulizar com
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1278 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição
Bário. A 10 mL da solução obtida em Aspecto da solução, hidratado)]. Contém, no mínimo, 90,0% e, no máximo,
adicionar 1 mL de ácido sulfúrico 4 M. Após 1 hora, 110,0% da quantidade declarada de dextrose anidra (C6H12O6)
qualquer opalescência desenvolvida na solução não é mais ou dextrose monoidratada (C6H12O6.H2O). Pode conter sabor
intensa que a da solução obtida em Aspecto da solução característico.
diluída em água destilada na proporção de 10:1.
Sulfitos. Proceder conforme descrito em Espectrofotometria IDENTIFICAÇÃO

de absorção no visível (5.2.14). Dissolver 5 g da amostra
A. Responde às reações do íon sódio (5.3.1.1).
em 40 mL de água, adicionar 2 mL de hidróxido de sódio M
e completar para 50 mL com água, utilizar como Solução B. Responde às reações do íon potássio (5.3.1.1).
amostra. Separadamente, dissolver 76 mg de metabissulto
sódico e completar para 50 mL com água; pipetar 5 mL C. Responde às reações do íon cloreto (5.3.1.1).
dessa solução e completar com água para 100 mL. Pipetar
3 mL dessa solução e completar com água para 100 mL, e D. Responde às reações do íon bicarbonato, se estiver
utilizar essa solução como padrão. Separadamente, pipetar presente (5.3.1.1).
10 mL da Solução amostra e Solução padrão, adicionar E. Responde às reações do íon citrato, se este estiver
1 mL de ácido clorídrico 3 M, 2 mL de fucsina descorada presente (5.3.1.1). Utilizar três a cinco gotas da solução
SR e 2 mL de solução de formaldeído, deixar em repouso reconstituída conforme indicado no rótulo e 20 mL de
por 30 minutos. Preparar branco em paralelo utilizando anidrido acético-piridina SR.
10 mL de água e os mesmos reagentes nas mesmas
quantidades. Medir as absorvâncias das soluções em 583 F. Adicionar algumas gotas da solução reconstituída
nm. A absorvância da Solução amostra não é superior a da conforme indicado no rótulo em 5 mL de tartarato cúprico
Solução padrão. No máximo 0,0015% (15 ppm) de SO2. alcalino SR a quente. Produz-se grande quantidade de
Se a Solução padrão não exibir coloração de vermelho precipitado vermelho de óxido cuproso.
púrpura a azul púrpura, o resultado do teste é inválido.
G. Quando aquecida, a mistura funde-se, expande-se e
Metais pesados (5.3.2.3). No máximo 0,0005% (5 ppm). carboniza-se, produzindo odor de açúcar queimado.
Cinzas sulfatadas (5.2.10). Dissolver 5 g da amostra em
5 mL de água, adicionar 2 mL de ácido sulfúrico, evaporar ENSAIOS DE PUREZA
até a secura e incinerar até peso constante. No máximo
0,02%. Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g de
amostra. Dessecar em estufa, a 50 °C, até peso constante.
No máximo 1%.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO
Em recipientes herméticos. DOSEAMENTO
s ROTULAGEM
Observar a legislação vigente
Dextrose
Pesar, exatamente, porção da amostra equivalente a cerca

de 20 g de dextrose, transferir para balão volumétrico de
100 mL e completar o volume com água. Transferir 50
mL dessa solução para balão volumétrico de 100 mL.
CATEGORIA
Adicionar 0,2 mL de hidróxido de amônio 6 M e completar
Agente de revestimento; diluente para cápsulas e o volume com água. Se a solução estiver turva, ltrar em
comprimidos; excipiente para xaropes. papel ltro. Se não for suciente, adicionar carvão ativado
mesh ASTM (20-35) 0,5-0,75 mm, ltrar novamente em
papel ltro e, nalmente, ltrar através de membrana de
SAIS PARA REIDRATAÇÃO ORAL 0,45 m. Determinar o ângulo de rotação (5.2.8) a 25 °C.
Calcular a quantidade, em gramas, de dextrose anidra
(C6H12O6) na amostra, considerando 52,7° como poder
Sais para reidratação oral constituem-se em uma mistura rotatório especíco a 25 °C. Quando o rótulo indicar
seca de cloreto de sódio, bicarbonato de sódio e dextrose dextrose monoidratada (C6H12O6.H2O), considerar 47,9°
anidra. Alternativamente o bicarbonato de sódio pode ser como poder rotatório especíco a 25 °C.
substituído pelo citrato de sódio (anidro ou di-hidratado).
Pode conter dextrose monoidratada no lugar de dextrose Sódio
anidra, desde que o bicarbonato de sódio ou o citrato de
Proceder conforme descrito em Espectrometria de
sódio estejam empacotados separadamente acompanhando
absorção atômica (5.2.13.1.1), utilizar o Método I.
o conteúdo principal. Contém, no mínimo, 90,0% e, no
Empregar as seguintes condições: chama ar-acetileno,
máximo, 110,0% de sódio (Na+), potássio (K+), cloreto (Cl),
comprimento de onda 589,6 nm. Dissolver quantidade
e bicarbonato (HCO3-) ou citrato (C6H5O73-), em relação à
exatamente pesada da amostra equivalente a cerca de
quantidade indicada de cloreto de sódio, cloreto de potássio,
25 mg de sódio em 50 mL de água. Diluir, em seguida,
e bicarbonato de sódio [ou citrato de sódio (anidro ou di-
por um fator de 500 vezes com água. Preparar a solução
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LAUDO DE ANÁLISE DE MATÉRIA-PRIMA
SACAROSE XXX
07854 [57-50-1] C12H22O11 XX.XX
LOTE INTERNO: QUANTIDADE LOTE: ANÁLISE Nº:
FABRICANTE/LOTE: FORNECEDOR/LOTE:
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO: DATA DE FABRICAÇÃO: DATA DE VALIDADE:

____/____/_______ ____/____/_______
REF. TESTE RESULTADO
REF. TESTE ESPECIFICAÇÃO

Pó cristalino ou massa cristalina branca ou incolor,
a inodora e doce.
F.BRAS 5 . ed Aspecto
Muito solúvel em água, facilmente solúvel em etanol a

a 70 % (v/v), insolúvel em clorofórmio e em éter etílico. Não será realizado
F.BRAS 5 . ed Solubilidade
durante a aula prática
A mancha principal obtida com a solução 1

corresponde em posição, cor e tamanho aquela obtida
com a Solução 2. O cromatograma da Solução 3 deve
a Não será realizado
F.BRAS 5 . ed Identificação A - TLC apresentar quatro manchas claramente separadas
entre si.
Observar a formação imediata de um precipitado de

a coloração laranja.
F.BRAS 5 . ed Identificação B
Não menos que +65,9°, em relação à substância

a dessecada a 105 °C por 2 horas. Não será realizado
F.BRAS 5 . ed Poder rotatório específico
A solução obtida é límpida, inodora e não é mais

corada que a Solução padrão de cor SC F diluída em
F.BRAS 5 . ed Aspecto da solução água na proporção 1:4.
Máximo 0,3 mL de hidróxido de sódio 0,01 M são

necessários para que ocorra viragem do indicador
F.BRAS 5 . ed Alcalinidade para róseo.
Deverá ser observado que a solução permanecerá

a amarela. Não será realizado
F.BRAS 5 . ed Dextrina

F.BRAS 5 . ed Glicose e açúcar invertido Peso de óxido cuproso é de no máximo 0,112 g.
50

REF TESTE ESPECIFICAÇÃO RESULTADO
Quando examinada sob luz ultravioleta (365 nm), a solução
preparada no teste de Aspecto da solução não apresenta

F.BRAS 5 . ed Substâncias coloridas fluorescência mais intensa que a solução de referência durante a aula prática
contendo 0,4 ppm de sulfato de quinina em ácido sulfúrico
0,005 M.
Após 1 hora, qualquer opalescência desenvolvida na solução
a não é mais intensa que a da solução preparada no teste de Não será realizado
F.BRAS 5 . ed Bário durante a aula prática
Aspecto da solução diluída em água destilada na proporção
de 10:1.

F.BRAS 5 . ed Sulfitos No máximo 0,0015% (15 ppm) de SO2. durante a aula prática
a
F.BRAS 5 . ed Metais pesados No máximo 0,0005% (5 ppm).
a
F.BRAS 5 . ed Cinzas sulfatadas No máximo 0,02%.
Referência: Farmacopeia Brasileira 5º Edição
( ) APROVADO ( ) REPROVADO
Disposição:
Observação:
Responsável Assinatura Data
Analista Controle Físico-Químico: ____/____/_______
Analista Controle Microbiológico: ____/____/_______
Responsável Controle de Qualidade: ____/____/_______
51

MÉTODO DE ANÁLISE DE MATÉRIA-PRIMA
SACAROSE XXX
07854 [57-50-1] C12H22O11 XX.XX
1. FÍSICO-QUÍMICO
a
1.1 Aspecto (F. Bras. 5 . Ed.)
1.1.1 Materiais e Equipamentos:

a) Balança analítica
b) Placa de Petri
1.1.2 Procedimento:
a) Adicionar aproximadamente 1,0 g da amostra em placa de Petri e verificar as características de cor e aspecto.
b) Proceder conforme documento de MÉTODO GERAL PARA ASPECTO.
c) Especificação: Pó cristalino ou massa cristalina branca ou incolor, inodora e doce.
a
1.2 Solubilidade (F. Bras. 5 . Ed.)

a) Béquer
b) Clorofórmio
Cada Farmacopeia tem o seu capitulo solubilidade
dentro de Métodos Gerais. Então aqui vc terá que usar o
c) Etanol 70 %
MG da F.Bras e não o de outra.
d) Éter etílico
1.2.2 Procedimento:
a) Proceder conforme MÉTODO GERAL PARA SOLUBILIDADE
b) Especificação: Muito solúvel em água, facilmente solúvel em etanol a 70 % (v/v), insolúvel em clorofórmio e em
éter etílico.
a
1.3 Identificação A - TLC (F. Bras. 5 . Ed.)

a) Ácido acético glacial
b) Ácido sulfúrico
c) Balão volumétrico
d) Cloreto de etileno
e) Cuba cromatográfica
f) Estufa
g) Etanol
52

Monografia 01: Sacarose – Controle de Qualidade de Matéria-Prima (excipiente)
h) Frutose SQR
i) Glicose SQR
j) Lactose SQR
k) Metanol
l) Placa de sílica gel
m) Sacarose SQR
n) Timol
1.3.2 Procedimento:
a) Preparo da fase móvel
Preparar uma mistura de água, metanol, ácido acético glacial e cloreto de etileno (10:15:25:50).
b) Preparo da Solução 1
Em um balão de 20 mL adicionar 10,0 mg da amostra em uma mistura de água e metanol (2:3), homogeneizar.
Completar o volume do balão com a mesma mistura de solventes.
c) Preparo da Solução 2
Em um balão volumétrico de 20 mL adicionar 10,0 mg de Sacarose SQR em uma mistura de água e metanol (2:3),
homogeneizar. Completar o volume do balão com a mesma mistura de solventes.
d) Preparo da solução 3
Em um balão volumétrico de 20 mL adicionar 10,0 mg de Glicose SQR, Lactose SQR, Frutose SQR e Sacarose SQR em
uma mistura de água e metanol (2:3), homogeneizar. Completar o volume do balão com a mesma mistura de solventes.
e) Utilizar placa de sílica gel G, aplicando separadamente, 2 µL de cada solução descrita acima.
f) Desenvolver o cromatograma até que a frente da fase móvel ascenda 17 cm acima da linha de aplicação.
Proceder conforme MÉTODO GERAL PARA CROMATOGRAFIA EM CAMADA DELGADA.
g) Remover a placa e secar em ar quente.
h) Nebulizar com solução de timol a 0,5 % (p/v) em uma mistura de etanol e ácido sulfúrico (95:5).
i) Aquecer a placa em estufa a 130 °C por 10 minutos.
j) Especificação: A mancha principal obtida com a solução 1 corresponde em posição, cor e tamanho aquela obtida
com a Solução 2. O cromatograma da Solução 3 deve apresentar quatro manchas claramente separadas entre si.
a
1.4 Identificação B (F. Bras. 5 . Ed.)

a) Ácido clorídrico SR
b) Balão volumétrico
c) Hidróxido de sódio 2 M
d) Solução obtida no teste de Aspecto da solução
e) Sulfato cúprico
53

1.4.2 Procedimentos:
a) Em um balão volumétrico de 100 mL adicionar 1 mL da solução obtida no teste de Aspecto da solução e
completar o volume com água ultrapurificada.
b) Para 5 mL desta solução adicionar 2 mL de solução de hidróxido de sódio 2 M (recém preparada) e
0,15 mL de solução de sulfato cúprico a 10 % (p/v) em água.
c) A solução resultante é azul e límpida, permanecendo inalterada sob aquecimento.
d) À solução quente adicionar 4 mL de solução de ácido clorídrico SR, aquecer até fervura e adicionar 4
mL da solução de hidróxido de sódio 2 M.
e) Especificação: Observar a formação imediata de um precipitado de coloração laranja.
1.5 Poder rotatório específico (F. Bras. 5a. Ed.)

a) Estufa
b) Polarímetro
a) Utilizar a amostra dessecada em estufa a 105 °C por 2 horas.
b) Determinar em solução aquosa a 26 % (p/v).
c) Proceder conforme DETERMINAÇÃO DO PODER ROTATÓRIO E DO PODER ROTATÓRIO
ESPECÍFICO.
d) Calcular o poder rotatório específico através da fórmula abaixo.
α ×V
[α ] 20
D =
l×m
Sendo:
α = Poder rotatório, ângulo de rotação medido.
l = Caminho óptico (dm).
V = Volume da solução amostra (mL).
m = Massa da amostra (g).
e) Especificação: Não menos que +65,9°, em relação à substância dessecada a 105 °C por 2 horas.
1.6 Aspecto da solução (F. Bras. 5a. Ed.)

a) Ácido clorídrico
b) Amido SI
54

d) Cloreto de cobalto (II)

e) Cloreto férrico
f) Hidróxido de sódio 5 M
g) Iodeto de potássio
h) Metenamina
i) Peróxido de hidrogênio SR
j) Pipeta
k) Sulfato de hidrazina
l) Tiossulfato de sódio 0,1 M SV
a) Em um balão volumétrico de 300 mL adicionar 150,0 g da amostra e diluir em água destilada livre de
dióxido de carbono, homogeneizar e completar o volume do balão com o mesmo solvente. A solução é
límpida.
b) Proceder conforme COR DE LÍQUIDOS e LIMPIDEZ DE LÍQUIDOS
c) Especificação: A solução obtida é límpida, inodora e não é mais corada que a Solução padrão de cor
SC F diluída em água na proporção 1:4.
1.7 Alcalinidade (F. Bras. 5a. Ed.)

a) Fenolftaleína
b) Hidróxido de sódio 0,01 M
c) Solução preparada no teste de Aspecto da solução
a) Para 10 mL da solução preparada no teste Aspecto da solução adicionar 0,3 mL de fenolftaleína SI.
b) A solução é incolor.
c) Especificação: No máximo 0,3 mL de hidróxido de sódio 0,01 M são necessários para que ocorra
viragem do indicador para róseo.
1.8 Dextrina (F. Bras. 5a. Ed.)

b) Ácido clorídrico 2 M
c) Iodo 0,1 M
55


b) Ácido clorídrico 2 M
c) Iodo 0,1 M
d) Solução preparada no teste de Aspecto da solução
a) Para 2 mL da solução preparada no teste de Aspecto da solução adicionar 8 mL de água, 0,05 mL de
ácido clorídrico 2 M e 0,05 mL de solução de iodo 0,1 M.
b) Especificação: Deverá ser observado que a solução permanecerá amarela.
1.9 Glicose e açúcar invertido (F. Bras. 5a. Ed.)

a) Balão volumétrico
b) Béquer
c) Estufa
d) Etanol
e) Éter etílico
f) Funil com placa filtrante de poro médio
g) Tartarato cúprico alcalino SR
h) Vidro de relógio
a) Em um balão volumétrico de 100 mL adicionar 20,0 g da amostra e água, homogeneizar.
b) Completar o volume do balão volumétrico com o mesmo solvente e filtrar, se necessário.
c) Transferir 50 mL do líquido límpido para um béquer de 250 mL, adicionar 50 mL de tartarato cúprico
alcalino SR, cobrir o béquer com vidro de relógio e aquecer a solução de modo que ferva em
aproximadamente 4 minutos.
d) Continuar a fervura por exatamente 2 minutos.
e) Adicionar de uma vez 100 mL de água recentemente fervida e imediatamente recolher o precipitado
de oxido cuproso em funil seco a 105 °C e previamente tarado, com placa filtrante de poro médio.
f) Lavar o resíduo do filtro com água quente, seguido de 10 mL de etanol e 10 mL de éter etílico.
g) Secar em estufa a 105 °C por 1 hora.
h) Pesar o funil e calcular a massa do resíduo.
i) Especificação: O peso de óxido cuproso é de no máximo 0,112 g.
56

1.10 Substâncias coloridas (F. Bras. 5a. Ed.)

a) Ácido hipofosforoso
b) Ácido sulfúrico 0,005 M
c) Béquer
d) Espectrofotômetro ultravioleta
e) Placa de vidro
f) Solução preparada no teste de Aspecto da solução
g) Sulfato de quinina
a) Filtrar 100 mL da solução preparada no teste de Aspecto da solução, utilizando placa de vidro com
poro médio de 1 µm e diâmetro de 24 mm. O filtro não se colore em azul.
b) Para 100 mL da solução preparada no teste de Aspecto da solução, contida em um béquer ensaio
adicionar 1 mL de ácido hipofosforoso diluído.
c) Fechar o tubo. Nenhum odor desagradável é percebido dentro de 1 hora.
d) Especificação: Quando examinada sob luz ultravioleta (365 nm), a solução preparada no teste de
Aspecto da solução não apresenta fluorescência mais intensa que a solução de referência contendo 0,4 ppm
de sulfato de quinina em ácido sulfúrico 0,005 M.
1.11 Bário (F. Bras. 5a. Ed.)

a) Ácido sulfúrico 4 M
b) Solução preparada no teste de Aspecto da solução
a) Para 10 mL da solução preparada no teste de Aspecto da solução adicionar 1 mL ácido sulfúrico 4 M.
b) Especificação: Após 1 hora, qualquer opalescência desenvolvida na solução não é mais intensa que a
da solução preparada no teste de Aspecto da solução diluída em água destilada na proporção de 10:1.
1.12 Sulfitos (F. Bras. 5a. Ed.)

a) Ácido clorídrico 3 M
b) Balão volumétrico
c) Espectrofotômetro visível
d) Formaldeído
e) Fucsina descorada SR
57

f) Hidróxido de sódio M
g) Metabissulfito sódico
a) Preparo da solução amostra: Em um balão volumétrico de 50 mL dissolver 5,0 g da amostra em 40 mL
de água, adicionar 2 mL de hidróxido de sódio M e completar o volume do balão com água.
b) Preparo da solução padrão matriz: Em um balão volumétrico de 50 mL adicionar 76,0 mg de
metabissulfito sódico e água, homogeneizar e completar o volume do balão com água.
c) Primeira diluição: Pipetar 5 mL dessa solução, transferir para um balão volumétrico de 100 mL e
completar o volume do balão com água.
d) Segunda diluição (Solução padrão): Pipetar 3 mL dessa solução, transferir para um balão volumétrico
de 100 mL e completar o volume do balão com água.
e) Separadamente, pipetar 10 mL da solução amostra e solução padrão, adicionar 1 mL de ácido
clorídrico 3 M, 2 mL de fucsina descorada SR e 2 mL de solução de formaldeído, deixar em repouso por 30
minutos.
f) Preparar branco em paralelo utilizando 10 mL de água e os mesmos reagentes nas mesmas
quantidades.
g) Medir as absorvâncias das soluções em 583 nm. A absorvância da Solução amostra não é superior à da
solução padrão.
h) Especificação: No máximo 0,0015% (15 ppm) de SO2.
i) Se a Solução padrão não exibir coloração de vermelho púrpura a azul púrpura, o resultado do teste é
inválido.
1.13 Metais pesados (F. Bras. 5a. Ed.)

a) Ácido acético M ou hidróxido de amônio 6 M
b) Tubo de Nessler
a) Proceder conforme ENSAIO LIMITE PARA METAIS PESADOS
b) Especificação: No máximo 0,0005% (5 ppm).
58

1.14 Cinzas sulfatadas (F. Bras. 5a. Ed.)

a) Ácido sulfúrico
b) Cadinho de porcelana/platina
c) Mufla
a) Dissolver 5,0 g da amostra em 5 mL de água, adicionar 2 mL de ácido sulfúrico, evaporar até a secura
e incinerar até peso constante.
b) Proceder conforme DETERMINAÇÃO DE CINZAS SULFATADAS OU RESÍDUO POR INCINERAÇÃO
c) Calcular a porcentagem de cinzas sulfatadas através da fórmula abaixo.
Cinzas sulfatadas em % = P2 – P1 x 100
P3
Sendo:
P1 = peso do cadinho após calcinação e esfriamento
P2 = peso do cadinho com amostra após calcinação e esfriamento em dessecador
P3 = peso da amostra inicial
100 = porcentagem
d) Especificação: No máximo 0,02%. OBS: Preencher os dados conforme procedimento Dados brutos.
2. MICROBIOLÓGICO
2.1 Contagem de Microrganismos Aeróbios Totais e Contagem de Bolores e Leveduras (F. Bras. 5a. Ed.)
a) Prosseguir conforme os procedimentos procedimento de Preparo de Amostras Microbiológicas e Contagem de
Microrganismos Aeróbios Totais e Contagem de Bolores e Leveduras
2.2 Pesquisa de Patógenos (F. Bras. 5a. Ed.)

a) Prosseguir conforme o procedimento Análise de Patógenos. OBS: Preencher procedimento Dados brutos.
3. REFERÊNCIA
Farmacopeia Brasileira 5º Edição.
• XX Especificação de Matéria Prima.
• XX Laudo de Análise.
• XX Dados brutos.
59

Monografia 01: Sacarose – Controle de Qualidade de Matéria-Prima (excipiente)_______________________________
5. HISTÓRICO
Versão 01: XX/XX/XXXX– Emissão inicial.
6. ELABORAÇÃO / REVISÃO
7. AVALIAÇÃO
8. APROVAÇÃO
9. IMPLEMENTAÇÃO
10. CONTROLE DE DISTRIBUIÇÃO DAS CÓPIAS

( ) Controle de Qualidade
NÚMERO DE CÓPIAS DISTRIBUÍDAS: 01

60

MÉTODO GERAL DE ANÁLISE

DESCRIÇÃO:
ENSAIO LIMITE PARA METAIS PESADOS

REFERÊNCIA:
FARMACOPEIA BRASILEIRA 5.ed.

CÓDIGO/VERSÃO:
XX.XX

1. DEFINIÇÃO
O ensaio limite consiste na formação de partículas sólidas dos sulfetos de metais pesados, em suspensão, e
posterior comparação visual da intensidade da cor nas preparações amostra e padrão em tubo de Nessler. O
ensaio é semi quantitativo e possibilita inferir se a amostra passa ou não no teste, representando o
somatório da concentração dos elementos contaminantes na amostra.
2. PROCEDIMENTO
2.1 Reagentes Especiais

2.1.1 Solução estoque de nitrato de chumbo
Dissolver, exatamente, 159,8 mg de nitrato de chumbo em 100 mL de água adicionada de 1 mL de ácido
nítrico. Diluir com água para 1000 mL e homogeneizar. Preparar e estocar essa solução em recipientes de
vidro isentos de sais solúveis de chumbo.
2.1.2 Solução padrão de chumbo (10 ppm Pb)

No dia do uso, diluir 10 mL da solução estoque de nitrato de chumbo para100 mL com água. Cada mililitro
dessa solução contém o equivalente a 10 µg de chumbo (10 ppm Pb).
2.1.3 Tampão acetato pH 3,5

Dissolver 25,0 g de acetato de amônio em 25 mL de água e adicionar 38 mL de ácido clorídrico 6 M. Se
necessário, ajustar o pH em 3,5 com hidróxido de amônio 6 M ou ácido clorídrico 6 M. Diluir para 100 mL
com água e homogeneizar.
2.1.4 Preparo do reagente de tioacetamida

Dissolver 4 g de tioacetamida em água e completar o volume a 100 mL. Tomar 0,2 mL e adicionar a 1 mL da
mistura de hidróxido de sódio M, 5 mL de água e 20 mL de glicerina. Aquecer em banho-maria por 20 s,
resfriar e utilizar imediatamente.
2.2 Método I
2.2.1 Preparação amostra
Transferir para tubo adequado solução da amostra preparada conforme especificado na monografia e diluir
para 25 mL com água, ou dissolver e diluir com água para 25 mL a quantidade de amostra, em gramas,
especificada na monografia ou calculada segundo a equação:
2 / (1000l)
61

Método Geral de Análise: Ensaio Limite para Metais Pesados – F. Bras. 5.ed._____________________________________________________
Em que l = limite de metais pesados na amostra em porcentagem (p/p).
Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de
faixa estreita como indicador externo. Diluir com água para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
2.2.2 Preparação padrão

Transferir para tubo adequado 2 mL de solução padrão de chumbo (10 ppm Pb) e diluir para 25 mL com
água. Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel
indicador de faixa estreita como indicador externo. Diluir com água para aproximadamente 40 mL e
homogeneizar.
2.2.3 Preparação controle

Transferir para um terceiro tubo volume de solução da amostra preparada conforme descrito na monografia
ou em preparação amostra e adicionar 2 mL de solução padrão de chumbo (10 ppm Pb). Ajustar o pH entre
3,0 e 4,0 com ácido acético M ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de faixa estreita como
indicador externo. Diluir com água para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
2.2.4 Procedimento
A cada uma das preparações adicionar 2 mL de tampão acetato pH 3,5 e 1,2 mL de tioacetamida. Diluir com
água para 50 mL, homogeneizar e deixar em repouso por 2 minutos. Após 2 minutos, desenvolverse- á
tonalidade que varia do amarelo ao preto. Observar as preparações de cima para baixo, segundo o eixo
vertical do tubo, sobre fundo branco. Qualquer coloração desenvolvida na preparação amostra não é mais
intensa do na padrão. O teste somente é válido se a intensidade da coloração desenvolvida na preparação
controle for igual ou superior àquela do padrão.
2.3 Método II
2.3.1 Preparação amostra
Transferir para tubo adequado solução da amostra preparada conforme especificado na monografia e diluir
para 25 mL com solvente orgânico (dioxano ou acetona, contendo, no mínimo, 15% v/v de água), ou
dissolver e diluir com o mesmo solvente para 25 mL a quantidade de amostra, em gramas, especificada na
monografia ou calculada segundo a equação:
2 / (1000l)
Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de
faixa estreita como indicador externo. Diluir com água para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
62


Transferir para tubo adequado 2 mL de solução padrão de chumbo (10 ppm Pb) e diluir para 25 mL com o
mesmo solvente empregado para a dissolução da amostra. Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M
ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de faixa estreita como indicador externo. Diluir com
o mesmo solvente empregado para a dissolução da amostra para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
Preparação controle: transferir para um terceiro tubo volume de solução da amostra preparada conforme
descrito na monografia ou em preparação amostra e adicionar 2 mL de solução padrão de chumbo (10 ppm
Pb). Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador
de faixa estreita como indicador externo. Diluir com o mesmo solvente empregado para a dissolução da
amostra para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
2.3.3 Procedimento
água para 50 mL, homogeneizar e deixar em repouso por 2 minutos. Após 2 minutos, desenvolver-se-á
coloração que varia do amarelo ao preto. Observar as preparações de cima para baixo, segundo o eixo
intensa do que na padrão. O teste somente é válido se a intensidade da coloração desenvolvida na
preparação controle for igual ou superior àquela na padrão.
2.4 Método III

2.4.1 Preparo da amostra
Utilizar a quantidade de amostra, em gramas, especificada na monografia ou calculada segundo a equação:
2 / (1000l)
Transferir a amostra para cadinho adequado, adicionar ácido sulfúrico suficiente para umedecer a
substância e incinerar, cuidadosamente, sob temperatura baixa. Adicionar à massa carbonizada 2 mL de
ácido nítrico e 5 gotas de ácido sulfúrico. Aquecer, com cuidado, até que não mais se desprendam vapores
brancos. Incinerar em mufla a 500 - 600 ºC até completa combustão do carbono. Resfriar em temperatura
ambiente, adicionar 4 mL de ácido clorídrico 6 M, cobrir, digerir em banho-maria por 15 minutos, descobrir
e evaporar em banho-maria, lentamente, até secura. Umedecer o resíduo com 1 gota de ácido clorídrico,
adicionar 10 mL de água quente e digerir em banho-maria por 2 minutos. Alcalinizar ao papel tornassol com
hidróxido de amônio 6 M adicionado gota a gota. Diluir com água para 25 mL e ajustar o pH entre 3,0 e 4,0
com ácido acético M, utilizando papel indicador de faixa estreita como indicador externo. Filtrar se
necessário, lavar o cadinho e o filtro com 10 mL de água e combinar o filtrado e as águas de lavagem em
tubo adequado para comparação de cor. Diluir com água para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
63


Transferir para tubo adequado 2 mL de solução padrão de chumbo (10 ppm Pb) e diluir para 25 mL com o
mesmo solvente empregado para a dissolução da amostra. Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M
ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de faixa estreita como indicador externo. Diluir com
o mesmo solvente empregado para a dissolução da amostra para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
Preparação controle: transferir para um terceiro tubo volume de solução da amostra preparada conforme
descrito na monografia ou em preparação amostra e adicionar 2 mL de solução padrão de chumbo (10 ppm
Pb). Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador
de faixa estreita como indicador externo. Diluir com o mesmo solvente empregado para a dissolução da
amostra para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
2.4.3 Procedimento
intensa do que aquela no padrão. O teste somente é válido se a intensidade da coloração desenvolvida na
preparação controle for igual ou superior àquela no padrão.
2.5 Método IV
2.5.1 Preparo da amostra
Pesar, exatamente, quantidade de amostra recomendada na monografia ou calculada segundo a equação:
2 / (1000l)
Transferir para tubo de digestão de vidro borossilicato de 100 mL e adicionar cerca de 10 mL de ácido
nítrico. Proceder à digestão em chapa de aquecimento ou bloco digestor em temperatura de 120 °C,
durante 3 horas. Recomenda-se aquecer o sistema lentamente, para evitar projeção da amostra. Caso haja
evaporação do ácido, adicionar outra alíquota de 5 mL. Caso uma preparação límpida não seja obtida,
adicionar, após resfriamento, 2 mL de peróxido de hidrogênio a 30% (p/p) e aquecer a 140 °C por mais uma
hora. Esfriar e diluir, cautelosamente, com pequeno volume de água. Transferir, com lavagem, para tubo de
Nessler de 50 mL, sem ultrapassar 25 mL. Preparação padrão: transferir para tubo adequado 2 mL de
solução padrão de chumbo (10 ppm Pb) e diluir para 25 mL com água. Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com
ácido acético M ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de faixa estreita como indicador
externo. Diluir com água para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
64

2.5.2 Preparação controle

Transferir para um terceiro tubo volume de solução da amostra preparada conforme descrito na monografia
ou em preparação amostra e adicionar 2 mL de solução padrão de chumbo (10 ppm Pb). Ajustar o pH entre
3,0 e 4,0 com ácido acético M ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de faixa estreita como
indicador externo. Diluir com água para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
2.5.3 Procedimento
intensa do que no padrão. O teste somente é válido se a intensidade da coloração desenvolvida na
preparação controle for igual ou superior àquela no padrão.
3. REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
• Farmacopeia brasileira, 5º Edição, V. 1, págs. 171-173.
4. HISTÓRICO
Versão XX: XX/XX/XXXX – Emissão Inicial.
6. AVALIAÇÃO
7. APROVAÇÃO
8. IMPLEMENTAÇÃO
9. CONTROLE DE DISTRIBUIÇÃO DAS CÓPIAS: 01 cópia.
65
Sendo fixa a quantidade de sulfato (= 1,2008 x 10-3 g), Preparo do reagente de tioacetamida: dissolver 4 g de
se o limite de sulfato em determinada substância for, por tioacetamida em água e completar o volume a 100 mL.
exemplo, 500 ppm, deverão ser utilizados 2,4 g de amostra Tomar 0,2 mL e adicionar a 1 mL da mistura de hidróxido
para obter-se até a mesma turbidez do padrão; se o limite de sódio M, 5 mL de água e 20 mL de glicerina. Aquecer
for de 151 ppm de sulfato, deverão ser utilizados 8 g de em banho-maria por 20 s, resfriar e utilizar imediatamente.
amostra e assim por diante.
Alternativamente, proceder conforme descrito em MÉTODO I

Cromatografia iônica (5.2.17.4.1), utilizando cromatógrafo Preparação amostra: transferir para tubo adequado
equipado com coluna de troca aniônica e detector por solução da amostra preparada conforme especificado na
condutividade com supressão química. monografia e diluir para 25 mL com água, ou dissolver e
diluir com água para 25 mL a quantidade de amostra, em
5.3.2.3 ENSAIO LIMITE PARA METAIS gramas, especificada na monografia ou calculada segundo
PESADOS a equação:
2 / (1000l)
A determinação de metais pesados pode ser efetuada por
dois métodos: ensaio limite por formação de partículas em que
sólidas de sulfetos ou determinação por espectrometria l = limite de metais pesados na amostra em porcentagem
atômica. (p/p).
O ensaio limite consiste na formação de partículas sólidas Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou
dos sulfetos de metais pesados, em suspensão, e posterior hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de
5
comparação visual da intensidade da cor nas preparações faixa estreita como indicador externo. Diluir com água
amostra e padrão em tubo de Nessler. O ensaio é semi para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
quantitativo e possibilita inferir se a amostra passa ou não
no teste, representando o somatório da concentração dos Preparação padrão: transferir para tubo adequado 2 mL de
elementos contaminantes na amostra. solução padrão de chumbo (10 ppm Pb) e diluir para 25 mL
com água. Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético
O método por espectrometria atômica possibilita M ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador
quantificar cada elemento contaminante na amostra de faixa estreita como indicador externo. Diluir com água
e limites diferenciados são estabelecidos para cada para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
elemento de acordo com a sua toxicidade e o tipo de forma
farmacêutica. Elementos como As, Cd, Pb e Hg, devido à Preparação controle: transferir para um terceiro tubo
elevada toxicidade apresentam limites mais baixos que os volume de solução da amostra preparada conforme descrito
demais. Devido à maior biodisponibilidade de elementos na monografia ou em preparação amostra e adicionar 2 mL
eventualmente presentes em substâncias utilizadas na de solução padrão de chumbo (10 ppm Pb). Ajustar o pH
fabricação de produtos parenterais, os limites requeridos são entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou hidróxido de amônio
inferiores aqueles relacionados para utilização por via oral. 6 M utilizando papel indicador de faixa estreita como
indicador externo. Diluir com água para aproximadamente
MÉTODO DO ENSAIO LIMITE 40 mL e homogeneizar.
Procedimento: a cada uma das preparações adicionar 2

Reagentes especiais mL de tampão acetato pH 3,5 e 1,2 mL de tioacetamida.
Diluir com água para 50 mL, homogeneizar e deixar em
Solução estoque de nitrato de chumbo: dissolver, repouso por 2 minutos. Após 2 minutos, desenvolver-
exatamente, 159,8 mg de nitrato de chumbo em 100 mL de se-á tonalidade que varia do amarelo ao preto. Observar
água adicionada de 1 mL de ácido nítrico. Diluir com água as preparações de cima para baixo, segundo o eixo
para 1000 mL e homogeneizar. Preparar e estocar essa vertical do tubo, sobre fundo branco. Qualquer coloração
solução em recipientes de vidro isentos de sais solúveis de desenvolvida na preparação amostra não é mais intensa do
chumbo. na padrão. O teste somente é válido se a intensidade da
coloração desenvolvida na preparação controle for igual ou
Solução padrão de chumbo (10 ppm Pb): no dia do uso,
superior àquela da padrão.
diluir 10 mL da solução estoque de nitrato de chumbo para
100 mL com água. Cada mililitro dessa solução contém o
equivalente a 10 μg de chumbo (10 ppm Pb). MÉTODO II
Tampão acetato pH 3,5: dissolver 25,0 g de acetato de Preparação amostra: transferir para tubo adequado
amônio em 25 mL de água e adicionar 38 mL de ácido solução da amostra preparada conforme especificado na
clorídrico 6 M. Se necessário, ajustar o pH em 3,5 com monografia e diluir para 25 mL com solvente orgânico
hidróxido de amônio 6 M ou ácido clorídrico 6 M. Diluir (dioxano ou acetona, contendo, no mínimo, 15% v/v de
para 100 mL com água e homogeneizar. água), ou dissolver e diluir com o mesmo solvente para 25
mL a quantidade de amostra, em gramas, especificada na
2 / (1000l) Resfriar em temperatura ambiente, adicionar 4 mL de
ácido clorídrico 6 M, cobrir, digerir em banho-maria
em que por 15 minutos, descobrir e evaporar em banho-maria,
lentamente, até secura. Umedecer o resíduo com 1 gota
l = limite de metais pesados na amostra em porcentagem
de ácido clorídrico, adicionar 10 mL de água quente e
(p/p).
digerir em banho-maria por 2 minutos. Alcalinizar ao papel
Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou tornassol com hidróxido de amônio 6 M adicionado gota a
hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de gota. Diluir com água para 25 mL e ajustar o pH entre 3,0
faixa estreita como indicador externo. Diluir com água e 4,0 com ácido acético M, utilizando papel indicador de
para aproximadamente 40 mL e homogeneizar. faixa estreita como indicador externo. Filtrar se necessário,
lavar o cadinho e o filtro com 10 mL de água e combinar
Preparação padrão: transferir para tubo adequado 2 mL o filtrado e as águas de lavagem em tubo adequado para
de solução padrão de chumbo (10 ppm Pb) e diluir para 25 comparação de cor. Diluir com água para aproximadamente
mL com o mesmo solvente empregado para a dissolução da 40 mL e homogeneizar.
amostra. Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M
ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de Preparação padrão: transferir para tubo adequado 2 mL
faixa estreita como indicador externo. Diluir com o mesmo de solução padrão de chumbo (10 ppm Pb) e diluir para 25
solvente empregado para a dissolução da amostra para mL com o mesmo solvente empregado para a dissolução da
aproximadamente 40 mL e homogeneizar. amostra. Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M
ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de
Preparação controle: transferir para um terceiro tubo faixa estreita como indicador externo. Diluir com o mesmo
volume de solução da amostra preparada conforme solvente empregado para a dissolução da amostra para
descrito na monografia ou em preparação amostra e aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
5
adicionar 2 mL de solução padrão de chumbo (10 ppm
Pb). Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou Preparação controle: transferir para um terceiro tubo
hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de volume de solução da amostra preparada conforme
faixa estreita como indicador externo. Diluir com o mesmo descrito na monografia ou em preparação amostra e
solvente empregado para a dissolução da amostra para adicionar 2 mL de solução padrão de chumbo (10 ppm
aproximadamente 40 mL e homogeneizar. Pb). Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou
hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de
Procedimento: a cada uma das preparações adicionar 2 mL faixa estreita como indicador externo. Diluir com o mesmo
de tampão acetato pH 3,5 e 1,2 mL de tioacetamida. Diluir solvente empregado para a dissolução da amostra para
com água para 50 mL, homogeneizar e deixar em repouso aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
por 2 minutos. Após 2 minutos, desenvolver-se-á coloração
que varia do amarelo ao preto. Observar as preparações Procedimento: a cada uma das preparações adicionar 2 mL
de cima para baixo, segundo o eixo vertical do tubo, de tampão acetato pH 3,5 e 1,2 mL de tioacetamida. Diluir
sobre fundo branco. Qualquer coloração desenvolvida na com água para 50 mL, homogeneizar e deixar em repouso
preparação amostra não é mais intensa do que na padrão. por 2 minutos. Após 2 minutos, desenvolver-se-á coloração
O teste somente é válido se a intensidade da coloração que varia do amarelo ao preto.Observar as preparações
desenvolvida na preparação controle for igual ou superior de cima para baixo, segundo o eixo vertical do tubo,
àquela na padrão. sobre fundo branco. Qualquer coloração desenvolvida
na preparação amostra não é mais intensa do que aquela
na padrão. O teste somente é válido se a intensidade da
MÉTODO III
Preparo da amostra: utilizar a quantidade de amostra, em superior àquela na padrão.
gramas, especificada na monografia ou calculada segundo
a equação: MÉTODO IV
2 / (1000l) Preparo da amostra: Pesar, exatamente, quantidade de
amostra recomendada na monografia ou calculada segundo
em que
a equação:
l = limite de metais pesados na amostra em porcentagem
2 / (1000l)
(p/p).
em que
Transferir a amostra para cadinho adequado, adicionar
ácido sulfúrico suficiente para umedecer a substância l = limite de metais pesados na amostra em porcentagem
e incinerar, cuidadosamente, sob temperatura baixa. (p/p).
Adicionar à massa carbonizada 2 mL de ácido nítrico e 5
gotas de ácido sulfúrico. Aquecer, com cuidado, até que Transferir para tubo de digestão de vidro borossilicato
não mais se desprendam vapores brancos. Incinerar em de 100 mL e adicionar cerca de 10 mL de ácido nítrico.
mufla a 500 - 600 ºC até completa combustão do carbono. Proceder à digestão em chapa de aquecimento ou bloco
digestor em temperatura de 120 °C, durante 3 horas. conforme descrito em Decomposição por via úmida em
Recomenda-se aquecer o sistema lentamente, para evitar sistema fechado ou Método de combustão iniciada por
projeção da amostra. Caso haja evaporação do ácido, micro-ondas em sistema pressurizado descritos em Método
adicionar outra alíquota de 5 mL. Caso uma preparação de espectrometria atômica.
límpida não seja obtida, adicionar, após resfriamento, 2 mL
de peróxido de hidrogênio a 30% (p/p) e aquecer a 140 °C Preparação padrão: transferir para tubo adequado 2 mL de
por mais uma hora. Esfriar e diluir, cautelosamente, com solução padrão de chumbo (10 ppm Pb) e diluir para 25 mL
pequeno volume de água. Transferir, com lavagem, para com água. Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético
tubo de Nessler de 50 mL, sem ultrapassar 25 mL. M ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador
de faixa estreita como indicador externo. Diluir com água
Preparação padrão: transferir para tubo adequado 2 mL de para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
solução padrão de chumbo (10 ppm Pb) e diluir para 25 mL
com água. Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético Preparação controle: transferir para um terceiro tubo
M ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador volume de solução da amostra preparada conforme descrito
de faixa estreita como indicador externo. Diluir com água na monografia ou em preparação amostra e adicionar 2 mL
para aproximadamente 40 mL e homogeneizar. de solução padrão de chumbo (10 ppm Pb). Ajustar o pH
entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou hidróxido de amônio
Preparação controle: transferir para um terceiro tubo 6 M utilizando papel indicador de faixa estreita como
volume de solução da amostra preparada conforme descrito indicador externo. Diluir com água para aproximadamente
na monografia ou em preparação amostra e adicionar 2 mL 40 mL e homogeneizar.
de solução padrão de chumbo (10 ppm Pb). Ajustar o pH
entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou hidróxido de amônio Procedimento: a cada uma das preparações adicionar 2 mL
6 M utilizando papel indicador de faixa estreita como de tampão acetato pH 3,5 e 1,2 mL de tioacetamida. Diluir
com água para 50 mL, homogeneizar e deixar em repouso
5
40 mL e homogeneizar. por 2 minutos. Após 2 minutos, desenvolver-se-á coloração
que varia do amarelo ao preto. Observar as preparações
Procedimento: a cada uma das preparações adicionar 2 mL de cima para baixo, segundo o eixo vertical do tubo,
de tampão acetato pH 3,5 e 1,2 mL de tioacetamida. Diluir sobre fundo branco. Qualquer coloração desenvolvida
com água para 50 mL, homogeneizar e deixar em repouso na preparação amostra não é mais intensa do que aquela
por 2 minutos. Após 2 minutos, desenvolver-se-á coloração na padrão. O teste somente é válido se a intensidade da
que varia do amarelo ao preto. Observar as preparações coloração desenvolvida na preparação controle é igual ou
de cima para baixo, segundo o eixo vertical do tubo, superior àquela na padrão.
sobre fundo branco. Qualquer coloração desenvolvida na
preparação amostra não é mais intensa do que na padrão. MÉTODO DE ESPECTROMETRIA ATÔMICA
O teste somente é válido se a intensidade da coloração
desenvolvida na preparação controle for igual ou superior Utilizar técnicas de espectrometria atômica para
àquela na padrão. determinação de As, Cd, Cr, Cu, Hg, Ir, Mn, Mo, Ni, Os,
Pb, Pd, Pt, Rh, Ru e V, conforme Espectrometria atômica
MÉTODO V (5.2.13). Entretanto, diferentes procedimentos de preparo
da amostra podem ser aplicados, como demonstrado na
Preparo da amostra: nos casos em que os métodos anteriores Figura 1.
de preparo de amostra não forem eficientes, proceder
Figura 1 - Procedimentos de preparo de amostra para o método de espectrometria atômica.

No caso de substâncias solúveis em água, não há Método de combustão iniciada por micro-ondas em
necessidade da decomposição prévia da amostra e essa sistema pressurizado
pode ser analisada diretamente após dissolução. Caso não
seja solúvel em água e apresentar solubilidade em outro Proceder conforme descrito no item Métodos de combustão
solvente, a substância pode ser analisada diretamente (5.3.3.3).
após dissolução se não houver incompatibilidade entre o
Em princípio, os dois procedimentos de decomposição
solvente e a técnica de espectrometria atômica utilizada.
descritos podem ser utilizados indistintamente. Entretanto,
Quando nenhuma das condições anteriores for atendida,
se recomenda a utilização da decomposição por via úmida
recomenda-se a decomposição prévia da amostra. Nesses
devido a maior simplicidade e capacidade de processamento
casos, dois procedimentos são recomendados:
de amostras. Outros reagentes, tais como ácido clorídrico,
ácido sulfúrico, peróxido de hidrogênio e ácido fluorídrico
Decomposição por via úmida em sistema fechado (não pode ser utilizado em frascos de quartzo), também,
podem ser utilizados na etapa de digestão, dependendo da
Pesar, exatamente, quantidade de amostra entre 0,1 e necessidade.
0,5 g de amostra e adicionar ácido nítrico conforme
recomendação do fabricante e proceder a digestão em A decomposição por combustão iniciada por micro-ondas
sistema fechado com aquecimento convencional ou com é recomendada nos casos em que a digestão por via úmida
micro-ondas em temperatura de 180 °C ou superior. não for eficiente para amostras orgânicas.
Nos sistemas que empregam aquecimento convencional
e micro-ondas, quando não houver especificação na Os limites máximos permitidos para cada elemento estão
monografia, recomenda-se a digestão por 240 min e 20 descritos na Tabela 1.
min, respectivamente.
5
Tabela 1 - Limites permitidos de impurezas de metais e não metais.
Uso oral Uso parenteral

Elemento
Limite máximo (µg g-1) Limite máximo (µg g-1)
Arsênio (As) 1,5 0,15
Cádmio (Cd) 0,5 0,05
Chumbo (Pb) 1,0 0,1
Mercúrio (Hg) 1,5 0,15
Cromo (Cr) 25 2,5
Cobre (Cu) 250 25
Manganês (Mn) 250 25
Molibdênio (Mo) 25 2,5
Níquel (Ni) 25 2,5
Paládio (Pd) 10 1,0
Platina (Pt) 10 1,0
Vanádio (V) 25 2,5
Irídio (Ir) O somatório da concentração não O somatório da concentração não
Ósmio (Os) pode exceder 10 pode exceder 10
Ródio(Rh)
Rutênio (Ru)
5.3.2.4 ENSAIO LIMITE PARA FERRO MÉTODO I
Preparação amostra: dissolver quantidade da amostra

Solução padrão de ferro (100 ppm Fe): dissolver 0,8634
especificada na monografia, ou na Tabela 1, ou calculada,
g de sulfato férrico amoniacal dodecaidratado em água
em solvente adequado, transferir para tubo de Nessler
destilada em um balão volumétrico de 1000 mL. Adicionar
(capacidade de 50 mL e 22 mm de diâmetro interno).
5 mL de ácido sulfúrico SR e completar o volume com
Adicionar água destilada, ou o solvente indicado na
água destilada.
monografia, em quantidade suficiente para 40 mL.
Solução padrão de ferro (10 ppm Fe): diluir 10 mL da Adicionar 2 mL de ácido cítrico a 20% (p/v).
Solução padrão de ferro (100 ppm Fe) com água destilada
Fixando-se o volume da Solução padrão de ferro (100 ppm
e completar o volume para 100 mL.
Fe) em 1 mL, pode-se calcular o valor de m (massa em
Solução padrão de ferro (2 ppm Fe): diluir 2 mL da grama da amostra) pela fórmula:
Solução padrão de ferro (100 ppm Fe) com água destilada
e completar o volume para 100 mL.

MÉTODO GERAL DE ANÁLISE

DESCRIÇÃO:
DETERMINAÇÃO DE PERDA POR DESSECAÇÃO

REFERÊNCIA:
FARMACOPEIA BRASILEIRA 5.ed.

CÓDIGO/VERSÃO:
XX.XX
1. DEFINIÇÃO
Esse ensaio se destina a determinar a quantidade de substância volátil de qualquer natureza eliminada nas
condições especificadas na monografia. No caso de ser a água a única substância volátil, basta determinar
seu teor segundo um dos métodos descritos em Determinação de água. Para os demais casos, o
procedimento adotado é o descrito abaixo, sendo o método a ser adotado especificado nas monografias.
2. PROCEDIMENTO
2.6 Método Gravimétrico

Reduzir a substância a pó fino, caso se apresente na forma de cristais volumosos. Pesar, exatamente, cerca
de 1 a 2 g e transferir para pesa-filtro chato previamente dessecado durante 30 minutos nas mesmas
condições a serem empregadas na determinação. Após resfriamento em dessecador, pesar o pesa-filtro,
tampado, contendo a amostra. Agitar o pesa-filtro brandamente para distribuir a amostra da maneira mais
uniforme possível, a uma altura ideal de 5 mm. Colocar o pesa-filtro na estufa, retirar a tampa, deixando-a
também na estufa. Secar a amostra (geralmente a 105 ºC) e por um determinado prazo (geralmente 2 horas)
especificado na monografia. Esfriar até temperatura ambiente em dessecador. Pesar. Repetir a operação
até peso constante.
Observação:
No caso de a substância fundir a uma temperatura mais baixa que a especificada para a determinação,
manter o pesa-filtro com seu conteúdo por 1 a 2 horas à temperatura de 5 a 10 ºC abaixo do ponto de fusão,
antes de secá-la à temperatura especificada. Quando a substância se decompõe a temperatura de 105 ºC,
ela deve ser dessecada em uma temperatura mais baixa. Em ambos os casos, pode-se realizar a secagem à
pressão reduzida, em dessecador. A porcentagem de perda por dessecação é dada pela equação:
Perda por secagem % = Pu – Ps x 100
Pa
Sendo:
Pa = peso da amostra.
Pu = peso do pesa-filtro contendo a amostra antes da dessecação.
Ps = peso do pesa-filtro contendo a amostra após a dessecação.
67

Método Geral de Análise: Determinação de Perda por Dessecação – F. Bras. 5.ed.___________________________________________________
2.7 Balança por Infravermelho ou Utilizando Lâmpada Halogenada

Retirar a umidade do equipamento.
Pesar cerca de 1g da substância a ser analisada e distribuir o material uniformemente no prato de alumínio
contido dentro do aparelho; definir o tempo e temperatura de secagem segundo descrito na monografia da
respectiva substância. Na maioria das vezes, utiliza-se um (1) minuto a 105 ºC. Acionar o aparelho e anotar
o valor da umidade, em percentual, que aparecerá no display do aparelho.
3. REFERÊNCIA BIBLIOGRÁFICA
• Farmacopeia brasileira, 5ª Edição, V. 1, pág.91.
4. HISTÓRICO
Versão 01: XX/XX/XXXX – Emissão Inicial.
6. AVALIAÇÃO
7. APROVAÇÃO
8. IMPLEMENTAÇÃO
9. CONTROLE DE DISTRIBUIÇÃO DAS CÓPIAS: 01 cópia.
68
O poder rotatório das soluções deve ser determinado dentro em que
de 30 minutos após a preparação. Nos casos nos quais
ocorre racemização ou mutarrotação todas as condições Pa = peso da amostra,
devem ser padronizadas desde o tempo de preparo da Pu = peso do pesa-filtro contendo a amostra antes da
solução e o de medida no polarímetro. dessecação,
Ps = peso do pesa-filtro contendo a amostra após a
O poder rotatório e o poder rotatório específico referem-se dessecação.
à substância seca, anidra ou isenta de solvente em todas as
monografias em que se fornecem os valores da umidade,
Balança por infravermelho ou utilizando lâmpada
perda por dessecação ou conteúdo de solvente.
halogenada
O procedimento deve ser realizado como a seguir.

5.2.9 DETERMINAÇÃO DA
• Retirar a umidade do equipamento;
PERDA POR DESSECAÇÃO • pesar cerca de 1g da substância a ser analisada e
distribuir o material uniformemente no coletor de
Esse ensaio se destina a determinar a quantidade de alumínio contido dentro do aparelho;
substância volátil de qualquer natureza eliminada nas • definir o tempo e temperatura de secagem segundo
condições especificadas na monografia. No caso de ser a descrito na monografia da respectiva substância. Na
água a única substância volátil, basta determinar seu teor maioria das vezes, utiliza-se um (1) minuto a 105 ºC.
segundo um dos métodos descritos em Determinação de
• acionar o aparelho e anotar o valor da umidade, em
água (5.2.20).
percentual, que aparecerá no display do aparelho.
5
Para os demais casos, o procedimento adotado é o descrito
abaixo, sendo o método a ser adotado especificado nas Termogravimetria
monografias.
Proceder conforme descrito em Análise Térmica (5.2.27).
PROCEDIMENTO
5.2.10 DETERMINAÇÃO
Método Gravimétrico DE CINZAS SULFATADAS
Reduzir a substância a pó fino, caso se apresente na (RESÍDUO POR INCINERAÇÃO)
forma de cristais volumosos. Pesar, exatamente, cerca
de 1 a 2 g e transferir para pesa-filtro chato previamente
Cinzas sulfatadas compreendem o resíduo não volátil à
dessecado durante 30 minutos nas mesmas condições a
incineração na presença de ácido sulfúrico, conforme a
serem empregadas na determinação. Após resfriamento
técnica especificada. Em geral, o ensaio visa a determinar o
em dessecador, pesar o pesa-filtro, tampado, contendo a
teor de constituintes ou impurezas inorgânicas contidos em
amostra. Agitar o pesa-filtro brandamente para distribuir
substâncias orgânicas. Também se destina à determinação
a amostra da maneira mais uniforme possível, a uma
de componentes inorgânicos em misturas e da quantidade
altura ideal de 5 mm. Colocar o pesa-filtro na estufa,
de impurezas contidas em substâncias inorgânicas
retirar a tampa, deixando-a também na estufa. Secar a
termolábeis.
amostra (geralmente a 105 oC) e por um determinado prazo
(geralmente 2 horas) especificado na monografia. Esfriar
até temperatura ambiente em dessecador. Pesar. Repetir a PROCEDIMENTO
operação até peso constante.
Pesar exatamente de 1 a 2 g (ou a quantidade especificada
Observação: No caso de a substância fundir a uma na monografia) de substância pulverizada, transferir para
temperatura mais baixa que a especificada para a cadinho (como exemplo: platina, porcelana, sílica, quartzo)
determinação, manter o pesa-filtro com seu conteúdo por previamente calcinado, esfriado em dessecador e tarado,
1 a 2 horas à temperatura de 5 a 10 oC abaixo do ponto de e adicionar cerca de 1 mL de ácido sulfúrico. Aquecer
fusão, antes de secá-la à temperatura especificada. Quando brandamente até carbonização em temperatura não
a substância se decompõe a temperatura de 105 oC, ela deve superior a 600 oC ± 50 oC. Esfriar e adicionar lentamente
ser dessecada em uma temperatura mais baixa. Em ambos cerca de 1 mL de ácido sulfúrico para umedecer o resíduo,
os casos, pode-se realizar a secagem à pressão reduzida, carbonizar e incinerar com aquecimento gradativo até 600
em dessecador. o
C ± 50 oC. Esfriar, pesar novamente e incinerar por mais
30 minutos. Repita este procedimento até que a diferença
A porcentagem de perda por dessecação é dada pela entre duas pesagens sucessivas não seja maior que 0,5
equação mg. Um equipamento calibrado, por exemplo mufla, deve
ser utilizado para o controle da temperatura. Calcular a

CURSO DE FARMÁCIA
Aula Teórica 04 e 05
Aula Teórica: Controle de Qualidade de Insumos (Excipientes e IFA) 2 / Doseamento 1 Aula 04 e 05
Conteúdos Programáticos a serem APRENDIDOS:
AULA 04 TEÓRICA:
APROFUNDAR EM CARACTERIZAÇÃO de MATERIAIS
• Forma cristalina, polimorfismo, e estabilidade térmica dos cristais;
• Vantegens e Desvantagens: Cristal x Amorfo;
• Técnicas de CQ para Identificar o cristal (pesquisa) e técnicas usadas para monitorar na rotina do CQ (indústria)
• Quiralidade, e técnicas analíticas para monotoramento de pureza quiral pelo CQ
• Impurezas e a importância dos seus limites: inorgânicas, orgânicas voláteis e orgânicas
AULA 05 TEÓRICA:
• Técnicas de DOSEAMENTO de matérias-primas
• Importância de padrões analíticos no doseamento
AULAS PRÁTICAS:
o Identificação C
o Cloretos PRÁTICA 4
o Sulfatos
PRÁTICA 5 • Doseamento de Ácido Salicílico por TITULAÇÃO


• Especificação: Monografia da Matéria-Prima: ÁCIDO SALICÍLICO
• Monografia da Farmacopeia Brasileira da ÁCIDO SALICÍLICO
• Laudo de Análise da matéria-prima ÁCIDO SALICÍLICO
• Método de análise de matéria-prima ÁCIDO SALICÍLICO
• Método Geral da Farmacopeia Brasileira para análise de Cloretos
• Método Geral da Farmacopeia Brasileira para análise de Sulfatos
70

ESPECIFICAÇÃO DE MATÉRIA-PRIMA
CÓD. MATÉRIA-PRIMA: MATÉRIA-PRIMA:
XXXX ÁCIDO ACETILSALICÍLICO

00340 [69-72-7] C 7H 6O 3 XXXX / XXX
TESTE ESPECIFICAÇÃO
Pó esponjoso, branco e cristalino ou cristais brancos, geralmente em

forma de agulhas fi nas, inodoro e de sabor a princípio adocicado,
Aspecto passando a azedo. O produto sintético é branco e inodoro. O obtido de
Farmacopeia Brasileira 5ºEdição. substâncias naturais é ligeiramente corado de amarelo ou róseo e com
leve odor de salicilato de metila.
Pouco solúvel em água, muito solúvel em acetona, facilmente solúvel

Solubilidade em etanol e éter etílico, ligeiramente solúvel em clorofórmio e óleos
Farmacopeia Brasileira 5ºEdição. graxos.
Ponto de fusão De 158 °C a 161 °C.

Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.
O espectro de absorção no infravermelho da amostra, dispersa em
brometo de potássio, apresenta máximos de absorção somente nos
Identificação A – Infravermelho mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades relativas
Farmacopeia Brasileira 5ºEdição. daqueles observados no espectro de ácido salicílico SQR, preparado de
maneira idêntica.
Identificação B Desenvolve-se coloração vermelha.

Desenvolve-se coloração roxa que, pela adição de hidróxido de amônio,
Identificação C se torna pardo-esverdeada. Os ácidos minerais fortes, algumas bases e
Farmacopeia Brasileira 5ºEdição. diferentes sais impedem esta reação.
Substâncias facilmente carbonizáveis

Farmacopeia Brasileira 5ºEdição. Não se desenvolve coloração nitidamente parda antes de 20 minutos.
Fenol Desenvolve-se coloração azul.

Cloretos No máximo 0,014% (140 ppm).
Sulfatos No máximo 0,02% (200 ppm).
Metais pesados No máximo 0,002% (20 ppm).
Perda por dessecação No máximo 0,5%.
Cinzas sulfatadas No máximo 0,05%.
Doseamento Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 101,0% de C7H6O3, em relação
Farmacopeia Brasileira 5ºEdição. à substância dessecada.
71

LAUDO DE ANÁLISE
XXX ÁCIDO SALICÍLICO

00340 [69-72-7] C 7H 6O 3 XXXX / XX
LOTE INTERNO: QUANTIDADE LOTE: ANÁLISE Nº:
FABRICANTE/LOTE: FORNECEDOR/LOTE:
CUIDADOS DE CONSERVAÇÃO: DATA DE FABRICAÇÃO: DATA DE VALIDADE:

____/____/_______ ____/____/_______
TESTE ESPECIFICAÇÃO RESULTADO
Pó esponjoso, branco e cristalino ou cristais brancos,

geralmente em forma de agulhas fi nas, inodoro e de
Aspecto sabor a princípio adocicado, passando a azedo. O Não será realizado durante a aula
F. Brasileira 5ºEdição. produto sintético é branco e inodoro. O obtido de prática
substâncias naturais é ligeiramente corado de amarelo
ou róseo e com leve odor de salicilato de metila.
Pouco solúvel em água, muito solúvel em acetona,

Solubilidade Não será realizado durante a aula
facilmente solúvel em etanol e éter etílico,
F. Brasileira 5ºEdição. prática
ligeiramente solúvel em clorofórmio e óleos graxos.
Ponto de fusão Não será realizado durante a aula

De 158 °C a 161 °C.
O espectro de absorção no infravermelho da amostra,

dispersa em brometo de potássio, apresenta máximos
Identificação A – Infravermelho de absorção somente nos mesmos comprimentos de Não será realizado durante a aula
F. Brasileira 5ºEdição. onda e com as mesmas intensidades relativas prática
daqueles observados no espectro de ácido salicílico
SQR, preparado de maneira idêntica.
Identificação B Não será realizado durante a aula

Desenvolve-se coloração vermelha.
Desenvolve-se coloração roxa que, pela adição de

hidróxido de amônio, se torna pardo-esverdeada. Os AULA 04:
Identificação C
F. Brasileira 5ºEdição. ácidos minerais fortes, algumas bases e diferentes sais
impedem esta reação.
Substâncias facilmente carbonizáveis Não se desenvolve coloração nitidamente parda antes Não será realizado durante a aula
F. Brasileira 5ºEdição. de 20 minutos. prática
Fenol Desenvolve-se coloração azul. Não será realizado durante a aula

AULA 04:
Cloretos No máximo 0,014% (140 ppm).
F. Brasileira 5ºEdição.
AULA 04:
Sulfatos No máximo 0,02% (200 ppm).
F. Brasileira 5ºEdição.
72

Metais pesados Não será realizado durante a aula

No máximo 0,002% (20 ppm).
Perda por dessecação Não será realizado durante a aula

No máximo 0,5%.
Cinzas sulfatadas Não será realizado durante a aula

No máximo 0,05%.
AULA 05:
Doseamento Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 101,0% de

F. Brasileira 5ºEdição. C7H6O3, em relação à substância dessecada.
Disposição:
( ) APROVADO ( ) REPROVADO
Observação:
Responsável Assinatura Data
Analista Controle Físico-Químico: ____/____/_______
Analista Controle Microbiológico: ____/____/_______
Responsável Controle de Qualidade: ____/____/_______
73
ENSAIOS DE PUREZA DESCRIÇÃO
Farmacopeia Brasileira, 5ª edição 583
aa
Metais pesados (5.3.2.3). Suspender 1 g da amostra em 15 Características físicas. Pó esponjoso, branco e cristalino
mL de água destilada e adicionar quantidade de hidróxido ou cristais brancos, geralmente em forma de agulhas finas,
de amônio 6 M até dissolução. Adicione ácido acético SR inodoro e de sabor a princípio adocicado, passando a
até que a mistura fique levemente ácida ao papel tornassol e azedo. O produto sintético é branco e inodoro. O obtido de
adicione mais 2 mL do mesmo ácido. Prosseguir conforme substâncias naturais é ligeiramente corado de amarelo ou
descrito em Método I. No máximo 0,002% (20 ppm). róseo e com leve odor de salicilato de metila.
Perda por dessecação (5.2.9). No máximo 0,2%. Solubilidade. Pouco solúvel em água, muito solúvel
em acetona, facilmente solúvel em etanol e éter etílico,
Cinzas sulfatadas (5.2.10). No máximo 0,1%. ligeiramente solúvel em clorofórmio e óleos graxos.
DOSEAMENTO
Faixa de Fusão (5.2.2): 158 °C a 161 °C.
Pesar exatamente cerca de 250 mg da amostra, previamente
dessecada, e transferir para erlenmeyer. Adicionar 5 mL
de ácido clorídrico e 50 mL de água destilada. Agitar até IDENTIFICAÇÃO
completa dissolução, aquecendo, se necessário. Resfriar
a cerca de 15 ºC, adicionar 25 g de gelo picado e titular Os testes de identificação B. e C. podem ser omitidos se for
lentamente com nitrito de sódio 0,1 M SV até que uma gota realizado o teste A.
produza uma coloração azul ao ser tocada, em uma placa
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14) da
de porcelana, por bastão de vidro umedecido pela solução
amostra, previamente dessecada, dispersa em brometo
de amido iodetado SI. A titulação estará terminada quando
de potássio, apresenta máximos de absorção somente
a mistura estiver em repouso mais de 1 minuto e uma gota
nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas
reproduzir a coloração azul observada com a solução de
intensidades relativas daqueles observados no espectro de
amido iodetado SI. Cada mL de nitrito de sódio 0,1 M SV
ácido salicílico SQR, preparado de maneira idêntica.
equivale a 13,714 mg de C7H7NO2.
B. Solubilizar 0,1 g da amostra, a frio, em ácido sulfúrico.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO Adicionar alguns cristais de nitrato de sódio. Desenvolve-
se coloração vermelha.
Em recipientes bem fechados e opacos.
C. Adicionar a uma solução aquosa saturada da amostra
uma gota de cloreto férrico SR. Desenvolve-se coloração
ROTULAGEM roxa que, pela adição de hidróxido de amônio, se torna
pardo-esverdeada. Os ácidos minerais fortes, algumas
Observar a legislação vigente. bases e diferentes sais impedem esta reação.
CLASSE TERAPÊUTICA ENSAIOS DE PUREZA

Protetor tópico. Substâncias Facilmente Carbonizáveis. Dissolver 0,5 g
da amostra em 5 mL de ácido sulfúrico. Não se desenvolve
coloração nitidamente parda antes de 20 minutos.
ÁCIDO SALICÍLICO
Acidum salicylicum Fenol. Dissolver 0,5 g da amostra em 10 mL de carbonato
de sódio SR, agitar com 10 mL de éter etílico e deixar em
repouso até decantar a fase etérea. Dessecar a fase etérea
com sulfato de sódio anidro e filtrar. Um volume de 5 mL
do filtrado, abandonado à evaporação espontânea, deixa,
no máximo, 0,001 g de resíduo. Dissolver o resíduo em
água quente, adicionar hidróxido de amônio e algumas
gotas de hipoclorito de sódio SR. Desenvolve-se coloração
azul.
C7H6O3; 138,12
ácido salicílico; 00340 Cloretos (5.3.2.1). Dissolver, sob aquecimento, 1,5 g
Ácido 2-hidroxibenzoico da amostra em 75 mL de água destilada. Deixar resfriar,
[69-72-7] adicionar água destilada até completar o volume inicial
e filtrar. Um volume de 25 mL do filtrado não contem
Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 101,0% de mais cloreto do que o correspondente a 0,10 mL do ácido
C7H6O3, calculado em relação à substância dessecada. clorídrico 0,02 M. No máximo 0,014% (140 ppm).
Sulfatos (5.3.2.2). A 25 mL do filtrado, obtido em

Cloretos, adicionar duas gotas de ácido clorídrico e cinco
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a 584 Farmacopeia Brasileira, 5ª edição
gotas de cloreto de bário SR. A preparação obtida não é

mais opalescente que 0,1 mL de ácido sulfúrico 0,01 M. No
Solubilidade. Pouco solúvel em água, facilmente solúvel
em etanol e em éter etílico.
máximo 0,02% (200 ppm).
Metais pesados (5.3.2.3). Dissolver 1 g da amostra em 25
mL de acetona. Adicionar 2 mL de água, 2 mL de tampão de Faixa de fusão (5.2.2): 132°C a 136°C.
acetato pH 3,5 e 1,2 mL de tioacetamida SR. Homogeneizar
e deixar em repouso por 5 minutos. A coloração produzida IDENTIFICAÇÃO
não é mais intensa do que a obtida na Preparação padrão,
preparada com 25 mL de acetona, 2 mL de Solução padrão O teste de identificação A. pode ser omitido se forem
de chumbo (10 ppm) e tratada da mesma maneira que a realizados os testes B. e C.
amostra. No máximo 0,002% (20 ppm).
A. O espectro de absorção no infravermelho (5.2.14)
Perda por dessecação (5.2.9). Determinar em 1 g da da amostra, dispersa em brometo de potássio apresenta
amostra. No máximo 0,5%. máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos
de onda e com as mesmas intensidades relativas daqueles
Cinzas Sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g da amostra. observados no espectro de ácido sórbico SQR, preparado
No máximo 0,05%. de maneira idêntica.
B. Dissolver 50 mg em água e completar volume para 250

DOSEAMENTO mL. Diluir 2 mL desta solução para 200 mL com ácido
Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra e dissolver em clorídrico 0,1 M. O espectro de absorção no ultravioleta
25 mL de etanol, previamente neutralizado com hidróxido (5.2.14) na faixa de 230 a 350 nm da solução obtida exibe
de sódio 0,1 M. Utilizar fenolftaleína SI como indicador e máximo em 264 nm (± 2 nm).A absorvância em 264 nm é
titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV, até o aparecimento de 0,43 a 0,51.
de coloração rósea. Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M
C. Dissolver 0,2 g da amostra em 2 mL de etanol e adicionar
SV equivale a 13,812 mg de C7H6O3.
0,2 mL de água de bromo. A solução se descolore.
EMBALAGEM E ARMAZENAMENTO ENSAIOS DE PUREZA

Em recipientes bem fechados.
Aspecto da solução. Solução a 5% em etanol deve ser
límpida (5.2.25) e incolor (5.2.12).
ROTULAGEM
Limite de aldeídos. Dissolver 1 g da amostra em uma
Observar a legislação vigente. mistura de 50 mL de álcool isopropílico e 30 mL de água,
ajustar a solução para pH 4,0 com ácido clorídrico 0,1 M
ou hidróxido de sódio 0,1 M e completar o volume para
CLASSE TERAPÊUTICA 100 mL com água. A 10 mL da solução, adicionar 1 mL de
Ceratolítico. fucsina descorada SR e deixar em repouso por 30 minutos.
A cor produzida não deve ser mais intensa que a obtida
em solução preparada pela adição de 1 mL de fucsina
ÁCIDO SÓRBICO descorada SR em mistura de 1,5 mL de solução padrão de
acetaldeído (100 ppm C2H4O), 4 mL de álcool isopropílico
Acidum sorbicum
e 4,5 mL de água. (0,15%, calculado como C2H4O).
Metais pesados (5.3.2.3). Utilizar o Método III. No

máximo 0,001% (10 ppm).
Água (5.2.20). Determinar em 2 g de substância. No

C6H8O2; 112,13
máximo 0,5%.
ácido sórbico; 00346
Ácido (2E,4E)-2,4-hexadienóico Cinzas sulfatadas (5.2.10). Determinar em 1 g de
[110-44-1] substância. No máximo 0,2%.
Contém, no mínimo, 99,0% e, no máximo, 101,0% de

DOSEAMENTO
C6H8O2, em relação à substância anidra.
Dissolver 0,1 g da amostra em 20 mL de etanol. Titular
DESCRIÇÃO com hidróxido de sódio 0,1 M SV, utilizando 0,2 mL de
fenolftaleína SI como indicador, até viragem para róseo.
Características físicas. Pó cristalino branco ou quase Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 11,213
branco. mg de C6H8O2.
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MÉTODO DE ANÁLISE
XXXX ÁCIDO SALICÍLICO

CÓDIGO: VERSÃO:
XXXXXX XXX
1. FÍSICO-QUÍMICO
1.1 Aspecto (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

b) Placa de petri
1.1.2 Procedimento:
a) Adicionar aproximadamente 1,0 g da amostra em uma placa de Petri e verificar as características de cor
e aspecto.
b) Proceder conforme Método Geral de ASPECTO.
c) Especificação: Pó esponjoso, branco e cristalino ou cristais brancos, geralmente em forma de agulhas fi
nas, inodoro e de sabor a princípio adocicado, passando a azedo. O produto sintético é branco e inodoro. O
obtido de substâncias naturais é ligeiramente corado de amarelo ou róseo e com leve odor de salicilato de
metila.
1.2 Solubilidade (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

a) Acetona
b) Água
c) Clorofórmio
d) Etanol
e) Éter etílico
f) Óleos graxos
1.2.2 Procedimento:
a) Proceder conforme Método Geral de SOLUBILIDADE.
b) Especificação: Pouco solúvel em água, muito solúvel em acetona, facilmente solúvel em etanol e éter
etílico, ligeiramente solúvel em clorofórmio e óleos graxos.
1.3 Ponto de fusão (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

a) Capilar
b) Ponto de fusão
1.3.2 Procedimento:
a) Proceder conforme Método Geral de PONTO DE FUSÃO.
b) Especificação: De 158 °C a 161 °C.
Observação: Os testes de identificação B. e C. podem ser omitidos se for realizado o teste A.
1.4 Identificação A - Infravermelho (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

a) Brometo de potássio
b) Espectrofotômetro infravermelho
c) ácido salicílico SQR
75

a) Proceder conforme Método Geral de INFRAVERMELHO.
b) Especificação: O espectro de absorção no infravermelho da amostra, dispersa em brometo de potássio,
apresenta máximos de absorção somente nos mesmos comprimentos de onda e com as mesmas intensidades
relativas daqueles observados no espectro de ácido salicílico SQR, preparado de maneira idêntica.
1.5 Identificação B (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

b) Balança analítica
c) Cristais de nitrato de sódio
1.5.2 Procedimento:
a) Solubilizar 0,1 g da amostra, a frio, em ácido sulfúrico.
b) Adicionar alguns cristais de nitrato de sódio.
c) Especificação: Desenvolve-se coloração vermelha.
1.6 Identificação C (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

a) Cloreto férrico SR
b) Hidróxido de amônio
1.6.2 Procedimento:
a) Adicionar a uma solução aquosa saturada da amostra uma gota de cloreto férrico SR.
b) Especificação: Desenvolve-se coloração roxa que, pela adição de hidróxido de amônio, se torna pardo-
esverdeada. Os ácidos minerais fortes, algumas bases e diferentes sais impedem esta reação.
1.7 Substâncias facilmente carbonizáveis (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

1.7.2 Procedimento:
a) Dissolver 0,5 g da amostra em 5 mL de ácido sulfúrico.
b) Especificação: Não se desenvolve coloração nitidamente parda antes de 20 minutos.
1.8 Fenol (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

b) Carbonato de sódio SR
c) Éter etílico
d) Filtro
e) Hidróxido de amônio
f) Hipoclorito de sódio SR
g) Sulfato de sódio anidro
1.8.2 Procedimento:
a) Dissolver 0,5 g da amostra em 10 mL de carbonato de sódio SR, agitar com 10 mL de éter etílico e
deixar em repouso até decantar a fase etérea.
b) Dessecar a fase etérea com sulfato de sódio anidro e filtrar.
c) Um vol de 5 mL do filtrado,abandonado à evaporação espontânea, deixa, no máximo, 0,001 g resíduo.
d) Dissolver o resíduo em água quente, adicionar hidróxido de amônio e algumas gotas de hipoclorito de
sódio SR.
e) Especificação: Desenvolve-se coloração azul.
1.9 Cloretos (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

a) Ácido clorídrico 0,02 M
76

b) Água destilada
c) Chapa aquecedora
d) Filtro
1.9.2 Procedimento:
a) Dissolver, sob aquecimento, 1,5 g da amostra em 75 mL de água destilada. Deixar resfriar, adicionar
água destilada até completar o volume inicial e filtrar.
b) Um volume de 25 mL do filtrado não contem mais cloreto do que o correspondente a 0,10 mL do ácido
clorídrico 0,02 M.
c) Proceder conforme Método Geral de CLORETOS.
d) Especificação: No máximo 0,014% (140 ppm).
1.10 Sulfatos (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

b) Ácido sulfúrico 0,01 M
c) Cloreto de bário SR
d) Filtrado obtido no teste de cloretos
1.10.2 Procedimento:
a) A 25 mL do filtrado, obtido em Cloretos, adicionar duas gotas de ácido clorídrico e cinco gotas de
cloreto de bário SR.
b) A preparação obtida não é mais opalescente que 0,1 mL de ácido sulfúrico 0,01 M.
c) Proceder conforme Método Geral de SULFATOS.
1.11 Metais pesados (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

a) Acetona
b) Água
d) Solução padrão de chumbo (10 ppm Pb)
e) Tampão acetato ph 3,5
f) Tioacetamida SR
a) Dissolver 1 g da amostra em 25 mL de acetona. Adicionar 2 mL de água, 2 mL de tampão de acetato pH
3,5 e 1,2 mL de tioacetamida SR.
b) Homogeneizar e deixar em repouso por 5 minutos. A coloração produzida não é mais intensa do que a
obtida na Preparação padrão, preparada com 25 mL de acetona, 2 mL de Solução padrão de chumbo (10
ppm) e tratada da mesma maneira que a amostra.
c) Proceder conforme Método Geral de METAIS PESADOS.
1.12 Perda por dessecação (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

a) Dessecador
b) Pesa-filtro
a) Determinar em 1 g da amostra, em dessecador, à temperatura ambiente, sob pressão reduzida, até peso
constante.
b) Calcular a porcentagem de perda através da fórmula abaixo.
Perda por dessecação = Pu – Ps x 100
Pa
77

Sendo:
Pa = peso da amostra.
Pu = peso do pesa-filtro contendo a amostra antes da dessecação.
Ps = peso do pesa-filtro contendo a amostra após a dessecação.
c) Proceder conforme Método Geral de PERDA POR DESSECAÇÃO.

d) Especificação: No máximo 0,5%.
1.13 Cinzas sulfatadas (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

a) Cadinho de porcelana
b) Mufla
a) Determinar em 1 g da amostra.
b) Proceder conforme Método Geral de CINZAS SULFATADAS.
c) Calcular a porcentagem de cinzas através da fórmula abaixo.
Cinzas sulfatadas em % = P2 – P1 x 100
P3
Sendo:
P1 = peso do cadinho após calcinação e esfriamento.
P2 = peso do cadinho com amostra após calcinação e esfriamento em dessecador.
P3 = peso da amostra inicial.
100 = porcentagem.
d) Especificação: No máximo 0,05%.
1.14 Doseamento (Farmacopeia Brasileira 5ºEdição.)

a) Ácido clorídrico 0,5 M SV
c) Bureta
d) Erlenmeyer
e) Etanol
f) Fenolftaleína SI
g) Hidróxido de sódio 0,1 M
a) Pesar, exatamente, cerca de 0,5 g da amostra e dissolver em 25 mL de etanol, previamente
neutralizado com hidróxido de sódio 0,1 M.
b) Utilizar fenolftaleína SI como indicador e titular com hidróxido de sódio 0,1 M SV, até o aparecimento
de coloração rósea.
c) Cada mL de hidróxido de sódio 0,1 M SV equivale a 13,812 mg de C7H6O3.
d) Realizar ensaio em branco e efetuar as correções necessárias.
e) Especificação: Contém, no mínimo, 99,5% e, no máximo, 101,0% de C7H6O3, em relação à substância
dessecada.
2. MICROBIOLÓGICO
Não aplicável.
• XXXXXX– Especificação de Matéria Prima.
• XXXXX – Laudo de Análise.
• XXXXXX - Dados brutos.
4. HISTÓRICO
Versão 01: XX/XX/XXXX – Emissão inicial.
78
5.3.2 ENSAIOS LIMITE PARA Fixando-se o volume de solução padrão em 1 mL pode
calcular-se m (massa em grama da amostra) pela fórmula:
IMPUREZAS ORGÂNICAS
m = 354,6
l
5.3.2.1 ENSAIO LIMITE PARA CLORETOS sendo l o limite de cloreto em ppm na matéria-prima.
Preparação padrão: transferir o volume de ácido clorídrico

Preparação amostra: transferir a quantidade de amostra
padrão (HCl 0,01 M SV), indicado na monografia, ou
especificada na monografia, ou indicada na Tabela 1, ou
na Tabela 1, ou calculado, para um tubo de Nessler e
calculada, para um tubo de Nessler (capacidade de 50 mL e
adicionar um volume de 30 a 40 mL de água destilada.
22 mm de diâmetro interno), adicionando um volume de 30
a 40 mL de água destilada. Caso seja utilizada uma solução Procedimento: aos tubos de Nessler contendo a preparação
da amostra, transferir o volume da solução especificado padrão e a preparação amostra, adicionar 1 mL de ácido
na monografia, ou calculado, para o tubo de Nessler e nítrico SR. Se, após a acidificação, a preparação não estiver
completar o volume para 30 a 40 mL com água destilada. perfeitamente límpida, filtrar através de papel de filtro isento
Neutralizar, se necessário, com ácido nítrico SR Deve-se de cloreto, transferir o filtrado para o tubo de Nessler e
empregar uma quantidade de amostra que possibilite o uso adicionar 1 mL de nitrato de prata SR. Completar o volume
de volume maior do que 0,2 mL de ácido clorídrico padrão. para 50 mL com água destilada e homogeneizar. Deixar em
repouso, ao abrigo da luz, durante 5 minutos. A turbidez da
preparação amostra não deve ser superior à da padrão.
Tabela 1 – Limites de impureza cloreto e quantidades correspondentes da matéria-prima para se realizar o ensaio
5
considerando a utilização constante de 1,0 mL da solução padrão que contém 3,546 x 10-4 g de cloreto.
Quantidade de amostra (g) Limite de cloreto (ppm) Quantidade de amostra (g) Limite de cloreto (ppm)
0,10 3546 (= 0,355%) 3,8 93
0,15 2364 (= 0,236%) 4,0 88
0,20 1773 (= 0,180%) 4,2 84
0,25 1418 (= 0,l42%) 4,4 80
0,30 1182 (= 0,120%) 4,6 77
0,35 1013 (= 0,100%) 4,8 74
0,40 886 5,0 71
0,45 788 5,2 68
0,50 709 5,4 65
0,55 645 5,6 63
0,60 591 5,8 61
0,65 545 6,0 59
0,70 506 6,2 57
0,75 473 6,4 55
0,80 443 6,6 53
0,85 417 6,8 52
0,90 394 7,0 50
0,95 373 7,2 49
1,00 354 7,4 48
1,2 295 7,6 46
1,4 253 7,8 45
1,6 221 8,0 44
1,8 197 8,2 43
2,0 177 8,4 42
2,2 161 8,6 41
2,4 148 8,8 40
2,6 136 9,0 39
2,8 126 9,2 38
3,0 118 9,4 37
3,2 111 9,6 37
3,4 104 9,8 36
3,6 98 10,0 35
Sendo fixa a quantidade de cloreto (= 3,546 x 10-4 g) na não estiver perfeitamente límpida, filtrar através de papel
preparação padrão, se o limite de cloreto em determinada de filtro isento de sulfato. Transferir o filtrado para tubo
substância for, por exemplo, 354 ppm, dever-se-á utilizar de Nessler. Deve-se empregar uma quantidade de amostra
1 g da substância para obter-se até a mesma turbidez do que possibilite o uso de volume maior do que 0,2 mL de
padrão; se o limite for de 71 ppm de cloreto, deverão ser solução de ácido sulfúrico padrão. Fixando-se o volume de
utilizados 5 g de amostra e assim por diante. solução padrão em 2,5 mL pode calcular-se m (massa em
grama da amostra) pela fórmula:
Alternativamente, proceder conforme descrito em
Cromatografia iônica (5.2.17.4.1), utilizando cromatógrafo m = 1200,8
equipado com coluna de troca aniônica e detector por l
condutividade com supressão química.
sendo l o limite de sulfato em ppm na matéria-prima.
5.3.2.2. ENSAIO LIMITE PARA SULFATOS Preparação padrão: transferir o volume de ácido sulfúrico
padrão (H2SO4 0,005 M SV) indicado na monografia,
ou indicado na Tabela 2, ou calculado, para um tubo de
Preparação amostra: transferir a quantidade da amostra Nessler e adicionar um volume de 30 a 40 mL de água
especificada na monografia, ou indicada na Tabela 2, ou destilada.
calculada, para um tubo de Nessler (capacidade de 50
mL e 22 mm de diâmetro interno), adicionando 30 a 40 Procedimento: aos tubos de Nessler contendo a preparação
mL de água destilada. Caso seja utilizada uma solução padrão e a preparação amostra, adicionar 1 mL de ácido
da amostra, transferir o volume da solução especificado clorídrico 3 M e 3 mL de cloreto de bário SR. Completar
na monografia, ou calculado, para o tubo de Nessler e o volume para 50 mL com água destilada. Homogeneizar.
completar o volume para 30 a 40 mL com água destilada. Deixar em repouso por cerca de 10 minutos. A turbidez da
5
Se necessário, neutralizar com ácido clorídrico SR. Pode- preparação amostra não deve ser superior à da padrão.
se, eventualmente, utilizar ácido acético. Se a preparação
Tabela 2 – Limites de impureza sulfato e quantidades correspondentes da matéria-prima para se realizar o ensaio
considerando a utilização constante de 2,5 mL da solução padrão que contém 1,2008 x 10-3 g de sulfato.
Quantidade de amostra (g) Limite de sulfato (ppm) Quantidade de amostra (g) Limite de sulfato (ppm)
0,50 2401 (= 0,240%) 4,6 261
0,55 2183 (= 0,220%) 4,8 250
0,60 2001 (= 0,200%) 5,0 240
0,65 1847 (= 0,185%) 5,2 231
0,70 1715 (= 0,171%) 5,4 222
0,75 1601 (= 0,160%) 5,6 214
0,80 1501 (= 0,150%) 5,8 207
0,85 1412 (= 0,141%) 6,0 200
0,90 1334 (= 0,133%) 6,2 194
0,95 1264 (= 0,126%) 6,4 187
1,00 1200 (= 0,120%) 6,6 182
1,2 1001 (= 0,100%) 6,8 177
1,4 858 7,0 171
1,6 750 7,2 166
1,8 667 7,4 162
2,0 600 7,6 158
2,2 546 7,8 154
2,4 500 8,0 151
2,6 462 8,2 146
2,8 429 8,4 143
3,0 400 8,6 139
3,2 375 8,8 136
3,4 353 9,0 133
3,6 333 9,2 130
3,8 316 9,4 127
4,0 300 9,6 125
4,2 286 9,8 122
4,4 273 10,0 120
Sendo fixa a quantidade de sulfato (= 1,2008 x 10-3 g), Preparo do reagente de tioacetamida: dissolver 4 g de
se o limite de sulfato em determinada substância for, por tioacetamida em água e completar o volume a 100 mL.
exemplo, 500 ppm, deverão ser utilizados 2,4 g de amostra Tomar 0,2 mL e adicionar a 1 mL da mistura de hidróxido
para obter-se até a mesma turbidez do padrão; se o limite de sódio M, 5 mL de água e 20 mL de glicerina. Aquecer
for de 151 ppm de sulfato, deverão ser utilizados 8 g de em banho-maria por 20 s, resfriar e utilizar imediatamente.
amostra e assim por diante.
Alternativamente, proceder conforme descrito em MÉTODO I

Cromatografia iônica (5.2.17.4.1), utilizando cromatógrafo Preparação amostra: transferir para tubo adequado
equipado com coluna de troca aniônica e detector por solução da amostra preparada conforme especificado na
condutividade com supressão química. monografia e diluir para 25 mL com água, ou dissolver e
diluir com água para 25 mL a quantidade de amostra, em
5.3.2.3 ENSAIO LIMITE PARA METAIS gramas, especificada na monografia ou calculada segundo
PESADOS a equação:
2 / (1000l)
A determinação de metais pesados pode ser efetuada por
dois métodos: ensaio limite por formação de partículas em que
sólidas de sulfetos ou determinação por espectrometria l = limite de metais pesados na amostra em porcentagem
atômica. (p/p).
O ensaio limite consiste na formação de partículas sólidas Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou
dos sulfetos de metais pesados, em suspensão, e posterior hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador de
5
comparação visual da intensidade da cor nas preparações faixa estreita como indicador externo. Diluir com água
amostra e padrão em tubo de Nessler. O ensaio é semi para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
quantitativo e possibilita inferir se a amostra passa ou não
no teste, representando o somatório da concentração dos Preparação padrão: transferir para tubo adequado 2 mL de
elementos contaminantes na amostra. solução padrão de chumbo (10 ppm Pb) e diluir para 25 mL
com água. Ajustar o pH entre 3,0 e 4,0 com ácido acético
O método por espectrometria atômica possibilita M ou hidróxido de amônio 6 M utilizando papel indicador
quantificar cada elemento contaminante na amostra de faixa estreita como indicador externo. Diluir com água
e limites diferenciados são estabelecidos para cada para aproximadamente 40 mL e homogeneizar.
elemento de acordo com a sua toxicidade e o tipo de forma
farmacêutica. Elementos como As, Cd, Pb e Hg, devido à Preparação controle: transferir para um terceiro tubo
elevada toxicidade apresentam limites mais baixos que os volume de solução da amostra preparada conforme descrito
demais. Devido à maior biodisponibilidade de elementos na monografia ou em preparação amostra e adicionar 2 mL
eventualmente presentes em substâncias utilizadas na de solução padrão de chumbo (10 ppm Pb). Ajustar o pH
fabricação de produtos parenterais, os limites requeridos são entre 3,0 e 4,0 com ácido acético M ou hidróxido de amônio
inferiores aqueles relacionados para utilização por via oral. 6 M utilizando papel indicador de faixa estreita como
MÉTODO DO ENSAIO LIMITE 40 mL e homogeneizar.
Procedimento: a cada uma das preparações adicionar 2

Reagentes especiais mL de tampão acetato pH 3,5 e 1,2 mL de tioacetamida.
Diluir com água para 50 mL, homogeneizar e deixar em
Solução estoque de nitrato de chumbo: dissolver, repouso por 2 minutos. Após 2 minutos, desenvolver-
exatamente, 159,8 mg de nitrato de chumbo em 100 mL de se-á tonalidade que varia do amarelo ao preto. Observar
água adicionada de 1 mL de ácido nítrico. Diluir com água as preparações de cima para baixo, segundo o eixo
para 1000 mL e homogeneizar. Preparar e estocar essa vertical do tubo, sobre fundo branco. Qualquer coloração
solução em recipientes de vidro isentos de sais solúveis de desenvolvida na preparação amostra não é mais intensa do
chumbo. na padrão. O teste somente é válido se a intensidade da
Solução padrão de chumbo (10 ppm Pb): no dia do uso,
superior àquela da padrão.
diluir 10 mL da solução estoque de nitrato de chumbo para
100 mL com água. Cada mililitro dessa solução contém o
equivalente a 10 μg de chumbo (10 ppm Pb). MÉTODO II
Tampão acetato pH 3,5: dissolver 25,0 g de acetato de Preparação amostra: transferir para tubo adequado
amônio em 25 mL de água e adicionar 38 mL de ácido solução da amostra preparada conforme especificado na
clorídrico 6 M. Se necessário, ajustar o pH em 3,5 com monografia e diluir para 25 mL com solvente orgânico
hidróxido de amônio 6 M ou ácido clorídrico 6 M. Diluir (dioxano ou acetona, contendo, no mínimo, 15% v/v de
para 100 mL com água e homogeneizar. água), ou dissolver e diluir com o mesmo solvente para 25
mL a quantidade de amostra, em gramas, especificada na
paredes do copo de béquer e o vidro de relógio com água de dióxido de carbono. Juntar duas gotas de fenolftaleína SI
a
até cerca de 100 mL. Continuar agitando, magneticamente. e titular com a solução de hidróxido de sódio até formação
Adicionar 30 mL da solução de edetato dissódico a partir permanente de cor rósea. Cada mL de hidróxido de sódio
de bureta de 50,0 mL. Juntar 15 mL de hidróxido de sódio M SV equivale a 204,220 mg de biftalato de potássio.
SR e 300 mg do indicador azul de hidroxinaftol. Continuar Conservação – Recipientes bem fechados, inertes (tipo
a titulação da solução de edetato dissódico até cor azul. polietileno). Rolhas providas de tubo contendo a mistura
Calcular a molaridade. hidróxido de sódio e óxido de cálcio.
Conservação – Recipientes bem fechados. Armazenagem – Proteger do dióxido de carbono.
Segurança – Cáustico.
14
Edetato dissódico 0,1 M SV Informação adicional – Conferir o título com frequência.
Preparação – Dissolver 37,5 g em 500 mL de água,
adicionar 100 mL de hidróxido de sódio M e completar
Hidróxido de sódio etanólico 0,1 M SV
para 1000 mL com água.
Preparação – Preparar solução de hidróxido de sódio a
Padronização – Dissolver 0,12 g de zinco em pó (com
50% (p/v) em água isenta de dióxido de carbono. Resfriar
grau de pureza de 99,9%) em 10 mL de ácido clorídrico M.
à temperatura ambiente e deixar sedimentar. Transferir 2
Juntar 0,1 mL de água de bromo SR. Eliminar o excesso
mL do sobrenadante para balão volumétrico de 250 mL e
de bromo por ebulindo a solução. Adicionar solução de
completar o volume com etanol.
hidróxido de sódio a 8,5% (p/v) até reação fracamente ácida
ou neutra, e proceder conforme descrito em Titulações Padronização – Pesar, exatamente, cerca de 0,2 g de ácido
complexométricas (5.3.3.4) para Zinco. Cada mL de benzóico e dissolver em mistura de 10 mL de etanol e 2
edetato dissódico 0,1 M SV equivale a 6,536 mg de zinco. mL de água. Adicionar duas gotas de fenolftaleína SI e
titular com a solução de hidróxido de sódio etanólico até
Conservação – Recipientes bem fechados.
coloração rósea permanente. Cada mL de hidróxido de
sódio 0,1 M SV equivale a 122,120 mg de ácido benzóico.
Hidróxido de potássio etanólico 0,5 M SV Conservação – Em recipientes bem fechados, inertes (tipo
Nome alternativo – Hidróxido de potássio alcoólico 0,5 M SV. polietileno).
Preparação – Dissolver 3 g de hidróxido de potássio em Armazenagem – Proteger da exposição ao dióxido de
5 mL de água e adicionar etanol para 100 mL. Deixar a carbono.
solução em repouso durante aproximadamente 24 horas. Segurança – Cáustico.
Decantar o líquido límpido, e transferir para recipientes de
material inerte e protegidos da luz.
Hidróxido de tetrabutilamônio 0,1 M SV
Padronização – Titular 20 mL da solução com ácido
clorídrico 0,5 M SV usando 0,5 mL de fenolftaleína SI Preparação – Dissolver 40 g de iodeto de tetrabutilamônio
como indicador. Cada mL de ácido clorídrico 0,5 M SV em 900 mL de metanol anidro, em frasco de erlenmeyer
equivale a 28,060 mg de hidróxido de potássio. provido de rolha esmerilhada. Colocar em banho de gelo,
adicionar 20 g de óxido de prata pulverizado, tampar o
frasco e agitar vigorosamente por 60 minutos. Retirar
Hidróxido de potássio M SV alguns mL e centrifugar. Verificar presença de iodeto no
Preparação – Dissolver 60 g de hidróxido de potássio em líquido sobrenadante. Se o teste é positivo, adicionar mais
água a 1000 mL. Adicionar solução saturada de hidróxido 2 g de óxido de prata e deixar em repouso por 30 minutos,
de bário, recentemente preparada, até que não se forme agitando ocasionalmente. Filtrar através de funil de placa
mais precipitado. Agitar e deixar em repouso durante porosa, lavar o erlenmeyer e o funil com três porções
aproximadamente 12 horas. Decantar o líquido límpido, ou de 50 mL de tolueno e juntar o tolueno de lavagem ao
filtrar, e transferir para recipientes de material inerte (tipo filtrado. Completar o volume a 1000 mL com a mistura de
polietileno). três volumes de tolueno anidro e um volume de metanol
anidro. Passar sobre a solução, por 10 minutos, corrente
Padronização – Usar o mesmo procedimento adotado para
de nitrogênio isento de dióxido de carbono. Guardar em
o hidróxido de sódio M SV.
recipiente protegido do dióxido de carbono e da umidade.
Conservação – Em recipientes bem fechados, inertes (tipo Consumir em 60 dias. Determinar a molaridade no dia
polietileno). de uso, dissolvendo cerca de 400 mg de ácido benzóico
Segurança – Cáustico. exatamente pesados, em 80 mL de dimetilformamida.
Adicionar a esta solução três gotas de solução de azul
de timol a 1% (p/v) em dimetilformamida e titular com
Hidróxido de sódio M SV
solução de hidróxido de tetrabutilamônio até coloração
Preparação – Preparar solução de hidróxido de sódio a azul. Proteger a solução do contato com o ar durante a
50% (p/v) com água isenta de dióxido de carbono. Esfriar titulação. Utilizar bureta provida de tubo de absorção de
à temperatura ambiente e deixar sedimentar. Retirar 82 mL dióxido de carbono. Efetuar ensaio em branco. Cada mL
do sobrenadante e diluir com água a 1000 mL. de hidróxido de tetrabutilamônio equivale a 12,212 mg de
Padronização – Pesar exatamente cerca de 5 g de biftalato ácido benzóico.
de potássio dessecado e dissolver em 75 mL de água isenta

CURSO DE FARMÁCIA
Aula Teórica 06
Aula Teórica: Doseamento e Uniformidade de Contúdo Aula 06
Conteúdos Programáticos a serem APRENDIDOS nesta aula TEÓRICA:

• Aprofundamento em Doseamento de Fármacos
a
• Capítulo 5.1.6 da F. Bras. 5 . ed.: Uniformidade de Doses Unitárias
REALIZAR na AULA PRÁTICA:

• Doseamento por Espectrofotometria UV-ViS
o Cubetas, Braco, Lampadas, Comprimento de onda, UV e VIS.


a
• Capítulo 5.1.6 da F. Bras. 5 . ed.: Uniformidade de Doses Unitárias
ANOTE AQUI SUA AULA:
80
Tabela 4 – Critérios de aceitação para o Estágio tampão pH 6,8 do teste de dissolução (Métodos
A ou B) realizado para Formas farmacêuticas de liberação retardada.
No de unidades
Estágios Critérios de aceitação
testadas
B1 06 Cada unidade apresenta resultado maior ou igual a Q + 5%
B2 06 Média de 12 unidades (B1 + B2) é igual ou maior que Q e nenhuma unidade apresenta
resultado inferior a Q – 15%.
B3 12 Média de 24 unidades (B1 + B2 + B3) é igual ou maior do que Q, não mais que duas
unidades apresentam resultados inferiores a Q – 15% e nenhuma unidade apresenta
5.1.6 UNIFORMIDADE DE às formas farmacêuticas com um único fármaco ou com

mais de um componente ativo. A menos que indicado
DOSES UNITÁRIAS de maneira diferente na monografia individual, o teste
se aplica, individualmente, a cada componente ativo do
Para assegurar a administração de doses corretas, cada produto.
unidade do lote de um medicamento deve conter quantidade A uniformidade das doses unitárias de formas farmacêuticas
do componente ativo próxima da quantidade declarada. O
5
pode ser avaliada por dois métodos: Variação de peso e
teste de uniformidade de doses unitárias permite avaliar a Uniformidade de Conteúdo. A aplicação de cada método
quantidade de componente ativo em unidades individuais considerando a forma farmacêutica, dose e proporção do
do lote e verificar se esta quantidade é uniforme nas fármaco é apresentada na Tabela 1.
unidades testadas. As especificações deste teste se aplicam
Tabela 1 – Aplicação do método de Uniformidade de Conteúdo (UC) ou de Variação de

peso (VP) de acordo com a forma farmacêutica, dose e proporção do fármaco.
Dose e proporção
do fármaco
Forma Farmacêutica Tipo Subtipo
≥ 25 mg e < 25 mg ou
≥ 25% < 25%
Comprimidos não revestidos VP UC
revestidos filme VP UC
outros UC UC
Cápsulas duras VP UC
moles suspensões, emulsões ou géis UC UC
soluções VP VP
Sólidos acondicionados componente único VP VP

em recipientes múltiplos componentes solução liofilizada no VP VP
para dose única recipiente final
outros UC UC
Soluções acondicionadas VP VP
em recipientes
para dose única
Outros UC UC
O método de Uniformidade de Conteúdo para preparações O método de Variação de peso pode ser aplicado às
em doses unitárias baseia-se no doseamento do conteúdo seguintes formas farmacêuticas:
individual do componente ativo de um número de doses
unitárias para determinar se o conteúdo individual está 1. soluções acondicionadas em recipientes para dose única
dentro dos limites especificados. O método de Uniformidade e em cápsulas moles;
de Conteúdo pode ser aplicado em todos os casos.
2. sólidos (incluindo pós, grânulos e sólidos estéreis) 3. Calcular a quantidade de fármaco por peso médio
acondicionados em recipientes para dose única que não utilizando os resultados obtidos pelo procedimento de
contêm outras substâncias adicionadas, sejam elas ativas doseamento (D) e pelo procedimento especial (E).
ou inativas;
4. Calcular o fator de correção (F) segundo a equação:
3. sólidos (incluindo sólidos estéreis) acondicionados em
recipientes para dose única, contendo ou não substâncias F = D/E
ativas ou inativas adicionadas, que tenham sido preparados em que
a partir de soluções homogêneas liofilizadas nos recipientes
finais, e sejam rotulados de modo a indicar este modo de D = quantidade do componente ativo por peso médio
preparação; da forma farmacêutica obtida pelo procedimento de
doseamento;
4. cápsulas duras, comprimidos não revestidos ou revestidos E = quantidade do componente ativo por peso médio da
com filme, contendo 25 mg ou mais da substância ativa forma farmacêutica obtida pelo procedimento especial.
compreendendo 25% ou mais, em peso, da dose unitária Se (100|D – E|)/D for superior a 10, não é válido o uso de F.
ou, no caso de cápsulas duras, o conteúdo da cápsula,
exceto que a uniformidade de outras substâncias ativas 1. Se F estiver entre 0,970 e 1,030, não há necessidade de
presentes em menores proporções deve ser demonstrada correção.
pelo método de Uniformidade de Conteúdo.
2. A correção será aplicada quando o valor de F estiver
O método de Uniformidade de Conteúdo é exigido entre 0,900 e 0,970 e entre 1,030 e 1,100 e deve ser efetuada
para todas as formas farmacêuticas que não atendem às calculando-se a quantidade do fármaco em cada unidade,
condições especificadas para aplicação do método de multiplicando-se as quantidades obtidas no procedimento
Variação de peso. especial pelo fator de correção F.
5 UNIFORMIDADE DE CONTEÚDO Formas farmacêuticas sólidas

Para determinar a uniformidade de doses unitárias Analisar, individualmente, 10 unidades conforme indicado na
pelo método de uniformidade de conteúdo separar, no monografia individual para o doseamento, a menos que um
mínimo, 30 unidades e proceder conforme descrito para procedimento especial para uniformidade de conteúdo seja
as formas farmacêuticas indicadas. Quando a quantidade descrito na monografia. Calcular o Valor de Aceitação (VA).
de componente ativo de uma dose unitária for diferente do
especificado no doseamento, fazer os ajustes de diluição
Formas farmacêuticas líquidas
das soluções e/ou o volume das alíquotas de modo a obter
a concentração do componente ativo na solução final Analisar, individualmente, 10 unidades conforme indicado
semelhante à do doseamento. No caso de doseamento por na monografia individual para o doseamento, a menos
titulação, utilizar titulante com concentração diferente, se que um procedimento especial para uniformidade de
necessário, para consumo de volume adequado de titulante. conteúdo seja descrito na monografia. Conduzir o teste,
Considerar qualquer modificação das diluições para efetuar individualmente, em quantidade homogênea do material
os cálculos. que é removida de cada recipiente em condições normais
de uso. Expressar o resultado como quantidade dispensada
Quando houver procedimento especial para o teste de
por unidade. Calcular o Valor de Aceitação (VA).
uniformidade de conteúdo na monografia individual, fazer
a correção necessária dos resultados obtidos conforme
descrito a seguir. Valor de Aceitação para Uniformidade de Conteúdo
1. Pesar quantidade de unidades do produto suficiente para Calcular o Valor de Aceitação (VA) segundo a equação:
efetuar o doseamento e o procedimento especial do teste
de uniformidade de conteúdo apresentados na monografia
individual. Reduzir os comprimidos a pó fino (ou misturar
os conteúdos das cápsulas, soluções, suspensões, emulsões, cujos termos são definidos na Tabela 2.
géis ou sólidos em recipientes para dose única) para obter
mistura homogênea. Se não for possível obter mistura VARIAÇÃO DE PESO
homogênea desta forma, usar solventes apropriados ou
outros procedimentos para obter solução contendo o Para determinar a uniformidade de doses unitárias pelo
fármaco. Empregar alíquotas apropriadas desta solução método de variação de peso separar, no mínimo, 30 unidades
para os ensaios especificados. e proceder conforme descrito para as formas farmacêuticas
indicadas. A quantidade de fármaco por unidade é
2. Analisar, separadamente, porções da amostra, medidas estimada a partir do resultado do doseamento e dos pesos
com precisão, conforme o procedimento indicado para o individuais, assumindo-se distribuição homogênea do
doseamento (D) e o procedimento especial indicado para componente ativo. As quantidades individuais estimadas
uniformidade de conteúdo (E), descritos na monografia (xi) são calculadas segundo a equação:
individual.
xi = pi × A/P
em que Formas farmacêuticas sólidas (exceto comprimidos e
cápsulas)
pi = pesos individuais das unidades ou dos conteúdos das
unidades testadas; Proceder como indicado em Cápsulas duras. Calcular o
A = quantidade de componente ativo, expressa em Valor de Aceitação.
porcentagem da quantidade declarada, determinada no
doseamento;
Formas farmacêuticas líquidas
P = peso médio das unidades utilizadas no doseamento.
Pesar, exatamente e individualmente, a quantidade de
Comprimidos não revestidos ou revestidos com filme líquido que é removida de cada um de 10 recipientes em
condições normais de uso. Se necessário, calcular o volume
Pesar, exatamente e individualmente, 10 comprimidos. A equivalente do conteúdo removido após a determinação da
partir do resultado do doseamento e do peso individual de densidade. Estimar a quantidade de componente ativo em
cada comprimido, estimar a quantidade de componente cada recipiente a partir do resultado do doseamento e do
ativo em cada unidade e expressar os resultados individuais peso do conteúdo removido dos recipientes individuais.
em porcentagem da quantidade declarada. Calcular o Valor Calcular o Valor de Aceitação.
de Aceitação (VA).
Valor de Aceitação para Variação de Peso
Cápsulas duras
Calcular o Valor de Aceitação conforme descrito em Valor
Pesar, exatamente e individualmente, 10 cápsulas, de Aceitação para Uniformidade de Conteúdo, exceto
preservando a identidade de cada uma. Remover, que as quantidades individuais de componente ativo nas
cuidadosamente, o conteúdo e pesar as cápsulas vazias. unidades são substituídas pelas quantidades individuais
Calcular o peso do conteúdo de cada cápsula e, a partir
do resultado do doseamento, estimar a quantidade de
componente ativo em cada cápsula. Expressar os resultados
estimadas.
CRITÉRIOS
5
individuais em porcentagem da quantidade declarada.
Calcular o Valor de Aceitação (VA). Aplicar os critérios a seguir, tanto para Uniformidade
de Conteúdo como para Variação de peso, a menos que
Cápsulas moles indicado de maneira diferente na monografia individual.
Pesar, exatamente e individualmente, 10 cápsulas,

Formas farmacêuticas sólidas e líquidas
preservando a identidade de cada uma. Cortar as cápsulas
com lâmina e retirar o conteúdo, lavando os invólucros com O produto cumpre o teste de uniformidade de doses
solvente adequado. Deixar os invólucros à temperatura unitárias se o Valor de Aceitação calculado para as 10
ambiente, por 30 minutos, para completa evaporação do primeiras unidades testadas não é maior que L1. Se o Valor
solvente, tomando precauções para evitar adição ou perda de Aceitação for maior que L1, testar mais 20 unidades e
de umidade. Pesar as cápsulas vazias e calcular o peso calcular o Valor de Aceitação. O produto cumpre o teste de
do conteúdo de cada cápsula. Estimar a quantidade de uniformidade de doses unitárias se o Valor de Aceitação
componente ativo em cada cápsula a partir do resultado final calculado para as 30 unidades testadas não é maior
do doseamento e do peso do conteúdo de cada cápsula. que L1 e a quantidade de componente ativo de nenhuma
Calcular o Valor de Aceitação (VA). unidade individual é menor que (1 – L2 × 0,01)M ou maior
que (1 + L2 × 0,01)M. A menos que indicado de maneira
diferente na monografia individual, L1 é 15,0 e L2 é 25,0.
Tabela 2 – Termos e expressões para o cálculo do Valor de Aceitação (VA).
Variável Definição Condições Valores

Média dos conteúdos
X individuais (x1, x2,..., xn),
expressa como porcentagem
da quantidade declarada.
x1, x2,..., xn Conteúdos individuais das
unidades testadas, expressos
como porcentagem da
quantidade declarada.
n Número de unidades testadas
k Constante de aceitabilidade Se n = 10, então k = 2,4
Se n = 30, então k = 2,0
s Desvio padrão da amostra 12
∑ (x )
n
2
i −X
i =1
n −1
M a ser utilizado Valor de referência Se 98,5% ≤ X ≤ 101,5%, então M=X

quando
T ≤ 101,5 (caso 1)
5 Se X < 98,5%, então
Se X > 101,5%, então M = 101,5%
M a ser utilizado Valor de referência Se 98,5 ≤ X ≤ T, então M=X

quando
T > 101,5 (caso 2)
Se X < 98,5%, então
Se X > T, então M =T
Valor de Fórmula geral:

Aceitação (VA)
Os cálculos são especificados

acima para os diferentes casos
L1 Valor máximo permitido L1 = 15,0 a menos

para o valor de aceitação que especificado de
forma diferente na
monografia individual
L2 Desvio máximo permitido para Nenhum resultado individual é L2 = 25,0 a menos

cada unidade testada em relação menor que que especificado de
ao valor de M utilizado nos (1 – L2 × 0,01)M ou maior forma diferente na
cálculos do valor de aceitação. que (1 + L2 × 0,01)M monografia individual
T Média dos limites especificados T é igual a 100% a menos que

na monografia individual para a outro valor tenha sido aprovado
quantidade ou potência declarada, por razões de estabilidade; nestes
expressa em porcentagem. casos, T é maior que 100%.

CURSO DE FARMÁCIA
Aula TEÓRICA 08
Aula TEÓRICA: Controle de Qualidade Físico de Produtos Sólidos Aula TEÓRICA 08
82


CURSO DE FARMÁCIA
Aula PRÁTICA 08
Aula Prática: Controle de Qualidade Físico de Produtos Sólidos Aula PRÁTICA 08
Teste Amostra (n.) Resultados Permitidos Obs
Aspecto
Peso Médio
Dureza*
Friabiliade**
Desintegração
*Dureza não é aplicável para cápsulas
**Friabilidade não é aplicada para comprimidos revestidos e cápsulas.
83

CURSO DE FARMÁCIA
Aula TEÓRICA 09
Aula TEÓRICA: Dissolução 1 Aula TEÓRICA 09
ANOTE AQUI SUA AULA TEÓRICA:
84
e) ausência de resíduo sobre o disco perfurado ou, quando 10 minutos. Examinar as amostras depois de decorrido
houver, tenha a consistência de massa mole que não ofereça o tempo prescrito na monografia. O teste é considerado
resistência à pressão de bastão de vidro. satisfatório se todas as amostras se apresentarem
desintegradas. O limite de tempo estabelecido como
critério geral para a desintegração é de 30 minutos para
APARELHAGEM
supositórios, óvulos e comprimidos vaginais com base
A aparelhagem (Figura 1) consiste de cilindro de vidro ou hidrofóbica, e de 60 minutos para supositórios com base
plástico, transparente, com paredes de espessura apropriada, hidrofílica, a menos que indicado de maneira diferente na
em cujo interior se encontra preso, por três ganchos de monografia individual.
metal, um dispositivo metálico que consiste de dois discos
perfurados de aço inoxidável, contendo cada um 39 orifícios Comprimidos vaginais
de 4 mm de diâmetro cada. O diâmetro de cada disco é
tal que permite a sua introdução no cilindro transparente, Utilizar o aparelho descrito em Desintegração de
ficando os discos afastados de, aproximadamente, 30 cm. A supositórios e óvulos, montado conforme Figura 2.
determinação é levada a efeito utilizando-se três aparelhos, Introduzir o cilindro em béquer de diâmetro adequado
contendo cada um uma única amostra. Cada aparelho é contendo água entre 36 ºC e 37 ºC que deve cobrir
introduzido no interior de béquer de, pelo menos, 4 litros de uniformemente as perfurações do disco. Utilizar três
capacidade, contendo água à temperatura de 36 ºC a 37 ºC, aparelhos, colocando em cada um deles um comprimido
a menos que indicado de maneira diferente na monografia vaginal sobre o disco superior. Cobrir o aparelho com
individual. O béquer é provido de agitador que opere em uma placa de vidro para assegurar a umidade adequada.
velocidade lenta e dispositivo que permita inverter o cilindro Examinar o estado de cada amostra depois de decorrido
sem retirá-lo da água. o tempo prescrito na monografia. O teste é considerado
satisfatório se todas as amostras se apresentarem
5 desintegradas.
Figura 2 – Aparelho para teste de desintegração de

supositórios, óvulos e comprimidos vaginais.
_______________
A, placa de vidro; B, comprimido vaginal;C, superfície da água; D, água;
E, fundo do recipiente.
5.1.5 TESTE DE DISSOLUÇÃO

O teste de dissolução possibilita determinar a quantidade de
substância ativa dissolvida no meio de dissolução quando
Figura 1 – Aparelho para teste de desintegração de supositórios, o produto é submetido à ação de aparelhagem específica,
óvulos e comprimidos vaginais (dimensões em mm). sob condições experimentais descritas. O resultado é
expresso em porcentagem da quantidade declarada no
PROCEDIMENTO rótulo. O teste se destina a demonstrar se o produto atende
às exigências constantes na monografia do medicamento
em comprimidos; cápsulas e outros casos em que o teste
Supositórios e óvulos seja requerido.
Utilizar três supositórios ou óvulos. Colocar cada um deles
sobre o disco inferior do dispositivo, introduzir e fixar o
disco no interior do cilindro. Inverter o aparelho a cada
APARELHAGEM PARA OS MÉTODOS 1 E 2 mantendo-a nos limites de ± 4%. A rotação não deve produzir
efeitos indesejáveis na hidrodinâmica do sistema.
O aparelho de dissolução consiste de um sistema de três
componentes, descritos a seguir. As cubas são imersas em banho de água termostatizado,
de material transparente e tamanho adequado, em que
(1) Recipientes abertos de forma cilíndrica e fundo a temperatura seja mantida a 37 ºC ± 0,5 ºC durante a
hemisférico (cubas), feitos em vidro boro silicato, plástico execução do teste. O aparelho deve ser isento de qualquer
ou outro material transparente e inerte, aos quais pode fonte de vibração, inclusive externa, que possa influir na
ser adaptada tampa de material inerte, com aberturas hidrodinâmica do sistema. De preferência, o aparelho deve
adequadas para o agitador, coleta de amostras e inserção possibilitar a visualização das amostras e dos agitadores
de termômetro. As cubas podem apresentar as seguintes durante o teste.
dimensões e capacidades: 185 ± 25 mm de altura e 102 ± 4
mm de diâmetro interno para uma capacidade nominal de
um litro; 290 ± 10 mm de altura e 102 ± 4 mm de diâmetro Método 1: Cestas
interno para uma capacidade nominal de dois litros; 290 ± Quando especificado na monografia, utiliza-se como
10 mm de altura e 150 ± 5 mm de diâmetro interno para agitador uma haste de aço inoxidável, em cuja extremidade
uma capacidade nominal de quatro litros. se adapta uma cesta do mesmo material (Figura 1). A tela
(2) Hastes em aço inoxidável para prover agitação do meio, padrão utilizada na confecção da cesta possui diâmetro de
que podem apresentar sob duas formas: cestas (Método fio de 0,25 mm e abertura de malha quadrada de 0,40 ±
1) ou pás (Método 2) (Figuras 1 e 2). A haste deve ser 0,04 mm (mesh 40), salvo especificação em contrário na
centralizada de tal forma que, ao ser acionada, seu eixo monografia individual. A amostra deve ser colocada dentro
de rotação não se afaste mais de 2 mm em relação ao eixo da cesta seca, antes do início do teste. Durante sua execução,
vertical do recipiente contendo o meio de dissolução. uma distância de 25 ± 2 mm deve ser mantida entre a parte
5
inferior da cesta e o fundo interno do recipiente que contém
(3) Um motor que possibilita ajustar a velocidade de rotação o meio de dissolução.
da haste àquela especificada na monografia individual,
Figura 1 – Método 1 (Cestas). A cesta e a cuba não estão na mesma proporção.

Método 2: Pás uma distância de 25 ± 2 mm deve ser mantida entre o
extremo inferior das pás e o fundo interno do recipiente
Quando especificado na monografia, utiliza-se como que contém o meio de dissolução.
agitador uma haste de aço inoxidável, revestida ou não de
material inerte, cuja extremidade apresenta a forma de pá É importante que as amostras não flutuem no meio de
(Figura 2), capaz de girar suavemente e sem desvio de eixo dissolução. Pode-se recorrer a um dispositivo apropriado,
durante o tempo e velocidade especificados na monografia confeccionado em fio de aço espiralado em poucas voltas
correspondente. A amostra deve ser adicionada, sempre que e em diâmetro suficiente para a prisionar a cápsula ou o
possível, antes do início do teste. Durante sua execução, comprimido sem deformá-los nem reduzir a área de contato
com o meio.
Figura 2 – Método 2 (Pás). A pá e a cuba não estão na mesma proporção.
APARELHAGEM PARA O MÉTODO 3 dos cilindros. Um motor e um dispositivo de encaixe dos

cilindros devem possibilitar movimento alternante vertical,
ascendente e descendente, dos cilindros nos frascos e,
Método 3: Cilindros Alternantes
também, propiciar deslocamento horizontal do cilindro
O aparelho de dissolução para o Método 3 consiste de para outro frasco disposto em uma fila diferente.
uma série de frascos cilíndricos de fundo plano; uma série
Os frascos permanecem parcialmente imersos em um
de cilindros de vidro com sistema de fecho de material
banho de água, de dimensões adequadas, que possibilita
inerte (aço inoxidável ou outro material adequado) e telas
a termo estatização a 37 °C ± 0,5 °C durante o período de
confeccionadas de material não adsorvente e não reativo,
ensaio. O aparelho deve estar isento de qualquer vibração,
destinadas a serem acopladas nas partes: superior e inferior
interna ou externa, que possa influir no movimento suave MEIO DE DISSOLUÇÃO
ascendente e descendente dos cilindros. O aparelho deve
possuir dispositivo de ajuste da velocidade de movimento Utiliza-se o meio de dissolução especificado na monografia
alternante, de acordo com o preconizado na monografia do produto, previamente desgaseificado por procedimento
individual, com variação máxima de ± 5%. conveniente, quando necessário, para evitar a formação de
bolhas que possam interferir na velocidade de dissolução
Preferentemente, o aparelho deve possibilitar a visualização a ser medida. Quando o meio de dissolução for solução
dos cilindros e das amostras em análise em seu interior. Os tampão, o pH deve ser ajustado a ± 0,05 unidades do valor
frascos possuem tampa adequada, a qual deve permanecer do pH especificado na monografia do produto.
fixa durante a realização do ensaio. Os componentes do
conjunto possuem as dimensões apresentadas na Figura
TEMPO DE DISSOLUÇÃO
3, a menos que haja alguma especificação diferenciada na
monografia. Quando um único tempo for especificado na monografia do
produto, ele representa o tempo máximo dentro do qual deve
ser dissolvida a quantidade mínima, em porcentagem, de
substância ativa nela estabelecida. Quando mais de um tempo
for especificado na monografia, devem ser tomadas alíquotas,
adequadamente medidas, ao final de cada tempo indicado.
PROCEDIMENTO GERAL PARA OS MÉTODOS 1 E 2
Montar e verificar a aparelhagem conforme especificações

mencionadas anteriormente, a fim de reduzir, ao mínimo,
fatores que alterem significativamente a hidrodinâmica
do sistema (desvio de eixo, vibração, etc.). Adicionar o
volume medido do Meio de dissolução especificado na
5
monografia do produto, convenientemente desgaseificado,
caso necessário, ao recipiente da aparelhagem de
dissolução. Manter a temperatura do meio a 37 ºC ± 0,5
ºC, retirando o termômetro antes de iniciar a agitação.
No caso do Método 1, colocar a amostra dentro da cesta
seca. No caso do Método 2, colocar a amostra dentro do
recipiente de dissolução, como descrito anteriormente.
Em ambos os casos, ao observar formação de bolhas na
superfície das amostras, quando em contato com o meio
de dissolução, verificar sua influência no resultado. Iniciar
imediatamente a agitação, conforme velocidade pré-fixada.
Em intervalo(s) de tempo especificado(s) na monografia do
produto, retirar alíquota para análise da região intermédia
entre a superfície do meio de dissolução e a parte superior
do cesto ou pás, a não menos que 1 cm da parede interna do
recipiente (Figuras 1 e 2). Durante a retirada da alíquota,
manter a agitação. Filtrar imediatamente as amostras,
caso não esteja utilizando filtros acoplados ao sistema de
amostragem. Os filtros empregados devem ser inertes,
não adsorver porção significativa do fármaco e possuir
porosidade adequada. De acordo com o especificado na
monografia do produto, o volume de amostra retirado
pode ou não ser reposto. Se necessária a reposição, o
mesmo meio de dissolução aquecido a 37 ºC deve ser
utilizado. Caso a reposição do meio de dissolução não seja
realizada, corrigir o volume nos cálculos. Após filtração e
diluição (quando necessário) da alíquota, a quantificação
do fármaco é efetuada mediante a técnica indicada na
monografia do produto. Repetir o teste com doses unitárias
adicionais, conforme necessário, considerando os Critérios
Figura 3 – Método 3 (Cilindros alternantes). de aceitação.
As dimensões indicadas são em milímetros.
Dissolução de cápsulas: caso se obtenha resultado
insatisfatório, repetir o teste da seguinte forma: quando o
meio de dissolução for água ou tampão com pH inferior a
6,8, utilizar o mesmo meio de dissolução especificado com
adição de pepsina purificada com atividade de, no máximo, retirar alíquota do meio de dissolução do Estágio tampão
750 000 unidades/ 1000 mL. Para meio de dissolução com pH 6,8 e determinar a quantidade de fármaco dissolvido,
pH igual ou superior a 6,8, adicionar pancreatina de, no empregando método analítico adequado. O tampão pH 6,8
máximo, 1750 unidades de protease/ 1000 mL. pode ser preparado pela mistura de 3 volumes de HCl 0,1 M
e 1 volume de solução de fosfato de sódio tribásico 0,20 M,
ajustando, se necessário, o pH para 6,8 ± 0,05 com HCl 2 M
PROCEDIMENTO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS
ou NaOH 2 M.
DE LIBERAÇÃO RETARDADA
Empregar o Método A ou o Método B ou o método indicado PROCEDIMENTO PARA O MÉTODO 3

na monografia individual.
Formas farmacêuticas de liberação imediata: empregando
o Método 3, adicionar o volume do Meio de dissolução
Método A
especificado na monografia do produto em cada frasco
Estágio ácido: utilizar 750 mL de HCl 0,1 M como Meio do aparelho, dispor os frascos no banho do instrumental
de dissolução nas cubas quando empregando os Métodos para climatizar a 37 °C ± 0,5 °C e remover os termômetros
1 e 2. Montar o aparelho de dissolução conforme descrito antes de iniciar o teste. Colocar uma unidade de dosagem
em Aparelhagem para os Métodos 1 e 2 e adicionar uma da amostra em cada um dos seis cilindros alternantes,
unidade de ensaio em cada cuba ou cesta, conforme o evitando a formação de bolhas de ar na superfície do
caso. Proceder ao teste com a velocidade especificada na material, e, imediatamente, iniciar a operação do aparelho
monografia por 2 horas. Ao final deste tempo, retirar uma de acordo com o especificado na monografia individual do
alíquota do Meio de dissolução e, imediatamente, executar produto. Durante o movimento ascendente e descendente
o Estágio tampão pH 6,8. Determinar a quantidade de dos cilindros, a amplitude em altura deve situar-se entre
fármaco dissolvido na alíquota amostrada, empregando 9,9 e 10,1 cm. No(s) intervalo(s) de tempo especificado(s)
5 método analítico adequado.
Estágio tampão pH 6,8: executar o preparo do estágio tampão

na monografia individual, erguer os cilindros e amostrar
uma alíquota do Meio de dissolução de cada frasco, da
região intermédia entre a superfície do líquido e o fundo
e ajuste do pH em 5 minutos. Com o aparelho de dissolução do frasco. Após filtração e diluição (quando necessário) da
operando na velocidade especificada para o produto, alíquota, realizar análise quantitativa do fármaco dissolvido
adicionar ao Meio de dissolução do Estágio ácido 250 mL de acordo com o preconizado na monografia individual
de solução de fosfato de sódio tribásico 0,20 M previamente do produto. Se necessário, repetir o teste com unidades
climatizado a 37 °C ± 0,5 °C. Ajustar, se necessário, o pH adicionais do medicamento. Repor o volume de meio
para 6,8 ± 0,05 com HCl 2 M ou NaOH 2 M. Continuar amostrado com igual volume de Meio de dissolução fresco
operando o aparelho de dissolução por 45 minutos, ou o mantido a 37 °C ou, em situações onde comprovadamente
tempo especificado na monografia. Ao final deste tempo, não seja necessária a reposição do meio, efetuar a correção
retirar alíquota do Meio de dissolução do Estágio tampão da alteração do volume durante os cálculos. Manter os
pH 6,8 e determinar a quantidade de fármaco dissolvido, frascos cobertos com suas respectivas tampas durante a
empregando método analítico adequado. execução do teste e verificar periodicamente a temperatura
do meio. Para o meio e o tempo de dissolução seguir as
Método B orientações gerais indicadas em Meio de dissolução e
Tempo de dissolução.
Estágio ácido: utilizar 1000 mL de HCl 0,1 M como Meio
de dissolução nas cubas e montar o aparelho de dissolução Formas farmacêuticas de liberação prolongada:
conforme descrito em Aparelhagem para os Métodos 1 empregando o Método 3, executar o procedimento
e 2. Adicionar uma unidade de ensaio em cada cuba ou conforme descrito em Formas farmacêuticas de liberação
cesta, conforme o caso. Proceder ao teste com a velocidade imediata e seguir as orientações gerais indicadas em Meio
especificada na monografia por 2 horas. Ao final desse de dissolução e Tempo de dissolução. Os tempos são
tempo, retirar uma alíquota do Meio de dissolução e, expressos em horas e normalmente são indicados pelo
imediatamente, executar o Estágio tampão pH 6,8. menos 3 intervalos de tempo.
Determinar a quantidade de fármaco dissolvido na alíquota
Formas farmacêuticas de liberação retardada:
amostrada, empregando método analítico adequado.
empregando o Método 3, tomar como base o procedimento
Estágio tampão pH 6,8: empregar tampão fosfato pH 6,8 indicado em Método B para Formas farmacêuticas de
previamente climatizado a 37 °C ± 0,5 °C. Drenar o meio de liberação retardada, empregando uma fila de frascos para
dissolução do Estágio ácido das cubas e adicionar 1000 mL de o Estágio ácido e a fila sucessiva de frascos para o estágio
meio de dissolução tampão fosfato pH 6,8. Como alternativa com solução tampão pH 6,8, adicionando o volume de
pode-se remover cada cuba com o meio do Estágio ácido do meio especificado na monografia (usualmente 300 mL). Os
aparelho de dissolução e substituir por outra cuba com o meio tempos de coleta são os especificados na monografia ou os
do Estágio tampão pH 6,8, transferindo cuidadosamente a gerais indicados em Método B para Formas farmacêuticas
unidade de ensaio do medicamento em teste. Continuar de liberação retardada.
operando o aparelho de dissolução por 45 minutos, ou o
tempo especificado na monografia. Ao final desse tempo,
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO PARA FORMAS FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO IMEDIATA
O produto cumpre o teste se os resultados atenderem as exigências descritas na Tabela 1, salvo especificação em contrário
na monografia individual.
Tabela 1 – Critérios de aceitação para o teste de dissolução de formas farmacêuticas de liberação imediata.
Nº de amostras
testadas
E1 06 Cada unidade apresenta resultado maior ou igual a Q + 5%
Média de 12 unidades (E1 + E2) é igual ou maior que Q e nenhuma unidade apresenta
E2 06
Média de 24 unidades (E1 + E2 + E3) é igual ou maior do que Q, não mais que duas
E3 12 unidades apresentam resultados inferiores a Q – 15% e nenhuma unidade apresenta
O termo Q corresponde à quantidade dissolvida de inferior a Q – 15%, o produto está em conformidade com
fármaco, especificada na monografia individual, expressa o especificado, não sendo necessário efetuar o Estágio E3.
como porcentagem da quantidade declarada. Os valores
5%, 15% e 25% também representam porcentagens da
Estágio E3
5
quantidade declarada.
Caso o critério para o Estágio E2 ainda não seja atendido,
Em circunstâncias especiais, a porcentagem máxima de
repetir o teste com mais 12 unidades. Se a média das 24
dissolução deve ser estabelecida experimentalmente.
unidades testadas (Estágios E1, E2 e E3) é maior ou igual a Q,
Nesses casos, assegurar um valor de Q∞ (quantidade
no máximo duas unidades apresentam resultados inferiores
dissolvida em tempo infinito) verificando que duas
a Q – 15% e nenhuma unidade apresentar resultado
dosagens consecutivas não diferem entre si mais de 2%
inferior a Q – 25%, o produto está em conformidade com
após 10 minutos.
o especificado. Caso o critério para o Estágio E3 ainda não
seja atendido, o produto é considerado insatisfatório.
Estágio E1
No Estágio E1 são testadas seis unidades. Se cada unidade, CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO PARA FORMAS
individualmente, apresentar resultado igual ou maior FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO PROLONGADA
do que Q + 5%, o produto está em conformidade com o
O produto cumpre o teste se os resultados preencherem as
especificado, não sendo necessário efetuar o Estágio E2.
exigências apresentadas na Tabela 2, salvo especificação
em contrário na monografia individual. Os termos Q1 e Q2
Estágio E2 correspondem à quantidade mínima e máxima de fármaco
dissolvido em cada intervalo de tempo especificado na
Caso o critério para o Estágio E1 não seja atendido, repetir monografia, expressos como porcentagem da quantidade
o teste com mais seis unidades. Se a média das doze declarada. No último tempo a especificação pode ser
unidades testadas (Estágios E1 e E2) é maior ou igual a Q apresentada apenas com um valor de Q mínimo. Os
e, se nenhuma das unidades testadas apresentar resultado termos L1, L2 e L3 referem-se aos três possíveis estágios de
avaliação da liberação (L).
Tabela 2 - Critérios de aceitação para o teste de dissolução (liberação) realizado para formas farmacêuticas de liberação prolongada.
No de unidades
testadas
L1 6 Cada resultado individual se insere no intervalo estabelecido (Q1 e Q2) para cada
determinado tempo e nenhum resultado individual é inferior ao Q do último tempo.
L2 6 A média de 12 unidades (E1 + E2) se insere no intervalo estabelecido (Q1 e Q2) para
cada determinado tempo e não é inferior ao Q do último tempo.
Nenhuma unidade individual apresenta resultado que supera os limites de Q1 e Q2
em 10% da quantidade declarada, para cada determinado tempo, e nenhum resultado
individual fornece valor inferior ao Q do último tempo que supera em 10% a quantidade
declarada.
L3 12 A média de 24 unidades (E1 + E2 + E3) se insere no intervalo estabelecido (Q1 e Q2) para
cada determinado tempo e não é inferior ao Q do último tempo.
Não mais que 2 unidades das 24 testadas apresentam resultados que superam os limites
de Q1 e Q2 em 10% da quantidade declarada, para cada determinado tempo, e não mais
que 2 unidades das 24 testadas apresentam resultados com valor inferior ao Q do último
tempo que superem em 10% a quantidade declarada.
Nenhuma unidade individual apresenta resultado que supera os limites de Q1 e Q2
5
em 20% da quantidade declarada, para cada determinado tempo, e nenhum resultado
individual fornece valor inferior ao Q do último tempo que supera em 20% a quantidade
declarada.
CRITÉRIOS DE ACEITAÇÃO PARA FORMAS salvo especificação em contrário na monografia individual.

FARMACÊUTICAS DE LIBERAÇÃO RETARDADA Empregar o valor de Q indicado na monografia do produto
e, quando não especificado, empregar 75% como valor de Q
O produto cumpre o teste se os resultados preencherem no Estágio tampão pH 6,8. Os termos A1, A2 e A3 referem-
as exigências apresentadas na Tabela 3 no Estágio ácido se aos três possíveis estágios de avaliação no Estágio ácido
(Métodos A ou B) e, também, as exigências indicadas na (A) e os termos B1, B2 e B3 referem-se aos três possíveis
Tabela 4 no Estágio tampão pH 6,8 (Métodos A ou B), estágios de avaliação no Estágio tampão pH 6,8 (B).
Tabela 3 - Critérios de aceitação para o Estágio ácido do teste de dissolução (Métodos

No de unidades
testadas
A1 06 Nenhuma unidade individual apresenta quantidade dissolvida superior a 10%

do declarado.
A2 06 A média de 12 unidades não é superior a 10% do declarado e nenhuma unidade

individual apresenta quantidade dissolvida superior a 25% do declarado.
A3 12 A média de 24 unidades não é superior a 10% do declarado e nenhuma unidade

individual apresenta quantidade dissolvida superior a 25% do declarado.
Tabela 4 – Critérios de aceitação para o Estágio tampão pH 6,8 do teste de dissolução (Métodos
No de unidades
testadas
B1 06 Cada unidade apresenta resultado maior ou igual a Q + 5%
B2 06 Média de 12 unidades (B1 + B2) é igual ou maior que Q e nenhuma unidade apresenta
B3 12 Média de 24 unidades (B1 + B2 + B3) é igual ou maior do que Q, não mais que duas
unidades apresentam resultados inferiores a Q – 15% e nenhuma unidade apresenta
5.1.6 UNIFORMIDADE DE às formas farmacêuticas com um único fármaco ou com

mais de um componente ativo. A menos que indicado
DOSES UNITÁRIAS de maneira diferente na monografia individual, o teste
se aplica, individualmente, a cada componente ativo do
Para assegurar a administração de doses corretas, cada produto.
unidade do lote de um medicamento deve conter quantidade A uniformidade das doses unitárias de formas farmacêuticas
do componente ativo próxima da quantidade declarada. O
5
pode ser avaliada por dois métodos: Variação de peso e
teste de uniformidade de doses unitárias permite avaliar a Uniformidade de Conteúdo. A aplicação de cada método
quantidade de componente ativo em unidades individuais considerando a forma farmacêutica, dose e proporção do
do lote e verificar se esta quantidade é uniforme nas fármaco é apresentada na Tabela 1.
unidades testadas. As especificações deste teste se aplicam
Tabela 1 – Aplicação do método de Uniformidade de Conteúdo (UC) ou de Variação de

peso (VP) de acordo com a forma farmacêutica, dose e proporção do fármaco.
Dose e proporção
do fármaco
Forma Farmacêutica Tipo Subtipo
≥ 25 mg e < 25 mg ou
≥ 25% < 25%
Comprimidos não revestidos VP UC
revestidos filme VP UC
outros UC UC
Cápsulas duras VP UC
moles suspensões, emulsões ou géis UC UC
soluções VP VP
Sólidos acondicionados componente único VP VP

em recipientes múltiplos componentes solução liofilizada no VP VP
para dose única recipiente final
outros UC UC
Soluções acondicionadas VP VP
em recipientes
para dose única
Outros UC UC
O método de Uniformidade de Conteúdo para preparações O método de Variação de peso pode ser aplicado às
em doses unitárias baseia-se no doseamento do conteúdo seguintes formas farmacêuticas:
individual do componente ativo de um número de doses
unitárias para determinar se o conteúdo individual está 1. soluções acondicionadas em recipientes para dose única
dentro dos limites especificados. O método de Uniformidade e em cápsulas moles;
de Conteúdo pode ser aplicado em todos os casos.

CURSO DE FARMÁCIA
Aula PRÁTICA 09
Aula Prática: Dissolução 1 Aula PRÁTICA 09

Medicamento: Nimesulida
Método: Nimesulida comprimidos (Farm. Bras. p. 1159)
Técnica de quantificação: Espectrofotometria de absorção no ultravioleta (UV)
Equipamentos: Dissolutor Varian VanKel 7010 e Espectrofotômetro Varian VanKel Cary 50
Bibliografia complementar: Farm. Bras. p. 66–72

Tabela 1 – Resultados do teste de dissolução
Concentração
Determinações Absorbância Valor “Q”
(mg.mL-1)
Cuba 1 0,08
Cuba 2 0,09
Cuba 3 0,12

Resultado: ___________________________
86


CURSO DE FARMÁCIA
Aula TEÓRICA 10
Aula TEÓRICA: Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução Comparativo Aula TEÓRICA 10


87
Ministério da Saúde - MS
Agência Nacional de Vigilância Sanitária – ANVISA
RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA – RDC Nº 31, DE 11 DE AGOSTO DE 2010
(Publicada no DOU nº 154, de 12 de agosto de 2010)

Dispõe sobre a realização dos Estudos de
Equivalência Farmacêutica e de Perfil de
Dissolução Comparativo.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária
(Anvisa), no uso da atribuição que lhe confere o inciso IV do art. 11 do
Regulamento aprovado pelo Decreto nº. 3.029, de 16 de abril de 1999, e tendo em
vista o disposto no inciso II e nos §§ 1º e 3º do art. 54 do Regimento Interno
aprovado nos termos do Anexo I da Portaria nº. 354 da Anvisa, de 11 de agosto de
2006, republicada no DOU de 21 de agosto de 2006, em reunião realizada em 5 de
agosto de 2010, adota a seguinte Resolução e eu Diretor-Presidente determino a sua
publicação:
CAPÍTULO I
DAS DISPOSIÇÕES PRELIMINARES
Art. 1º Esta Resolução dispõe sobre os requisitos para a realização dos Estudos
de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução Comparativo, a serem
atendidos pelos Centros de Equivalência Farmacêutica e Patrocinador do Estudo.
Art. 2º Definições:
I - Acessório: complemento destinado a dosar, conduzir ou executar a
administração da forma farmacêutica ao paciente. Comercializado dentro da
embalagem secundária, junto com o medicamento e sem o contato direto com a
forma farmacêutica;
II - Alta Solubilidade: é considerada altamente solúvel a substância ativa cuja
quantidade correspondente a sua maior dose posológica disponível no mercado
nacional é solúvel em 250mL ou menos de meio aquoso em uma escala de pH de
1,2-6,8 em uma temperatura de 37 ± 1ºC;
III - Centro de Equivalência Farmacêutica: laboratório habilitado pela Anvisa
que realiza os ensaios físico-químicos mínimos e, quando aplicáveis,
microbiológicos ou biológicos mínimos dos Estudos de Equivalência Farmacêutica e
de Perfil de Dissolução Comparativo, de pelo menos uma das formas farmacêuticas:
sólidas, líquidas e semi-sólidas, responsabilizando-se técnica e juridicamente pela
veracidade dos dados e informações constantes dos estudos, nos termos desta
Resolução, sem prejuízo das atribuições do Patrocinador do Estudo;
IV - Centro Responsável pelo Estudo: centro contratado pelo Patrocinador do
Estudo, responsável pelos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de
Dissolução Comparativo;
Este texto não substitui o(s) publicado(s) em Diário Oficial da União.

V - Certificado de Equivalência Farmacêutica: documento elaborado pelo

Centro de Equivalência Farmacêutica que atesta os resultados e conclui sobre o
Estudo de Equivalência Farmacêutica, excluindo os dados brutos;
VI - Certificado de Perfil de Dissolução Comparativo: documento elaborado
pelo Centro de Equivalência Farmacêutica que atesta os resultados e conclui sobre o
Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo, excluindo os dados brutos;
VII - Dados Brutos: todos os registros e evidências que resultam de
observações originais e das atividades de um determinado estudo. Podem incluir
registros de dados, tabelas, cromatogramas, espectros, fotografias, dados
manuscritos, dados eletrônicos, entre outros;
VIII - Dissolução muito rápida: dissolução média de no mínimo 85% da
substância ativa em até 15 minutos;
IX - Dissolução rápida: dissolução média de no mínimo 85% da substância
ativa em até 30 minutos;
X - Ensaios Informativos: ensaios analíticos preconizados na monografia
individual ou nos métodos gerais de compêndios oficiais ou, ainda, em normas e
regulamentos aprovados/referendados pela Anvisa, para os quais não exista
especificação definida, cujos resultados não devem ser utilizados para fins de
comparação entre os Medicamentos Teste e de Referência/Comparador no Estudo de
Equivalência Farmacêutica. Para tais ensaios, o medicamento teste deve cumprir
com suas próprias especificações;
XI - Estudo de Equivalência Farmacêutica: conjunto de ensaios físico-
químicos e, quando aplicáveis, microbiológicos e biológicos, que comprovam que
dois medicamentos são Equivalentes Farmacêuticos;
XII - Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo: ensaio analítico com coletas
em múltiplos pontos para a avaliação da dissolução de uma determinada substância
ativa comparando duas formulações;
XIII - Equivalentes Farmacêuticos: são medicamentos que possuem mesma
forma farmacêutica, mesma via de administração e mesma quantidade da mesma
substância ativa, isto é, mesmo sal ou éster da molécula terapêutica, podendo ou não
conter excipientes idênticos, desde que bem estabelecidos para a função destinada.
Devem cumprir com os mesmos requisitos da monografia individual da Farmacopéia
Brasileira, preferencialmente, ou com os de outros compêndios oficiais, normas ou
regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa ou, na ausência
desses, com outros padrões de qualidade e desempenho. Formas farmacêuticas de
liberação modificada que requerem reservatório ou excesso podem conter ou não a
mesma quantidade da substância ativa, desde que liberem quantidades idênticas da
mesma substância ativa em um mesmo intervalo posológico;

XIV - Forma Farmacêutica: estado final de apresentação que os princípios

ativos farmacêuticos possuem, após uma ou mais operações farmacêuticas
executadas com a adição de excipientes apropriados ou sem a adição de excipientes,
a fim de facilitar a sua utilização e obter o efeito terapêutico desejado, com
características apropriadas a uma determinada via de administração;
XV - Forma Farmacêutica de Liberação Imediata: forma farmacêutica em que
a dose total da substância ativa é disponibilizada rapidamente após sua
administração. Em ensaios in vitro apresenta, em geral, dissolução média de no
mínimo 75% da substância ativa em até 45 minutos. Tal forma farmacêutica pode
ainda apresentar tipos de dissoluções diferenciadas em rápida e muito rápida;
XVI - Forma Farmacêutica de Liberação Prolongada: forma farmacêutica que
apresenta liberação modificada em que a substância ativa é disponibilizada
gradualmente da forma farmacêutica por um período de tempo prolongado;
XVII - Forma Farmacêutica de Liberação Retardada: forma farmacêutica que
apresenta liberação modificada em que a substância ativa é liberada em um tempo
diferente daquele imediatamente após a sua administração. As preparações gastro-
resistentes são consideradas forma de liberação retardada, pois são destinadas a
resistir ao fluido gástrico e liberar a substância ativa no fluido intestinal;
XVIII - Medicamento Comparador: medicamento submetido ao Estudo de
Perfil de Dissolução Comparativo para fins de mudanças pós-registro de
medicamentos, conforme legislação específica, com o qual o Medicamento Teste
será comparado;
XIX - Medicamento de Referência: medicamento inovador registrado no órgão
federal responsável pela vigilância sanitária e comercializado no País, cuja eficácia,
segurança e qualidade foram comprovadas cientificamente junto ao órgão federal
competente, por ocasião do registro;
XX - Medicamento Teste: medicamento submetido aos Estudos de
Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução Comparativo;
XXI - Método de Dissolução Discriminativo: método capaz de evidenciar
mudanças significativas nas formulações e nos processos de fabricação dos
medicamentos testados que podem afetar o desempenho da formulação;
XXII - Patrocinador do Estudo: pessoa jurídica, pública ou privada, que apóia
financeiramente os Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução
Comparativo, co-responsável técnica e juridicamente, juntamente com o Centro
Responsável pelo Estudo, pela veracidade dos dados e informações constantes dos
estudos;
XXIII - Protocolo de Estudo de Equivalência Farmacêutica: documento
elaborado pelo Centro de Equivalência Farmacêutica que detalha a maneira como
será realizado o Estudo de Equivalência Farmacêutica;

XXIV - Protocolo de Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo: documento

será realizado o Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo;
XXV - Protocolo de Validação Parcial de Métodos Analíticos: documento
será realizada a Validação Parcial de Métodos Analíticos;
XXVI - Relatório de Estudo de Equivalência Farmacêutica: documento
elaborado pelo Centro de Equivalência Farmacêutica que atesta os resultados e
conclui sobre o Estudo de Equivalência Farmacêutica, incluindo os dados brutos;
XXVII - Relatório de Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo: documento
conclui sobre o Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo, incluindo os dados
brutos;
XXVIII - Relatório de Validação Parcial de Métodos Analíticos: documento
conclui sobre a Validação Parcial de Métodos Analíticos, incluindo os dados brutos;
XXIX - Substância Química de Referência Farmacopéica (SQR): substância ou
mistura de substâncias estabelecidas e distribuídas por farmacopéias ou instituições
públicas oficiais autorizadas, possuindo alto grau de pureza e uniformidade. São
planejadas para uso em ensaios químicos e físicos, nos quais suas propriedades são
comparadas com as dos produtos que estão sendo analisados;
XXX - Substância Química de Referência Caracterizada (SQT): material de
referência não estabelecido por farmacopéias ou instituições públicas oficiais
autorizadas, devendo possuir alto grau de pureza e uniformidade. Deve ser
cuidadosamente analisada em sua identificação, caracterização, impurezas e análise
quantitativa; e
XXXI - Validação Parcial de Método Analítico: avaliação de alguns
parâmetros de validação de métodos analíticos, quando houver transferência de
metodologia do Patrocinador do Estudo para o Centro de Equivalência
Farmacêutica. (Revogado pela Resolução – RDC nº 166, de 24 de julho de 2017)
CAPÍTULO II
DO ESTUDO DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA
Seção I
Das Considerações Gerais do Estudo de Equivalência Farmacêutica
Art.3º O Estudo de Equivalência Farmacêutica deve ser realizado:
I - por Centro de Equivalência Farmacêutica devidamente habilitado pela
Anvisa para essa finalidade, previamente à realização do Estudo de
Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência, quando aplicável à forma

farmacêutica;
II - comparando, simultaneamente, Medicamento Teste e Medicamento de
Referência; e
III - com lotes dentro do prazo de validade.
§1º Os medicamentos já registrados na Anvisa devem estar acondicionados em
suas embalagens comerciais.
§2º No caso de realização de estudos com lotes-piloto, os medicamentos
devem estar acondicionados, no mínimo, em sua embalagem primária, devidamente
identificada conforme legislação vigente, incluindo acessório, se aplicável.
§3º O Estudo de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência, a que se refere o
inciso I, deve utilizar obrigatoriamente os mesmos lotes dos Medicamentos Teste e
de Referência empregados no Estudo de Equivalência Farmacêutica.
Art. 4º O Estudo de Equivalência Farmacêutica pode ser realizado com
medicamentos que se apresentem na forma de comprimido revestido/drágea, cujo
Medicamento de Referência seja comprimido simples ou vice-versa, desde que o
revestimento não controle a liberação da substância ativa.
Art. 5º No caso de formas farmacêuticas administradas como gotas, deve ser
determinado o número de gotas que corresponde a 1mL, indicando-se a quantidade
de substância ativa por gota.
Parágrafo único. A diferença permitida em relação ao número determinado de
gotas por mililitro do Medicamento Teste é de até mais ou menos 10% em relação ao
valor nominal declarado na bula do Medicamento de Referência.
Art. 6º Não é aceito Estudo de Equivalência Farmacêutica realizado com
Medicamentos Teste e de Referência acondicionados em embalagens primárias
destinadas a dosar/conduzir/executar a administração de suas formas farmacêuticas
ou que contenham acessórios que exijam ensaios específicos diferentes. Exemplo:
solução oral que utiliza colher de medida, que não exige ensaio de gotejamento, não
pode ser comparada com solução oral utilizando frasco gotejador, que exige o ensaio
de gotejamento.
Art. 7º Para as formas farmacêuticas isentas do Estudo de Biodisponibilidade
Relativa/Bioequivalência, conforme disposto em normas e regulamentos específicos
aprovados/referendados pela Anvisa, a diferença de teor entre os Medicamentos
Teste e de Referência pode ser superior a 5%, desde que ambos estejam dentro da
especificação do método analítico adotado.
Art. 8º Para as formas farmacêuticas não-isentas do Estudo de
Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência, recomenda-se que a diferença de teor

da substância ativa entre os Medicamentos Teste e de Referência não seja superior a

5%.
Seção II
Dos Critérios para a Realização do Estudo de Equivalência Farmacêutica
Art. 9º Os Medicamentos Teste e de Referência devem cumprir, em sua
totalidade, com os requisitos da monografia individual da Farmacopéia Brasileira,
preferencialmente, ou com os de outros compêndios oficiais, normas ou
regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa, quando aplicáveis,
complementados com os ensaios descritos em métodos gerais da Farmacopéia
Brasileira e de outros compêndios oficiais para a forma farmacêutica em estudo.
Art.10 Na ausência de monografia descrita em compêndio oficial, normas ou
regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa, deve-se utilizar
método analítico validado pelo Patrocinador do Estudo ou Centro de Equivalência
Farmacêutica.
§1º No caso citado no caput desse artigo, o Estudo de Equivalência
Farmacêutica deve ser complementado com os ensaios descritos em métodos gerais
da Farmacopéia Brasileira e de outros compêndios oficiais, normas ou regulamentos
específicos aprovados/referendados pela Anvisa, para a forma farmacêutica em
estudo.
§2º Os Medicamentos Teste e de Referência devem cumprir com as mesmas
especificações e os resultados dos ensaios não informativos do Medicamento Teste
devem ser comparativos aos do Medicamento de Referência.
Art.11 Quando o método analítico for transferido pelo Patrocinador do Estudo,
o Centro de Equivalência Farmacêutica deve realizar a validação parcial desse
método, previamente ao Estudo de Equivalência Farmacêutica.
Parágrafo único. A validação parcial deve cumprir com os requisitos dispostos
no anexo I desta Resolução e seus parâmetros devem observar as normas e
regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa. (Revogado pela
Resolução – RDC nº 166, de 24 de julho de 2017)
Art. 12 Não é aceito Estudo de Equivalência Farmacêutica em que se utilizem
métodos e especificações de monografias de diversos compêndios oficiais para um
mesmo estudo.
Parágrafo único. Quando a Farmacopéia Brasileira ou outro compêndio oficial
apresenta monografia para determinado medicamento em que não estão
contemplados todos os ensaios necessários para a comprovação de equivalência
farmacêutica, o estudo deve ser complementado por ensaios de outro compêndio
oficial, normas ou regulamentos aprovados/referendados pela Anvisa ou de outros
padrões de qualidade aplicáveis utilizando método validado.

Art.13 São considerados ensaios informativos para fins de equivalência

farmacêutica:
I - aspecto;
II - viscosidade;
III - densidade;
IV - valor do peso médio; ou
V – valor do volume médio.
§1º As variações do peso médio e do volume médio para cada medicamento
testado não são informativas e as especificações farmacopéicas devem ser
cumpridas.
§2º Os ensaios mencionados nesse artigo não são tratados como informativos
quando forem importantes para a determinação da qualidade, segurança e eficácia
dos medicamentos ou apresentarem especificações descritas em compêndios oficiais,
normas ou regulamentos aprovados/referendados pela Anvisa.
Art. 14 Na ausência de método de dissolução descrito em compêndio oficial,
normas ou regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa, é de
responsabilidade do Patrocinador do Estudo o relatório de desenvolvimento e
validação do método de dissolução que deve ser realizado conforme preconizado em
guias nacionais e internacionais e conter dados que demonstrem que o método é
discriminativo.
I - o Centro Responsável pelo Estudo deve arquivar cópia do relatório de
desenvolvimento do método de dissolução fornecido pelo Patrocinador do Estudo;
II - o Centro Responsável pelo Estudo deve proceder à validação parcial do
método de dissolução desenvolvido e transferido pelo Patrocinador do Estudo; e
III - o relatório de desenvolvimento de dissolução deve conter, no mínimo, as
seguintes informações:
a) avaliação quantitativa da solubilidade da substância ativa na faixa de pH
fisiológico (1,2 a 6,8), considerando a temperatura de 37°C ± 1°C, conforme, por
exemplo, o método de diagrama de fase para análise de solubilidade. A avaliação
requer que quantidades crescentes da substância ativa sejam testadas em volume fixo
de, pelo menos, três diferentes meios como, por exemplo, em pH 1,2; 4,5 e 6,8;
b) demonstração de que o meio de dissolução é o mais adequado à substância
ativa na forma farmacêutica em estudo. A demonstração requer a investigação de
curvas de dissolução na faixa de pH fisiológico (1,2 a 6,8), como, por exemplo, em
pH 1,2; 4,5 e 6,8, considerando a temperatura de 37°C ± 1°C;

c) demonstração de que o aparato, a rotação e os filtros utilizados no

procedimento de coleta de amostras são os mais adequados à substância ativa e à
forma farmacêutica em estudo;
d) justificativa da necessidade da utilização de âncoras, quando aplicável;
e) comprovação da necessidade de uso de tensoativos, bem como da
quantidade empregada, quando aplicável;
f) demonstração e justificativa da escolha do valor de Q (quantidade de
substância ativa dissolvida expressa como porcentagem do valor rotulado da dose
unitária); e
g) justificativa da necessidade da aplicação de método de deaeração, quando
aplicável.
§1º O relatório de desenvolvimento do método de dissolução também pode ser
adotado quando o método de dissolução descrito em compêndio oficial, normas ou
regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa, não é adequado para
o produto, desde que devidamente comprovado.
§2º O pH do meio de dissolução deve contemplar a faixa fisiológica (1,2 a
6,8). Caso seja necessária a utilização de outra faixa de pH, essa deve ser justificada
no relatório de desenvolvimento do método de dissolução.
§3º O Patrocinador do Estudo pode contratar Centro de Equivalência
Farmacêutica habilitado pela Anvisa para o desenvolvimento e validação do método
de dissolução.
Art. 15 O Estudo de Equivalência Farmacêutica de sprays e aerossóis nasais e
pulmonares deve ser realizado conforme compêndios oficiais, normas ou
regulamentos específicos aprovados/referendados pela Anvisa.
Art.16 Para sprays e aerossóis administrados por via não contemplada no
artigo 15, devem ser realizados os ensaios farmacopéicos para a forma farmacêutica
em questão. Exemplo: para solução spray administrado por via dermatológica devem
ser realizados todos os ensaios da monografia individual e métodos gerais
preconizados para a forma farmacêutica solução.
Parágrafo único. Quando os medicamentos citados no caput desse artigo
possuírem dose definida em sua posologia, também deve ser comprovada a
concentração da substância ativa por dose.
CAPÍTULO III
DO ESTUDO DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO
Seção I
Das Considerações Gerais do Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo

Art. 17 O Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo deve ser realizado:

I - por Centro de Equivalência Farmacêutica devidamente habilitado pela
Anvisa para essa finalidade, previamente ao Estudo de Biodisponibilidade
Relativa/Bioequivalência, quando aplicável;
II - utilizando o mesmo método de dissolução empregado no Estudo de
Equivalência Farmacêutica, quando aplicável;
III – utilizando os mesmos lotes dos Medicamentos Teste e de Referência
empregados nos Estudos de Equivalência Farmacêutica e de Biodisponibilidade
Relativa/Bioequivalência, quando aplicáveis;
IV - simultaneamente entre Medicamento Teste e Medicamento de
Referência/Comparador; e
V - com lotes dentro do prazo de validade.
§1º Os medicamentos já registrados na Anvisa devem estar acondicionados em
suas embalagens comerciais.
§2º No caso de realização de estudos com lotes-piloto, os medicamentos
devem estar acondicionados, no mínimo, em sua embalagem primária, devidamente
identificada conforme legislação vigente.
§3º Nos casos de pós-registro, em que o Estudo de Equivalência Farmacêutica
não é aplicável, o Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo deve ser realizado
utilizando método de dissolução descrito na Farmacopéia Brasileira,
preferencialmente, ou em outros compêndios oficiais, normas ou regulamentos
específicos aprovados/referendados pela Anvisa. Na ausência de monografia
publicada em compêndio oficial, normas ou regulamentos específicos
aprovados/referendados pela Anvisa, proceder conforme os critérios do artigo 14
desta Resolução.
Art. 18 Para formas farmacêuticas de liberação prolongada, a coleta de amostra
deve ser representativa do processo de dissolução em, por exemplo, 1, 2 e 4 horas e
depois a cada duas horas até que ambos os medicamento apresentem dissolução de
80% da substância ativa ou o platô seja alcançado.
Art. 19 Para formas farmacêuticas de liberação retardada deve ser realizada
dissolução em meio HCl 0,1N durante 2 horas (etapa ácida), seguida de dissolução
em meio tampão. Após o momento em que se coloca o medicamento no meio
tampão, a coleta de amostra deve ser representativa do processo de dissolução em,
por exemplo, 15, 30, 45, 60 e 120 minutos até que ambos os medicamentos
apresentem dissolução de 80% da substância ativa ou o platô seja alcançado.
Art. 20 O Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo pode ser realizado com
medicamentos que se apresentem na forma de comprimido revestido/drágea, cujo

Medicamento de Referência/Comparador seja comprimido simples ou vice-versa,

desde que o revestimento não controle o mecanismo de liberação da substância ativa.
Art. 21 Quando o resultado do Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo for
não semelhante, a comprovação da equivalência terapêutica entre os Medicamentos
Teste e de Referência/Comparador pode, a critério da ANVISA, ser baseada no
resultado do Estudo de Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência.
Art. 22 Não se aplica a realização do Estudo de Perfil de Dissolução
Comparativo para as seguintes formas farmacêuticas:
I - pós, granulados e formas farmacêuticas efervescentes que ao serem
reconstituídos tornam-se soluções;
II - semi-sólidos, excetuando-se supositórios;
III - formas farmacêuticas administradas como sprays ou aerossóis nasais ou
pulmonares de liberação imediata;
IV - gases; ou
V - líquidos, exceto suspensões.
§1º Para as formas farmacêuticas citadas, quando houver metodologia de
dissolução descrita em compêndio oficial, normas ou regulamentos específicos
aprovados/referendados pela Anvisa, o Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo,
ou ensaio complementar a critério da Anvisa, deve ser realizado.
§2º Para as formas farmacêuticas não citadas, deve ser realizado o Estudo de
Perfil de Dissolução Comparativo.
Seção II
Da Comparação de Perfis de Dissolução
Art. 23 A comparação de perfis de dissolução é útil nos casos em que se deseja
conhecer o comportamento de dois medicamentos antes de submetê-los a Estudo de
Biodisponibilidade Relativa/Bioequivalência, para isenção de menores dosagens
desses estudos e para alterações pós-registro.
Art. 24 Nesta comparação avalia-se a curva como um todo empregando o
Método Modelo Independente Simples.
I - um Método Modelo Independente Simples é aquele que emprega um fator
de diferença (F1) e um fator de semelhança (F2). Nos termos desta Resolução, os
perfis de dissolução comparativos são avaliados apenas utilizando-se o cálculo do
fator de semelhança (F2); e
II - o fator F2 corresponde a uma medida de semelhança entre as porcentagens
dissolvidas de ambos os perfis:

onde: n = número de tempos de coleta considerados para fins de cálculo de F2;

Rt = valor de porcentagem dissolvida no tempo t, obtido com o Medicamento de
Referência ou Comparador; Tt = valor de porcentagem dissolvida do Medicamento
Teste ou da formulação alterada, no tempo t.
Parágrafo único. O fator de semelhança (F2) somente deve ser calculado
quando as condições do ensaio de dissolução forem exatamente as mesmas
empregadas na avaliação dos Medicamentos Teste e de Referência/Comparador.
Subseção I
Do Procedimento para Comparação de Perfis de Dissolução
Art. 25 A comparação de perfis de dissolução deve seguir os seguintes
procedimentos:
I - empregar doze unidades do Medicamento Teste e doze unidades do
Medicamento de Referência/Comparador; e
II - calcular o fator F2 utilizando a equação apresentada no inciso II do Art. 24.
Art. 26 Para que dois perfis de dissolução sejam considerados semelhantes,
devem atender aos seguintes critérios:
I - os Medicamentos Teste e de Referência/Comparador devem apresentar tipos
de dissoluções correspondentes. Por exemplo, se o Medicamento de
Referência/Comparador apresentar dissolução média de 85% em 30 minutos
(dissolução rápida) o Medicamento Teste deve apresentar também dissolução rápida;
II - o valor do fator de semelhança (F2) deve estar compreendido entre 50 a
100;
III - os tempos de coleta devem ser os mesmos para as duas formulações;
III - o número de pontos de coleta deve ser representativo do processo de
dissolução até que se obtenha platô na curva, sendo obrigatória a quantificação de
amostras de, no mínimo, cinco tempos de coleta;
IV - para fins de cálculo F2, utilizar, no mínimo, os três primeiros pontos,
excluindo o tempo zero;
V - para fins de cálculo F2, incluir apenas um ponto da curva após ambos os
medicamentos atingirem a média de 85% de dissolução; e
VI - para permitir o uso de médias, os coeficientes de variação para os
primeiros pontos de coleta não podem exceder 20%. Para os demais pontos

considera-se o máximo de 10%. São considerados como primeiros pontos de coleta o

correspondente a 40% do total de pontos coletados. Por exemplo, para um perfil de
dissolução com cinco tempos de coleta, consideram-se primeiros pontos os dois
primeiros tempos de coleta.
Parágrafo único. Quando a substância ativa apresentar alta solubilidade e a
formulação for de liberação imediata, apresentando dissolução muito rápida para
ambos os medicamentos, o fator F2 perde o seu poder discriminativo e, portanto, não
é necessário calculá-lo. Nesses casos deve-se comprovar a dissolução muito rápida
dos produtos, por meio do gráfico da curva, realizando coletas em, por exemplo: 5,
10, 15, 20 e 30 minutos. O coeficiente de variação no ponto de 15 minutos que não
pode exceder 10%.
CAPÍTULO IV
DAS AMOSTRAS PARA A REALIZAÇÃO DOS ESTUDOS DE
EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO
COMPARATIVO
Art. 27 A quantidade de amostras a ser adquirida pelo Centro deve possibilitar
um Estudo completo de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução
Comparativo e um reteste.
§1º O prazo para a retenção dos lotes deve ser correspondente a, no mínimo,
um ano após o prazo de validade do medicamento que expire por último.
§2º Para as formas farmacêuticas estéreis, é obrigatória a realização dos
ensaios de esterilidade e endotoxina bacteriana ou pirogênio no Estudo de
Equivalência Farmacêutica, tanto para o Medicamento Teste como para o
Medicamento de Referência/Comparador. As amostras de retenção referentes a esses
ensaios são dispensadas para o Medicamento de Referência/Comparador.
CAPÍTULO V
DAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS DE REFERÊNCIA PARA REALIZAÇÃO
DOS ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA FARMACÊUTICA E DE PERFIL DE
DISSOLUÇÃO COMPARATIVO
Art. 28 Deve-se utilizar Substância Química de Referência (SQR) oficializada
pela Farmacopéia Brasileira, preferencialmente, ou por outros compêndios oficiais.
Art. 29 No caso da inexistência da SQR, será admitido o uso de Substância
Química de Trabalho (SQT), desde que sejam devidamente determinados:
identidade, teor, perfil quantitativo de impurezas e, quando aplicáveis, perfil
qualitativo de impurezas e outros ensaios específicos.
§1º É de responsabilidade do Patrocinador do Estudo ou do Centro
Responsável pelo Estudo garantir a confiabilidade dos dados da SQT, por meio de
uma análise crítica de seu laudo analítico.

§2º O prazo de validade da SQT deve respeitar o prazo de validade da matéria-

prima determinado por seu fabricante. Não são permitidas revalidações da matéria-
prima pelo Patrocinador do Estudo e/ou Centro de Equivalência Farmacêutica, com o
objetivo de extensão do prazo de validade da SQT.
CAPÍTULO VIII
DOS CERTIFICADOS DOS ESTUDOS DE EQUIVALÊNCIA
FARMACÊUTICA E DE PERFIL DE DISSOLUÇÃO COMPARATIVO
Art. 30 O Certificado do Estudo de Equivalência Farmacêutica deve obedecer aos
seguintes critérios:
I - quando houver especificações quantificáveis, os resultados dos ensaios
devem ser descritos como grandezas numéricas em unidades preconizadas pelos
compêndios oficiais ou pelo Sistema Internacional de Medidas. Não são aceitos
resultados descritos como “conforme”, “de acordo” ou outros;
II - para o ensaio de esterilidade, admite-se a descrição dos resultados somente
como: “estéril” ou “não estéril”;
III - nos ensaios de dissolução, desintegração, peso médio, volume médio,
dureza e uniformidade de doses unitárias devem ser informados: média, resultados
mínimo e máximo e, quando aplicável, desvio padrão relativo/limite de variação,
tanto para o Medicamento Teste quanto para o Medicamento de
Referência/Comparador;
IV - nos resultados do ensaio de aspecto, devem ser descritas as características
dos Medicamentos Teste e de Referência/Comparador, tais como: formato,
dimensão, cor, presença de sulcos, presença de revestimento, gravações, odor
característico ou outras que permitam identificar as amostras;
V - para metodologias descritas em compêndios oficiais, no campo
“Referências Bibliográficas” do Certificado deve ser reportada a referência do
compêndio adotado com, no mínimo, o ano, o fascículo, a edição e a página. Quando
o compêndio utilizado for eletrônico, dispensa-se a informação do número da página;
e
VI - para metodologias não descritas em compêndios oficiais, no campo
“Referências Bibliográficas” do Certificado deve ser reportado o código de
identificação da metodologia analítica adotada, bem como o código de identificação
do respectivo Relatório de Validação.
Art. 31 O Certificado do Estudo de Perfil de Dissolução Comparativo deve
obedecer aos seguintes critérios:
I - no campo “Especificação do Método de Quantificação”, além das
especificações do método, deve ser reportado o critério de aceitação do ensaio;

II - para metodologias descritas em compêndios oficiais, no campo

“Referências Bibliográficas” do Certificado deve ser reportada a referência do
compêndio adotado com, no mínimo, o ano, o fascículo, a edição e a página. Quando
o compêndio utilizado for eletrônico, dispensa-se a informação do número da página;
e
III - para metodologias não descritas em compêndios oficiais, no campo
“Referências Bibliográficas” do Certificado deve ser reportado o código de
identificação da metodologia analítica adotada, bem como o código de identificação
do respectivo Relatório de Validação.
CAPÍTULO IX
DAS DISPOSIÇÕES FINAIS
Art. 32 O Patrocinador do Estudo deve encaminhar à Anvisa o Certificado do
Estudo de Equivalência Farmacêutica e de Perfil de Dissolução Comparativo,
conforme modelos disponíveis no sítio eletrônico da Anvisa.
Art. 33 Devem estar à disposição da Anvisa e do Patrocinador do Estudo os
Protocolos e Relatórios dos Estudos de Equivalência Farmacêutica, Perfil de
Dissolução Comparativo, Validação e de Validação Parcial de Métodos Analíticos,
bem como os dados brutos e estatísticos da avaliação de cada ensaio com os
Medicamentos Teste e de Referência/Comparador.
Parágrafo único. É de responsabilidade do Centro Responsável pelo Estudo o
arquivamento de toda a documentação citada no caput do artigo.
Art. 34 Documentação e ensaios adicionais podem ser solicitados a qualquer
momento pela Anvisa para complementação da avaliação dos Estudos de
Equivalência Farmacêutica, Perfil de Dissolução Comparativo, Validação e
Validação Parcial de Métodos Analíticos.
Art. 35 Os Centros de Equivalência Farmacêutica devem observar as normas e
regulamentos técnicos em vigor.
Art. 36 Esta Resolução entra em vigor após 60 dias de sua publicação oficial.
Art. 37 Fica revogada a Resolução-RE nº. 310, de 1º de setembro de 2004.
DIRCEU RAPOSO DE MELLO

ANEXO I
REQUISITOS PARA A VALIDAÇÃO PARCIAL DE MÉTODOS
ANALÍTICOS
(Revogado pela Resolução – RDC nº 166, de 24 de julho de 2017)
1. Os ensaios submetidos à validação parcial são classificados em quatro
categorias segundo sua finalidade, conforme Tabela 1. (Revogado pela Resolução –
RDC nº 166, de 24 de julho de 2017)
Tabela 1: classificação das categorias, segundo a finalidade dos ensaios:
Categoria Ensaios
Ensaios cuja finalidade é o doseamento do(s) ativo(s)

do(s) medicamento(s) em estudo.
I
Estão incluídos nessa categoria: doseamento (teor) e
uniformidade de doses unitárias.
Ensaios para quantificação de substâncias químicas

presentes em menor quantidade nos medicamentos
II testados.
Estão incluídos nessa categoria: quantificação de
impurezas e substâncias relacionadas.
Testes de desempenho (por exemplo: dissolução, perfil

III
de dissolução, liberação do ativo).
Ensaios de identificação da substância ativa em uma

IV
formulação, não sendo necessária sua quantificação.
2. Para cada categoria de ensaio, a respectiva metodologia será considerada

validada parcialmente, desde que avaliados o conjunto de parâmetros relacionados na
Tabela 2. (Revogado pela Resolução – RDC nº 166, de 24 de julho de 2017)
Tabela 2: parâmetros necessários para a validação parcial do método analítico,
segundo a categoria do ensaio:
Categoria II
Categoria Quantitativo ou Categoria Categoria
Parâmetro Ensaio
I Semi- III IV
limite
Quantitativo
Especificidade Sim* Não Não Sim Sim*

Linearidade Sim Sim Não Sim Não
Intervalo Sim Sim Não Sim Não
Precisão
Sim Sim Não Sim Não
Repetibilidade
Intermediária Sim Sim Não Sim Não
Limite de
Não Não Sim Não Não
detecção
Limite de
Não Sim Não Não Não
quantificação
Exatidão Sim Sim Não Sim Não
* O Centro deve solicitar o placebo ou adquirir cópia da documentação referente a

esse parâmetro realizado pelo patrocinador na validação do método.


CURSO DE FARMÁCIA
Aula PRÁTICA 10
Aula PRÁTICA: Dissolução 2 Aula PRÁTICA 10
Produto Acabado Sulfazina (Ativo: Sulfadiazina 500mg/comprimido)
2.1. Dissolução
2.1.1. Especificação: Cada un. apresenta resultado de dissolução maior ou igual a Q= 70%.
2.1.2. Procedimento:
2.1.3. Condições do Teste:
2.1.3.1. Meio de dissolução: Ácido clorídrico 0.1 M, 900 mL;
2.1.3.2. Aparelhagem: Pás, 75 rpm;
2.1.3.3. Tempo: 90 minutos;
2.1.4. Procedimento:
2.1.4.1. Adicionar o volume medido do meio de dissolução especificado na monografia do produto ao recipiente da
aparelhagem de dissolução.
2.1.4.2. Manter a temperatura do meio a 37 ± 0,5 °C, retirando o termômetro antes de iniciar a agitação.
2.1.4.3. Acoplar o aparato apropriado para o teste. 2.1.4.3.1. Sejam as pás ou cestas, de acordo com o especificado na
monografia de cada produto.
2.1.4.3.2. Colocar as amostras nos recipientes de dissolução apropriados conforme o aparato a ser utilizado (pás).
2.1.5. Preparo da amostra:

2.1.5.1. Após o teste filtrar, retirar uma alíquota do meio de dissolução e filtrar.
2.1.5.2. Recuperar o filtrado em béquer.
2.1.5.3. Retirar 1 mL do filtrado e transferir para balão volumétrico de 100 mL.
2.1.5.4. Completar o volume com hidróxido de sódio 0,1 M e homogeneizar.
2.1.5.5. Cada mL da amostra contém exatamente 5,55 µg de sulfadiazina.
2.1.6. Preparo do padrão:

2.1.6.1. Pesar 0,0555 g de sulfadiazina padrão e transferir p/ balão volumétrico de 100 mL.
2.1.6.2. Dissolver com hidróxido de sódio 0,1M e completar o volume com o mesmo solvente e homogeneizar.
2.1.6.3. Pegar 1 mL desta solução e transferir para balão volumétrico de 100 mL.
2.1.6.4. Completar o volume com hidróxido de sódio 0,1M e homogeneizar.
2.1.6.5. Medir as absorbâncias das soluções em 254 nm, utilizando uma solução de hidróxido de sódio 0,1 M para
ajustar o zero. Calcular a quantidade declarada de sulfadiazina dissolvida no meio, comparando as leituras obtidas com
a solução padrão, na concentração de 5.55 µg/mL, preparada no mesmo solvente.
2.1.6.6. Cálculos:
Dissolução =LA x Pp (mg) x 9000 x Potn (pd) x 100 = %
LP x 1 x 1000 x 500,0
89

2.1.6.6.1. Onde:
2.1.6.6.1.1. LA = Leitura da absorbância da amostra;
2.1.6.6.1.2. LP = Leitura da absorbância do padrão;
2.1.6.6.1.3. Pp = Peso do Padrão (mg);
2.1.6.6.1.4. Potn(pd) = Potência do padrão (decimal);
2.1.6.6.1.5. Dil A = Diluição da Amostra= 9000;
2.1.6.6.1.6. Dil P = Diluição do Padrão= 1000;
2.1.6.6.1.7. 500,0 = Concentração do produto por comprimido;
2.1.6.6.1.8. 1 = Tomada de ensaio (1 comprimido).
2.1.6.7. Cada unidade apresenta resultado maior ou igual a 75% (Q + 5%).
Se as unidades individuais apresentarem valores inferiores ao especificado 75% (Q+5%), realizar um segundo estágio
(Estágio E2), com mais 6 unidades.
O resultado será a média das 12 unidades testadas (Estágios E1 + E2). A média das 12 unidades é ≥ a 70% e nenhuma
unidade apresenta resultado inferior a 55% (Q – 15%); Se mesmo realizando o estágio 2 o resultado ainda fugir da
especificação, realizar um terceiro estágio (Estágio 3) com mais 12 unidades.
O resultado será a média das 24 unidades (Estágios E1 + E2+ E3). A media das 24 unidades é ≥ a 70%, não mais que duas
unidades apresentam resultados inferiores a 55% (Q – 15%) e nenhuma unidade apresenta resultado inferior a 45% (Q –
25%).
90


CURSO DE FARMÁCIA
Aula TEÓRICA 11
Aula TEÓRICA: Controle de Qualidade aplicado a Líquidos e Semi-Sólidos Aula TEÓRICA 11
91

CURSO DE FARMÁCIA
Aula PRÁTICA 11
Aula PRÁTICA: Controle de Qualidade aplicado a Líquidos e Semi-Sólidos Aula PRÁTICA 11
Teste Amostra (n.) Resultados Permitidos Obs
pH
Volume Médio
Viscosidade
Determinação de Índice
de Refração
Cor de Líquidos
92


CURSO DE FARMÁCIA
Aula Teórica 12
Aula Teórica: Métodos Indicativos de Estabilidade / Teste de Estresse Aula 12
93
OS ARTIGOS 13, 14 E 15 FORAM REVOGADOS PELA RESOLUÇÃO DE DIRETORIA COLEGIADA - RDC
Nº 171, DE 22 DE AGOSTO DE 2017 (Publicada no DOU nº 163, de 24 de agosto de 2017) que revisa a
aplicabilidade da Resolução da Diretoria Colegiada - RDC nº 53, de 4 de dezembro de 2015, para alterações pós-
registro e os prazos desta Resolução para produtos já registrados.


CURSO DE FARMÁCIA
Aula PRÁTICA12
Aula PRÁTICA: Métodos Indicativos de Estabilidade / Teste de Estresse Aula PRÁTCA 12
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95

CURSO DE FARMÁCIA
Aula Teórica 13 e 14
Aula Teórica: Validação Analítica Aula 13 e 14
96
Agência Nacional de Vigilância Sanitária - ANVISA
RESOLUÇÃO DA DIRETORIA COLEGIADA - RDC Nº 166, DE 24 DE JULHO DE 2017
(Publicada no DOU nº141, de 25 de julho de 2017)

Dispõe sobre a validação de métodos
analíticos e dá outras providências.
A Diretoria Colegiada da Agência Nacional de Vigilância Sanitária, no uso da
atribuição que lhe confere o art. 15, III e IV aliado ao art. 7º, III, e IV, da Lei nº 9.782,
de 26 de janeiro de 1999, e ao art. 53, V, §§ 1º e 3º do Regimento Interno aprovado nos
termos do Anexo I da Resolução da Diretoria Colegiada – RDC n° 61, de 3 de fevereiro
de 2016, resolve adotar a seguinte Resolução da Diretoria Colegiada, conforme
deliberado em reunião realizada em 11 de julho de 2017, e eu, Diretor-Presidente,
determino a sua publicação.
CAPÍTULO I
DAS DISPOSIÇÕES INICIAIS
Seção I
Objetivo
Art. 1° Esta Resolução estabelece critérios para a validação de métodos analíticos.
Parágrafo único. O não atendimento a qualquer critério disposto nesta Resolução
deve ser tecnicamente justificado e será objeto de análise pela Anvisa.
Seção II
Abrangência
Art. 2° Esta Resolução é aplicável a métodos analíticos empregados em insumos
farmacêuticos, medicamentos e produtos biológicos em todas as suas fases de produção.
§ 1º Os parâmetros de validação e seus respectivos critérios de aceitação devem
ser definidos de acordo com as características do analito e da natureza do método.
§ 2º Métodos analíticos aplicados aos produtos sob investigação utilizados em
ensaios clínicos devem ter sua adequabilidade demonstrada de acordo com esta
Resolução, conforme aplicável para cada fase de desenvolvimento clínico.
I - A utilização de abordagem alternativa deve ser tecnicamente justificada
baseada em referências científicas reconhecidas.
§ 3º Será admitida a utilização de abordagens alternativas para a validação de
métodos analíticos aplicados aos produtos biológicos, como ensaios biológicos e
imunológicos

§ 4º Estão excluídos desta Resolução os métodos microbiológicos, para os quais

deve ser apresentada justificativa técnica para a abordagem escolhida, baseada na
Farmacopeia Brasileira ou em outros compêndios oficiais reconhecidos pela Anvisa.
Seção III
Definições
Art. 3° Para efeitos desta Resolução, são adotadas as seguintes definições:
I.- amostra: quantidade representativa de insumo farmacêutico, produto
intermediário ou produto terminado, devidamente identificada, dentro do prazo de
validade estabelecido;
II.- analito: substância ou conjunto de substâncias de interesse que se pretende
identificar ou quantificar;
III.- caracterização de substância química: é o conjunto de ensaios que garante
inequivocamente a autenticidade e qualidade da substância, no que se refere a sua
identidade, pureza, teor e potência, devendo incluir dados obtidos a partir de técnicas
aplicáveis à caracterização de cada substância como, por exemplo, termogravimetria,
ponto de fusão, calorimetria exploratória diferencial, espectroscopia no infravermelho,
espectrometria de massas, ressonância magnética nuclear, análise elementar
(carbono/hidrogênio/nitrogênio), difração de raio X, rotação óptica, ensaios
cromatográficos, entre outras;
IV.- corrida analítica: conjunto de medições efetuadas em um grupo de amostras
em intervalo de tempo pré-determinado, sob as mesmas condições de repetibilidade, tais
como método, analista, instrumentação, local e condições de utilização;
V.- efeito matriz: efeito dos componentes da matriz na resposta analítica;
VI.- ensaio: operação técnica que consiste na determinação de uma ou mais
características de um dado insumo ou produto, de acordo com um método especificado;
VII.- ensaio limite: ensaios que permitem verificar se a quantidade do analito está
acima ou abaixo de um nível previamente estabelecido, sem o quantificar com exatidão;
VIII.- fator resposta: razão entre sinal analítico e concentração do analito;
IX.- fator resposta relativo: razão entre dois fatores resposta, que é usada como
correção no cálculo da concentração de uma substância quando essa é medida por meio
da resposta analítica de outra;
X.- gerenciamento da qualidade: é o que determina a implementação da "Política
da Qualidade", ou seja, as intenções e diretrizes globais relativas à qualidade,
formalmente expressa e autorizada pela administração superior da empresa;

XI.- impurezas: qualquer componente presente no insumo farmacêutico ou no

produto terminado que não seja o insumo farmacêutico ativo nem o(s) excipiente(s);
XII.- insumo farmacêutico: qualquer substância que compõe a formulação de uma
forma farmacêutica;
XIII.- insumo farmacêutico ativo (IFA): insumo farmacêutico que, quando
administrado a um paciente, atua como componente ativo, podendo exercer atividade
farmacológica ou efeito direto no diagnóstico, cura, tratamento ou prevenção de uma
doença ou ainda afetar a estrutura e funcionamento do organismo humano;
XIV.- matriz complexa: aquela que contém um número indefinido de substâncias
não monitoradas, que não podem ser obtidas sem a presença do analito;
XV.- matriz: composição que mimetiza a amostra sem a presença do analito;
XVI.- produtos sob investigação: medicamento experimental, placebo,
comparador ativo ou qualquer outro produto a ser utilizado no ensaio clínico;
XVII.- pureza cromatográfica: ausência de interferência no sinal cromatográfico
do analito;
XVIII.- pureza de pico: homogeneidade espectral de um pico cromatográfico,
indicativa de sua pureza cromatográfica, sendo que os critérios para concluir se existe
homogeneidade espectral e os parâmetros adotados para o cálculo da pureza são
definidos conforme previamente estabelecido para o software utilizado ou por meio de
avaliação técnica cientificamente embasada;
XIX.- relatório de validação: documento no qual os procedimentos, registros,
resultados e avaliação da validação são consolidados e sumarizados;
XX.- revalidação de método analítico: repetição parcial ou total da validação de
um método analítico para assegurar que esse continua cumprindo com os requisitos
estabelecidos;
XXI.- substância química de referência (SQR): substância ou mistura de
substâncias químicas ou biológicas com alto grau de pureza, cuidadosamente
caracterizada para assegurar sua identidade, qualidade, teor e potência incluindo-se
substância química de referência caracterizada e substância química de referência
farmacopeica;
XXII.- substância química de referência caracterizada (SQC): substância ou
mistura de substâncias químicas ou biológicas em que a identidade, a qualidade, a
pureza, o teor e a potência tenham sido assegurados por um processo de caracterização;
XXIII.- substância química de referência farmacopeica (SQF): substância ou
mistura de substâncias químicas ou biológicas estabelecida e distribuída por
compêndios oficiais reconhecidos pela Anvisa;

XXIV.- substância química de trabalho (SQT): substância ou mistura de

substâncias químicas ou biológicas utilizada na rotina laboratorial, padronizada a partir
de uma substância química de referência farmacopeica ou, na ausência dessa, a partir de
uma substância química de referência caracterizada, sendo rastreável à SQR utilizada
para a sua padronização;
XXV.- transferência de método: processo documentado que qualifica um
laboratório (unidade receptora) para o uso de um método analítico proveniente de outro
laboratório (unidade de transferência), assegurando que a unidade receptora possui
conhecimento e está apta para executar o método analítico de acordo com a finalidade
pretendida;
XXVI.- validação analítica: é a avaliação sistemática de um método por meio de
ensaios experimentais de modo a confirmar e fornecer evidências objetivas de que os
requisitos específicos para seu uso pretendido são atendidos;
XXVII.- validação parcial: demonstração, por meio de alguns parâmetros de
validação, que o método analítico previamente validado tem as características
necessárias para obtenção de resultados com a qualidade exigida, nas condições em que
é praticado; e
XXVIII.- verificação de sistema (system suitability): procedimento a ser realizado
previamente a uma corrida analítica para demonstrar que o sistema está apto para o uso
pretendido, sendo que os parâmetros desse procedimento devem ser definidos durante o
desenvolvimento e validação do método.
CAPÍTULO II
DAS DISPOSIÇÕES GERAIS
Art. 4° A validação deve demonstrar que o método analítico produz resultados
confiáveis e é adequado à finalidade a que se destina, de forma documentada e mediante
critérios objetivos.
Art. 5° A utilização de método analítico não descrito em compêndio oficial
reconhecido pela Anvisa requer a realização de uma validação analítica, conforme
parâmetros estabelecidos nesta resolução, levando-se em consideração as condições
técnico-operacionais.
Art. 6° Os parâmetros típicos a serem considerados para a validação dependem do
ensaio a ser realizado e estão dispostos no Quadro 1 do anexo I.
Art. 7° Os métodos analíticos compendiais devem ter sua adequabilidade
demonstrada ao uso pretendido, nas condições operacionais do laboratório, por meio da
apresentação de um estudo de validação parcial.

Parágrafo único. O disposto no caput exclui métodos gerais compendiais básicos

como medida de pH, perda por secagem, cinzas sulfatadas, umidade, desintegração,
entre outros, e os métodos analíticos descritos em monografias individuais compendiais
de insumos farmacêuticos não ativos.
Art. 8° A validação parcial deve avaliar, pelo menos, os parâmetros de precisão,
exatidão e seletividade.
§ 1º No caso de métodos analíticos destinados à quantificação de impurezas, a
validação parcial deve incluir o limite de quantificação.
§ 2º No caso de ensaio limite, em substituição aos parâmetros do caput, devem ser
avaliados os parâmetros de seletividade e de limite de detecção.
Art. 9° No caso de transferência de método entre laboratórios, esse será
considerado validado, desde que seja realizado um estudo de validação parcial nas
dependências do laboratório receptor.
§ 1º A transferência de método entre laboratórios com o mesmo sistema de
gerenciamento da qualidade pode ser realizada por meio de um estudo de validação
parcial, nos termos do art. 8º, ou pela avaliação da reprodutibilidade.
§2º Outra abordagem poderá ser aceita, mediante justificativa e apresentação de
protocolo e relatório de transferência, baseada em análise de risco e considerando a
experiência prévia, o conhecimento da unidade receptora, a complexidade do produto e
do método e as especificações, além de outros aspectos relevantes aplicáveis.
§3º Caso a transferência também utilize testes comparativos, a semelhança nos
resultados deverá ser comprovada por meio de ferramenta estatística.
§4º A documentação de transferência do método deve ser apresentada contendo a
cópia do relatório de validação do método transferido, como prova de que esse foi
originalmente validado em conformidade com normas e regulamentos específicos
aprovados/referendados pela Anvisa.
§5º No caso de transferência de métodos já aprovados pela Anvisa, deverá ser
enviada cópia do relatório de validação aprovado ou indicação do número de expediente
da petição na qual foi protocolada a versão final do referido relatório.
Art. 10. Uma revalidação de método analítico pode considerar as seguintes
circunstâncias:
I.- alterações na síntese ou obtenção do IFA;
II.- alterações na composição do produto;
III.- alterações no método analítico; e

IV.- outras alterações que possam impactar significativamente no método

validado.
Parágrafo único. Os parâmetros de validação a serem avaliados dependem da
natureza das alterações realizadas.
Art. 11 Deve ser realizada a verificação de sistema a cada corrida analítica.
Art. 12 Os documentos da validação e da validação parcial apresentados devem
descrever os procedimentos, os parâmetros analíticos, os critérios de aceitação e os
resultados, com detalhamento suficiente para possibilitar sua reprodução e, quando
aplicável, sua avaliação estatística.
Art. 13 O relatório de validação a ser protocolado, conforme resoluções de
registro e pós-registro, deve conter os dados e cálculos obtidos durante a condução da
validação analítica, bem como a abordagem estatística utilizada para a avaliação dos
dados.
§ 1º Os dados brutos relacionados ao parâmetro de seletividade devem fazer parte
do relatório mencionado no caput.
§ 2º Os dados brutos relacionados aos demais parâmetros devem estar disponíveis
na empresa para avaliação mediante solicitação da Anvisa.
CAPÍTULO III
DAS SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS DE REFERÊNCIA
Art. 14 Na validação de métodos analíticos, deverá ser utilizada Substância
Química de Referência Farmacopeica (SQF) oficializada pela Farmacopeia Brasileira,
preferencialmente, ou por outros compêndios oficialmente reconhecidos pela Anvisa.
§ 1º. Será admitido o uso de Substância Química de Referência Caracterizada
(SQC), mediante a apresentação de relatório de caracterização conclusivo para o lote em
estudo, incluindo as razões técnicas para escolha dos ensaios utilizados e os dados
brutos pertinentes.
§ 2º. A Anvisa e os integrantes do Sistema Nacional de Vigilância Sanitária
poderão requerer amostras da SQC para fins de avaliação do processo de caracterização
nas hipóteses do parágrafo anterior e, quando da necessidade de realização de análise
fiscal, deverá ser fornecida amostra da SQC para fins de realização dos testes
necessários.
Art. 15 O relatório de caracterização, a depender do analito, deve conter os dados
obtidos a partir de técnicas aplicáveis à caracterização de cada substância química
como, por exemplo, termogravimetria, ponto de fusão, calorimetria exploratória
diferencial, espectroscopia no infravermelho, espectrometria de massas, ressonância

magnética nuclear, análise elementar (carbono/hidrogênio/nitrogênio), difração de raio

X, rotação óptica, métodos cromatográficos, entre outras.
§ 1º. Além dos dados de caracterização, devem ser incluídas no relatório as
seguintes informações:
I.- número e validade do lote da substância utilizado na caracterização;
II.- denominação comum brasileira ou denominação comum internacional;
III.- n° CAS;
IV.- nome químico;
V.- sinonímia;
VI.- fórmula molecular e estrutural;
VII.- peso molecular;
VIII.- forma física;
IX.- propriedades físico-químicas;
X.- perfil de impurezas;
XI.- cuidados de manipulação e conservação, e
XII.- laudo analítico comprovando a identidade, teor e validade da SQC.
§ 2º. Para produtos biológicos, a caracterização do material/padrão de referência
deve ser realizada utilizando métodos do estado da arte apropriados.
Art. 16 Para gases medicinais, a verificação analítica de instrumentos e as
determinações analíticas devem ser conduzidas utilizando materiais de referência
rastreáveis, distribuídos por institutos de metrologia ou por órgãos reconhecidos como
produtores de materiais de referência certificados.
Parágrafo único. Na ausência de materiais de referência, podem ser utilizados
padrões internos produzidos de acordo com guias e registros bibliográficos.
Art. 17 Para produtos biológicos, os termos material/padrão substituem o termo
substância química nas definições de SQR, SQF, SQC e SQT.
Art. 18 Não é admitida a utilização de SQT para fins de validação de método
analítico.

CAPÍTULO IV
DOS PARÂMETROS DA VALIDAÇÃO ANALÍTICA
Seção I
Da Seletividade
Art. 19 A seletividade do método analítico deve ser demonstrada por meio da sua
capacidade de identificar ou quantificar o analito de interesse, inequivocamente, na
presença de componentes que podem estar presentes na amostra, como impurezas,
diluentes e componentes da matriz.
Parágrafo único. No caso de métodos cromatográficos, deve ser comprovada a
pureza cromatográfica do sinal do analito, exceto para produtos biológicos.
Art. 20 Nos métodos de identificação, deve ser demonstrada sua capacidade de
obter resultado positivo para amostra contendo o analito e resultado negativo para outras
substâncias presentes na amostra.
§1º Deve ser utilizada a SQR na comparação com a resposta obtida para o analito
nos termos do Capítulo III.
§2º Para demonstrar a seletividade dos métodos de identificação, os ensaios
devem ser aplicados a substâncias estruturalmente semelhantes ao analito, sendo o
critério de aceitação a obtenção de resultado negativo.
§3º Para insumos farmacêuticos ativos de origem vegetal e medicamentos que os
contenham, deve-se demonstrar a capacidade do método de distinguir o material de
interesse de outras espécies vegetais semelhantes, principalmente aquelas que possam
estar presentes como adulterantes ou substituintes.
§4º Para atingir o nível necessário de seletividade, pode ser necessária a
combinação de dois ou mais métodos analíticos de identificação.
Art. 21 Para métodos quantitativos e ensaios limite, a seletividade deve ser
demonstrada por meio da comprovação de que a resposta analítica se deve
exclusivamente ao analito, sem interferência do diluente, da matriz, de impurezas ou de
produtos de degradação.
§1° Para demonstrar ausência de interferência de produtos de degradação, é
necessário expor a amostra a condições de degradação em ampla faixa de pH, de
oxidação, de calor e de luz.
§2° Ficam isentos da demonstração descrita no §1° os seguintes casos:

I.- produtos para os quais já foi demonstrada adequação à resolução que

estabelece parâmetros para a notificação, identificação e qualificação de produtos de
degradação em medicamentos.
II.- métodos de desempenho;
III.- métodos não cromatográficos.
§3° A utilização de método com limitação técnica para seletividade, nos termos
do caput, apenas é aceita mediante justificativa técnica e aplicação conjunta de outro
método complementar.
Art. 22 Para gases medicinais, a seletividade deve ser demonstrada comparando-
se o resultado da leitura da amostra com a resposta da leitura da SQR nos termos do
capítulo III.
Parágrafo único. O valor máximo de uma possível interferência deve ser
justificado.
Seção II
Da Linearidade
Art. 23 A linearidade de um método deve ser demonstrada por meio da sua
capacidade de obter respostas analíticas diretamente proporcionais à concentração de
um analito em uma amostra.
Art. 24 Uma relação linear deve ser avaliada em toda a faixa estabelecida para o
método.
Art. 25 Para o estabelecimento da linearidade, deve-se utilizar, no mínimo, 5
(cinco) concentrações diferentes da SQR para as soluções preparadas em, no mínimo,
triplicata.
Parágrafo único. As soluções utilizadas para avaliação da linearidade devem ser
preparadas de maneira independente, podendo ser utilizadas soluções diluídas de uma
mesma solução mãe da SQR.
Art. 26 Todos os cálculos para a avaliação da linearidade devem ser realizados a
partir dos dados de concentrações reais e respostas analíticas individuais.
Art. 27 Para avaliação da linearidade, devem ser apresentados os seguintes dados:
I.- representação gráfica das respostas em função da concentração do analito;
II.- gráfico de dispersão dos resíduos, acompanhado de sua avaliação estatística;
III.- equação da reta de regressão de y em x, estimada pelo método dos mínimos
quadrados;

IV.- avaliação da associação linear entre as variáveis por meio do coeficientes de

correlação (r) e de determinação (r );
V.- avaliação da significância do coeficiente angular.
§ 1º A homocedasticidade dos dados deve ser investigada para a utilização do
modelo adequado.
§ 2º Nos testes estatísticos, deve ser utilizado um nível de significância de 5%
(cinco por cento).
§ 3º O coeficiente de correlação deve estar acima de 0,990.
§ 4º O coeficiente angular deve ser significativamente diferente de zero.
Seção III
Do Efeito Matriz
Art. 28 O disposto nesta seção se aplica a matrizes complexas.
Art. 29 O efeito matriz deve ser determinado por meio da comparação entre os
coeficientes angulares das curvas de calibração construídas com a SQR do analito em
solvente e com a amostra fortificada com a SQR do analito.
Parágrafo único. As curvas devem ser estabelecidas da mesma forma que na
linearidade para os mesmos níveis de concentração, utilizando, no mínimo, 5 (cinco)
concentrações diferentes em, no mínimo, triplicata.
Art. 30 O paralelismo das retas é indicativo de ausência de interferência dos
constituintes da matriz e a sua demonstração deve ser realizada por meio de avaliação
estatística adequada.
Parágrafo único. Deve ser adotado o nível de significância de 5% (cinco por
cento) no teste de hipóteses.
Seção IV
Da faixa de trabalho
Art. 31 A faixa de trabalho deve ser estabelecida a partir dos estudos de
linearidade, juntamente com os resultados de precisão e exatidão, sendo dependente da
aplicação pretendida.
Art. 32 Devem ser consideradas as seguintes faixas de trabalho:
I.- para teor: de 80% (oitenta por cento) a 120% (cento e vinte por cento);

II.- para uniformidade de conteúdo: de 70% (setenta por cento) a 130% (centro e
trinta por cento);
III.- para teste de dissolução: de -20% (menos vinte por cento) da menor
concentração esperada a +20% (mais vinte por cento) da maior concentração esperada a
partir do perfil de dissolução; e
IV.- para determinação de impurezas: do limite de quantificação até 120% (cento
e vinte por cento) da concentração no limite da especificação de cada impureza
individual;
V.- para determinação simultânea de teor e impurezas pelo procedimento de
normalização de área: do limite de quantificação (LQ) até 120% (cento e vinte por
cento) da concentração esperada da substância ativa.
§ 1º Faixas de trabalho maiores que as definidas no caput poderão ser utilizadas se
justificadas tecnicamente.
§ 2º Para gases medicinais, serão aceitas faixas de trabalho alternativas desde que
a abordagem para a escolha do intervalo seja justificada.
Seção V
Da Precisão
Art. 33 A precisão deve avaliar a proximidade entre os resultados obtidos por
meio de ensaios com amostras preparadas conforme descrito no método analítico a ser
validado.
Art. 34 A precisão deve ser expressa por meio da repetibilidade, da precisão
intermediária ou da reprodutibilidade.
Art. 35 A precisão deve ser demonstrada pela dispersão dos resultados,
calculando-se o desvio padrão relativo (DPR) da série de medições conforme a fórmula
"DPR=(DP/CMD)X100", em que DP é o desvio padrão e CMD, a concentração média
determinada.
Art. 36 As amostras para avaliação da precisão devem ser preparadas de maneira
independente desde o início do procedimento descrito no método.
Parágrafo único. No caso de amostras sólidas e semissólidas, não é aceita a
utilização de soluções diluídas de uma mesma solução mãe.
Art. 37 Quando a avaliação da precisão envolver contaminação da matriz com
substância em quantidade muito baixa que impossibilite a pesagem direta, pode ser
utilizada uma solução concentrada da substância, seguindo-se o procedimento descrito
no método analítico para extração e diluição da amostra.

§1° No caso de impurezas conhecidas ausentes ou presentes em concentração

menor que o limite da especificação na amostra, esta deve ser fortificada com
concentrações conhecidas do padrão de impurezas.
§2° No caso de impurezas desconhecidas, a amostra deve ser avaliada utilizando a
resposta do ativo acrescido à matriz na concentração correspondente ao limite da
especificação estabelecido para a impureza, desde que se considere o mesmo fator
resposta para impureza e para o ativo.
Art. 38 A determinação da repetibilidade deve obedecer aos seguintes critérios:
I - avaliar as amostras sob as mesmas condições de operação, mesmo analista e
mesma instrumentação, em uma única corrida analítica.
II - utilizar, no mínimo, 9 (nove) determinações, contemplando o intervalo linear
do método analítico, ou seja, 3 (três) concentrações: baixa, média e alta, com 3 (três)
réplicas em cada nível ou 6 (seis) réplicas a 100% (cem por cento) da concentração do
teste individualmente preparadas.
Art. 39 Os critérios de aceitação devem ser definidos e justificados de acordo com
os seguintes aspectos:
I - objetivo do método;
II - variabilidade intrínseca do método;
III - concentração de trabalho; e
IV - concentração do analito na amostra.
Art. 40 A determinação da precisão intermediária deve obedecer aos seguintes
critérios:
I.- expressar a proximidade entre os resultados obtidos da análise de uma mesma
amostra, no mesmo laboratório, em pelo menos dois dias diferentes, realizada por
operadores distintos; e
II - contemplar as mesmas concentrações e o mesmo número de determinações
descritas na avaliação da repetibilidade.
Art. 41 A reprodutibilidade deve ser obtida por meio da proximidade dos
resultados obtidos em laboratórios diferentes.
§1° A reprodutibilidade é aplicável em estudos colaborativos ou na padronização
de métodos analíticos para inclusão desses em compêndios oficiais, mediante testes
estatísticos adequados.
§2° O critério de aceitação para o desvio padrão relativo deve ser justificado
conforme preconizado no art. 39.

Seção VI
Da Exatidão
Art. 42 A exatidão de um método analítico deve ser obtida por meio do grau de
concordância entre os resultados individuais do método em estudo em relação a um
valor aceito como verdadeiro.
Art. 43 A exatidão deve ser verificada a partir de, no mínimo, 9 (nove)
determinações, contemplando o intervalo linear do método analítico, ou seja, 3 (três)
concentrações: baixa, média e alta, com 3 (três) réplicas em cada nível.
Art. 44 As amostras para avaliação da exatidão devem ser preparadas de maneira
independente, podendo ser utilizadas soluções diluídas de uma mesma solução mãe da
SQR.
Art. 45 Para a determinação da exatidão, deve ser utilizada a abordagem mais
adequada, de acordo com o método analítico em estudo:
I.- para IFA:
a) aplicar o método proposto utilizando substância de pureza conhecida (SQR);
b) comparar os resultados obtidos com aqueles resultantes de um segundo método
validado, cuja exatidão tenha sido estabelecida; ou
c) no caso de analito em matriz complexa, realizar análise pelo método de adição
de SQR no qual quantidades conhecidas de SQR são acrescentadas à amostra.
II.- para produto terminado:
a) aplicar o método proposto na análise de uma amostra, na qual quantidade
conhecida de SQR foi adicionada à matriz;
b) na indisponibilidade de amostras de todos os componentes do medicamento,
pode ser realizada a análise pelo método de adição de SQR, no qual quantidades
conhecidas de SQR são acrescidas à solução do produto terminado; ou
c) comparar os resultados obtidos com aqueles resultantes de um segundo método
validado.
III.- para impurezas:
a) aplicar o método de adição de padrão, no qual quantidades conhecidas de
impurezas ou produtos de degradação são acrescidas à amostra;
b) na indisponibilidade de amostras de certas impurezas ou produtos de
degradação, pode ser realizada a comparação dos resultados obtidos com um segundo
método validado e a utilização do fator resposta relativo ao IFA;

c) para impurezas desconhecidas, a exatidão deve ser avaliada comparando-se a

resposta da SQR do IFA ou de impureza conhecida, conforme o método proposto, em
uma faixa de concentração que contemple a faixa de trabalho do método, desde que seja
considerado o mesmo fator resposta.
Parágrafo único. Em todos os casos, a forma de cálculo das concentrações dos
analitos deve ser a mesma descrita no método analítico em questão.
Art. 46 A exatidão deve ser expressa pela relação percentual de recuperação do
analito de concentração conhecida adicionado à amostra ou pela relação entre a
concentração média, determinada experimentalmente, e a concentração teórica
correspondente, dada pela fórmula 1 do Anexo II.
Parágrafo único. Quando a exatidão é determinada a partir de um método
anteriormente validado, deve-se considerar, em substituição ao termo “concentração
teórica”, a concentração do analito determinada por meio desse.
Art. 47 Deve ser calculado o desvio padrão relativo (DPR) para cada
concentração.
Art. 48 Os critérios de aceitação para percentuais de recuperação e desvio padrão
relativo obtidos devem ser justificados conforme critérios preconizados no art. 39.
Seção VII
Do Limite de Detecção
Art. 49 Limite de detecção deve ser demonstrado pela obtenção da menor
quantidade do analito presente em uma amostra que pode ser detectado, porém, não
necessariamente quantificado, sob as condições experimentais estabelecidas.
Art. 50 A determinação do limite de detecção pode ser realizada por meio de
método visual, da razão sinal-ruído, baseado na determinação do branco ou em
parâmetros da curva de calibração, considerando-se as particularidades do método
analítico utilizado.
Art. 51 Para métodos visuais, o limite de detecção é determinado pela menor
concentração para a qual é possível constatar o efeito visual esperado.
Art. 52 Para métodos instrumentais, o limite de detecção pode ser determinado
pela razão sinal-ruído.
§1° O método utilizado para determinação da razão sinal/ruído deve ser descrito e
justificado.
§2° A razão sinal-ruído deve ser maior ou igual a 2:1.

Art. 53 Para a determinação baseada em parâmetros da curva analítica, o limite de

detecção pode ser calculado pela fórmula 2 do anexo II.
Art. 54 Nos casos em que um valor estimado para o limite de detecção é obtido
por cálculo ou extrapolação, essa estimativa deve ser confirmada conforme art. 52.
Seção VIII
Do Limite de Quantificação
Art. 55 O limite de quantificação é a menor quantidade do analito em uma
amostra que pode ser determinada com precisão e exatidão aceitáveis sob as condições
experimentais estabelecidas.
Art. 56 O limite de quantificação deve ser coerente com o limite de especificação
da impureza.
Parágrafo único. Para produtos adequados à resolução que estabelece parâmetros
para a notificação, identificação e qualificação de produtos de degradação em
medicamentos, o limite de quantificação deve ser menor ou igual ao limite de
notificação.
Art. 57 Para a determinação deste parâmetro deve ser seguido o mesmo
procedimento descrito no art. 53, sendo que a razão sinal/ruído deve ser no mínimo de
10:1.
Art. 58 Para a determinação baseada em parâmetros da curva analítica, o limite de
quantificação pode ser calculado pela fórmula 3 do anexo II.
Art. 59 Nos casos em que um valor estimado para o limite de quantificação é
obtido por cálculo ou extrapolação, essa estimativa deve ser confirmada conforme art.
57.
Art. 60 Devem ser testadas precisão e exatidão nas concentrações correspondentes
ao limite de quantificação.
Seção IX
Da Robustez
Art. 61 A robustez é um parâmetro tipicamente realizado no desenvolvimento do
método analítico que indica a sua capacidade em resistir a pequenas e deliberadas
variações das condições analíticas.
Parágrafo único. Caso haja susceptibilidade do método a variações nas condições
analíticas, essas deverão ser controladas por meio de precauções descritas no método.

Art. 62 No caso de métodos quantitativos, o impacto das variações propostas nos

resultados obtidos deverá ser avaliado com os mesmos critérios utilizados para a
exatidão.
Art. 63 No caso de métodos qualitativos, deve ser verificado se as variações
propostas interferem na resposta analítica.
Art. 64 Deve ser demonstrado o atendimento às características de verificação do
sistema.
Art. 65 A avaliação dos parâmetros descritos na Tabela 1 do anexo III deve ser
contemplada no relatório de validação.
§ 1° Parâmetros que sejam considerados relevantes para o resultado, de acordo
com as características do método, devem ser avaliados adicionalmente.
§ 2° A ausência da avaliação de qualquer uma das variações deve ser justificada.
CAPÍTULO V
DAS DISPOSIÇÕES TRANSITÓRIAS
Art. 66 Serão aceitas validações de método analítico em conformidade com a
Resolução RE nº 899/2003, desde que tenham sido finalizadas antes da vigência desta
resolução e as petições que as contenham tenham sido protocoladas em até 550
(quinhentos e cinquenta) dias corridos após a vigência desta resolução.
§1° Em caso da necessidade de execução e reapresentação de um ou mais
parâmetros da validação, desde que não seja necessária a apresentação de nova
validação, a empresa poderá seguir a Resolução RE nº 899, de 29 de maio, de 2003.
§2° Em caso da necessidade de execução e apresentação de uma nova validação, a
empresa deverá seguir esta resolução.
§3° Após o prazo estabelecido no caput, para produtos sob investigação, cuja a
validação do método analítico utilizado no desenvolvimento clínico tenha sido iniciada
antes da vigência da presente norma, serão aceitas, no momento do registro, as
validações analíticas realizadas de acordo com a Resolução RE nº 899, de 29 de maio,
de 2003.
CAPÍTULO VI
DAS DISPOSIÇÕES FINAIS
Art. 67 Documentação e ensaios adicionais podem ser solicitados a qualquer
momento pela Anvisa.

Art. 68 Todos os dados relevantes obtidos durante a condução da validação

analítica, bem como as fórmulas utilizadas para cálculo, devem ser protocoladas,
juntamente com a petição de interesse, para avaliação da Anvisa.
Art. 69 O descumprimento das disposições contidas nesta resolução constitui
infração sanitária, nos termos da Lei nº 6.437, de 20 de agosto de 1977, sem prejuízo
das responsabilidades civil e penal cabíveis.
Art. 70 Fica revogada a Resolução RE nº 899, de 29 de maio de 2003; o inciso
XXXI do art. 1º, o parágrafo único do art. 11 e o anexo I da Resolução RDC nº 31, de
11 de agosto de 2010.
Art. 71 Esta Resolução entra em vigor no prazo de 180 (cento e oitenta) dias
corridos contados a partir da data de sua publicação.
JARBAS BARBOSA DA SILVA JR.

ANEXO I
Quadro 1. Parâmetros a serem considerados na validação analítica.
Teste de Doseamento
Impurezas -dissolução (quantificação)
Parâmetro Avaliado Identificação
-uniformidade de conteúdo
Quantitativo Ensaio Limite
-potência
Exatidão não sim não Sim
Precisão Repetibilidade não sim não Sim
Precisão Intermediária não sim (1) não sim (1)
Seletividade (2) sim sim sim sim
Limite de Detecção não não (3) sim não
Limite de quantificação não sim não não (3)
Linearidade não sim não sim
Intervalo não sim não sim

(1)
Nos casos em que foi conduzida a reprodutibilidade, não é necessário conduzir
a precisão intermediária.
(2)
Nos casos de ensaios de identificação, pode ser necessária a combinação de dois
ou mais procedimentos analíticos para atingir o nível necessário de discriminação.
(3)
Pode ser necessário em alguns casos.
ANEXO II
(Republicado no DOU nº 156, de 15 de agosto de 2017)
Fórmula 1. Cálculo da exatidão.
ou
Em que: CA é a concentração experimental do analito e CTA é a concentração

teórica do analito adicionado
Fórmula 2. Cálculo do limite de detecção.
LD= 3,3.
IC
Em que: IC é a inclinação da curva de calibração, é o desvio padrão e pode ser

obtido de 3 formas:
I - a partir do desvio padrão do intercepto com o eixo Y de, no mínimo, 3 curvas
de calibração construídas contendo concentrações do analito próximas ao suposto limite
de detecção;

II - a partir do desvio padrão residual da linha de regressão;

III - a partir da estimativa de ruído proveniente da análise de um apropriado
número de amostras do branco.
Fórmula 3. Cálculo do limite de quantificação.
LQ = 10.
IC
Em que: IC é a inclinação da curva de calibração, é o desvio padrão e pode ser

obtido de 3 formas:
I - a partir do desvio padrão do intercepto com o eixo Y de, no mínimo, 3 curvas
de calibração construídas contendo concentrações do analito próximas ao suposto limite
de detecção;
II - a partir do desvio padrão residual da linha de regressão;
III - a partir da estimativa de ruído proveniente da análise de um apropriado
número de amostras do branco.
ANEXO III
Tabela 1. Condições para a avaliação da robustez do método.
Estabilidade das soluções analíticas
Preparo das Amostras Tempo de extração
Compatibilidade de filtros
Variação do pH da solução
Espectrofotometria Diferentes lotes ou fabricantes de
solventes
Variação do pH da fase móvel
Variação na composição da fase móvel

Cromatografia Líquida
Diferentes lotes ou fabricantes de
colunas

Temperatura
Fluxo da fase móvel
Diferentes lotes ou fabricantes de

colunas
Cromatografia Gasosa
Temperatura
Velocidade do gás de arraste
As variações a serem testadas deverão

Outras técnicas analíticas ser avaliadas criticamente e seus
resultados deverão ser apresentados

CURSO DE FARMÁCIA
Aula PRÁTICA 13 e 14
Aula PRÁTICA: Validação Analítica Aula PRÁTICA 13 e 14
ANOTE AQUI sua AULA PRÁTICA:
98

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS:
• ANVISA. Visalegis, acesso em: http://portal.anvisa.gov.br/legislacao

• Livro: Boas Práticas em Instalações e Projetos Farmacêutico. Botet,Jordi. ISBN: 8586214051, 2006.
• Farmacopeia Brasileira 5a. ed. Volume 1 http://portal.anvisa.gov.br/farmacopeias-virtuais
• Farmacopeia Brasileira 5a. ed. Volume 2 http://portal.anvisa.gov.br/farmacopeias-virtuais
• ICH, acesso em: http://www.ich.org/home.html
99

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CONTROLE DE QUALIDADE FÍSICO-QUÍMICO

Prof. Dr. José Lamartine Soares Sobrinho

Aula 01 Teórica: Boas Práticas de Laboratório (BPL) 1

Prática: Estudo de Caso BPL 01

Aula 02 Teórica: Farmacopéias. oas Práticas de Laboratório (BPL) 2

Prática: Estudo de Caso BPL 02

Aula 03 Teórica: Controle de Qualidade de Matéria-Prima (excipientes e IFA) 1

Prática: Aula em Laboratório: Métodos Gerais da Farmacopeia Brasileira 1

Aula 04 Teórica: Controle de Qualidade de Matéria-Prima (excipientes e IFA) 2

Prática: Aula em Laboratório: Métodos Gerais da Farmacopeia Brasileira 2

Aula 05 Teórica: Técnicas de Doseamento

Prática: Aula em Laboratório: Ensaio de doseamento 1

Aula 06 Teórica: Doseamento de Teor e Uniformidade de Conteúdo

Prática: Aula em Laboratório: Ensaio de doseamento 2

Aula 07 Teórica: Avaliação 1

Prática: Aprofundamento prático-teórico do assunto do módulo 1

Aula 08 Teórica: Controle de Qualidade de produto Sólido

Prática: Aula em Laboratório: Controle de Qualidade de produto Sólido

Aula 09 Teórica: Teste de Dissolução

Prática: Aula em Laboratório: Teste de Dissolução

Aula 10 Teórica: Equivalência Farmacêutica e Perfil de Dissolução Comparativo

Prática: Aula em Laboratório: Perfil de Dissolução

Aula 11 Teórica: Métodos Gerais aplicados a Líquidos e Semi-Sólidos

Prática: Aula em Laboratório: Métodos Gerais aplicados a Líquidos e Semi-Sólidos

Aula 12 Teórica: Estabilidade e Método Analítico Indicativo de Estabilidade (MIE)

Prática: Aula em Laboratório sobre Método Analítico Indicativo de Estabilidade (MIE)

Aula 13 Teórica: Validação Analítica (aula 1 de 2)

Prática: Aula em Laboratório: análise de parâmetros da validação

Aula 14 Teórica: Validação Analítica (aula 2 de 2)

Prática: Aula em Laboratório: análise de parâmetros da validação

Aula 15 Teórica: Avaliação 2

Prática: Aprofundamento prático-teórico do assunto do módulo 2

Conteúdos Programáticos a serem APRENDIDOS nesta aula:

• O que é Qualidade como definição?

• Aula dialogada com professor em sala de aula

Material para LEITURA:

Material para estudo, reflexão e exercício:

ANOTE AQUI sua AULA TEÓRICA:

O que é QUALIDADE de um PRODUTO FARMACÊUTICO?

Tabela. Definição de Qualidade

Setor da Produção produz o produto COM ou SEM qualidade

Setor do Controle de Qualidade analisa e atesta se há a qualidade mandatória no produto (ESPECIFICAÇÕES)

Qual é a RELAÇÃO do Setor de Controle de Qualidade com a QUALIDADE de um PRODUTO?

• Presta SERVIÇO a FABRICA (almoxarifado / produção) ao analisar as materias-primas e produtos acabados

• Presta SERVIÇO à GARANTIA DA QUALIDADE (qualidade industrial), PESQUISA E DESENVOLVIMENTO

Permite MELHORIA CONTÍNUA, EXCELÊNCIA OPERACIONAL, REDUÇÃO DE CUSTOS,

Qual é o papel do Controle de Qualidade na Política de Qualidade da empresa?

Boas Práticas de Fabricação = Sistema de Gestão da Qualidade mandatório para a ANVISA

Figura. Fluxograma da Política da Qualidade

Sistema de Gestão da Qualidade Total =

= o certo precisa ser REFORÇADO e as mudanças propostas

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