Revista de Cincias Farmacuticas Bsica e Aplicada

Journal of Basic and Applied Pharmaceutical Sciences

Rev Cinc Farm Bsica Apl., 2009;30(3):241-248 ISSN 1808-4532

Fitoterpicos: um mercado promissor

Departamento de Farmcia e Farmacologia, Universidade Estadual de Maring UEM, Maring - PR

Recebido 06/07/2009 / Aceito 25/03/2010

RESUMO Observa-se na Fitoterapia uma tendncia de contribuio efetiva sade da populao. Por consequncia, a padronizao de fitomedicamentos um pr-requisito para a garantia da qualidade, bem como para a constncia dos efeitos teraputicos e segurana do usurio. A validao de processo analtico deve garantir, atravs de evidncias experimentais, que o mtodo atenda s exigncias das aplicaes analticas, assegurando a confiabilidade dos resultados. Assim, os equipamentos e materiais de laboratrio devem ser devidamente calibrados e o analista qualificado. As substncias qumicas de referncia devem ser certificadas por compndios oficiais, como as Farmacopeias ou por outros cdigos autorizados pela legislao vigente. To importante quanto o desenvolvimento e validao de uma metodologia analtica o posterior estudo de estabilidade, a fim de garantir que o produto mantenha sua qualidade durante toda vida til. Para a obteno de registro de um medicamento fitoterpico dentro dos padres requeridos pela legislao faz-se necessrio, portanto, a realizao de diferentes testes para validao deste medicamento de forma a garantir sua segurana no uso, eficcia na utilizao e qualidade do produto. Palavras-chave: Fitomedicamentos. Validao. Padronizao. Sade pblica. INTRODUO As grandes fontes de biodiversidade so as florestas tropicais, localizadas em pases em desenvolvimento como o Brasil, detendo aproximadamente um tero da flora mundial. Porm, os pases desenvolvidos, como EUA, Japo e os europeus so os que mais manufaturam e comercializam produtos naturais. No desenvolvimento e produo de um fitomedicamento (FTM) os custos so elevados, como em qualquer medicamento aloptico, e estes pases investem montantes superiores aos pases em desenvolvimento como

Autor correspondente: Traudi Klein - Departamento de Farmcia e Farmacologia, Universidade Estadual de Maring - Av. Colombo, 5790 CEP. 87020-900, Maring - PR - Fone: +55 (44)3011-4816/Fax:3011-5050 e-mail:[email protected]

o Brasil. Neste processo de pesquisa e desenvolvimento (P&D) pode-se afirmar que, nos primeiros dez anos os custos esto todos vinculados pesquisa e desenvolvimento e no ao retorno dos investimentos. Esta situao s comea a mudar a partir do 11 ano, quando os custos com pesquisa e desenvolvimento caem e so desviados para custos de produo e vendas, chegando a ser zero aps 19 e 20 anos, quando comeam a surgir os lucros. Neste contexto, esperase que novos produtos possam ser desenvolvidos a partir de espcies nativas, por meio de compromissos institucionais (universidade e empresa), com a aplicao de recursos que garantam a atuao de especialistas das reas da Botnica, Biologia, Agronomia, Farmcia, Qumica e Medicina (Yunes et al., 2001; David et al., 2004; Netto et al., 2006). A biodiversidade e o potencial econmico da flora brasileira, desde 1886, j eram descritos em inventrios, testemunhando a sua riqueza em plantas produtoras de frutos alimentares, resinas, leos, gomas, aromas, e, principalmente, o potencial medicinal, podendo citar muitas espcies (Jacobson et al., 2005). No mercado de FTM, os investimentos em P&D so ainda incipientes no Brasil, estando restritos a um reduzido nmero de empresas. As informaes referentes ao total de capital requerido como investimento no setor ainda inconsistente. Como barreira institucional tem-se as normas e critrios para produo e comercializao de FTM no pas. Baseado no modelo europeu, os requisitos para obteno do registro como FTM referem-se comprovao da eficcia teraputica, da qualidade, tanto da matria-prima utilizada quanto do produto final, e estudos de toxicidade que definam o grau de risco do produto (Brasil, 2007a). O Brasil tem conhecimento cientfico sobre um percentual, ainda que baixo, das plantas destinadas ao uso medicinal e as empresas brasileiras tm capacitao necessria para gerar processos tecnolgicos, no entanto no possuem um corpo de P&D capaz de gerar inovaes na rea de FTM de forma contnua. Com o uso sustentvel da biodiversidade nacional, e um desenvolvimento de parcerias da Universidade com as empresas, alguns desafios podero ser suplantados para gerar novos FTM ticos para o Brasil. A tendncia observada para a Fitoterapia de participao cada vez mais intensa na assistncia sade da populao. Desta forma, no se pode prescindir da avaliao

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dos efeitos teraputicos de cada FTM, com base em estudos clnicos, conduzidos dentro de padres ticos e cientficos. Outro aspecto relevante a padronizao da manufatura de fitoterpicos para doses uniformes, atendendo aos critrios de qualidade inerentes aos medicamentos. Por conseqncia, a padronizao um pr-requisito para a constncia dos efeitos teraputicos e segurana do usurio de FTM (Sonaglio et al., 1986; David et al., 2004). O aumento no consumo de FTM pode ser associado ao fato de que as populaes questionam os perigos do uso irracional dos medicamentos alopticos associados a seus custos muitas vezes dispendiosos e procuram substitu-los pelo uso de plantas medicinais. A comprovao da ao teraputica, associada insatisfao da populao perante o sistema de sade, tem favorecido essa dinmica (Tomazzoni et al., 2006). O conhecimento atualizado das condies de sade e dos usurios de terapias disponibilizadas, no Brasil, torna-se ferramenta til para que diretrizes sejam traadas para melhorar a qualidade de vida da populao cujas aes devem ser estabelecidas na conquista desta meta (Nicoletti et al., 2007). A fitoterapia, por ser prtica tradicional de sade e j revelada em diversos estudos como de utilidade teraputica para uma parcela significativa da populao, poderia atender s vrias demandas cabendo aos governos assegurarem-lhe uma sustentabilidade (Tomazzoni et al., 2006). Assim, torna-se interessante discutir a situao atual dos FTM e a seriedade que se deve ter no seu desenvolvimento. FITOMEDICAMENTOS COM SEGURANA E EFICCIA QUALIDADE,

Buscando dar aos FTM tratamento semelhante aos medicamentos alopticos, encontram-se problemas inerentes sua prpria origem devido, principalmente, a complexidade de sua composio e a variabilidade na qualidade das drogas obtidas a partir de uma mesma espcie vegetal. Tal caracterstica est relacionada com os fatores referentes s condies do local de plantio, processo de coleta, manuseio e processamento da matria-prima. Desta forma, as drogas vegetais apresentam, frequentemente, variaes justificando a necessidade da padronizao desses produtos (Fischer, 2005). Os FTM podem ser to eficazes quanto os medicamentos produzidos com ativos oriundos de sntese qumica, por isso a transformao de uma planta num medicamento deve priorizar a preservao da integridade qumica dos princpios ativos e por consequncia, a ao farmacolgica do vegetal, garantindo a constncia da ao biolgica desejada. Para atingir esses objetivos, a produo de FTM requer, necessariamente, estudos prvios relativos aos aspectos botnicos, agronmicos, fitoqumicos, farmacolgicos, toxicolgicos, e de desenvolvimento de metodologias analticas (Toledo et al., 2003). H de se deixar claro que a qualidade dos FTM no obtida, simplesmente, por um laudo de anlise da matria prima vegetal favorvel, mas deve ser embasada na estrutura da produo, minuciosamente planejada, desde o cultivo at a fase de dispensao. Os requisitos de qualidade auxiliam neste processo aliados aplicao das

Boas Prticas de Fabricao e de Garantia de Qualidade, propiciando a obteno de matrias-primas vegetais e FTM de qualidade (Fischer, 2005). Entende-se por qualidade o conjunto de critrios que caracterizam tanto a matria-prima quanto o produto final. A eficcia dada pela comprovao, atravs de ensaios farmacolgicos pr-clnicos e clnicos, dos efeitos biolgicos preconizados. A segurana determinada pelos ensaios que comprovam a ausncia de efeitos txicos, bem como pela inexistncia de contaminantes nocivos sade (metais pesados, agrotxicos, microrganismos e seus produtos de degradao) (Brasil, 2007a). O avano teraputico dos FTM grande, pelo fato de associarem o conhecimento popular ao desenvolvimento tecnolgico nas diversas fases de industrializao, alicerados em pesquisas inerentes. Os extratos obtidos de plantas medicinais devem preservar os diversos componentes ativos, se caracterizando em um fitocomplexo. Esta manuteno busca garantir a ao farmacolgica especfica da espcie vegetal, lembrando que o isolamento de princpios ativos no reproduz obrigatoriamente o efeito do fitocomplexo. Plantas medicinais produzem diferentes substncias qumicas (alcalides, taninos, flavonides, saponinas, entre outros) e o fazem em diferentes propores, dependendo do habitat, da pluviosidade, do oferecimento de luz s plantas, das caractersticas dos solos, enfim, das caractersticas edafo-climticas, alm do seu potencial gentico. Algumas substncias qumicas so caractersticas de uma determinada espcie vegetal, servindo como parmetros para a sua caracterizao e identificao (Migliato et al., 2007; Gobbo-Neto & Lopes, 2007). Atualmente, a padronizao de fitoterpicos realizada com base no teor de uma substncia marcadora presente no extrato, indicando que se a mesma estiver presente em quantidade apropriada tambm os demais componentes estaro igualmente representados (David et al., 2004). Tal substncia no necessariamente apresenta a atividade farmacolgica esperada ou para a qual o extrato empregado. Os diferentes mtodos existentes para a padronizao fsico-qumica de fitoterpicos incluem, entre outros, tcnicas cromatogrficas como a cromatografia em camada delgada, que permitem a quantificao de componentes de interesse diretamente ou indiretamente, aps separao e extrao do cromatograma, seguida de determinao qumica ou fsico-qumica (Sonaglio et al., 1986). No entanto, esta metodologia considerada fora do estado da arte atual, principalmente pelo advento das tcnicas mais sensveis como cromatografias lquida e gasosa acopladas a espectrmetro de massas ou ressonncia magntica nuclear, entre outras. A tcnica acoplada CCD (cromatografia em camada delgada)-densitometria empregando placas de alta eficincia (HPTLC) tem sido utilizada em anlise de ativos de drogas vegetais e seus extrativos, tanto quali quanto quantitativamente. De acordo com o Guia para Validao de Mtodos Analticos e Bioanalticos, Resoluo RE n 899, de 29 de maio de 2003 (Brasil, 2003), a validao de processo analtico deve garantir, atravs de evidncias experimentais, que o mtodo atenda s exigncias das aplicaes analticas, assegurando a confiabilidade dos resultados.

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Para tanto, o mtodo deve ter definidos seus limites de deteco e de quantificao e apresentar preciso, exatido, linearidade, especificidade, reprodutibilidade, estabilidade e recuperao adequada anlise. Alm da legislao brasileira, RE n 899, de 29 de maio de 2003 (Brasil, 2003), outros documentos oficiais, tais como os descritos pelo ICH (International Conference on Harmonisation) Q2 (R1) (2005) descrevem os parmetros que devem ser avaliados para validao de um mtodo bioanaltico. Assim, os equipamentos e materiais devem ser devidamente calibrados e o analista qualificado. As substncias qumicas de referncia devem ser certificadas por organismos oficiais, como Farmacopeia Brasileira, Farmacopeia Americana ou por outros cdigos autorizados pela legislao vigente (Brasil, 2003). Um mtodo analtico abrange a determinao qualitativa, semi-quantitativa e/ou quantitativa de frmacos e outras substncias em produtos farmacuticos. J um mtodo bioanaltico a determinao quantitativa de frmacos e/ou metablitos em matrizes biolgicas, tais como sangue, soro, plasma e urina (Brasil, 2003). Produtos intermedirios (extratos vegetais) so considerados matrizes complexas, e podem ser tratados como nos bioanalticos, ou seja, sua composio to complexa quanto a composio das matrizes biolgicas. No entanto, quando do produto final, ou FTM, este deve apresentar nveis mais severos de aceitao para as anlises quantitativas, com determinao exata da sua composio. A determinao quantitativa de frmacos e/ou metablitos em matrizes biolgicas permite limites de aceitao maiores em relao aos mtodos analticos para controle de qualidade de frmacos, por exemplo, o desvio padro relativo deve ser menor ou igual a 15% para aceitar-se uma curva de calibrao, enquanto que para os mtodos analticos se aceita no mximo 5%. O coeficiente de correlao linear deve ser igual ou superior a 0,99 para mtodos analticos, enquanto que para os mtodos bioanalticos permite-se igual ou superior a 0,98 (Brasil, 2003). To importante quanto o desenvolvimento e validao de uma metodologia analtica que ser utilizada para quantificar os marcadores qumicos envolvidos na padronizao do FTM o posterior estudo de estabilidade da formulao para continuar mantendo os nveis da qualidade garantidos na sua manufatura. A estabilidade de produtos farmacuticos depende de fatores ambientais como temperatura, umidade e luz, e de fatores relacionados ao prprio produto como propriedades fsicas e qumicas de substncias ativas e excipientes farmacuticos, forma farmacutica e sua composio, processo de fabricao, tipo e propriedades dos materiais de embalagem (Brasil, 2005). A ANVISA disponibiliza um guia para realizao de estudos de estabilidade, contido na Resoluo n.1 de 2005 (Brasil, 2005), a qual contempla diretrizes para estudos de estabilidade acelerada, estabilidade de acompanhamento e estabilidade de longa durao, seja para medicamentos alopticos ou mesmo FTM. Estes estudos abrangem um conjunto de testes projetados para se obter informaes sobre a estabilidade de produtos farmacuticos visando definir seu prazo de validade e perodo de utilizao em embalagem e condies de armazenamento especificadas.

A estabilidade acelerada representa o estudo no qual a degradao qumica ou mudanas fsicas de um produto so aceleradas em condies foradas de armazenamento. A estabilidade de longa durao contempla um estudo projetado para verificar as caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas de um produto durante o prazo de validade esperado e, opcionalmente, aps seu vencimento. J na estabilidade de acompanhamento o estudo realizado aps o incio da comercializao do produto, para verificar a manuteno das caractersticas fsicas, qumicas, biolgicas e microbiolgicas, previstas nos estudos de estabilidade de longa durao (Brasil, 2005). O tempo de durao dos estudos varia de acordo com qual estudo est sendo realizado. Para o estudo acelerado, recomenda-se de 3 a 6 meses. Para o estudo de longa durao o tempo maior de 3 a 24 meses. Ambos contemplam os testes de doseamento, quantificao de produtos de degradao, dissoluo (quando aplicvel) e pH (quando aplicvel). No estudo de acompanhamento todas as anlises requeridas so realizadas a cada 12 meses (Brasil, 2005). Para os FTM a determinao de produtos de degradao um pouco mais complexa, considerando que a matria-prima destes medicamentos, extratos vegetais, contm centenas de substncias qumicas, sendo muitas destas no identificadas, tornando-se uma tarefa de difcil execuo. Os guias estabelecidos pelo ICH vo um pouco alm, abrangendo testes de fotoestabilidade tanto para a substncia ativa como para os produtos acabados, assim como para a avaliao destes estudos (ICH, 2003). Entre os vrios estudos para que um extrativo vegetal possa atingir a etapa clnica e mesmo o registro, a padronizao deste fundamental para que os lotes sejam uniformes e com qualidade e eficcia garantida. Um produto no atingir a qualidade necessria e a indstria no poder garantir a eficcia do FTM sem a padronizao j que desconhece a concentrao dos princpios ativos do produto. Com a resoluo da ANVISA, RDC 48/04 de 16/03/04, estabeleceu-se uma legislao especfica baseada em critrios para a garantia da qualidade em fitoterpicos exigindo a reprodutibilidade dos parmetros aceitveis para o controle fsico-qumico, qumico e microbiolgico dos fitoterpicos produzidos no Brasil, o que s pode ser alcanado se as empresas produtoras utilizarem-se de extratos padronizados de plantas. Para uma garantia da qualidade relativa a material botnico, no apenas os aspectos fsico-qumicos so importantes, mas tambm o microbiolgico, considerando o fato de que os materiais vegetais normalmente podem conter um grande nmero de propgulos de fungos e bactrias, pertencentes microbiota natural ou introduzidos durante a manipulao. Ainda, esta contaminao pode ser intensificada com o tempo e no somente comprometer o material em si, mas tambm o usurio (Migliato et al., 2007). Diversos so os estudos relativos qualidade microbiolgica de plantas medicinais e h especificao de nveis aceitveis de microrganismos nesses materiais vegetais. A especificao da OMS para contaminao por microrganismos aerbios totais de, no mximo, 5,0x107 UFC/g para materiais vegetais destinados ao uso na forma

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de chs e infuses e de, no mximo, 5,0x105 UFC/g para uso interno. J a contaminao por bolores e leveduras pode ser, no mximo, 5,0x104 UFC/g para materiais vegetais destinados ao uso na forma de chs e infuses e de, no mximo, 5,0x103 UFC/g para uso interno (Rocha et al., 2004; Zaroni et al., 2004). Para a obteno de registro de um FTM dentro dos padres requeridos pela legislao brasileira fazse necessrio, portanto, a realizao de diferentes testes para validao deste medicamento de forma a garantir sua segurana no uso, eficcia na utilizao e qualidade do produto, realizados por meio de diversos ensaios, de controle de qualidade, farmacolgicos, toxicolgicos, tecnolgicos, pr-clnicos, clnicos toxicolgicos e ensaios clnicos (Brasil, 2007a). ETAPAS NA PRODUO DE FTM O desenvolvimento de um fitoterpico padronizado agrega um valor tecnolgico no desenvolvimento da forma farmacutica contendo plantas medicinais, fugindo daquelas formas farmacuticas que contm apenas o material vegetal modo, alm de garantir a qualidade e eficcia do medicamento. O ponto de partida pode ser um levantamento bibliogrfico na literatura cientfica e popular enfocando a droga vegetal e suas propriedades qumicas e farmacolgicas. Atravs do levantamento bibliogrfico pode-se selecionar uma espcie por meio de pesquisa quimiotaxonmica (onde aspectos morfolgicos associados a identificao de grupos botnicos podem indicar a presena de determinados grupos qumicos que tenham atividade farmacolgica). Sequencialmente, coleta-se um espcime da planta preparase uma exsicata e faz-se a identificao botnica e o registro em um herbrio oficial (Toledo et al., 2003). Em paralelo, pode-se desenvolver uma pesquisa etnobotnica, a qual tratar da observao do uso popular de plantas para fins teraputicos nas diferentes sociedades. A seguir, remete-se o vegetal aos estudos botnicos, que tm por objetivo a identificao da espcie, que considera as suas caractersticas morfolgicas externas bem como as anatmicas, procurando destacar aquelas consideradas caractersticas da espcie. Para o estabelecimento de caractersticas botnicas comparativas que permitam detectar, durante o controle de qualidade, a presena de drogas e/ou espcies adulterantes. Uma grande dificuldade o oferecimento de matriaprima de qualidade pelos fornecedores. Antes da compra possvel conhecer-se o local de plantio/coleta do material vegetal a ser adquirido, bem como amostras de lotes podem ser solicitadas para avaliao. Caso no estejam de acordo com as especificaes, os respectivos fornecedores sero informados da impossibilidade da aceitao daquele lote, na tentativa de manter um bom padro de qualidade (Ogava et al., 2003; Toledo et al., 2003). Os estudos agronmicos visam otimizao da produo de biomassa e de constituintes ativos por meio de estudos edafo-climticos, de micropropagao, interrelaes ecolgicas, densidade de plantio, de melhoramento gentico da espcie, alm dos aspectos sanitrios de manejo e beneficiamento da espcie (Sonaglio et al., 2007). Os estudos fitoqumicos compreendem as etapas

de isolamento, elucidao estrutural e identificao de constituintes do vegetal, sobretudo aqueles originrios do metabolismo secundrio, responsveis, ou no, pela ao biolgica. importante o estabelecimento de marcadores qumicos, que so substncias qumicas caractersticas de determinada espcie vegetal, indispensveis ao planejamento e monitoramento das aes de transformao tecnolgica, bem como aos estudos de estabilidade dos produtos intermedirios e finais (Toledo et al., 2003; Sonaglio et al., 2007). Diversos so os grupos de metablitos secundrios produzidos pelas plantas medicinais e que podem ser os responsveis por suas atividades biolgicas. Dentre eles tem-se, por exemplo, os taninos, um grupo de substncias polifenlicas extensamente estudado. A avaliao da atividade biolgica inclui a investigao da atividade farmacolgica e toxicolgica de substncias isoladas, fraes obtidas ou extratos brutos da droga vegetal. Esses aspectos so fundamentais para a transformao de uma planta medicinal em medicamento fitoterpico, havendo a necessidade de estudos de desenvolvimento tecnolgico, no qual a validao do processo tecnolgico exige a conservao da composio qumica e, sobretudo, da atividade farmacolgica a ser explorada. Os mtodos analticos permitem a avaliao da qualidade do produto fitoterpico, garantindo, assim, a constncia de ao teraputica e a segurana de utilizao (Toledo et al., 2003; Sonaglio et al., 2007). Aqui se destaca a avaliao do teor de substncia ou grupo de substncias ativas e do perfil qualitativo dos constituintes qumicos de interesse, presentes na matria-prima vegetal, produtos intermedirios e produto final, empregando-se testes espectrofotomtricos, cromatogrficos, fsicos, fsico-qumicos ou qumicos, os quais devem possuir especificidade, exatido, preciso e tempo de rotina analtica, para que possam ser utilizados em estudos de estabilidade, permitindo, inclusive, a deteco de produtos oriundos da degradao de substncias ativas e/ ou de marcadores qumicos (Toledo et al., 2003; AntonelliUshirobira et al., 2004; Audi et al., 2004; Pelozo et al., 2008; Lopes et al., 2009a, b, c). Outros aspectos de qualidade a serem avaliados, sobretudo nas drogas de origem vegetal so a carga microbiana, a contaminao qumica por metais, pesticidas e outros defensivos agrcolas e a ocorrncia de material estranho, como terra, areia, partes vegetais, insetos e pequenos vertebrados (Brasil, 2004). FITOTERPICOS NA SADE PBLICA Terapias alternativas so prticas que visam a assistncia sade do indivduo, seja na preveno, tratamento ou cura, considerando-o como mente/corpo/ esprito e no um conjunto de partes isoladas. Seu objetivo diferente daqueles da assistncia aloptica, tambm conhecida como medicina ocidental, na qual a cura deve ocorrer atravs da interveno direta no rgo ou parte doente. H crescente interesse mundial pela utilizao dessas prticas alternativas dentre as quais se inclui a fitoterapia, e tal interesse devido a vrios fatores, tais como: elevado custo da assistncia mdica privada, elevado custo dos medicamentos alopticos e precariedade

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da assistncia prestada pelos servios pblicos de sade (Trovo et al., 2003). As plantas medicinais representam fator de grande importncia para a manuteno das condies de sade das pessoas. Somado a comprovao da ao teraputica de vrias plantas utilizadas popularmente, h o fato de que a fitoterapia representa parte importante da cultura dos povos, sendo parte de saberes utilizados e difundidos pelas populaes ao longo de vrias geraes. Estes fatores geralmente no so considerados pelos gestores de sade, na implantao da fitoterapia na ateno primria. O interesse por parte dos gestores municipais na implantao de programas para o uso de fitoterpicos na ateno primria sade muitas vezes aparece associado apenas concepo de que estes sejam uma opo para suprir a falta de medicamentos alopticos, j que na maioria das vezes so contabilizados os ganhos (em custos gerados) pela utilizao dos fitomedicamentos (Tomazzoni et al., 2006), no entanto, esta acertiva no verdadeira quando se trata da discusso da legislao (Brasil, 2007b). O Decreto n.5813 de 22 de junho de 2006, dispe sobre a Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos (Brasil, 2006a), e proporciona populao brasileira o acesso seguro, bem como o uso racional de plantas medicinais e fitoterpicos, promovendo o uso sustentvel da biodiversidade, o desenvolvimento da cadeia produtiva e da indstria nacional, ampliando as opes teraputicas aos usurios, com garantia de acesso a plantas medicinais, fitoterpicos e servios relacionados fitoterapia, na perspectiva da integralidade da ateno sade, considerando o conhecimento tradicional sobre plantas medicinais (Brasil, 2007b). Para estimular o desenvolvimento e consumo dos fitoterpicos o Decreto n.5813 (Brasil, 2006a) ainda incentiva o cultivo, a formao tcnico-cientfica, a formao e capacitao de recursos humanos para o desenvolvimento de pesquisas, tecnologias e inovaes em plantas medicinais e fitoterpicos, estabelecer estratgias de comunicao para a divulgao do setor de plantas medicinais e fitoterpicos. Para cumprir o proposto, promover a interao entre o setor pblico e a iniciativa privada, universidades, centros de pesquisa e organizaes no-governamentais na rea de plantas medicinais e desenvolvimento de fitoterpicos. A Poltica Nacional de Prticas Integrativas e Complementares no SUS, criada pelo ministrio da sade em 2006, cria grupos de trabalho multiinstitucionais, para tratar da Homeopatia, da Medicina Tradicional ChinesaAcupuntura, da Medicina Antroposfica e da Fitoterapia como prticas teraputicas, garantindo a integralidade na ateno sade pblica cuja implementao envolve justificativas de natureza poltica, tcnica, econmica, social e cultural. Esta poltica atende, sobretudo, necessidade de se conhecer, apoiar, incorporar e implementar experincias que j vm sendo desenvolvidas na rede pblica de muitos municpios e estados (Brasil, 2006b). As plantas medicinais representam fator de grande importncia para a manuteno das condies de sade das pessoas. Alm da comprovao da ao teraputica de vrias plantas utilizadas popularmente, a fitoterapia representa parte importante da cultura de um povo, sendo tambm parte de um saber utilizado e difundido pelas populaes ao longo de vrias geraes. No entanto estes fatores geralmente

no tm sido considerados pelos gestores locais de sade, na implantao do uso de fitoterpicos nos programas de Ateno Primria Sade. Um programa adequado de fitoterapia deve incorporar um conjunto de atitudes, valores e crenas que constituem uma filosofia de vida e no meramente uma poro de medicamentos fitoterpicos. Portanto, a implantao de determinadas polticas de sade depende de um conjunto de informaes essenciais, que possam subsidiar a construo da situao da sade local e a orientao do modelo de ateno (Tomazzoni et al., 2006). , portanto, indispensvel continuar o processo de formao de recursos humanos e lutar pelo estabelecimento de programas direcionados para a investigao cientfica e tecnolgica na rea, buscando solues na privilegiada biodiversidade brasileira, atravs da descoberta e desenvolvimento de fitoterpicos genuinamente nacionais e que possam atender aos interesses da poltica de sade para a fitoterapia (Simes & Schenkel, 2002; Brasil, 2004). Os avanos nas pesquisas de FTM em nvel farmacolgico, toxicolgico e molecular (receptores, enzimas, todo mecanismo de ao envolvido, seriam os alvos moleculares o estudo das bases moleculares, ou seja, de qual estrutura est envolvida na ao, leva a supor diferentes alvos bioqumicos a serem atingidos. Por exemplo, Hypericum perforatum, prescrito para distrbios psquicos, possui determinao qumica bem estabelecida e estudada. Estudos demonstraram que a hipericina e a pseudohipericina seriam as substncias responsveis pela ao, assim prope-se vrios mecanismos de ao, nisto constitui os efeitos moleculares) tm permitido constatar que estes apresentam um mecanismo de ao total ou parcialmente esclarecido. Sabe-se que, de uma maneira geral, as plantas possuem vrias substncias com efeitos similares, que agem no organismo de uma forma sinrgica atuando em uma associao de mecanismos em alvos moleculares diferentes (Yunes et al., 2001). A segurana de um medicamento, independente de sua origem, fundamental para a promoo da sade, e isto se aplica poltica pblica e so necessrios estudos toxicolgicos, estudos farmacocinticos pr-clnicos e clnicos para evitar reaes adversas aos medicamentos. necessrio que os medicamentos tenham qualidade, eficcia garantida e segurana, contribuindo para o sucesso teraputico. Os estudos de toxicologia pr-clnica devem indicar qual o grau de confiana a ser depositado em um medicamento a ser administrado espcie humana. Nos estudos de toxicidade aguda os animais so tratados uma nica vez com doses parceladas em perodo no superior a 24 horas. possvel evidenciar risco de intoxicaes agudas, inadvertidas ou no, e a forma de preven-las, assim os resultados obtidos do suporte escolha das doses para os demais testes de toxicidade. J na toxicidade com doses repetidas ou a longo prazo ou crnica, o produto administrado a intervalos regulares durante perodos variveis. A finalidade descobrir aes qualitativa ou quantitativamente diferentes produzidas pelo maior tempo de exposio do produto, permitindo medir a latncia para instalao dos efeitos txicos e o acmulo da droga no organismo (Lapa et al., 2007). Outros estudos de toxicidade de longo prazo envolvem dados sobre embriotoxicidade, fertilidade e capacidade produtiva, carcinogenicidade

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e mutagenicidade (Lapa et al., 2007). Todos visam garantir administrao segura ao ser humano, seja para medicamentos alopticos e/ou FTM. J os estudos farmacocinticos pr-clnicos servem para avaliar o destino do frmaco depois da administrao ao animal de experimentao. A velocidade e a intensidade de absoro, a distribuio no organismo, a afinidade pelos stios de ligao, as formas de metabolizao, a velocidade e os rgos responsveis por sua excreo do organismo so todos parmetros importantes para os estudos de eficcia e toxicidade. O seu conhecimento permite antecipar os efeitos txicos com administrao de doses repetidas e as interaes provveis com outros medicamentos, alm de permitir o clculo da freqncia de administrao necessria para manter estvel o seu nvel plasmtico. Essas informaes, alm de facilitarem a extrapolao espcie humana, permitem estabelecer, com mais fundamento, as bases iniciais da teraputica humana (Lapa et al., 2007). O papel regulador da ANVISA essencial para evitar que medicamentos ineficazes, nocivos e de m qualidade atinjam o mercado e acarretem problemas como intoxicaes, interaes com outros medicamentos, fracassos teraputicos, agravamento de enfermidades ou at mesmo a morte do paciente (Netto et al., 2006). O registro de medicamentos o instrumento que o Ministrio da Sade, no uso de sua atribuio especfica, determina a inscrio prvia do medicamento na ANVISA, pela avaliao do cumprimento de carter jurdicoadministrativo e tcnico-cientfico relacionada com a eficcia, segurana e qualidade destes produtos, para sua introduo no mercado e sua comercializao ou consumo (Netto et al., 2006). O registro de medicamentos tem validade de cinco anos e pode ser renovado por perodos iguais e sucessivos. A realizao de qualquer alterao, referente ao produto ou empresa, dever ser comunicada ANVISA e submetida nova anlise tcnica para aprovao. A legislao brasileira trata o registro de fitoterpicos com a mesma seriedade aplicada legislao dos medicamentos sintticos. Porm, ainda h vrias dificuldades para o controle de qualidade e a comprovao de segurana e eficcia dos fitoterpicos devido complexidade qumica dos derivados de drogas vegetais (Netto et al., 2006). Espera-se que, com a implementao da Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpicos, haja mais investimentos por parte do governo, como tambm por parte das indstrias, privilegiando a rica flora brasileira e os conhecimentos acumulados. A RDC n 48 de 16 de maro de 2004 prev, em seu anexo, a possibilidade de registro para determinadas plantas como medicamento fitoterpico tradicional, cujo uso estaria alicerado na tradio popular, sem evidncias, conhecidas ou informadas, de risco sade do usurio, sendo a eficcia validada atravs de levantamentos etnofarmacolgicos de utilizao e outras documentaes tecnocientficas. Tal possibilidade, contudo, no exclui a obrigatoriedade do certificado de Boas Prticas de Fabricao, que valida processos de produo, bem como no soluciona a maior parte dos problemas de impossibilidade de registros, j que vrios medicamentos no se encaixariam na possibilidade apresentada. H de se ressaltar, entretanto, que, este mercado de FTM que composto por produtos sem validao,

em termos de qualidade, eficcia e segurana no uso, so comercializados conjuntamente a produtos certificados, com elevado valor agregado. Considerando, ainda, a grande assimetria de informaes classe dispensadora resta a possibilidade do descrdito, da desconfiana a esses produtos, relegando-os a segunda posio em tratamentos de doenas, classificando-os ainda como produtos de terapia alternativa (Brasil, 2007a). O farmacutico comunitrio possui especial relevncia na busca do uso racional das plantas medicinais, devendo se comprometer com a utilizao correta do medicamento, pela orientao sanitria e pelo fornecimento de informaes sobre o produto aos usurios. Igualmente cabe a este profissional enfatizar aos usurios que todo FTM um medicamento, estimulando a notificao de eventuais reaes adversas e valorizar a necessidade da farmacovigilncia desses produtos (Soares et al., 2003). Como forma de instruir a prescrio e a orientao dos produtos farmacuticos pelos profissionais da sade importante a organizao de cursos introdutrios gerais sobre a fitoterapia e treinamentos especficos sobre os produtos padronizados (Ogava et al., 2003). CONSIDERAES FINAIS A idia primordial na indicao do uso de FTM na medicina humana no substituir medicamentos registrados e j comercializados, mas sim aumentar a opo teraputica para os profissionais da sade. A oferta de FTM registrados, com espectro de ao adequado e com indicaes teraputicas definidas, conta com a segurana de um medicamento padronizado e com eficcia garantida. AGRADECIMENTOS Os autores agradecem a CAPES (Coordenao de Aperfeioamento de Pessoal de Nvel Superior) pelo apoio financeiro, INCT_if, CNPq, Fundao Araucria e Programa de Ps-Graduao em Cincias Farmacuticas da Universidade Estadual de Maring. ABSTRACT
Phytomedicines: a promising market

There is an observable trend towards phytotherapy making a recognized effective contribution to public health. Consequently, the standardization of phytomedicines is a prerequisite for quality assurance and to ensure the consistency of therapeutic effects and safety of the user. Analytical method validation should ensure, through experimental testing, that the method meets the requirements of the analytical applications, ensuring the reliability of results. Thus, the equipment and laboratory materials must be properly calibrated and the analyst qualified. The chemical references must be certified by official compendia, such as pharmacopoeias or other officially accepted codes. As important as the development and validation of an analytical methodology is the stability study, performed to ensure that the product retains its quality throughout its shelf-life. Therefore, to register a herbal medicine

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in accordance with the legal standards, it is necessary to carry out various validation tests on the product, to ensure its safety, effectiveness and quality.
Keywords: Herbal medicines. Validation. Chemical standardization. Public health.

CMO, Schenkel EP, Gosmam G, Mello JCP, Mentz LA, Petrovick PR. Farmacognosia: da planta ao medicamento. 6 ed. Porto Alegre: Editora da UFRGS; 2007. Fischer DCH. Controle de qualidade de matrias-primas vegetais e produtos fitoterpicos. In: Gil ES, Orlando RM, Matias R, Serrano SHP. Controle fsico-qumico de qualidade de medicamentos. Campo Grande: Editora Uniderp, 2005. Gobbo-Neto L, Lopes NP. Plantas medicinais: fatores de influncia no contedo de metablitos secundrios. Qum Nova 2007; 30(2):374-81. ICH. International Conference on Harmonisation Quality guidelines. Stability. 2003. [cited 2008 nov 20]. Available from: http://www.ich.org. ICH. International Conference on Harmonisation Q2 (R1). 2005. Validation of analytical procesures: text and methodology. [cited 2008 nov 20]. Available from: http:// www.ich.org. Jacobson TKB, Garcia J, Santos SC, Duarte JB, Farias JG, Kliemann HJ. Influncia de fatores edficos na produo de fenis totais e taninos de duas espcies de barbatimo. Pesqui Agropecu Trop. 2005; 35(3):163-9.

REFERNCIAS Antonelli-Ushirobira TM, Yamaguti E, Uemura LM, Mello JCP. Controle de qualidade de amostras de Paullinia cupana H.B.K. var. sorbilis (Mart.) Ducke. Acta Farm Bonaerense 2004; 23(3):383-6. Audi EA, Toledo CEM, Santos FS, Bellanda PR, Alvesdo-Prado W, Ueda-Nakamura T, Nakamura CV, Sakuragui CM, Bersani-Amado CA, Mello JCP. Biological activity and quality control of extract and stem bark from Stryphnodendron adstringens. Acta Farm Bonaerense 2004, 23(3):328-33. Brasil. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Resoluo RE n. 899 de 29 de maio de 2003. Dispe sobre o guia para validao de processos analticos e bioanalticos. Braslia: Ministrio da Sade; 2004. Brasil. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RDC n. 48 de 16 de maro de 2004. Dispe sobre o registro de medicamentos fitoterpicos. Braslia: Ministrio da Sade; 2004.

Brasil. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. RE n. 1 de 29 de julho de 2005. Autoriza ad referendum, a publicao do Guia para a Realizao de Estudos de Estabilidade. Braslia: Ministrio da Sade; 2005.
Brasil. Ministrio da Sade. Agncia Nacional de Vigilncia Sanitria. Decreto n. 5813 de 22 de junho de 2006. Aprova a Poltica Nacional de Plantas Medicinais e Fitoterpico. Braslia: Ministrio da Sade; 2006a. Brasil. Ministrio da Sade. Secretaria de Ateno Sade. Departamento de Ateno Bsica. Poltica Nacional de Prticas Integrativas e Complementares no SUS - PNPICSUS / Ministrio da Sade, Secretaria de Ateno Sade, Departamento de Ateno Bsica. Braslia : Ministrio da Sade, 2006b. 92 p. (Srie B. Textos Bsicos de Sade). Brasil. Ministrio da Sade. Estrutura de mercado do segmento de fitoterpicos no contexto atual da indstria farmacutica brasileira. Braslia: Ministrio da Sade; 2007a. Brasil. Ministrio da Sade. Poltica nacional de plantas medicinais e fitoterpicos. Braslia: Ministrio da Sade; 2007b. David JPL, Nascimento JAP, David JM. Produtos fitoterpicos: uma perspectiva de negcio para a indstria, um campo pouco explorado pelos farmacuticos. Infarma 2004; 16(9-10):71-6. Elisabetsky E, Souza GC. Etnofarmacologia como ferramenta na busca de substncias ativas. In: Simes

Lapa AJ, Souccar C, Lima-Landman MTR, Godinho RO, Nogueira TCML. Farmacologia e toxicologia de produtos naturais. In: Simes CMO, Schenkel EP, Gosmam G, Mello JCP, Mentz LA, Petrovick PR. Farmacognosia: da planta ao medicamento. 6 ed. Porto Alegre: Editora da UFRGS; 2007.
Lopes GC, Bruschi ML, Mello JCP. RP-LC-UV Determination of proanthocyanidins in Guazuma ulmifolia. Chromatographia 2009a; 69:S175-81. Lopes GC, Rocha JCB, Almeida GC, Mello JCP. Condensed tannins from the bark of Guazuma ulmifolia Lam. (Sterculiaceae). J Braz Chem Soc. 2009b; 20(6):1103-9. Lopes GC, Sanches ACC, Toledo CEM, Isler AC, Mello JCP. Determinao quantitativa de taninos em trs espcies de Stryphnodendron por cromatografia lquida de alta eficincia. Rev Bras Cinc Farm. 2009c; 45(1):135-43. Migliato KF, Moreira RRD, Mello JCP, Sacramento LVS, Correa MA, Salgado HRN. Controle de qualidade do fruto de Syzygium cumini (L.) Skeels. Rev Bras Farmacogn. 2007; 17(1):94-101. Netto EM, Shuqair NSMSAQ, Balbino EE, Carvalho ACB. Comentrios sobre o registro de fitoterpicos. Rev Fitos. 2006; 1(3):9-17. Nicoletti MA, Oliveira-junior MA, Bertasso CC, Coporossi PY, Tavares APL. Principais interaes no uso de medicamentos fitoterpicos. Infarma 2007; 19(1/2):32-40. Ogava SEM, Pinto MTC, Kikuchi T, Menegueti VAF, Martins DBC, Coelho SAD, Marques MJNJ, Virmond JCS, Monteschio P, Daquino M, Marques LC. Implantao do

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programa de fitoterapia Verde Vida na secretaria de sade de Maring (2000-2003). Rev Bras Farmacogn. 2003; 13:58-62. Pelozo MIG, Cardoso MLC, Mello, JCP. Spectrophotometric determination of tannins and caffeine in preparations from Paullinia cupana var. sorbilis. Braz Arch Biol Technol. 2008; 51(3):447-51. Rocha LO, Soares MMSR, Corra CL. Anlise da contaminao fngica em amostras de Cassia acutifolia Delile (sene) e Peumus boldus (Molina) Lyons (boldo-doChile) comercializadas na cidade de Campinas, Brasil. Rev Bras Cinc Farm. 2004; 40(4): 521-7. Simes CMO, Schenkel EP. A pesquisa e a produo brasileira de medicamentos a partir de plantas medicinais: a necessria interao da indstria com a academia. Rev Bras Farmacogn. 2002; 12(1):35-40. Soares FC, Futuro D, Castilho SR. Uso racional das plantas medicinais. Informativo Ceatrim 2003; outubro. Sonaglio D, Petrovick PR, Bassani VL. Padronizao de extratos vegetais: extrato hidroalcolico de Achyrocline satureoides (LAM.) DC., compositae (Marcela):comparao entre cromatografia lquida de alta eficincia e cromatografia em papel/ultravioleta. Cad Farm. 1986; 2(1):55-74.

Sonaglio D, Ortega GG, Petrovick PR, Bassani VL. Desenvolvimento tecnolgico e produo de fitoterpicos. In: Simes CMO, Schenkel EP, Gosmam G, Mello JCP, Mentz LA, Petrovick PR. Farmacognosia: da planta ao medicamento. 6 ed. Porto Alegre: Editora da UFRGS; 2007.
Toledo ACO, Hirata LL, Buffon MCM, Miguel MD, Miguel OG. Fitoterpicos: uma abordagem farmacotcnica. Rev Lecta, Bragana Paulista 2003; 21(1/2):7-13.

Tomazzoni MI, Negrelle RRB, Centa ML. Fitoterapia popular: a busca instrumental enquanto prtica teraputica. Texto & Contexto Enferm. Florianpolis 2006; 15(1):115-21.
Trovo MM, Silva MJP, Leo ER. Terapias alternativas/ complementares no ensino pblico e privado: anlise do conhecimento dos acadmicos de enfermagem. Rev Latino - Am Enfermagem 2003; 11(4):483-9. Zaroni M, Pantarolo R, Abraho WSM, Fvero MLD, Correa Jnior C, Stremel DP. Qualidade microbiolgica das plantas medicinais produzidas no Estado do Paran. Rev Bras Farmacogn. 2004; 14(1):29-39. Yunes RA, Pedrosa RC, Fechinel Filho V. Frmacos e fitoterpicos: a necessidade do desenvolvimento da indstria e fitoterpicos e fitofrmacos no Brasil. Qum Nova 2001; 24(1):147-52.

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