QUIMICA FARMACEUTICA

DEFINIO ............................................................... 1 CLASSIFICAO DOS FRMACOS .................... 1 Origem dos frmacos ........................................ 1 Estrutura qumica ............................................... 1 Ao farmacolgica ........................................... 1 Fontes de Frmacos .......................................... 1 Fontes antigas do medicamento ........................ 1 Fontes modernas de medicamentos ................. 1 Prottipos ........................................................... 2 Propriedade biolgicas .... Error! Bookmark not defined.
Caractersticas da interao farmco-receptor ..... 2 Hidrofobicidade ..................................................... 2

GNESE DE FRMACO .......................................... 3 MODIFICAO MOLECULAR .............................. 3 Grupo farmacofrico .......................................... 3 Modificao de frmacos conhecidos................ 3 Processos gerais ............................................... 3
Associao molecular ........................................... 3

Processos especiais .......................................... 4

Fechamento ou abertura de anel .......................... 4 Formao de homlogos mais baixos ou mais altos ...................................................................... 4 Introduo de grupos metilnicos ......................... 5 Introduo de ligaes duplas .............................. 5 Introduo ou retirada de anel .............................. 5 Introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos ............................................................ 6 Substituio isostrica .......................................... 6 Latenciao .......................................................... 7

FRMACOS ANTIMICROBIANOS........................... 8 CLORAFENICOL ................................................... 8 TETRACICLINA ..................................................... 8 MACROLDEOS .................................................... 9 SULFAS ................................................................. 9 ANTIBITICOS B-LACTMICOS........................ 10 Penicilina .......................................................... 10
Penicilina semi-sinttica ..................................... 11 -lactamases................................. 11

Cefalosporina ................................................... 11 HIPNTICO E SEDATIVO ...................................... 13 SONO .................................................................. 13 Benzodiazepinas.............................................. 13

DEFINIO
Cincia que engloba inovao, descoberta, sntese ou modificao molecular, extrao, isolamento, identificao de substncias bioativas, bem como suas respectivas relaes entre estrutura qumica e atividade biolgica. Desenvolvimento de novos compostos, suas snteses e o estudo (no campo molecular) da relao entre a estrutura qumica e a atividade biolgica, para que se possam entender os diversos mecanismos do frmaco sejam eles teraputicos ou colaterais, assim como entender seu comportamento farmacocintico e fsicoqumico. CLASSIFICAO DOS FRMACOS Os frmacos podem ser classificados de diversas formas: de acordo com a estrutura qumica, a ao farmacolgica, e a ao sobre os sistemas fisiolgicos e como frmacos ou pr-frmacos, entre outros. Origem dos frmacos Inicialmente os frmacos eram obtidos de fontes naturais, principalmente de plantas; hoje h uma prevalncia de medicamentos de origem sinttica, o isolamento e identificao de molculas que exerce efeitos biolgicos variados. Estrutura qumica Os frmacos so agrupados em funo da estrutura de seus esqueletos de carbono, ou das suas classificaes qumicas (p.ex. esteroides, penicilinas e peptdeos). Mas, na qumica farmacutica esta classificao apresenta desvantagens, pois frequentemente os membros de um mesmo grupo exibem tipos diferentes de atividade farmacolgica. Por exemplo, os esteroides possuem atividades que so muito diferentes: a testosterona um hormnio sexual, a espironolactona, um diurtico e o cido fusdico um agente bactericida. Ao farmacolgica Os frmacos podem ser classificados de acordo com a natureza de seu comportamento farmacodinmico, por exemplo: diurticos, hipnticos, anestsicos, vasodilatadores. Esta classificao particularmente til para os mdicos e para fins didticos nas universidades. Fontes de Frmacos Essencialmente h trs tipos de fontes: 1. Naturais: Inorgnicos: enxofre, iodo, fosfato, clcio, sdio, magnsio, ferro, sais de bismuto.

Animais: hormnios como a insulina, leos de fgado de peixe, vitaminas A e E, sais biliares como precursores para hemissntese de esteroides, corticoides, hormnios sexuais. 2. Vegetais: Alcaloides, glicosdico cardiotnicos, algumas drogas anticancergenos, taxol. 3. Via sinttica: Fornece anlogos sintticos, cuja produo no depende de fornecimento botnico. 4. Origem intermediria: Produto de fermentao: vitaminas, antibiticos, aminocidos e resultantes de engenharia gentica: insulina recombinante. Fontes antigas do medicamento Antigamente acreditava-se que as doenas eram causadas por espritos maus, ou demnios, e que o nico meio de elimin-los era submeter habitao do demnio, o corpo do paciente, a muito desconforto e sofrimento; o demnio, no suportando os maus tratos, abandonaria o corpo do doente por causa da aparncia repugnante, tais como urina, fezes e plantas mal cheirosas. A base da maioria dos tratamentos consistia em drogas de origem vegetal e animal. Fontes modernas de medicamentos Aps a descoberta acidental da penicilina, os pesquisadores, comearam uma busca intensiva de novos antibiticos. Graas ao grande progresso da qumica orgnica a partir do fim do sculo passado, no arsenal teraputico predominam os frmacos de origem sinttica.

FORMAS QUIMICAS DO FRMACO

Frmacos so cidos de propriedades fsicoqumicas, tambm so usados na forma de sais. A modificao de propriedades fsico-qumicas, tais como solubilidade, estabilidade, fotossensibilidade e caractersticas organolpticas; Melhoramento da biodisponibilidade, mediante alterao da absoro. Reduo da toxicidade. Prottipos O composto-prototipo o primeiro derivado puro, identicado em uma srie congenere de novas substancias, bioensaiadas em modelo animais padronizados relacionados a patologia a ser tratada. Corresponde aquele composto promissor que exibe uma atividade farmacolgica til, mas ainda portador de efeitos secundrios indesejveis que no pode ser negligenciados. O prottipo representa um ponto de partida de onde incidir futuros estudos, e experimentos para refinamento da resposta biolgica, com ao teraputica desejada.

nos tecidos alvos interagem com os bioreceptores para desencadear a ao farmacolgica. Caractersticas da interao frmacoreceptor Depende de foras qumicas que se estabelecem entre as molculas do frmaco e a biofase. A intensidade das foras qumicas que se ligam o frmaco ao receptor proporcional intensidade da resposta farmacolgica. A polaridade de grupos substituinte ou funes qumicas desempenham papel preponderante nesta interao, pode ser medida experimentalmente e expressa atravs de parmetros fsico-qumicos especficos.

Figura 3: Receptor hipottico adrenrgico e as interaes em regies hidrofbicas, aninicas e de ligao de hidrogenio com a epinefrina.

Figura 1: (A) sulfamidocrisoidina; (B) sulfanilamida.

Figura 2: (A) Cloroquina; (B) cido nalidxico. O cido nalidxico prottipo da srie, foi primeiramente obtido como subproduto da sintese de cloquina nos anos 1950 ao 60.

Hidrofobicidade A atividade dos frmacos est relacionada com os mecanismos de absoro, distribuio e atividade intrnseca. Para que os frmacos atuarem necessrio que se dissolvam, atravessando a membrana biolgica e alcancem os seus stios de ao. Os frmacos so, em geral, cidos ou bases fracas cujas formas neutras e ionizadas se mantm em equilbrio quando em soluo. A forma neutra, mais lipossolvel, absorvida por difuso atravs das membranas e depende do seu coeficiente de partio. A forma ionizada absorvida por processo ativo e tem sua distribuio condicionada ao seu pKa e ao pH do meio Associao de frmacos a combinao de duas ou mais substancias ativa numa formulao. Com o objetivo de potencializar os efeitos por sinergismo. Suas vantagens so mesmo efeito teraputico com dose e RAM menores. Ex.: 50mg/kg do frmaco A mais 5mg/kg do frmaco B produzem o mesmo efeito e com menos reao adversas. Alivio dos sintomas enquanto o frmaco principal exerce seu efeito. Ex.: nas infeces respiratrias usa-se quimioterpico para curar e analgsico, anti-histamnico e descongestionante para aliviar os sintomas. Suas desvantagens so, que no permitem a flexibilidade de dosagem, e podem interferir com a identificao do agente etiolgico.

Propriedades biolgicas As propriedades biolgicas de um frmaco so determinadas por sua estrutura qumica. Pequenas variaes estruturais implicam grandes alteraes nas propriedades fsico-qumicas e biolgicas de uns determinados compostas qumicas. Para que os frmacos ajam preciso que sejam absorvidos, mas para serem absorvidos preciso que atravessem as barreiras biolgicas. Para atravessar as barreiras biolgicas preciso que se solubilizem. Atravs da corrente sangunea os frmacos se distribuem pelos diversos compartimentos do sistema biolgico e, 2

GNESE DE FRMACO
Os frmacos so introduzidos na teraputica pelos seguintes processos: acaso, triagem emprica, extrao de princpios ativos de fontes naturais, modificaes moleculares do medicamento conhecidos e planejamento racional. MODIFICAO MOLECULAR Figura 4: (A) Cocaina; (B) Benzocaina; (C) Procaina. As reas em destaque so os grupos farmacoforicos. o mtodo mais usado, constitui um desenvolvimento natural da qumica orgnica. Torna uma substncia qumica bem determinada e Modificao de frmacos conhecidos de ao biolgica conhecida, como modelo ou Frmacos usados podem ser usados como prottipo e da sintetizar e ensaios novos prottipos, a estratgia baseada na modificao compostos que sejam congneres homlogos ou molecular de frmacos existentes para produzir anlogos estruturais dos frmacos matriz. So compostos similares. A modificao molecular dois os objetivos deste mtodo: dessas molculas tem por objetivos preparar 1. Descobrir o grupamento farmacofrico; a novas molculas relacionadas quimicamente, de caracterstica molecular que d a ao forma a melhorar a atividade farmacolgica, farmacolgica ao medicamento. minimizar a toxicidade e obter a formulao que 2. Obter frmacos que apresentam sejam manipuladas pelos profissionais da sade e propriedades mais desejadas que o aceitas pelos pacientes. prottipo em potncia, especificidade, durao de ao, facilidade de aplicao Processos gerais ou administrao ou manejo, estabilidade e H dois processos gerais usados no mtodo da custo de produo. Efetuada na molcula prottipo, atravs da modificao: sntese apropriada de anlogos, dependem dos Associao molecular objetivos da pesquisas, tais objetivos podem querer atingir, no apenas melhoria da resposta Consiste na associao de anlogos mais biolgica, mas tambm modificaes na complexos do prottipo. Esses anlogos farmacocintica, ou ento minimizao dos efeitos incorporam caractersticas do composto. H trs colaterais indesejados que esto presentes nas tipos de associao: molculas prottipos, uma vez que a resposta Adio molecular: associao de grupamentos biolgica depende, no somente da forma como diferentes por foras fracas; os ligantes interagem com seu receptor, mas da totalidade das propriedades fsico-qumicas, como basicidade, lipofilixidade, distribuio eletrnica e tamanho molecular, entre outras. Grupo farmacofrico a primeira etapa do processo de otimizao da substncia prottipo. Essa identificao efetuada atravs de procedimentos sintticos, usando dados espectromtricos e cristalogrficos, e computacionais. Seguindo identificao e a preservao do farmacofrico, pe-se em prtica um processo de modificao molecular nas substncias prottipos, para valorizar as propriedades farmacocintico-farmacodinmicas consideradas importantes para o alcance da resposta biolgica desejada.

Figura 5: (A) Difenidramina; (B) 8-cloroteofilina; (C) Dimenidrinato. A associao de difenidramina e 8-cloroteofilina geram Dimenidrinato um anti-histamnico.

Replicao molecular: associao de grupamentos idnticos atravs de formao de ligao covalente, se a associao for de dois grupos, teremos duplicao molecular.

Figura 6: (A) Acetilcolina; (B) Succinilcolina. A Succinilcolina uma associao de duas molculas de Acetilcolina.

Hibridao molecular: associao de grupamentos, diferentes ou mistos atravs de formao de ligao covalente.

Figura 7: (A) cido saliclico; (B) paracetamol; (C) acetaminossalol. O Acetaminossalol a associao do cido saliclico e paracetamol.

Dissociao molecular: Consiste na sntese de anlogo cada vez mais simples do composto modelo. Eles so rplicas parciais ou virtuais do frmaco prottipo. Este prottipo geralmente um produto natural de estrutura qumica muito complexa

Processos especiais O mtodo da modificao molecular usa diversos processos especiais, que so agrupados em duas classes: 1. Alteraes que aumentam ou diminuem as dimenses e a flexibilidade de uma molcula; 2. Alteraes das propriedades fsicas e qumicas atravs da introduo de novos grupos ou substituio de determinados grupamentos por grupos diferentes. A primeira classe compreende processos como: Fechamento ou abertura de anel; Formao de homlogos mais baixos ou mais altos; Introduo de ligaes duplas; Introduo, retiradas ou substituio de grupos volumosos; A segunda classe inclui: Substituio isostrico; Mudana de posio ou orientao de determinados grupos; Introduo de grupos alquilantes; Modificao visando inibio ou promoo de estados eletrnicos. Fechamento ou abertura de anel So muito exploradas nas snteses de anlogos quando se visa intensificao da potncia farmacolgica. H vrios exemplos de novos frmacos planejados, seja por fechamento ou abertura de anel. Ex.: o fechamento do anel reala a atividade anorexgena na fenmetrazina.

Figura 10: (A) Efredina; (B) Fenmetrazina.

Figura 8: (A) Cocana; (B) Benzocana; (C) Procana; (D) Tetracana; (E) Butetamina.

Figura 11: (A) estradiol; (B) Dietilestilbertrol.

Figura 9: O processo de disjuno no mtodo da variao aplicada molcula do estradiol resultou no transdietilbestrol, que apresenta a mesma potencia estrognica que o seu prottipo estradiol e pode ser administrada por via oral.

Formao de homlogos mais baixos ou mais altos So facilmente formadas series alcnicas, polimetilnica e ciclopolimetilnicas de homlogos: A atividade aumenta regularmente, at atingir um valor mximo, sendo os membros mais altos quase ou totalmente inativos; A atividade aumenta irregularmente, atinge um valor mximo e em seguida diminui irregularmente;

A atividade aumenta (ou diminui) atinge um valor relativamente alto (ou baixo) e, permanece mais ou menos constante para alguns ou muitos membros superiores; A atividade alterna, sendo os membros que tm um nmero par de tomos de carbonos consistentemente mais ativo que os membros vizinhos que tm nmero mpar de tomo de carbono, ou vice-versa. A atividade se modifica, tendo os membros mais baixos um tipo e os mais altos e outro tipo de ao predominante.

Introduo de ligaes duplas Causam dois efeitos principais: modificando a estereoquimica do frmaco, podero dar origem os compostos de atividade diferente da apresentada pelo composto saturado. Alterando as propriedades fsico-qumicas, pode modificar a atividade biolgica. A introduo ou retirada de duplas ligaes, aumenta ou diminui a flexibilidade de uma molcula, de modo que pode favorecer o anlogo a um melhor ajustamento na interao com o receptor. Ex.: A introduo da dupla ligao na prednisolona confere-lhe uma potncia antiinflamatria trinta vezes maiores que a anloga hidrocortisona (cortisol).

Figura 15: (A) Hidrocortisona; (B) Prednisolona.

Figura 12: (A) Tiopental; (B) Barbital; (C) fenobarbital.

Introduo de grupos metilnicos Em cadeias e sistemas lineares, formando, homlogos lineares e cclicos, aumenta a dimenses, lipofilicidade das substncias. Provavelmente a introduo desses grupos promove a passagem atravs da membrana biolgica. Ex.: os efeitos da insero de grupamentos metilnicos numa srie de derivados 4-alquilresorcinis substitudos de propriedades antibacterianas. A introduo de um ou dois grupos CH2- no conteria a atividade antibacteriana. Esta atividade apenas observada com trs grupos CH2- alcanando um mximo quando coloca-se seis grupos de CH2-.

A hidrogenao das ligaes duplas planares em compostos orgnicos confere maiores dimenses. Se o frmaco insaturado estiver envolvido em ligaes de Van Der Waals com uma superfcie plana de um receptor, incapacitando o anlogo de e aproximar inadequadamente da superfcie receptora, a saturao poder enfraquecer tal interao acarretando perda da atividade. Ex.: o cido Z-cinmico, possui atividade reguladora do crescimento de plantas, enquanto que correspondente hidrogenado, o cido -fenilpropinico, inativo.

Figura 16: (A) cido -fenil-propinico (inativo); (B) cido Zcinmico (regulador do crescimento de plantas).

Figura 13: 4-Alquil-resorcinis

A substituio do tomo de enxofre no agente antipsicticos clorpromazina pelo grupo CH2CH2produz clomipramina, substncia de propriedade antidepressiva.

Introduo ou retirada de anel Tambm modifica as propriedades das substncias bioativas. O aumento das dimenses moleculares pela introduo de um anel pode ser extremamente til quando existe uma cavidade hidrofbica no stio receptor passvel de ser ocupada por aquele anel, fortalecendo, a energia de ligao e a seletividade do ligante. Ex.: a estrutura cristalina do domnio cataltico da fosfodiesterase cclica tipo quatro. Associada a inibidores especficos, demonstrou que a menor potencia do antidepressivo 3-(3,4-dimetoxi-fenil)butirolactam, em relao ao anlogo rolibram.

Figura 17: (A) 3-(3,4 dimetoxi-fenil) butirolactam; (B) Rolipram. Figura 14: (A) Clorpromazina (antipsicticos); (B) Clomipramina (antidepressivo).

Substituio do anel aromtico da adrenalina pelo sistema conjugado naftalnico, como observado no pronetalol, resulta em frmacos seletivos aos -receptores que possuem maior superfcie, capaz de formar mais interaes de Van Der Waals do que os -receptores.

do halognio. Os compostos alifticos contendo halognicos so mais reativos do que os aromticos.

Figura 20: (A) (2,6 Dicloro-fenil)-imidazolidin-2-ilideno-amina (Clonidina); (B) (3,4-Dicloro-fenil)imidazolidin-2-ilideno-amina.

Figura 18: (A) adrenalina (seletiva aos e -receptores); (B) pronetalol (seletivo aos -receptores).

Os grupos hidroxilas quando introduzidos em estruturas anlogas, diminuem a lipofilicidade e aumenta a solubilidade em gua, alm de proporcionar a possibilidade de formao das ligaes de hidrognio com o receptor.

Introduo, retirada ou substituio de grupos volumosos Esse processo usado para converter agonista em antagonista, e vice-versa. A diferena entre agonista e antagonistas a presena de grupos volumosos apolares nos antagonistas. A estratgia de introduzir grupos substituintes para formao de anlogos de substncia prottipos produz compostos com propriedades farmacodinmicas, farmacocinticas e toxicolgicas. A introduo de grupos metilas em uma substncia aumenta a lipofilicidade e reduz a solubilidade em gua. Esse fenmeno melhora a facilidade de absoro atravs das membranas biolgicas, mas dificulta sua liberao para a biofase. A introduo do CH3 em posio orto-antihistamnico-difenidramina, por causar impedimento estrico entre o tomo de hidrognio metlico e o par eletrnico do oxignio da cadeia lateral, restringe a livre rotao em torno da ligao C-O e provoca perda da atividade. Quando o CH3 est em posio para observa-se um aumento de potencia na ordem 3,7 em relao difenidramina.

Figura 21: (A) (Antagonista).

Isoprenalina

(agonista);

(B)

propanolol

Substituio isostrica Isosteros so compostos ou grupos de tomos que tm o mesmo nmero e disposio de eltrons. Ou seja, Issteros, so tomos, grupos de tomos, ons ou molculas cuja camada externa eletrnica semelhante. Ex.: -SH, -NH2 e CH3 so Issteros de OH, -S-, -NH- e CH2- so isosteros de O-. Biossteros so grupos de tomos ou substituintes que apresentam propriedades biolgicas similares da substncia prottipo. O termo bioisstero reservado ao grupo qumico que substitui outro grupo em uma molcula bioativa, desde que no comprometa a atividade farmacolgica. A substituio biosostrica do tomo do hidrognio pelo tomo de flor muito usada na preparao de anlogos.

Figura 19: (A) Difenidramina; (B) Anlogo difenidramina; (C) Anlogo p-metil-difenidramina.

o-metilFigura 22: Exemplos de Biossteros.

A obteno de anlogos pela introduo de halognios resulta em aumento do carter lipolifilico e diminuio da solubilidade em gua, assim como efetoras sobre a reatividade qumica, cuja intensidade depende da posio e natureza 6

Issteros clssicos So os abrangidos pela definio de Erlenmeyer, os representados na lei deslocamento de hidreto, os elementos de cada um dos grupos da

classificao peridica e equivalentes anelares como: -S-, e CH=CHIssteros no-clssicos Os que, substitudos numa determinada molcula, do origem a um composto com disposio estrica e configurao eletrnica semelhante s do composto matriz: exemplo de pares desses isosteros: H e F, -CO- e SO2-, -SO2NH2 e PO(OH)NH2 Latenciao A latenciao a transformao do frmaco de transporte inativo que, in vivo, mediante reao qumica ou enzimtica, libera a poro ativa no local de ao ou prximo dele. As formas obtidas pelo processo de latenciao so chamadas de pr-frmacos. Um exemplo de pr-frmaco bem conhecido a codena, derivada da morfina, que, no organismo, se converte em morfina para promover seus efeitos narcticos. O termo prfrmaco usado para descrever compostos que necessitam de biotransformao prvia para promover efeito farmacolgico.

A latenciao permite a reintroduo de frmacos antes descartados por suas propriedades indesejveis e o aprimoramento de novos frmacos antes que sejam lanados na teraputica. Consiste no processo de obteno de novos frmacos, a biotransformao ideal a que ocorre, nas proximidades do local de ao. Os mtodos mais usados de latenciao so esterificao e a amidificao. O processo de latenciao os frmacos ligados diretamente a transportadores no so hidrolisados por enzimas lisossmicas, dificultando a liberao da poro ativa. Nesse caso preciso introduzir agente espaante (grupo qumico intermedirio que se liga entre o frmaco e o transportador). Esses agentes espaantes permitem acesso maior e melhor das enzimas.

Figura 24: No caso dos 17--estradiol, a esterificao do grupo fenlico aumenta em 5 a 7 vezes a sua biodisponibilidade oral. Estrutura qumica de 17--estradiol (A) e seu pr-frmaco o (B) O-sacarinilmetil-17--estradiol.

Figura 23: Representao esquemtica do conceito de prfrmaco.

Ex.: a Levodopa, utilizada para o tratamento da sndrome de Parkinson, um pr-frmaco dos neurotransmissores dopamina. Como a dopamina muito polar (hidroflica) precisa atravessar a barreira hematoenceflica (BHE), mas como nesta barreira existe um sistema transportador de aminocidos, ele transporta a Levodopa. Quando a Levodopa consegue entrar no crebro, ela descarboxilada, formando a dopamina, frmacos ativo Alguns critrios devem ser considerados durante o planejamento do pr-frmaco: Existncia de grupos funcionais na molcula matriz capazes de sofrer derivatizao; Existncia de mecanismos ou sistemas nos organismos capazes de bioativar o pr-frmaco; Facilidade e simplicidade de sntese e purificao do pr-frmaco; Estabilidade qumica de pr-frmaco.

A Levodopa, pr-frmaco da dopamina, capaz de atravessar a barreira hematoenceflica e, no crebro, ser enzimaticamente convertido em dopamina, que atua na doena de Parkinson e outras afins. Entretanto, sabendo-se que a glutamiltransferase estava presente em grandes quantidades nos rins, pesquisadores dos Laboratrios Abbott, em 1979, desenvolveram o pr-frmaco -glutamildopamina. Estes convertem-se em dopamina, provocando a dilatao, preferencialmente, dos vasos sanguneos do rgo, efeito desejado no tratamento de hipotenso aguda, fase inicial do estado de choque, que compreende a incapacidade do sistema cardiovascular em suprir adequadamente oxignio e nutrientes para as clulas do organismo. Outro exemplo de frmaco de ao renal o antibacteriano acetil-L--glutamilsulfametoxazol, que requer duas etapas para a sua liberao: inicialmente, deve sofrer a ao da acilase para, em seguida, por meio da -glutamiltranspeptidase, liberar o sulfametoxazol.

Figura 27: (A) responsvel pela atividade antibitica do cloranfenicol.

Produtos de biotransformao do clorafenicol

Figura 25: Representao esquemtica da ao cataltica da acilase e -glutamiltranspeptidase sobre a (A) N-acetil-L-glutamilsulfametoxazol; para a liberao de (B) sulfametoxazol Figura 28: (A) stio de glicuronidao; (B) stio de reduo.

0FRMACOS ANTIMICROBIANOS
CLORAFENICOL Tambm chamado Levomicetina. pouco solvel em gua. A administrao oral contraindicada ou impraticvel. Apresenta dois centros quirais. A inativao se d por acetilao das hidroxilas, portanto eles devem estar livres para a substncia apresentar a atividade biolgica. A amina deve ser sempre secundria, se for terciria torna-se inativa. O clorafenicol usado como antibitico de amplo espectro.

Figura 29: Anlogos do cloranfenicol obtidos por substituio bioisostrica.

Figura 26: (A) a presena da unidade Propanodial crucial a atividade; (B) os grupos OH no podem ser protegidos, provavelmente esto relacionados formao de pontes de hidrognio o receptor; (C) a dicloroacetamida importante para a atividade, mas pode ser substituda por outros grupos eletronegativos; (D) o grupo NO2 pode ser substitudo por outro que entre em ressonncia com o anel; (E) a estereoquimica R, R crucial para atividade.

O clorafenicol usado para infeces graves, como, H. influenzae resistente a outros frmacos, meningites em pacientes que no podem usar penicilinas, conjuntivite bacteriana. O clorafenicol age contra bactrias grampositivas e negativas, aerbias, clamdias e espiroquetas. O clorafenicol inibe a sntese protica bloqueando a subunidade de 30S ribossmica. Abaixo provvel mecanismo molecular de ao do cloranfenicol

TETRACICLINA Caracteriza-se pelo esqueleto do octaidronaftaceno, sistema formado de quatro anis condensados, e pelo seu amplo espectro de ao. A tetraciclina possui cinco centros quirais. As caractersticas importantes para a atividade quimioterpica so: O grupo 2-amida um dos tomos de hidrognio pode ser substitudo sem a perda da atividade; A frao 4-metilamino, a remoo deste grupo resulta em perda substancial da atividade; A esteroquimica correta da frao acima mencionada, as 4-epitetrociclinas so menos ativas que as tetraciclinas naturais; A esteroquimica correta dos substituintes no carbono 5, a epimerizao ou desidrogenao causa sensvel perda de atividade. Sistema conjugado formado pelos tomos de carbono 10 e 12, no qual o oxignio se dispe nas posies 10, 11, e 12, parece ser essencial para a ocorrncia de atividade em compostos de atividade mnima ou at compostos complementares inativos.

A tetraciclina um derivado obtido por latenciao so menos txicos, portanto efeitos adversos menores. Os efeitos adversos: discrasias sanguneas, deposio (nos dentes) dos compostos por quelao do clcio e tambm Compromete o crescimento sseo. muito usado contra acne vulgaris, infeces causadas por Neisseria gonorrhoae, Streptococcus pneumoniae e conservao de alimentos, controle biolgico de fermentaes. Esse antibitico inibe a sntese de protenas aminoarilno RNAt, impedindo que se ligue ao RNAm. Apresentam certa instabilidade na posio 6.

Figura 32: Azitromicina (A) macrolactona; (B) acar; (C) aminoacar.

Esquema do stio de ligao das tetraciclinas ao RNAr e informaes de REA

Figura 30: (A) regio com liberdade para modificao molecular; (B) Regio limitada quanto a alteraes estruturais.

Formao de Quelatos

Figura 31: (M) metal di ou tetravalente

So substncias de amplo espectro. Os macroldeos tambm Sofrem latenciao diminuio de efeitos adversos. Ele inibe a sntese protica pela ligao a subunidade 50s dos ribossomos 70s das bactrias. Os efeitos adversos so perda da audio, febre, colite, erupes cutneas. Estes compostos destroem a flora microbiana natural, e tb. desequilibra os componentes desta flora. So usados em infeces por: Bordetella pertusis; Corynebacterium diphtheriae; legronella pneumophila; Mycoplasma pneumoniae pneumococcus... SULFAS A primeira sulfa foi sintetizada em 1908, e foi patenteada em 1909, como possvel agente antibacteriano. O termo sulfonamidas usado para referir-se aos derivados do para-aminobenzeno-sulfonamida. O grupo p-NH2 desse composto essencial e s pode ser substitudo por radicais capazes de serem convertidos in vivo em grupo amino livre. Essas substituies possuem efeitos variveis sobre a atividade antibacteriana da molcula. As sulfonamidas so anlogos estruturais e antagonistas competitivos do cido para-aminobenzoico (PABA) e impedem o uso pelas bactrias na sntese do cido flico ou vitamina B9. As sulfonamidas so inibidores competitivos da di-hidropteroatosintetase, a enzima bacteriana responsvel pela incorporao do PABA no cido di-hidropteroico, precursor imediato do cido flico. A imagem abaixo caracteriza as interaes de sulfas e PABA com a enzima diidropteroato sintase.

MACROLDEOS Caracterizam-se pela presena: De uma lactona macrocclica; Grupo cetnico; Grupo acar amino acar ou acar neutro

Figura 33: (A) Sulfanilamida; (B) PABA; (a) ligao de H; (b) Van Der Waals; (c) ligao inica.

Figura 34: as molculas de sulfonamidas e as de PABA so muito semelhantes. (A) PABA; (B) Sulfonamida.

Figura 35: Por terem estruturas moleculares muito parecidas as sulfonamidas e os PABAs possuem tambm nuvens eletrnicas muito parecidas. (A) PABA; (B) Sulfonamida.

Os microrganismos sensveis so os que precisam sintetizar seu prprio cido flico, as bactrias capazes de usar o folato pr-formado no so afetadas.

Figura 36: (A) sulfanilamida, prottipo da classe das sulfonamidas; (B) sulfadiazina; (C) sulfametoxazol; (D) sulfadimetoxina; (F) ftalilsulfacetamida; (G) sulfametoxipiridozina.

ANTIBITICOS B-LACTMICOS A semelhana estrutural entre as cefalosporinas e penicilinas com o grupo terminal D-alanil-Dalanuna da poro pentapeptidica destes glicopeptdeos nascentes faz com que a enzima se ligue aos antibiticos por ligaes covalentes, impedindo desta maneira a formao da parede celular bacteriano. Ao nvel molecular, o mecanismo de ao consiste em ataque nucleoflico do grupo tilico da enzima ao carbono carbonlicos do anel Blactamico das penicilinas e das cefalosporinas. Como conseqncia, a alta presso interna das bactrias provoca a ruptura da parede celular, o extravasamento do citoplasma e a subseqente morte do microrganismo. Estes antibiticos agem em bactrias em crescimento.

As sulfonamidas apresentam um amplo espectro de ao: Gram positivo, negativo, e protozorios. So bacteriostticos. Podem causar vrios efeitos adversos como, deposio de cristais na urina, Hipersensibilidade, discrasias sanguneas (leucopenia, agranulocitose, anemia hemoltica), Hepatotoxidade, Nuseas, Vmitos, Dor de cabea. As sulfonamidas so usadas para infeces como: Sistmicas (ao lenta, intermediria e longa). Intestinais Urinrias (excreo lenta) Vaginais Oftlmicas (conjuntivites, tracoma) Outros fins.

Figura 37: (A) Penicilina; (B) Cefalosporina.

Penicilina As penicilinas fazem parte do grupo dos antibiticos B-lactmicos-clssicas, caracterizado por trs aspectos estruturais em comum: Estrutura B-lactmicos; Carboxila livre; Grupo amino. Todas as penicilinas possuem a mesma estrutura geral B-lactamico com trs quirais. Devido ao grupo carboxlico ligado ao anel condensado, todas as penicilinas so cidos fortes. A maioria das penicilinas empregada na forma de sais de sdio, potssio ou outros todos hidrossolveis, as penicilinas livres so poucos solveis em gua. Devido tenso qual se encontram submetidas ligao amidica no anel B-lactamico condensado do ncleo, faz com que as penicilinas sejam bastante reativas. Elas so suscetveis a ataques ncleo e eletrfilicos. So inativadas por hidrolise,

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especialmente de bases e tambm por ao cataltica de enzimas; acilase e B-lactamase. A a figura abaixo mostra as caractersticas essenciais para atividade das penicilinas

Figura 38: (A) amida; (B) estereoquimica cis; (C) lactama; (D)
sistema biciclico; (E) carboxilato livre

Figura 41: (A) -lactama; (B) Tiazolidina; (C) ncleo da penicilina; (D) determina propriedade farmacolgica; (E) essencial para atividade antibitica.

Penicilina semi-sinttica Inicialmente as penicilinas foram isoladas de cultura de fungos Penicillium notatum e P. chrysogenum. Mais tarde, passou a ser obtidas pela edio de precursores, como cidos carboxlicos ou compostos relacionados, ao meio de fermentao. Como nenhum desses mtodos eficaz, foi desenvolvido o isolamento do cido-6aminopenicilmico (6-APA) nos laboratrios de pesquisa da Beecham, em 1959. Uma vez obtido o 6-APA, escolhe-se o R conveniente na forma de cido carboxlico e um agente condensador e tambm RCOOR, RCOCl (+ aceptor de e como piridina ou mesmo RCOOCOR).

Figura 39: (A) penicilina; (B) 6-APA; (C) penilaldedo; (D) penicilamina; (E) cido penilico; (a) amidase; (b) sais de mercrio.

Presena de -lactamases Mecanismo mais importante pelo qual as bactrias desenvolvem resistncia penicilina.

Figura 40: (A) -lactamase.

Cefalosporina Isolada em 1948, so antibiticos B-lactmicos clssicos que apresentam as mesmas caractersticas estruturais das penicilinas. ativa contra bactrias Gram-positivas e Gramnegativas, mais resistente hidrlise cida e s blactamases. A cefalosporina um bactericida de espectro de ao contra Staphylococos aureus, staphylococos epidermidis, Klebsiella sp, etc.. os microrganismos resistentes a cefalosporinas so os Staphylococos meticilina-resistentes. A cefalosporina muito usada em pneumonias, infeces urinrias, infeces da pele e de tecidos moles, infeces das vias areas superiores e etc. A interao medicamentosa corre com aminoglicosdeos, diurticos de ala e a vacomicina potencializa a nefrotoxidade. As reaes adversas so hipersensibilidade, diarria, necrose tubular renal e nefrite intersticial. Cefalosporina clssica: Anel -lactmicos fundido a um anel dihidrotiazinico, levando a menor tenso que as penicilinas. Grupo carboxlico na posio 4. Ramificao em C-3, relacionada com as propriedades farmacocinticas (R). Ramificao em C-7, relacionada com espectro antibacteriano (R). CH3- em C7, aumenta a resistncia lactamse. Cadeia lateral amdica adequadamente substituda. Dois centros quirais (quatro formas opticamente ativas): somente os estereoismeros 6R:7R apresenta ativao biolgica. Possibilidade de ressonncia da enamina no anel di-hidrotiaznica, se R tiver grupo 11

retirada de eltrons ou grupos abandonados, aumentando a potncia e a reatividade.

O grupo piridinio metabolicamente mais estvel. Bom grupo abandonante. A cefaloridina solvel em gua, mas pouco absorvida por via oral. Injetada. Menos potente que a penicilina

A menor tenso do sistema biciclico compensada, em termos de reatividade, pela presena do grupo acetoxi que funciona como um bom grupo abandonante no mecanismo de inibio. Mecanismo de inibio da transpeptidase o mesmo que para as penicilinas

Relaes estrutura-actividade

O sistema biciclico importante O grupo carboxilato na posio 4 importante possvel fazer modificaes: Na cadeia, lateral 7-acilamino Na cadeia lateral 3-acetoximetilo Substituio extra no carbono 7

Figura 42: (A) Cefalotina, Uma das cefalosporinas de 1 gerao mais utilizada; (B) Menos ativo, o lcool pior grupo abandonante.

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HIPNTICO E SEDATIVO
So depressores gerais ou no-seletivos do sistema nervoso central; usados para reduzir a inquietao e tenso emocional e para induzir sono ou sedao. Os sedativos so usados em situaes de tenso emocional, hipertenso, potencializao de analgsico, controle de convulses, adjuvantes da anestesia, narcoanlise. Os hipnticos so usados para combater casos de insnia de diversos tipos; em muitos casos, a insnia provm de problemas no resolvidos. A diferena entre a ao hipntica e a sedativa depende da dose: doses maiores causam efeitos hipnticos, ao passo que doses menores produzem sedao. As reaes adversas mais comuns so: sonolncia, letargia e ressaca. Coma e at a morte, causadas pela depresso dos centros medulares vitais do crebro, resultam de superdose. O uso prolongado, mesmo em dose teraputicas, pode causar dependncia fsica e psquica. SONO um estado fisiolgico cclico, caracterizado no ser humano por estgios, que se diferenciam de acordo com o padro do eletroencefalograma e a presena ou ausncia de movimento oculares rpidos (rapid eye movements REM) um ciclo noturno de 90 minutos marca a variao entre os quatro estgios do sono no-REM para o sono REM, descrevendo uma arquitetura caracterstica, com propores definidas de cada estgio, que variam segundo a faixa etria. Num individuo normal o sono noturno inicia-se pelo estgio 1 do sono NREM, aps um tempo de aproximadamente de 10 minutos. Aps poucos minutos em sono 1, h o aprofundamento para o sono 2, em que se torna mais difcil despertar do indivduo. Aps 30 a 60 minutos, instala-se o sono de onda lentas, respectivamente, os estgios 3 e 4, com interpretao de ambos no decorrer desta etapa mais profunda do sono NREM. Passados 90 minutos, acontece o primeiro sono REM, que

costuma ter curta durao no inicio da noite 10 a 20 minutos, completando-se o primeiro ciclo NREM-REM do sono noturno. O organismo humano apresenta ciclos de secrees hormonais e neurotransmissores, bem como, padres de atividade de determinados centros enceflico, que se acoplam aos sincronizadores externos para permitir uma variao do bio-ritmo do repouso e atividade, em sintonia com o ciclo circadiano da terra. Um centro enceflico importante nesta sincronizao o ncleo supra-ptico, no hipotlamo anterior, que recebe impulsos luminosos carreados pelo nervo ptico, tendo a luz como um dos elementos que controlam o funcionamento deste centro. Os estmulos luminosos tambm atuam sobre a glndula pineal, que secreta a melatonina, um neuro-hormnio implicado na cronobiologia do ciclo vigilia-sono. A secreo de melatonina segue um padro programado com seu pico mximo nas primeiras horas da noite. Alguns hormnios e neurotransmissores tem sua secreo vinculada ao ciclo vigilia-sono, facilitando o estado de viglia ou estado de sono. Nas primeiras horas da manh, h aumento da secreo do hormnio tireoidiano, de cortisol e de insulina. O hormnio do crescimento tem seu pico de secreo durante o sono NREM, assim como a testosterona. A maioria dos frmacos que atuam no CNS diminui o sono REM. O uso prolongado causa tolerncia, e dficit crnico no sono REM. Benzodiazepinas Esta classe tem inmeros frmacos introduzidos, entre eles temos: alprazolam, cetazolam, ciprazepam, etc. embora tenham ao hipntica e sedativa, estes frmacos, so mais usados como ansioltico. Alguns mecanismos bioqumicos explicam a ao dos hipnticos e sedativos, tais como inibio especifica de enzimas respiratrias e desacoplamento da fosforilao oxidativas. Os hipnticos e sedativos talvez sejam frmacos estruturalmente inespecficos.

Figura 43: (A) anel aromtico ou heteroaromtico essencial para atividade. Grupo eletronegativo e, C7 aumenta a

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atividade. Substituintes em 6, 8 e 9 diminui a atividade; (B) Interao com resduos de no receptor triazol e imidazolbenzoadiasepia aumenta a afinidade; (B3) 3-OH-excreo facilitada: (C) Grupo acessrio relao com planaridade do anel A, 5-fenil-1,4-benzodiazepin-2-ona.

So moduladores alostricos do receptor, s produzem efeito se o GABA tiver sido libertado do neurnio pr-sinptico e se encontrar no receptor

Figura 46: (A) Cefalozan; (B) Oxazolam; (C) Clobazam, a variao da posio dos tomos de nitrognio (1,4)s conduziu a derivados ativos no caso das 1,5-benzodiazepinas . (AB) os derivados do tipo hemiaminal que tem um anel fusionado em d (cetazolan e oxazolam) so pr-frmacos que se transformam aps ativao em benzodiazepinas clssicos.

Figura 44: (A) anel benznico; (B) anela diazepnico; (C) substituinte 5-arila.

Figura 45: (A) Lorazepan; (B) Estaolan; (C) Flurazepan.

Os benzodiazepnicos mais consumidos de forma ilcita so o Lorazepan e o Aloprazolam. O termo benzodiazepnicos refere-se poro da estrutura composta por um anel benzeno fundido a um anel diazepnico de 7 membros. Todos os benzodiazepnicos tm um substituintes 5 arilas. Os benzodiazepnicos aumentam a durao do sono estgio 3 e 4 NREM, supresso do sono REM, diminuem a latncia do sono. Eles so indicados para pessoas com ansiedade, transtorno de ansiedade, convulses, sndrome do pnico, abstinncia alcolica, depresso, etc. Os benzodiazepnicos tm rpida redistribuio do SNC para outros tecidos, rpida eliminao por biotransformao e presena de metablitos ativos. Este frmaco tem ao curta seu tempo de meia vida mais ou menos de 6 horas. Seus efeitos colaterais so sonolncia, confuso, amnsia, euforia, alucinaes, ansiedade, taquicardia e efeitos aditivos com outros depressores do SNC. O uso prolongado da abstinncia inversamente os benzodiazepnicos prolongam a ao do GABA.

Barbitricos At hoje, sintetizamos mais de 3000 barbitricos, mas comercializamos apenas cerca de 30. Os barbitricos tm ao sobre o SNC e o msculo esqueltico, liso e cardaco. Dependendo da dose e via de administrao, os barbitricos produzem diferentes graus de depresso do SNC . eram usados como sedativos e hipnticos, hoje em dia sua aplicao como anestsico e anticonvulsivante. Os barbitricos podem potenciar a ao GABArgica inibitria de um modo parecido aos benzodiazepinas, porque levam a um aumento de abertura do canal de cloro tambm reduzem a transmisso glutaminrgica. Apenas os cidos barbitricos 5,5-di-substituido ou os 5,5-tiobarbitricos possuem propriedades hipnticas, anticonvulsivos ou anestsicos aceitveis. A natureza do substituinte em C5 influencia o tempo de meia vida. O tempo de meia vida curto ou muito curto so obtidos com substituintes insaturados ou halogenados. Substituintes alifticos saturados ou aromticos do aos barbitricos com tempo de meia vida longas.

Figura 47: (A) o aumento do nmero de carbono aumenta a lipofilicidade: ramificao, insaturao, substituio de aromticos e ciclos por alifticos, aumenta a atividade e encurta a ao. Halognio em R1 e R2= alquila aumenta a potencia. (B) alquilas em R3 encurtam ao, alquilas nos dois nitrognios, inativa a molcula (no-cido). (C) enxofre (S) encurta ao.

Ao longa- grupo fenila insaturado em 5; Ao curta- cadeia longa em 5; Ao intermediria- cadeias menores e menor ramificadas em 5; Ao-ultra curta- 5 em 2 d cadeias longas em 5.

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Figura 48: (A) Amorbarbital; (B) butabarbital; pentobarbital; (D) fenilbarbital; (E) secobarbital.

(C)

Tricclicos So relativamente no-seletivo em suas aes, sendo caracterizado como inibidores da recaptao de NE e 5-HT. Os frmacos tricclicos atuam como inibidores do mecanismo de recaptao neuronal esto associados s suas similaridades conformacionais com a NE. Estruturalmente os tricclicos no muitos seletivos ao neurotransmissor apresentam, anel tricclico, cadeia com trs carbonos e amina terciria.

ANTIDEPRESSIVOS
Os transtornos do humor so desordens psiquitricas em que h predomnio de alteraes de humor e sintomas vegetativos associados de alteraes no apetite, libido, sono, peso, etc. que perduram por semanas a meses. A teoria monoaminrgica da depresso prope que a depresso conseqncia de uma menor disponibilidade de aminas biognica cerebrais, em particular de serotonina, noradrenalina e dopamina. O mecanismo de ao dos antidepressivos baseia-se no aumento da disponibilidade desses neurotransmissores na fenda sinptica, seja pela inibio de suas recaptao, pela inibio da enzima responsvel pela degradao. Os primeiros antidepressivos foram descobertos por acaso ha mais de 40 anos. Somente mais tarde se determinou que a ao desses agentes se fizesse pela inibio da enzima monoaminoxidase (MAO) ou pelo bloqueio da recaptao de noradrenalina ou serotonina. Inibidores MAO Foram uns dos primeiros frmacos usados no tratamento da depresso. A MAO uma enzima portadora de flavina, localizada na membrana externa das mitocndrias e encontradas nos terminais nervosos, no fgado e em outros rgos. Esta enzima oxidativas inativa as aminas biognicas, tais como NE, DA e 5-HT. Os inibidores de MAO ligam-se de forma irreversvel e no-seletiva s enzimas MAO-A e MAO-B.

Figura 50: (A) amitriptilina; (B) imipramina; (C) clomipramina; (D) doxepina; (E) trimipramina.

Figura 51: (A) nortriptilina; (B) desipromina; (C) protriptilina. Os tricclicos mais seletivos para inibio de recaptura de NOR apresenta anel tricclico, cadeia com 3 carbonos e amina secundria.

Inibidores da recaptao de serotonina A fluoxetina um antidepressivo seletivo para inibio da recaptao de 5-HT, apresenta pouca toxicidade. Eles esto envolvidos no aumento da neurotransmisso serotoninrgica em algumas reas de crebro, pelo aumento da liberao de 5-HT somatodendrticos e terminais, os quais, normalmente, exercem efeito negativo sobre os neurnios serotonrgicos.

Figura 49: (A) Isocarboxazida; (B) fenelzina; (C) irponiazida; (D) moclobemida inibidor reversvel MAO-A 3 gerao.

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