Padronizaçao

UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO DE JANEIRO
C.C.S. - FACULDADE DE FARMÁCIA

DEPARTAMENTO DE BIOTECNOLOGIA FARMACEUTICA
CONTROLE BIOLÓGICO E MICROBIOLÓGICO DE QUALIDADE DE

PRODUTOS FARMACÊUTICOS
(FFI402)
Tópico 2 - Padronização Biológica
Ana Luísa P. Miranda

[email protected]
Docentes: Ana Luisa P. Miranda

Gisele F. Passos
Robson Costa
Claudia P. Figueiredo
Padrões Internacionais de Substâncias Químicas e CQ
Biológicas para uso em CQ
✓ Obtenção
✓ Produção
✓ Uso em CQ PADRONIZAÇÃO BIOLÓGICA
Eficácia
❑ SUBSTÂNCIAS QUÍMICAS DE REFERÊNCIA (SQR) &
Inocuidade
❑ PADRÕES DE SUBSTÂNCIAS BIOLÓGICAS
COMO mencionado, os .... #Produtos Biológicos
✓ Misturas complexas não facilmente identificadas e caracterizadas

✓ Métodos específicos para atestar qualidade, segurança e eficácia
CQ - Requisitos obrigatórios relacionados à comprovação de segurança e

eficácia; determinação dos padrões de qualidade.
❑ Confirmação da eficácia terapêutica (margem entre dose ineficaz e dose tóxica – estreita)
❑ Falsificações/economia/aspecto legal
Considerando a situação em que o medicamento – ex. Então, como determinar o

teor de amostras desses
produto biológico – não consiste de substância definida
produtos
(pureza) que possa ser completamente caracterizada pelas
medicamentosos# ?
propriedades químicas ou físico-químicas
➢ Através da determinação da potência*
?
CQ
Determinação TEOR (atividade/efeito biológico) do medicamento
sobre um dado sistema biológico (Ensaio Biológico)
* Ensaio de Potência relativa
Quantificação/Estabelecimento de relações quantitativas
[dose/concentração/frequência] – [Resposta]
Fornecimento de respostas biológicas
ENSAIOS BIOLÓGICOS em um dado sistema biológico
Pressupõe o conhecimento
do tipo de resposta biológica
que se está validando
substância padrão COMPARAÇÃO - CONTROLE
substãncia de referência
“standard”
padrão de trabalho AMOSTRA X PADRÃO*
ELEVADO GRAU DE PUREZA

Analogia estrutural INTRODUZIDO PARA TESTES
Mecanismo de ação semelhante BIOLÓGICOS – USP X (1926)
Mesma entidade química - CQ
* PADRÃO BIOLÓGICO DE REFERÊNCIA; PADRÃO BIOLÓGICO INTERNACIONAL; SUBSTÂNCIA QUÍMICA DE REFERÊNCIA
ENSAIOS BIOLÓGICOS REATIVOS BIOLÓGICOS
Reativos físico-químicos Reativos Biológicos

-definidos e padronizados- Variabilidade/difícil definir/padronizar
Resultados idênticos/compatíveis Resultados (+) variabilidade

-diferentes laboratórios- -diferentes laboratórios-
Produto Biológico/Amostra
Sistema Biológico/Ensaio Biológico
Torna indispensável:
❑ Emprego de substâncias padrão (Substâncias

Químicas de Referência; Padrões Internacionais E como os padrões
de Substâncias Biológicas) adequadas para internacionais são
obtenção da potência relativa # obtidos/produzidos?
❑ Métodos estatísticos para os delineamentos
experimentais/análises dos resultados
* Variabilidade - Característica inerente ao reativo biológico # determinação do “TEOR” de forma indireta

MATERIAL CANDIDATO
PADRÕES DE SUBSTÂNCIAS BIOLÓGICAS
BASE DO ENSAIO BIOLÓGICO COMPRAÇÃO
AMOSTRA/PADRÃO
❖ PADRÃO
• quantidade disponível por longo período

• homogeneidade
• estável
• quantitativamente idêntico à substância teste
• um só composto - preferencialmente
❖ 1922 – antitoxina diftérica

❑ PADRÃO INTERNACIONAL DE REFERÊNCIA
❑ PREPARAÇÃO INTERNACIONAL DE REFERÊNCIA
❑ REAGENTES INTERNACIONAIS DE REFERENCIA
DEFINIÇÃO UI
♣
♣
Eritromicina
1988 – 8º Padrão Int.
(31 anos – 8 lotes)
HEPARINA
1958
2º Padrão Int.
2009
6º Padrão Int.
Num intervalo de
50 anos foram
desenvolvidos 4
lotes de padrão
internacional de
heparina
Exemplo:
WHO International Standard

HEPARINA 6th International Standard for Unfractionated Heparin
NIBSC code: 07/328
The 6th International Standard for Unfractionated Heparin, consists of ampoules,

coded 07/328, containing aliquots of freeze-dried heparin prepared from porcine
mucosa. This preparation was established as the 6th International Standard for
Unfractionated Heparin, by the Expert Committee on Biological Standardization of
the World Health Organization in 2009, with labelled potency of 2145 IU/ampoule.
5º Padrão Internacional de heparina de mucosa intestinal

suína (WHO 97/578), contendo 2.031 UI/ampola.
Ensaios Biológicos
Potência Heparina/CQ
❑ Ensaio da inibição da coagulação do plasma ovino (ICPO);

❑ Ensaio do tempo de tromboplastina parcial ativada (TTPA);
❑ Ensaio do anti-fator Xa;
❑ Ensaio do anti-fator IIa.
Vaccari SF et al Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2003;25(2):103-110

Melo, Ei et al - Heparin quality control in the Brazilian market: implications in the cardiovascular surgery. Rev Bras Cir Cardiovasc 2008; 23(2): 169-174
Programa de estabelecimento de Substâncias Químicas de
Referência Certificadas (SQRFB) – INCQS - FIOCRUZ
❖ O INCQS, a ANVISA e a FARMACOPEIA BRASILEIRA estão desenvolvendo

um programa de estabelecimento de Substâncias Químicas de Referência
Certificadas (SQRFB), com a colaboração de algumas universidades federais e
indústrias farmacêuticas.
❖ Até pouco tempo, a única opção para adquirir Substâncias Químicas de
Referência Certificadas era no mercado internacional a um alto custo, sem
considerar a demora do processo de importação. Atualmente, essas substâncias já
estão disponíveis para atender a demanda nacional e são distribuídas pelo INCQS,
que é o único Órgão Oficial responsável pelo seu fornecimento, a um custo
acessível, maior agilidade na aquisição e com padrão de qualidade similar às
Substâncias Químicas de Referência importadas.
❖ A utilização das SQRFB está respaldada oficialmente por Resoluções
publicadas pela ANVISA, obrigatórias em ensaios de controle de qualidade de
medicamentos.
Substâncias Biológicas de Referência (SBR)
❖ As substâncias biológicas de referências distribuídas pelo INCQS

são padrões de imunobiológicos (vacinas e soros) e de venenos de
animais peçonhentos (botrópico e crotálico).
❖ Esses padrões, estabelecidos após a realização de estudos

interlaboratoriais abrangem vacinas contra Raiva, Febre Amarela;
soros antitetânico e antidiftérico e venenos de serpentes dos gêneros
Bothrops e Crotalus.
❖ São utilizados nos ensaios de potência de soros e vacinas,

realizados com a finalidade de verificar a conformidade destes
produtos à legislação brasileira vigente.
❖ O INCQS envia esses padrões a laboratórios produtores nacionais

de imunobiológicos e laboratórios de controle da qualidade de países
da América Latina.
Substâncias Químicas de Referência (SQRFBs)
➢Disponíveis no momento em frascos de 400 mg (exceto Bromazepam,
Clonazepam, Cloridrato de Alfentanila e Etinilestradiol - frascos de
200mg; Cefalexina, Ceftriaxona Sódica e Cloridrato de Ciprofloxacino -
frascos de 500mg), e seus respectivos lotes correntes (atual março17).

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Tópico 2 - Padronização Biológica

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COMO mencionado, os .... #Produtos Biológicos

✓ Misturas complexas não facilmente identificadas e caracterizadas

CQ - Requisitos obrigatórios relacionados à comprovação de segurança e

Considerando a situação em que o medicamento – ex. Então, como determinar o

ELEVADO GRAU DE PUREZA

Reativos físico-químicos Reativos Biológicos

Resultados idênticos/compatíveis Resultados (+) variabilidade

Sistema Biológico/Ensaio Biológico

❑ Emprego de substâncias padrão (Substâncias

* Variabilidade - Característica inerente ao reativo biológico # determinação do “TEOR” de forma indireta

BASE DO ENSAIO BIOLÓGICO COMPRAÇÃO

• quantidade disponível por longo período

❖ 1922 – antitoxina diftérica

WHO International Standard

The 6th International Standard for Unfractionated Heparin, consists of ampoules,

5º Padrão Internacional de heparina de mucosa intestinal

❑ Ensaio da inibição da coagulação do plasma ovino (ICPO);

Vaccari SF et al Rev. Bras. Hematol. Hemoter. 2003;25(2):103-110

❖ O INCQS, a ANVISA e a FARMACOPEIA BRASILEIRA estão desenvolvendo

❖ As substâncias biológicas de referências distribuídas pelo INCQS

❖ Esses padrões, estabelecidos após a realização de estudos

❖ São utilizados nos ensaios de potência de soros e vacinas,

❖ O INCQS envia esses padrões a laboratórios produtores nacionais

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