Fenilcetonuria 2

Instituto Superior de Ciências de Saúde – Norte.
CESPU.
Fenilcetonúria.
Luís Filipe Pedrosa da Costa.

Nº 11787.
Projecto Tutorial. Bioquímica.

Índice:
1. Resumo.
2. Introdução.
3. Metabolismo da Fenilcetonúria (PKU).
4. Bases moleculares da Fenilcetonúria (PKU).
5. Manifestações bioquímicas da PKU.
6. PKU materna.
7. Causas genéticas da PKU.
8. Heterogeneidade de hiperfenilalaninanemia.
9. Diagnóstico PKU.
10. Tratamento PKU.
11. Bibliografia.
2
1. Resumo :
Neste trabalho é abordado o metabolismo da fenilcetonúria, tendo em conta

que esta doença é causada por deficiências na enzima fenilalanina
hidroxilase assim como também de deficiência da coenzima
tetrahidropterina.
Analisando o mecanismo enzimático do aminoácido fenilalanina e a sua

passagem a tirosina, percebe-se que este metabolismo interfere com vários
outros metabolismos do organismo.
Por outro lado, a genética também é inerente a esta doença, as mutações no

cromossoma 12 do cariótipo humano são causa de anormalidades ao
metabolismo da fenilalanina.
Passando pelos dois tipos de diagnostico possíveis, antes do nascimento e

depois deste (teste do pezinho). O recurso a testes de diagnóstico visa um
tratamento posterior no caso de um rastreio positivo, que também é
retratado neste trabalho.
3
2. Introdução:
Erros do metabolismo de aminoácidos,

defeitos metabólicos e desordens bioquímicas,
são causados frequentemente por genes
mutantes que resultam, geralmente em
proteínas anormais – provocando perdas de
actividade enzimática.
Sem nenhum tipo de tratamento estes defeitos do metabolismo resultam

invariavelmente em atrasos mentais ou em outras anormalidades, como
resultado da grande deposição de metabolitos.
Os processos metabólicos animais processam-se por etapas, e cada etapa é

assegurada pelo trabalho de enzimas específicas, que são o resultado de um
gene particular (“one gene - one enzime concept”). Se uma enzima não é
eficiente na sua tarefa, então poder-se-á estar na presença de uma doença.
Há um grande número de desordens do metabolismo de aminoácidos, de

entre os quais, a fenilcetonúria apresenta grande importância.
Muito embora 50 destas desordens estejam já descritas, muitas outras ainda
estão por descrever pois ocorrem com muito menor incidência (menos de
1/250 000).
Esta doença pode ser identificada por meio de diagnósticos pré-natal, (nos
primeiros dias de vida) e também tratada atempadamente (logo no primeiro
mês de vida) por intermédio de dietas empobrecidas em fenilalanina de
modo a que este aminoácido seja ingerido em quantidades muito reduzidas.
4
3. Metabolismo da Fenilcetonuria (PKU):
Em condições normais, o aminoácido fenilalanina passa a tirosina por
intermédio da enzima fenilalanina hidroxilase como demonstra a figura 1:
Figura 1:
Uma deficiência na fenilalanina hidroxilase resulta na
Fenilcetonuria (PKU).
Esta reacção dá-se na presença de O2 e da coenzima tetrahidropterina

(sintetizada pelo organismo). Mais especificamente, um átomo de oxigénio
molecular torna-se no grupo hidroxilo da tirosina e o outro átomo de
oxigeno molecular é reduzido a água (H2O).
No processo, a molécula de tetrahidrobiopterina é oxidada a

dihidrobiopterina. Por outro lado, a molécula de tetrahidrobiopterina é
regenerada a partir de dihidrobiopterina, sendo para este processo
necessário NADPH, figura 2.
Figura 2:
Reacções de biossíntese envolvendo aminoácidos e tetrahidrobiopterina.
5
4. Bases moleculares da Fenilcetonúria (PKU):
A fenilcetonúria (PKU) é uma doença
genética, autossómica recessiva, causada
pela ausência ou deficiência da enzima
hepática fenilalanina hidroxilase,
responsável pela transformação do
aminoácido fenilalanina no aminoácido
tirosina.
A fenilcetonúria é um dos erros do
metabolismo dos aminoácidos mais
frequente, como mostra a figura 3.
Figura 3:
Incidência de doenças relativas ao metabolismo de
aminoácidos.
(De notar que a doença cistinúria é a mais frequente.)
A fenilalanina hidroxilase é
deficiente na sua acção, por
outras palavras há um bloqueio
genético no processo
metabólico.
Como resultado desta
deficiência a fenilalanina
acumula-se no organismo,
convertendo-se em ácido
fenilpiruvico e em outros
metabolitos que são excretados
na urina dos doentes.
Figura 4:
Vias metabólicas da fenilalanina e tirosina e exemplo de três erros metabólicos. As
substâncias cujas concentrações estão aumentadas na fenilcetonúria estão demonstradas
a vermelho; a verde representam os bloqueios metabólicos.
6
O bloqueio da enzima leva a uma posterior deficiência no nível de tirosina,
com a consequente redução de melanina no organismo – albinismo.
Daí que, as crianças afectadas possuam cabelos com coloração loira/branca
e olhos e pestanas também brancos.
Em adição a este facto, zonas do cérebro que usualmente possuem
pigmentação (substantia nigra) podem também perder pigmentação.
Figura 5:
Indivíduos que possuem albinismo.
5. Manifestações bioquímicas da PKU:
A fenilalanina está presente em elevadas concentrações nos tecidos, no

plasma e na urina. Fenilactato, fenilacetato e fenilpiruvato normalmente
não são produzidos em grandes quantidades na presença da fenilalanina
hidroxilase. Quando esta enzima é afectada, estes metabolitos dão à urina
um odor característico.
Atrasos mentais, falhas na actividade

motora, problemas de expressão oral,
hiperactividade, tremores, microcefaleias
são os sintomas característicos da
fenilcetonúria. O doente com
fenilcetonúria não tratada apresenta atrasos
mentais logo no primeiro ano de vida e
indivíduos mais velhos possuem um
quociente de inteligência (Q.I.)
tipicamente baixo (figura ao lado).
7
Os doentes fenilcetonúricos possuem pigmentação deficiente, daí que a sua
pele seja muito clara, assim como os olhos. Este facto é devido à
hidroxilação da tirosina pela tirosinase, que representa o primeiro passo na
formação do pigmento melanina (esta reacção é inibida pelos elevados
valores de fenilalanina no organismo dos doentes).
Figura 6:
Mecanismos do metabolismo da fenilalanina em indivíduos normais e em pacientes
com fenilcetonúria.
6. PKU materna:
As crianças cujas mães são fenilcetonúricas,
possuem um risco elevado de desenvolverem atrasos
mentais, mesmo quando, as mães estão a seguir
dietas controladas no sentido de restringir a ingestão
de fenilalanina.
Afirma-se que a incapacidade de as mães produzirem um nível de tirosina

considerado normal para o feto no útero, pode resultar num crescimento
reduzido do cérebro do feto.
8
7. Causas genéticas:
As mutações no gene da fenilalanina hidroxilase resultam em deficiências

de actividade da mesma e em hiperfenilalaninanemia. Estas mutações
podem ocorrer em 1 dos 13 exões do cromossoma número 12 do cariótipo
humano; algumas mutações causam fenilcetonúria, outras causam
hiperfenilalaninanemia.
Este gene afectado chama-se PAH contem “instruções” para produzir a
enzima fenilalanina hidroxilase.
Portanto, considera-se a PKU um erro inato clássico do metabolismo,
resultante da ausência ou deficiência da enzima fenilalanina hidroxilase. A
hidroxilação da fenilalanina é uma etapa necessária, tanto na degradação
normal do esqueleto de carbono deste aminoácido, quanto na síntese de
tirosina.
Mutações diferentes tem efeitos diferentes na enzima, algumas mutações
transformam a sua forma, fazendo com que esta não reconheça a
fenilalanina. Outras mutações modificam a forma da enzima fazendo com
que ela trabalhe muito lentamente. Existem também mutações que alteram
a enzima de forma a deixá-la instável, acarretando a sua degradação.
Figura 7:
O cariótipo humano evidenciando os 23 pares de cromossomas característicos da
espécie humana.
9
8. Heterogeneidade da hiperfenilalaninanemia:
A hiperfenilalaninanemia pode ser também causada por deficiências nas

enzimas que sintetizam ou reduzem a coenzima tetrahidropteridina (BH4).
É importante distinguir as várias formas de hiperfenilalaninanemia, devido
aos seus tratamentos serem consideravelmente diferentes.
Por exemplo, uma pequena parte da PKU é o resultado de uma deficiência
tanto da dihidropteridina (BH2) reductase, como também da
dihidropteridina (BH2) sintetase. Estas mutações previnem a síntese de
BH4,e indirectamente aumenta o nível de fenilalanina, porque a fenilalanina
hidroxilase necessita de BH4 como coenzima.
A BH4 é também necessária para a tirosina hidroxilase e triptofano
hidroxilase, que catalizam reacções levando à síntese de
neurotransmissores, tais como a serotonina e catecolaminas.
9. Diagnóstico PKU:
• Neo-natal:
Testes de diagnóstico da fenilcetonúria são muito importantes porque a

doença é tratável por meio de uma dieta pobre em fenilalanina. Devido ao
leque de sintomas neo-natais, testes aos elevados níveis de fenilalanina no
sangue são necessários para a detecção desta doença – Teste do pezinho.
Figura 8:
Procedimento do teste de Guthrie (teste do pezinho).
10
Contudo, crianças fenilcetonúricas, à nascença possuem níveis de
fenilalanina normais, porque a mãe elimina este aumento no feto, pela
placenta.
Por isso, testes feitos à nascença podem ser falsos negativos. Um segundo
teste terá, neste caso de ser feito, após o bebe ter ingerido proteínas.
Os níveis normais de fenilalanina podem persistir até às primeiras 24 horas
de ingestão de proteínas. Normalmente, o leite da amamentação fornecido
durante 48 horas é suficiente para elevar o teor de fenilalanina sanguíneo
do bebe.
• Pré-natal:
A PKU clássica faz parte de uma família de doenças causadas por uma de
quarenta ou mais mutações no gene que codifica a fenilalanina hidroxilase.
A frequência de cada mutação varía dentro de uma população, e,
frequentemente, esta doença é duplamente heterozigótica, porque o gene
tem uma mutação diferente em cada um dos alelos.
Apesar desta complexidade, a maioria dos casos são causados por um
pequeno número de mutações – 6 a 10.O feto pode ser testado in-vitro para
se determinar se possui esta mutação.
11
10. Tratamento PKU:
• Enzima fenilalanina hidroxilase (PH):
A maioria das proteínas naturais contém fenilalanina, o que torna

impossível não exceder os níveis necessários ao tratamento de um
fenilcetonúrico.
Um tratamento óbvio seria injectar a enzima que degrada a fenilalanina

(fenilalanina hidroxilase) nos pacientes, o que não pode ser feito por um
método convencional de tratamento. Assim, como Bickel sugeriu, um ano
depois de ter identificado esta deficiência enzimática, deve-se remover da
dieta dos doentes o aminoácido fenilalanina. Provou-se, então que este
seria o método mais eficiente de tratamento da fenilcetonúria (PKU).
Se forem detectados precocemente os atrasos mentais podem ser

prevenidos fornecendo uma dieta pobre em fenilalanina.
Controlando os níveis de fenilalanina no sangue é possível evitar grandes
quantidades deste aminoácido e como tal, prevenir o atraso mental dos
doentes.
Os atrasos mentais observados em crianças fenilcetonúricas são mais

causados pelo aumento do nível de fenilalanina e/ou dos metabolitos, do
que pela deficiência de tirosina, já que este está presente em valores
adequados numa dieta normal.
Em pacientes com PKU a tirosina não pode ser sintetizada a partir da

fenilalanina e por isso este torna se num aminoácido essencial que tem de
ser fornecido na dieta alimentar.
Nota:
Mesmo com tratamento os pacientes mostram
quocientes de inteligência (Q.I.) relativamente baixos e
sintomas como ansiedade, isolamento e depressões são,
frequentemente, observados.
12
• Coenzima tetrahidropterina (BH4):
Restringindo os níveis de fenilalanina no organismo dos doentes não faz

com que se reverta esta situação de baixa produção de neurotransmissores,
provocando efeitos indesejáveis no Sistema Nervoso Central (SNC).
Terapias de reposição com o BH4 ou 3,4-dihidroxifenilalanina e 5-

hidroxitriptofano, (que são os produtos das reacções afectadas pelas
tirosina hidroxilase e triptofano hidroxilase, respectivamente) melhoram o
quadro clínico dos doentes nestas variantes de hiperfenilalanianemia,
apesar da resposta dos doentes ser imprevisível e em muitos casos
desapontante.
13
11. Bibliografia:
• Lippincott´s Illustrated Reviews: Biochemistry, third edition.

• Emery´s, Elements of Medical Genetics, eleventh edition.
• www.igm.min-saude.pt.
• www.sarah.br.
• http://images.google.pt/imgres?imgurl=http://www.ucm.es/info/
genetica/grupod/Genenzima/PKUREAC.JPG&imgrefurl
=http://www.ucm.es/info/genetica/grupod/Genenzima/Ge
nenzima.htm&h=257&w=484&sz=19&tbnid=M2kfTvU
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PT&start=9&prev=/images%3Fq%3Dfenilcetonuria%26s
vnum%3D10%26hl%3Dpt-PT%26lr%3D
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/query.fcgi?cmd=Retrieve&
db=pubmed&dopt=Abstract&list_uids=16601866&itool=
iconabstr&query_hl=1&itool=pubmed_docsum
• http://www.pahdb.mcgill.ca/
• http://www.masson.fr/masson/portal/bookmark;jsessionid=1492
1A319766B65286DE49EA3B2EF1CD.lbmastin3?Global
=1&Page=18&MenuIdSelected=106&MenuItemSelected
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0755-4982-101019-200601887-BIB6
• http://www.ygyh.org/pku/cause.htm
• http://www.ncbi.nlm.nih.gov/entrez/dispomim.cgi?cmd=entry&
id=261600
14
12. Anexos:
Figura 9:
Um sumario das doenças relacionadas com o metabolismo dos aminoácidos nos
humanos.
15

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3. Metabolismo da Fenilcetonúria (PKU).

4. Bases moleculares da Fenilcetonúria (PKU).

5. Manifestações bioquímicas da PKU.

7. Causas genéticas da PKU.

10. Tratamento PKU.

Neste trabalho é abordado o metabolismo da fenilcetonúria, tendo em conta

Analisando o mecanismo enzimático do aminoácido fenilalanina e a sua

Por outro lado, a genética também é inerente a esta doença, as mutações no

Passando pelos dois tipos de diagnostico possíveis, antes do nascimento e

Erros do metabolismo de aminoácidos,

Sem nenhum tipo de tratamento estes defeitos do metabolismo resultam

Os processos metabólicos animais processam-se por etapas, e cada etapa é

Há um grande número de desordens do metabolismo de aminoácidos, de

Esta reacção dá-se na presença de O2 e da coenzima tetrahidropterina

No processo, a molécula de tetrahidrobiopterina é oxidada a

5. Manifestações bioquímicas da PKU:

A fenilalanina está presente em elevadas concentrações nos tecidos, no

Atrasos mentais, falhas na actividade

Afirma-se que a incapacidade de as mães produzirem um nível de tirosina

As mutações no gene da fenilalanina hidroxilase resultam em deficiências

A hiperfenilalaninanemia pode ser também causada por deficiências nas

Testes de diagnóstico da fenilcetonúria são muito importantes porque a

• Enzima fenilalanina hidroxilase (PH):

A maioria das proteínas naturais contém fenilalanina, o que torna

Um tratamento óbvio seria injectar a enzima que degrada a fenilalanina

Se forem detectados precocemente os atrasos mentais podem ser

Os atrasos mentais observados em crianças fenilcetonúricas são mais

Em pacientes com PKU a tirosina não pode ser sintetizada a partir da

Restringindo os níveis de fenilalanina no organismo dos doentes não faz

Terapias de reposição com o BH4 ou 3,4-dihidroxifenilalanina e 5-

• Lippincott´s Illustrated Reviews: Biochemistry, third edition.

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