UNIVERSIDADE ESTADUAL PAULISTA

Jlio de Mesquita Filho Campus de Araatuba Faculdade de Odontologia Departamento de Cincias Bsicas

Farmacologia

Leonardo Portilha Gomes da Costa

2010

Smario
1. CONCEITOS BSICOS.....................................................................................................3 2. FARMACOCINTICA.......................................................................................................7 3. FARMACODINMICA..................................................................................................20 4. FARMACOLOGIA DO SISTEMA NERVOSO.......................................................23 5. ANESTSICOS LOCAIS................................................................................................37 6. ANESTSICOS GERAIS...................................................................................................? 7. ANSIOLTICOS.................................................................................................................44 8. ANTIDEPRESSIVOS......................................................................................................58 9. PRESCRIO MEDICAMENTOSA.........................................................................67 10. FRMACOS ANTIFUNGICOS.................................................................................68 11. FRMACOS ANTIVIRAIS.........................................................................................73 12. INFLAMAO...............................................................................................................79 13. ANTIINFLAMATRIO NO ESTEROIDAIS (AINES)...................................87 14. ANTIINFLAMATRIO ESTEROIDAIS................................................................92 15. FRMACOS IMUNOSSUPRESORES.......................................................................? 16. NEUROBIOLOGIA DA DOR...................................................................................99 17. ANALGSICO DE AO CENTRAL...............................................................106 18. HEMOSTSIA.............................................................................................................114 19. ANTIBITICOS...........................................................................................................132 20. QUESTES DE FARMACOLOGIA.....................................................................152
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1. Farmacologia: Conceitos Bsicos

Estudo dos frmacos Fonte, solubilidade, absoro, destino no organismo, mecanismo de ao, efeito, reao adversa (RAM). Frmaco (pharmacon = remdio) Estrutura qumica conhecida. Propriedade de modificar uma funo fisiolgica j existente. No cria funo. Medicamento (medicamentum = remdio) Frmaco com propriedades benficas, comprovadas cientificamente. medicamento um frmaco, mas nem todo frmaco um medicamento. Droga (drug = remdio, medicamento, droga) Substncia que modifica a funo fisiolgica com ou sem inteno benfica. Remdio (re = novamente; medior = curar) Substncia animal, vegetal, mineral ou sinttica; procedimento (ginstica, massagem, acupuntura, banhos); f ou crena; influncia: usados com inteno benfica. Placebo (placeo = agradar) Tudo o que feito com inteno benfica para aliviar o sofrimento: frmaco/medicamento/droga/remdio (em concentrao pequena ou mesmo na sua ausncia), a figura do mdico (feiticeiro). Nocebo: efeito placebo negativo. O "medicamento" piora a sade. Analgsico: um termo coletivo para designar qualquer membro do diversificado grupo de drogas usadas para aliviar a dor. As drogas analgsicas incluem os antiinflamatrios no-esterides (AINES), tais como os salicilatos, drogas narcticas como a morfina e drogas sintticas com propriedades narcticas, como o tramadol e o demerol. _____________________________________________ Divises da farmacologia Farmacodinmica Mecanismo de ao. O que o medicamento faz com o organismo Farmacocintica: Destino do frmaco. O que o organismo faz com o medicamento. Farmacologia pr-clnica Eficcia e RAM do frmaco nos animais (mamferos). Farmacologia clnica: Eficcia e RAM do frmaco no homem (voluntrio sadio; voluntrio doente). Farmacognosia (gnsis = conhecimento): Estudo das substncias ativas animais, vegetais e minerais no estado natural e sua fontes. Todo

Farmacoterapia (assistncia farmacutica: Orientao do uso racional de medicamentos. Fitoterapia Uso de frmacos vegetais (plantas medicinais). Farmacotcnica Arte do preparo e conservao do medicamento em formas farmacuticas. Farmacoepidemiologia Estudo das RAM, do risco/benefcio e custo dos medicamentos numa populao. Farmacovigilncia Deteco de RAM, validade, concentrao, apresentao, eficcia farmacolgica, industrializao, comercializao, custo, controle de qualidade de medicamentos j aprovados e licenciados pelo Ministrio da Sade. ________________________________________ Farmacocintica o estudo da velocidade com que os frmacos atingem o stio de ao e so eliminados do organismo, bem como dos diferentes fatores que influenciam na quantidade de frmaco a atingir o seu stio. Basicamente, estuda os processos metablicos de absoro, distribuio, biotransformao e eliminao das drogas. Absoro a passagem do frmaco do local em que foi administrado para a circulao sistmica. Constitui-se do transporte da substncia atravs das membranas biolgicas. Tratando-se da via de administrao intravenosa, no se deve considerar a absoro, uma vez que, neste caso, o frmaco administrado diretamente na corrente sangnea. Alguns fatores influenciam a absoro, tais como: caractersticas fsico-qumicas da droga, veculo utilizado na formulao, perfuso sangnea no local de absoro, rea de absoro qual o frmaco exposto, via de administrao, forma farmacutica, entre outros. As principais vias de administrao de frmacos so: via oral (a mais usada), via intravenosa, via intramuscular, via subcutnea, via retal. Cada uma dessas vias possui caractersticas prprias, que influenciam na absoro. Aps a absoro do frmaco, uma frao deste geralmente se liga a protenas plasmticas (principalmente a albumina) ou protenas de tecidos, formando um complexo reversvel. A outra frao circula livremente pelo fluido biolgico. importante frisar que apenas a poro livre, dissolvida no plasma, farmacologicamente ativa. O complexo protena-frmaco atua como um reservatrio do frmaco no sangue. Esta relao droga ligada/ droga livre definida por um equilbrio. A ligao protica geralmente inespecfica, variando de acordo com a afinidade do frmaco pela protena. Desse fato que se explica o deslocamento de um frmaco por outro de maior afinidade pela protena. Biodisponibilidade Indica a quantidade de drogas que atinge seu local de ao ou um fluido biolgico de onde tem acesso ao local de ao. uma frao da droga que chega circulao sistmica.

Bioequivalncia a equivalncia farmacutica entre dois produtos, ou seja, dois produtos so bioequivalentes quando possuem os mesmos princpios ativos, dose e via de administrao, e apresentam estatisticamente a mesma potncia. Distribuio a passagem de um frmaco da corrente sangnea para os tecidos. A distribuio afetada por fatores fisiolgicos e pelas propriedades fsico-qumicas da substncia. Os frmacos pouco lipossolveis, por exemplo, possuem baixa capacidade de permear membranas biolgicas, sofrendo assim restries em sua distribuio. J as substncias muito lipossolveis podem se acumular em regies de tecido adiposo, prolongando a permanncia do frmaco no organismo. Alm disso, a ligao s protenas plasmticas pode alterar a distribuio do frmaco, pois pode limitar o acesso a locais de ao intracelular. Biotransformao ou metabolismo a transformao do frmaco em outra(s) substncia(s), por meio de alteraes qumicas, geralmente sob ao de enzimas inespecficas. A biotransformao ocorre principalmente no fgado, nos rins, nos pulmes e no tecido nervoso. Entre os fatores que podem influenciar o metabolismo dos frmacos esto as caractersticas da espcie animal, a idade, a raa e fatores genticos, alm da induo e da inibio enzimticas. Induo enzimtica uma elevao dos nveis de enzimas (como o complexo Citocromo P450) ou da velocidade dos processos enzimticos, resultantes em um metabolismo acelerado do frmaco. Alguns frmacos tm a capacidade de aumentar a produo de enzimas ou de aumentar a velocidade de reao das enzimas. Como exemplo, podemos citar o Fenobarbital, um potente indutor que acelera o metabolismo de outro frmacos quanto estes so administrados concomitantemente. Inibio enzimtica Caracteriza-se por uma queda na velocidade de biotransformao, resultando em efeitos farmacolgicos prolongados e maior incidncia de efeitos txicos do frmaco. Esta inibio em geral competitiva. Pode ocorrer, por exemplo, entre duas ou mais drogas competindo pelo stio ativo de uma mesma enzima. Metablito o produto da reao de biotransformao de um frmaco. Os metablitos possuem propriedades diferentes das drogas originais. Geralmente, apresentam atividade farmacolgica reduzida e so compostos mais hidroflicos, portanto, mais facilmente eliminados. Em alguns casos, podem apresentar alta atividade biolgica ou propriedades txicas. Excreo ou eliminao a retirada do frmaco do organismo, seja na forma inalterada ou na de metablitos ativos e/ou inativos. A eliminao ocorre por diferentes vias e varia conforme as caractersticas fsico-qumicas da substncia a ser excretada. Meia-vida A meia-vida (T1/2) o tempo necessrio para que a concentrao plasmtica de determinado frmaco seja reduzida pela metade. Supondo ento que a concentrao plasmtica atingida por certo frmaco seja de 100 mcg/mL e que sejam necessrios 45 minutos para que esta concentrao chegue a 50 mcg/mL, a sua meia-vida de 45 minutos. 5

Efeito de primeira passagem (EPP ou FPE) o efeito que ocorre quando h biotransformao do frmaco antes que este atinja o local de ao. Pode ocorrer na parede do intestino, no sangue mesentrico e, principalmente, no fgado. Steady state ou estado de equilbrio estvel o ponto em que a taxa de eliminao do frmaco igual taxa de biodisponibilidade, ou seja, quando o frmaco encontra-se em concentrao constante no sangue. Clearance ou depurao a medida da capacidade do organismo em eliminar um frmaco. Esta medida dada pela soma da capacidade de biotransformao de todos os rgos metabolizados. Assim, se um frmaco biotransformado nos rins, fgado e pulmes, o clearance total a soma da capacidade metabolizadora de cada um desses rgos, isto , a soma do clearance heptico com o clearance renal com o clearance pulmonar. Terapia de dose nica Nesta, a administrao da dose seguinte se d quando toda a dose anterior eliminada. Ou seja, o intervalo entre as doses deve ser um tempo suficiente para que o organismo elimine totalmente a dose anterior (em geral, um tempo maior que 10 meias-vidas). Dessa forma, no h acmulo de frmaco na circulao. Terapia de dose mltipla Neste caso, ao contrrio daquilo que ocorre em doses nicas, o intervalo entre doses menor do que aquele necessrio para a eliminao da dose anterior. Por isso, ocorre acmulo da droga no sangue, at que se atinja o equilbrio (steady state). Dose de ataque ou inicial a dose de determinado frmaco que deve ser administrada no incio do tratamento, com o objetivo de atingir rapidamente a concentrao efetiva (concentrao-alvo). Dose de manuteno a dose necessria para que se mantenha uma concentrao plasmtica efetiva. Utilizada na terapia de dose mltipla, para que se mantenha a concentrao no estado de equilbrio estvel (steady state). Pico de concentrao plasmtica a concentrao plasmtica mxima atingida pelo frmaco aps a administrao oral. Curva de concentrao plasmtica o grfico em que se relaciona a concentrao plasmtica do frmaco versus o tempo decorrido aps a administrao. A rea sob a curva ou extenso da absoro um parmetro farmacocintico utilizado para determinar a quantidade de droga aps a administrao de uma nica dose. Compartimento central a soma do volume plasmtico com o lquido extracelular dos tecidos altamente perfundidos (como pulmes, corao, fgado), onde a concentrao da droga difundida instantaneamente. Compartimento perifrico Formado por tecidos de menor perfuso, este compartimento precisa de mais tempo para que seja atingido um equilbrio de concentrao. So tecidos como os msculos, a pele, tecido gorduroso, entre outros.

2. Farmacocintica
O que farmacologia? o estudo de substncias que interagem com sistemas vivos por meio de processos qumicos, ligando-se a molculas reguladoras e ativando ou inibindo processos fisiolgicos. O medicamento deve entrar no organismo, fazer o seu efeito e sair do organismo. _______________________________ Farmacocintica O que o organismo faz com o medicamento. Farmacodinmica O que o medicamento faz com o organismo. Farmacoterapia Uso e prescrio de medicamentos para pacientes. _______________________________ Farmacocintica O medicamento inicialmente administrado, sofre absoro e cai na corrente sangunea. O frmaco distribudo ento para todas as partes do organismo, chegando rapidamente nos tecidos mais vascularizados, mas indo para todos os compartimentos orgnicos, inclusive o local da atuao. No local de ao existem receptores que se ligam no medicamento ativando-o, fazendo com que o frmaco atue somente no local desejado. Ao mesmo tempo em que esse medicamento distribudo pelo corpo, ele tambm passa pelo fgado e pelo rim rgo responsvel pela metabolizao e pela excreo do medicamento, diminuindo aos poucos a concentrao do mesmo no organismo. O efeito farmacolgico pode ser txico ou no txico. ________________________________ Vias de administrao Enteral: oral; sublingual ou retal. Na sublingual, um local onde h muita saliva e o comprimido rapidamente solubilizado. Parental: intravascular; subcutnea; intramuscular; intra-ssea; intraperitoneal; intracerebral. Todos aplicados com injees e no participam do trato gastrointestinal. Tpica: pele, mucosa e olhos (adesivos transdrmicos, etc). Inalao: absoro pulmonar. ________________________________ Biodisponibilidade Quantidade de drogas que atinge o local de ao ou liquido biolgico (a partir do qual o medicamento tem acesso ao local de ao). A biodisponibilidade depende da via de administrao (local anatmico, fatores fisiolgicos, patolgicos). Variando a via de administrao, altera a absoro, distribuio, metabolizao e excreo do medicamento.

A via oral muito utilizada mesmo atingindo a menor concentrao no sangue, pois o paciente pode se automedicar e mais barato. A distribuio do medicamento feita atravs do sistema cardiovascular, alguns medicamentos administrados pela via oral so absorvidos no intestino, indo para o fgado podendo ser metabolizados. A metabolizao reduz a lipossolubilidade (capacidade de se movimentar pelos tecidos) e inativa os medicamentos. A excreo feita principalmente pela via renal, mas tambm acontecem na forma fecal, expirao e lquidos corporais (suor, leite). Portanto, o medicamento cai na circulao e esse tempo varia de acordo com a via de administrao. A via enteral cai na circulao atravs do trato gastrointestinal. A forma sublingual possua a vantagem de no passar pelo fgado. A via parental administrada fora do trato gastrointestinal, por exemplo, injees, esse tipo de administrao colocada no local especifico, e a via subcutnea mais importante. A via parental, principalmente a endovenosa utilizada em casos de emergncia (choque anafiltico, cardiognico), pois a que possui resultado mais imediato. A via mais utilizada na odontologia a via-oral (enteral), pois a mais comum alm do fato do paciente poder se automedicar. A administrao de um anestsico local pela via parental prximos aos nervos locais, lembrando que deve se tomar cuidado com os vasos sanguneos da regio. A dixiciclina, um derivado da ciclina, um gel que se administra diretamente na mucosa, podendo substituir os anestsicos locais, ou seja, substitudos por uma via tpica. A anestesia pode dar tambm pela absoro pulmonar ou inalao, utilizando a administrao de um anestsico geral gasoso como o xido nitroso. Essa forma de anestsico muito utilizada em crianas, rapidamente absorvido e rapidamente excretado. Porm, dependendo da sensibilidade do paciente, pode causar efeitos txicos. Portanto, no momento da administrao, o paciente deve estar em observao em relao a sua presso arterial. E importante lembrar que seu efeito no to local como os outros. ________________________________________________ Via oral Vantagens a via mais utilizada, muito segura. No caso de ocorrer uma posologia maior que a necessria, pode-se induzir vmitos, pois sua absoro lenta. econmica, pois seu processo de fabricao menos rigoroso. mais conveniente, pois o paciente aceita melhor o medicamento, podendo-se auto-medicar sem nenhuma sensao de dor. Desvantagens Todo o tratamento depende do paciente, essa via s pode ser administrada em pacientes conscientes, pode causar nuseas e vmitos e nesse caso, o medicamento nem ser absorvido. A absoro pode ser deficiente, devido as caractersticas do medicamento. Por exemplo, alguns medicamentos no podem ser administrados com o leite, pois no ocorre a absoro ou ainda algumas enzimas podem atuar nele, ou seja, no trato gastrointestinal algumas enzimas ou substncias podem interferir no medicamento, alterando a sua absoro, portanto, necessrio que o medicamento seja administrado com gua e uma hora antes ou depois das refeies.

A presena de microrganismo com gua e uma hora antes ou depois das refeies. A presena de microrganismo no trato tambm pode alterar a absoro do medicamento. E ele pode tambm ser destrudos por enzimas, pelo suco gstrico ou ainda pode ser metabolizado antes de dar o seu efeito. __________________ Via endovenosa Vantagens uma via essencial para alguns frmacos, possui doses mais exatas, ou seja, todo o conjunto da seringa vai diretamente para as veias, de uso emergencial e uma via obrigatria para pacientes inconscientes. Desvantagens inadequada para solues oleosas e insolveis podendo interferir o contedo do plasma. A assepsia, a limpeza com lcool pode interferir na eficincia do medicamento. uma via associada a dor, tendo uma dificuldade para ser auto-medicado. de alto custo. Possui maior risco para efeitos adversos e dificuldade da reverso do efeito no caso de injeo acidental maior.

Resumindo:
Vias Vantagens Oral - mais conveniente (o paciente aceita melhor o medicamento) - Muito segura - Facilidade de reverter o efeito - econmica - Automedicao - Sem dor Desvantagens - Depende do paciente (s possvel administrar em pacientes conscientes) - Pode causar nuseas e vmitos - Absoro pode ser deficiente - Baixa biodisponibilidade Via endovenosa - Doses mais exatas - Alta biodisponibilidade - Uso emergencial - Pode se administrar pacientes inconscientes

em

- Via associada a dor - Dificuldade de se automedicar - Alto custo - Maior risco p/ efeito adverso - Dificuldade da reverso do efeito

Absoro
a passagem do frmaco do local de administrao para a circulao sangunea. Todos os tipos de via de administrao, com exceo a via intravascular, dependente da absoro. E essa absoro varia com uma srie de fatores: Local que foi administrado Propriedades fsico-qumica do medicamento, etc. A velocidade que o medicamento cai na circulao varia de acordo com a vascularizao do local onde foi administrado. A molcula do medicamento at chegar na circulao atravessa as clulas pela suas membranas. Ela pode atravessar por difuso passiva, facilitada (por meio de uma protena transporte passivo ou passivo) ou endocitose e exocitose (no caso de molculas maiores). Difuso passiva Ocorre devido diferena de concentrao, migrando do local mais concentrado para o menos. um processo que no depende de um carreador. - Aquosa: quando a molcula passa pelos poros aquticos, presentes em membranas dos grandes compartimentos aquosos corporais, como no revestimento dos capilares, com exceo dos capilares cerebrais. - Lipdica: mecanismo pelo qual a maioria dos frmacos tem acesso ao organismo. Os frmacos para atravessar por esse mecanismo devem ser lipossolveis e no podem estar ionizados. Por exemplo, um cido fraco em um pH baixo (pH gstrico) fica na forma no ionizvel, portanto em estado lipossolvel. No caso de uma base fraca, o medicamento mais bem absorvido no pH alto. Portanto, o fato do frmaco estar ou no ionizado varia a absoro. Por exemplo, um tecido inflamado, a quantidade de pH baixa. Um antiinflamatrio que base fraca, no consegui ficar na forma no ionizados, por isso dificulta a absoro do antiinflamatrio, como a aspirina. No caso de um anestsico local, ocorre a mesma coisa, tambm uma base fraca e graas aos sistemas tampes, o anestsico fica na sua forma no ionizvel, contudo, em um processo inflamatrio, o pH baixo, deixando o anestsico na sua forma ionizada, e assim, no consegue ser absorvido. Difuso facilitada Depende de uma protena carreadora. E acontece com molculas grandes, como peptdeos, aminocidos e glicose, e molculas insolveis em lipdeos. Esse processo pode saturar ou ser inibido; algumas drogas ou determinadas substncias podem inibir ou interferir no stio de ligao do carreador. E esse transporte pode ser feito contra ou a favor do gradiente, tendo ou no gasto de energia. Endocitose e exocitose As molculas de alto peso molecular atravessam por esse processo. Elas se aproximam da membrana plasmtica e por endocitose elas entram e por exocitose elas saem. Fatores que alteram e determinam a velocidade de absoro: Fatores fsico-qumico: pKa do frmaco (estar ou no ionizado) e o pH local Solubilidade dos frmacos: soluo aquosa X soluo oleosa Velocidade de dissoluo: frmacos na forma slida demoram mais para serem absorvidos Concentrao do frmaco: altas ou baixas concentraes. Fluxo sanguneo local: massagem, calor x vasoconstritores. rea de superfcie absortiva: grandes reas de absoro como a mucosa intestinal 10

Distribuio de drogas
Distribuio a passagem ou translocao das drogas do sangue para outros fluidos ou tecidos. Quem determina o movimento e a direo do frmaco o gradiente de concentrao. Sendo a principal forma de transporte a difuso lipdica. A droga possui efeitos farmacolgicos somente no tecido necessrio, mesmo tendo se distribudo para todas as clulas do corpo. O tecido que necessita do efeito farmacolgico possui receptores para a droga. A distribuio do frmaco depende de fatores: Fisiolgicos: depende da caracterstica do tecido. Propriedades fsico-qumicas do frmaco. Sistema cardiovascular: nas redes de capilares onde ocorrem as trocas gasosas e tambm a troca do frmaco (do lado mais concentrado para o menos concentrado) Dbito cardaco e fluxo sanguneo regional O corao, o fgado, os rins, os pulmes e o crebro so os locais que recebem grande quantidade de frmaco nos primeiros minutos aps a sua absoro. Os msculos, a maioria das vsceras, pele e tecido adiposo recebem o frmaco mais lentamente, podendo demorar minutos ou at horas para atingir o equilbrio. Essa diferena ocorre devido ao fato que o primeiro grupo so os locais perfundidos em grande quantidade de capilares, a circulao maior. Vai chegar a um momento em que a concentrao do medicamento maior no tecido do que na corrente sangunea, ocorre ento a redistribuio, onde os frmacos voltam para a corrente sangunea e so redistribudos para os tecidos de novo. As drogas atravessam os capilares pelos seguintes mecanismos: difuso simples transporte ativo poros de canais pinocitose/endocitose e exocitose.

Absoro: local da administrao corrente sangunea (circulao) Distribuio: circulao tecidos

Os capilares podem alterar dependendo do seu local, e essa variao muda a capacidade do frmaco atingir os tecidos. Por exemplo, o endotlio vascular possui junes GAP que permitem a passagem de pequenas molculas, mas dependendo da regio, o endotlio pode ter mais ou menos junes. No SNC e na placenta no existem essas junes GAP nos capilares, portanto, as molculas s atravessam se forem altamente lipossolveis. J no fgado, essas junes GAP esto aumentadas (grandes fenestraes), facilitando o acesso de todos ou pelo menos da maioria dos frmacos, pois ou eles passam pelas junes ou permeam as clulas

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Essas fenestraes variam de um tecido para o outro. Nos capilares dos msculos cardacos, como no existem essas fenestraes, a passagem de substncias hidrossolveis ocorre pela atividade transcittica. O SNC alm de possuir baixa atividade transcittica, possui uma barreira hematoenceflica, isso ocorre para proteger o SNC de qualquer microrganismo ou substncias prejudicial. Alguns fatores que determinam a taxa de difuso dos frmacos nos tecidos podem alterar o padro de distribuio dependente do fluxo sanguneo: Permeabilidade das membranas Lipossolubilidade dos frmacos pH Ligao a protenas plasmtica Biotransformao (metabolizao) do frmaco livre Secreo tubular renal Filtrao glomerular _____________________________________ Permeabilidade das membranas Membranas altamente permeveis favorecem a distribuio para o compartimento intersticial, como por exemplo, a membrana das clulas endoteliais dos capilares, exceto no crebro. _____________________________________ Lipossolubilidade dos frmacos Frmacos com baixa lipossolubilidade so menos distribudos para os compartimentos e para seus locais de ao. _____________________________________ Ligao a protena plasmtica Reduz o acesso dos frmacos a seus locais de ao. Essa ligao do frmaco a protenas plasmticas na maioria das vezes reversvel, contudo, pode ocorrer deles se ligarem pela ligao covalente, nesse caso, o frmaco s liberado do organismo quando a prpria protena for excretada, pois essa ligao irreversvel. A quantidade de ligao s protenas plasmticas varia de acordo com a concentrao do frmaco, da afinidade da protena com o medicamento e com o nmero de locais de ligao. A ligao da protena plasmtica limita a concentrao nos tecidos e no seu local de ao, uma vez que apenas o frmaco livre est em equilbrio atravs das membranas terem a concentrao do frmaco livre no plasma. ______________________________________ Secreo tubular renal Reduz a concentrao do frmaco livre no plasma causando a dissociao da ligao entre o frmaco e a protena plasmtica. ______________________________________ Filtrao glomerular No altera rapidamente a concentrao do frmaco livre, mas aos poucos vai diminuindo, portanto, a dissociao F-PP muito lenta. A molcula que est ligada a protena plasmtica no consegue ser filtrada, mas pode ser secretada.

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Transferncia placentria
Frmacos lipossolveis e no ionizado atravessam a placenta por difuso simples e entram no sangue fetal a partir da circulao da me. Portanto, o feto fica exposto a praticamente todos os medicamentos utilizados pela me, pois os vasos maternos terminam no trofoblasto (barreira placentria), o medicamento vem por esses vasos chegando at o trofoblasto e indo para o feto.

Inicialmente achava-se que a barreira placentria impedia a passagem dos frmacos, mas estudos com base na Talidomida (frmaco contra enjos) provaram que gestantes que usavam o medicamento tiveram suas crianas com faltas de membros de alguma outra anormalidade. Por isso deve evitar ao mximo possvel a prescrio de medicamentos para gestantes. A tetraciclina e seus derivados jamais deve ser prescrito durante a gestao pois inibe o crescimento sseo, reduz o nmero de membros ou dedos e causa pigmentao nos dentes. A diazepan causa fenda palatina, depresso respiratria se prescrita no primeiro perodo da gravidez. Analgsicos opiides causam depresso respiratria e morte neonatal, principalmente, no perodo pr-parto. Anestsicos locais podem causar bradicardia (diminuio da freqncia cardaca) e depresso respiratria. Categoria de risco para a utilizao de drogas na gravidez. A sem risco para a utilizao no 1 trimestre da gravidez. Ex.: fluoreto de sdio. B drogas utilizadas, mas possui possibilidade do aparecimento de algum efeito adverso. C a partir da observao de efeitos adversos sobre o feto em animais. Obs.: no foram realizados estudos em seres humanos. Ex.: bupivacana, mepivacana, tiopental, adrenalina. D evidncias positivas de risco no feto. Ex.: aspirina, midazolam, hidrocortizona. X anormalidades fetais. Ex.: estradiol, termazepam, varfarina.

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Secreo salivar
Os medicamentos tm acesso ao meio oral a partir: difuso passiva de clulas alveolares e ductais das glndulas salivares. difuso passiva atravs do epitlio oral. fluxo de massa de lquidos a partir do sulco gengival. A administrao da droga na saliva possui dois aspectos farmacolgicos importantes: 1. A administrao sistmica de drogas que chegam ao meio oral, pode afetar microrganismo e tecidos bucais prejudicando, contudo, drogas desenvolvidas para um determinado efeito local, como a preveno da crie, pode ser administrada pela via sistmica, para atingir uma concentrao teraputica na saliva evitando, assim, a necessidade de repetidas aplicaes orais. 2. As determinaes de drogas na saliva podem proporcionar uma medida noinvasiva da concentrao plasmtica livre das drogas.

Tecidos reservatrios
Compartimentos orgnicos nos quais o frmaco se acumula. A molcula se liga ao tecido, e no consegue se desligar facilmente. Por exemplo, o tecido adiposo, quando o frmaco chega at ele, como possui baixa vascularizao, sai com dificuldade. Esse acmulo ocorre devido os gradientes de pH (estados de ionizao), ligao a componentes intracelulares e a distribuio nos lipdeos. Os tecidos reservatrios fazem a manuteno de concentraes variveis do frmaco no plasma e no seu local de ao; alteram a distribuio do medicamento uma vez que tende a acumular-se no tecido; faz com que necessite de quantidade iniciais maiores do medicamento para proporcionar uma concentrao teraputica eficaz no tecido alvo e o efeito farmacolgico pode aumentar. O tecido adiposo um tecido reservatrio estvel, possui pouca vascularizao, as molculas chegam lentamente, mas permanecem por um tempo maior do que permaneceria em outros tecidos, acumula frmaco lipossolvel. Por exemplo, um anestsico geral (molcula altamente lipossolvel) em pacientes obesos possui efeito farmacolgico prolongado, pois h uma reserva maior do frmaco. Em indivduo subnutrido essa mesma dose pode ser txica, pois no h tecido reservatrio. Outros tecidos reservatrios importantes so os ossos e os dentes. Por exemplo, a tetraciclina (antibitico) se liga ao clcio dos tecidos, podendo causar um escurecimento nos dentes devido a sua oxidao. O fluoreto tambm se liga ao dente, protegendo-o. O rdio e o chumbo tambm se ligam a esses tecidos, mas estes so txicos, podendo causar destruio da medula ssea, diminuindo o fluxo sanguneo local e prolongando o efeito do reservatrio. Existem tambm os reservatrios celulares, onde a concentrao de frmaco maior nas clulas do que no lquido extracelular. Nesse caso, o frmaco entra por transporte ativo e se liga a protenas, fosfolipdeos ou nucleoprotenas. Se a ligao for irreversvel e a concentrao intracelular for grande, o tecido envolvido representar um reservatrio considervel do frmaco.

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Metabolizao ou biotransformao
A excreo renal de um frmaco inalterado desempenha um papel modesto na eliminao global de muitos agentes teraputicos. Para muitos medicamentos utilizados, poucos so excretados sem alterao, como por exemplo, a Penicilina G. A metabolizao transforma os medicamentos em metablitos mais hidroflicos para poderem serem excretados, pois estes sendo lipoflicos, nos glomrulos eles so reabsorvidos. A metabolizao essencial para o trmino da atividade biolgica e para a eliminao deste no organismo. Esse processo tambm leva a formao de metablitos inativos, ou seja, altera algum sitio de ligao impedindo que a molcula se encaixa no stio de ligao do receptor. Esses metablitos inativos so mais polarizados, ou seja, menos lipossolveis. rgos relacionados metabolizao A metabolizao conseqncia das aes enzimticas. Os sistemas enzimticos so encontrados principalmente no fgado, mas tambm so encontrados nos rins, trato gastrointestinal, pele e pulmes. ______________________________________ Metabolismo de primeira passagem A administrao oral ou retal faz com que o medicamento sofra o metabolismo de primeira passagem, no fgado ou no intestino. um processo que ocorre antes do frmaco cair na circulao, portanto uma parte do medicamento inibida, reduzindo o efeito farmacolgico e diminuindo a biodisponibilidade do frmaco. Isso tem um significado maior em pessoas com insuficincia ou disfuno heptica grave, pois nesse caso no ocorre direito ou no ocorre o metabolismo de primeira passagem, portanto, a dose a ser administrada deve ser menor do que em uma pessoa normal. A via sublingual no sofre metabolismo de primeira passagem.

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Reaes de metabolizao: so reaes enzimticas. Reao de funcionalizao de fase I Faz a oxidao e reduo do frmaco. Geralmente transforma o frmaco em uma molcula hidroflica ou mais polarizada ou, ainda, modifica o grupo funcional da molcula. Para a maioria dos medicamento, essas reaes causam perda da funo. Por isso a indstria farmacutica fez frmacos denominados pr-droga, que o frmaco na sua forma inativa e ele, quando sofre a metabolizao, ativado. Esse frmacos so feitos para maximizar a quantidade da forma ativa que atinge seu local de ao. E so ativados geralmente por reaes de hidrlise ou por uma ligao de ster ou amida. Reao biossinttica de fase II Faz reao de conjugao, a molcula se liga a alguma substncia endgena, mudando o seu formato. Essa alterao molecular estrutural pode favorecer a molcula a ser mais hidroflica ou mais polarizada. Essa reao de fase II formam ligaes covalentes entre o grupo funcional no composto e o cido glicurnico, sulfato, glutation, aminocidos, ou acetato (substncias endgenas). Se o metablito de fase I no conseguir ser excretado do organismo, eles reagem com endgenos (de fase II) formando conjugados mais hidrossolveis, favorecendo assim a sua excreo. Os conjugados formados a partir da reao de fase II so mais hidrossolveis, polares, inativos e so logo excretados pela urina ou pelas fezes. Contudo existem alguma excees: essa conjugao, em alguns casos, ao invs de inativar o frmaco, o torna mais ativo ainda. (ex.: glicuronato de morfina); e ainda, alguns conjugados antes de serem eexcretados podem passar pela bile, onde podem sofrer clivagem enzimtica da ligao da conjugao, causando o fenmeno da recirculao entero-heptica, retardando a excreo e prolongando o efeito.

Resumindo:

Fatores que alteram a velocidade de metabolizao

Polimorfismo gentico Doenas Idade Sexo Interaes medicamentosas Inibio enzimtica Induo enzimtica

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Polimorfismo gentico Associado raa e a gentica do paciente. Classificamos os pacientes como metabolizadores excelentes ou ruins. Doenas - Hepatites, hepatopatia alcolica, infiltrao gordurosa no fgado, cirrose biliar, hepato carcinoma. - Pacientes que apresentam leses, doenas no fgado metabolizam mais lentamente o medicamento, portanto o efeito farmacolgico nessas pessoas mais prolongado quando comparado a uma pessoa normal. - Doenas relacionadas com o corao como insuficincia cardaca ou medicamentos que afetam a atividade cardaca, tambm alteram o metabolismo, pois a perfuso do tecido heptico reduzido, chegando menor quantidade de medicamento e, portanto, uma menor quantidade vai ser metabolizado. Idade Desde o feto at o idoso ocorre uma variao no metabolismo. No feto, as trocas de conjugao e de oxidao so reduzidas quando comparadas a alguns dias aps o nascimento. Por isso que muitas vezes ocorre a hiperbilirrubina no feto (amarelamento), pois h uma deficincia na glicuronizao da bilirrubina. Portanto, deve evitar medicamentos em gestantes, pois eles chegam facilmente no feto, e o feto no consegue metaboliz-lo, podendo ento ser txico para o beb. Em idosos a diminuio da massa tecidual, da atividade enzimtica e do fluxo sanguneo no fgado leva a uma baixa metabolizao dos medicamentos, por isso que deve ser administrado em quantidades menores. Sexo Ainda no est totalmente determinado, mas alguns medicamentos as mulheres metabolizam menos, por isso que nela h um efeito mais prolongado. Interaes medicamentosas A associao de medicamentos pode causar uma competio entre eles pela metabolizao quando possuem o mesmo tipo de metabolismo. O frmaco que tiver mais afinidade com a enzima metabolizado primeiro. O outro medicamento continua na circulao, aumentando o seu efeito farmacolgico. Ex.: a eritromicina inibe a metabolizao da varfarina, carbamazepina, ciclosporina, midazolam, podendo levar nveis txicos do frmaco. Inibio enzimtica Resulta em nveis plasmticos elevados do frmaco original. Essa inibio pode ocorrer como conseqncia da competio entre dois frmacos pela mesma enzima ou a enzima pode se ligar fortemente a alguma molcula, inibindo a sua atividade. Induo enzimtica Favorece a metabolizao e diminui o tempo do efeito farmacolgico. Ex.: um frmaco pode induzir a metabolizao de outro frmaco ou dele mesmo; pode ocorrer tambm a induo de isoenzimas especficos.

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Excreo
uma etapa muito importante, pois a partir deste processo a concentrao plasmtica diminui. O frmaco deixa o organismo, finalizando o seu efeito. A excreo pode ocorrer para medicamentos alterados ou metabolizados. Por exemplo, a penicilina G, do mesmo modo que entra, sai. No tbulo renal existe um transportador para esse medicamento e esse mesmo transportador transporta o cido rico, portanto, pacientes com deficincias nesse transportados (gotas) no pode tomar penicilina G. Porm, a maioria dos medicamentos so metabolizados sendo transportado em metablitos mais hidrossolveis e mais prolongados, podendo, em algumas excees ficar mais lipossolveis e nesse caso, o medicamento volta para a circulao. Mas a maioria fica mais hidrossolvel e a molcula sendo mais hidrossolveis, passa pelo tbulo renal e excretada. O principal rgo envolvido so os rins (nfron unidade funcional dos rins).

Excreo renal
Trs processos bsicos da excreo renal: filtrao glomerular, secreo ou reabsoro ativa tubular e difuso passiva atravs do epitlio tubular.

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 Filtrao glomerular Na cpsula de bowman a molcula pode ser filtrada e se ela no sofrer reabsoro ela j excretada, isso ocorre com as molculas hidrossolveis e com baixo peso molecular, sem estar ligadas as protenas plasmticas. Essas molculas passam rapidamente pelos poros da cpsula e so secretadas. Secreo tubular ativa Depende de transportadores, que so protenas que captam molculas dos capilares levando at o tbulo renal. Esse o modo mais eficiente de excreo, sendo responsvel por 80% da excreo. importante lembrar que molculas ligadas protenas plasmticas tambm podem ser transportada. Probenicida inibe o transportador da penicilina G. Reabsoro tubular ativa O medicamento sai da luz do tbulo renal para o capilar. Tambm mediada por transportadores; e essa reabsoro e, principalmente de ons com Na de volta para a circulao. Secreo de reabsoro tubular passiva No depende de transportadores, somente as caractersticas lipoflicas e do gradiente de concentrao, por isso, somente molculas lipossolveis sofrem esse processo.

Excreo fecal
uma excreo em menor quantidade de frmacos administrados pela via oral. So secretados atravs das fezes, metablitos excretados na bile e que no foram reabsorvidos no trato gastrointestinal e quando ocorre a hidrlise enzimtica de compostos conjugados.

Excreo pulmonar
atravs da espirao. eliminado, principalmente medicamentos na forma de gases e vapores. E elimina-se pequenas quantidades do medicamento.

Excreo atravs de lquidos corporais

Depende da difuso passiva da substncia lipossolvel e no ionizada atravs das clulas epiteliais das glndulas. Essa excreo ocorre em pequenas quantidades se comparadas com a excreo renal. E excretado atravs do leite materno, suor, saliva e lgrimas. Como alguns medicamentos passam para o leite materno, recomenda-se no usa-los durante a amamentao. Ainda mais pelo fato do leite ser mais cido que o sangue, podendo assim acumular bases fracas no leite.

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3. Farmacodinmica
Estuda o que o medicamento faz no organismo, como ele age, o porque de sua classificao. Esse efeito depende da interao do frmaco com o receptor (protena) nas clulas. Portanto, todo medicamento deve se ligar a alguma protena ou do organismo ou do agente causador, para ter um efeito farmacolgico. Definio de receptores Macromolculas especficas as quais substncias endgenas (neurotransmissores, hormnios) e exgenas (frmaco) se ligam e levam a um efeito biolgico (fisiolgico, farmacolgico). Agonista Frmaco que possui atividade intrnseca, pois se liga ao receptor causando uma alterao na conformao protica, ativando-o. Antagonista Frmaco que no possui atividade intrnseca, pois no ativa o receptor. O efeito do antagonista consiste na ligao entre ele e o receptor, impedindo que um agonista se ligue a esse receptor ativando-o, portanto, como se o antagonista passa-se como uma barreira entre o agonista e o receptor. Por exemplo, um anestsico local se liga aos receptores do canal de sdio, bloqueandoo, impedindo que os neurnios se despolarizem, inibindo a gerao de um potencial, fazendo com que o estmulo da dor no chegue ao crebro. Tipos de receptores 1) Canais dependentes de ligantes 2) Enzimas transmembranas 3) Receptores ligantes a protena G 4) Receptores intracelulares Efeito farmacolgico uma reao fsico-qumica reversvel entre a droga/frmaco e o receptor. O produto desta reao ser o estmulo para o evento que levara o efeito, o qual ser observado como mudana fisiolgica ou bioqumica como o desaparecimento ou aparecimento de um sintoma clnico. Contudo, essa ligao entre o frmaco e o receptor pode ocorrer da forma irreversvel, como por exemplo, a aspirina (cido acetil saliclico) se liga com a cicloxigenase de forma irreversvel. Essas ligaes do tipo irreversvel so mais comuns nos frmacos antagonistas, os agonistas se ligam de forma reversvel. O acoplamentodo frmaco com o receptor semelhante a ligao entre a enzima e o receptor (chave e fechadura) Substrato + enzima complexo S-E produto Droga + receptor complexo D-R produto Quanto mais substrato ou droga, mais se forma o produto (atividade enzimtica de efeito farmacolgico). Portanto, o efeito farmacolgico proporcional com a dose, pois quanto maior a dose, mais drogas poder interagir com os receptores.

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A J. Clark em 1926 determinou o mecanismo geral para ao das drogas. Visualizando o efeito biolgico do frmaco ele sugeriu que a interao entre a droga e o receptor ocorria proporcionalmente a quantidade de receptores e de frmaco. Experimento Pegou uma r, retirou o msculo retroabdominal e deixou em cima uma soluo. Ao adicionar um frmaco agonista na soluo (acetilcolina), o msculo contraia, e quanto maior era a concentrao do frmaco, mais o msculo contraa.

Ele fez a mesma coisa com o ventrculo da r, colocou em uma soluo e estimula eletricamente a contrao. Colocava o frmaco e a contrao do ventrculo diminua e a medida que aumentava a concentrao do frmaco, mais diminua a contrao. Concluso: Lei de ao das massas A formao do complexo frmaco e receptor proporcional com a quantidade de droga e de receptor. ______________________________________________ O efeito farmacolgico pode chegar a 100% um ponto em que no adianta mais adicionar o frmaco, pois todos os receptores j esto sendo usados. Com os estudos de Clark, tambm determinou que: Todos os receptores de uma famlia possui a mesma afinidade com o frmaco Ocorre ligao reversvel entre frmaco e o receptor. A intensidade do efeito proporcional ao nmero de recceptores ocupados. Na maioria das vezes a quantidade de frmaco maior que a de receptores. importante lembrar que existem alguns frmacos que saem da regra. O efeito farmacolgico , portanto, seletivo, pois um determinado frmaco se liga a um determinado receptor. E esse efeito dose dependente e graduado. Conforme aumenta a concentrao do frmaco (agonista), maior a resposta farmacolgica. Nessa curva de efeito se avalia o efeito mximo e qual a concentrao necessria para atingir 50% do efeito (concentrao efetiva). Essa curva tambm mostra o potencial do frmaco, quanto menor a dose necessria para uma dada resposta, mais potente o frmaco. Um agonista parcial no consegue atingir efeito farmacolgico mximo, sendo sua atividade reduzida pois ele no consegue ativar direito os receptores como os agonistas ativam.

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Eficcia a resposta mxima atingida por um frmaco.

Dados obtidos em um experimento no estudo de cinco agonistas da contrao muscular. A droga mais potente a A, enquanto a B, C, D e E possuem potncias progressivamente decrescentes. As drogas A, B e C diferem quanto a sua afinidade com o receptor, mas no quanto atividade intrnseca. As drogas A, B e C so agonistas totais (atingem um efeito farmacolgico mximo) e D e E so agonistas parciais (no atingem efeito farmacolgico mximo). Os frmacos antagonistas podem ser do tipo competitivo (com o agonista) ou no competitivo (medicamento que fazem ligao irreversvel). O antagonista competitivo sempre faz ligao reversvel, com o receptor, onde o antagonista possui mais afinidade que o agonista, por isso, quando deseja deslocar o antagonista dos receptores, necessrio uma dose maior de agonista. O antagonista no-competitivo diminui o nmero efetivo de receptores, atravs da ligao irreversvel com os receptores, nesse caso o agonista no pode competir com o antagonista. Implicaes clnicas do antagonista Antagonista competitivos Depende da concentrao do medicamento e influenciada pela velocidade de metabolizao e excreo do frmaco. Portanto, necessrio fazer um ajuste na dose do frmaco para cada paciente (uma pessoa com insuficincia renaltoma uma concentrao menor, pois a ecreo mais lenta) devido a diferenas fisiolgicas e patolgicas que podem interferir no metabolismo e na excreo dos frmacos. Depende tambm da concentrao do agonista (endgeeno ou exgeno), pois agonista em alta concentrao desloca o antagonista dos receptroes abolindo seu efeito. Ex.: propanolol antagonista competitivo de receptores-B-adrenrgicos, antihipertensivo; antagonista utilizado em pacientes hipertensos. Antagonistas no-competitivos A durao de sua ao depende somente da metabolizao do receptor. No caso de intoxicao por antagonista no-competitivo, administra-se agonista para outros receptores. Ex.: a aspirina um antagonista no competitivo que se liga irreversvelmente com a cicloxigenase; em uma cirurgia, um paciente que toma aspirina vai ter o sangramento por mais tempo, pois esse medicamento inibe a cicloxigenase das plaquetas, inibindo a coagulao. Nesse caso, pode administrar um agonista para um outro receptor que induza a coagulao.

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4. Farmacologia do Sistema Nervoso Autnomo

O sistema nervoso autnomo regula a funo das estruturas involuntrias, msculo liso, glndulas secretoras e msculo cardaco. Esse sistema nervoso subdividido em simptico e parasimptico. A subdiviso simptica possui o neurnio pr-ganglionar com fibras curta e ps-ganglionar com fibra longa. E a subdiviso parassimptica possui o neurnio pr-ganglionar com fibra longa e o ps-ganglionar com fibra curta. Alguns rgos so duplamente inervados pelo sistema nervoso autnomo parassimptico e simptico, como as glndulas salivares, o corao, os pulmes, as vsceras abdominais. Neurotransmissores Substncias liberadas por sinais qumicos especficos dos terminais nervosos, causando uma comunicao entre as clulas nervosas com outros neurnios ou rgos efetuadores. Os principais neurotransmissores so a acetilcolina e a noradrenalina sendo que a acetilcolina atua em quase todas as sinapses, exceto na sinapse entre o efetor e o neurnio ps-ganglionar da subdiviso simptica, onde atua a noradrenalina. Sabe-se os receptores colinrgicos (acetilcolina) no so idnticos, por isso nomeou-se os receptores colinrgico ps-ganglionar de muscarnicos e os receptores de outros locais so os nicotnicos. Mecanismo da liberao dos neurotransmissores Quando o potencial de ao atinge o axnio terminal, ele despolariza a membrana, resultando na abertura dos canais de Ca. Essa abertura causa um aumento na concentrao intracelular de Ca. A grande quantidade de Ca ativa a calmodulina (protena intracelular), essa protena fosforila uma enzima que por sua vez fosforila outras protenas associadas vescula sinptica, que induz a migrao da vescula at a sua exocitose. Transmisso adrenrgica A sntese do neurotransmissor adrenrgico atravs da enzima tirosina-hidroxilase, que converte a tirosina em didroxifenilalanina ( DOPA). Portanto, qualquer droga capaz de inibir a funo dessa enzima reduz a velocidade de produo de noradrenalina. A concentrao de noradrenalina no axoplasma tambm regula a sua prpria formao. As terminaes nervosas esto em forma de varicosidades contendo vesculas granulares com neurotransmissor. A medida que o impulso nervoso passa ao longo do axnio e a despolarizao envolve cada varicosidade, o Ca captado nas terminaes nervosas e a noradrenalina liberada na fenda sinptica por exocitose. Os receptores adrenrgicos so: 1, 2, 1 e 2. Transmisso colinrgica A sntese do neurotransmissor colinrgico atravs da enzima colinaacetiltransferase, que converte colina em acetilcolina. A acetilcolina (ACh) recm sintetizada armazenada em vesculas, com a chegada de um potencial de ao no nervo, os contedos das vesculas so liberados por exocitose. A acetilcolina liga-se de forma reversvel a seu receptor, prximo a enzima acetilcolinesterase (AChE), que causa hidrlise da acetilcolina em colina e acetato, a colina volta terminao nervosa por um transportador para ser utilizado novamente na sntese de outras molculas de acetilcolina. Os receptores colinrgicos so os muscarnicos e os nicotnicos. Receptores ligados a canais de ons: nicotnicos. Receptores ligados a protena G: receptores adrenrgicos e muscarnicos. 23

Resumo:

Efetuador visceral Glndulas salivares Glndulas sudorferas Glndulas lacrimais Brnquios (pulmo) ris Intestinos rgos sexuais

Efeito da inervao simptica Secreo de fluido viscoso Estimula secreo Vasoconstrio (diminui secreo) Dilatao Dilatao da pupila Diminui a motilidade No homem, provoca constrio do ducto deferente, vescula seminal e prstata, o que leva ejaculao; em mulheres inverte o peristaltismo uterino. Aumenta freqncia e fora dos batimentos cardacos; dilata as artrias coronrias Dilatao Constrio Promove a secreo de glicocorticides

Efeito da inervao parassimptica Secreo de fluido aquoso Sem inervao Secreo normal ou excessiva Constrio Constrio da pupila Aumenta motilidade Vasodilatao e ereo em ambos os sexos; secreo na mulher

Corao

Vasos sangneos de msculos esquelticos Vasos sangneos da pele Crtex adrenal

Diminui freqncia e fora dos batimentos cardacos; constringe as artrias coronrias Sem inervao Sem inervao Sem inervao

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Drogas Adrengicas
Essas drogas atuam, nos mesmos receptores da via simptica, na sinapse entre neurnio e a clula efetuadora, podendo induzir ou inibir alguma atividade. Esses compostos possuem vrias aplicaes teraputicas como vasoconstritores em solues anestsicas e para hemostasia, como descongestionantes, como agentes pressores para manter a presso arterial em estado de choque vascular, como broncodilatadores. As drogas adrenrgicas podem ser classificadas em simpatomimticas, que imitam os neurotransmissores e simpatolticos que diminuem a ao do neurotransmissor. Sntese de noradrenalina 1) Capta a tirosina (aminocido) do meio extracelular. 2) A partir desse aminocido, sintetiza DOPA pela enzima tirosina-hidroxilase. 3) Atravs da enzima dopa-descarboxilase, transforma DOPA em dopamina 4) A dopamina metabolizada pela dopa--hidroxilase formando a noradrenalina 5) A enzima PMNT transforma noradrenalina em adrenalina. 6) Os dois neurotransmissores so estocados e liberados por exocitose. Liberao da noradrenalina 1) O potencial de ao despolariza a membrana induzindo a abertura dos canais de Ca. 2) A concentrao de Ca intracelular aumenta induzindo as vesculas migrarem e sofrer exocitose. Aes da noradrenalina Existem dois tipos de receptores adrenrgicos e . Essas diferenas existem, pois cada receptor induz uma atividade fisiolgica. Por exemplo: no corao predomina receptor 1 adrenrgico, no pulmo 2, nos vasos sanguneos e musculatura lisa 1 e na membrana pr-sinptica do neurnio 2. No momento que a noradrenalina liberada na fenda sinptica, ela deve ser retirada desse local para no ocorrer uma super-estimulao dos receptores. E como no h enzima que a degrada, a noradrenalina sofre difuso um mecanismo de retirada do neurotransmissor atravs de uma protena (captao 1 neuronal ou captao 2 extraneuronal). Receptores adrenrgicos: 1: corao 2: pulmo 1: vasos sanguneos e musculatura lisa 2: membrana pr-sinaptica dos neurnios O receptor adrenrgico 2 atua quando o sistema o sistema de captao 1 neuronal no est funcionando ou est inibido. A ligao noradrenalina receptor 2 induz uma diminuio da excreo de noradrenalina das vesculas. Essa diminuio ocorre pois a ligao do neurotransmissor ao receptor ativa segundo mensageiros que induzem essa diminuio.

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Quando a noradrenalina captada pelo sistema neuronal, elas so degradadas por enzimas, sendo MAO (monoamino oxidase) na clula pr-sinaptica e COMT na clula efetora. Os medicamentos podem apresentar maior ou menor afinidade aos receptores. Por exemplo, a adrenalina age em todos os receptores da mesma forma, mas h medicamentos que contem noradrenalina que possui maior especificidade para um determinado receptor. Essa maior seletividade, afinidade, importante pois se administrar o medicamento que vai agir no local onde se deseja, sabendo qual o tipo de receptor que existe naquele determinado local. Portanto, existem agonistas 1 e e mistos. Uso teraputico dos agonistas adrenrgicos Se utiliza no sistema cardiovascular em caso de parada cardaca, choques cardiognicos, choques anafilticos. No caso de parada cardaca se administra adrenalina intravenosa ou pelo tubo endotraqueal. Em caso de choque cardiognico se administra dobutamina (agonista 1) e dopamina para agir em receptores dopaminrgicos na circulao renal para aumentar a sua perfuso e manter a filtrao glomerular. Em reaes anafilticas tambm se administra adrenalina intramuscular ou endovenosa. Asma

Choque anafiltico

Parada cardaca

Congesto nasal

Esses agonistas so muito utilizados em reaes anafilticas, pois eles atuam no corao, no pulmo. A adrenalina, por exemplo, causa vasoconstrio perifrica, diminuindo o edema, reverti o colapso aumentando o trabalho cardaco, ajuda na respirao pois promove broncodilatao. No caso de asma, se administra agonista 2 adrenrgico, como Salbutamol, Terbutalina, Salmeterol, por inalao. Quando ocorre o ataque da asma, ocorre broncoconstrio, diminuio da captao de O2. Ao se administrar o agonista 2 adrenrgico, ocorre broncodilatao, favorecendo a respirao. As drogas descongestionantes so agonistas 1, como gotas que contenham oximetazolina ou efedrina. Elas agem nos vasos sanguneos da mucosa causando vasoconstrio. Contudo esses medicamentos no so muito indicados, pois podem causar dependncia. Uma vez que, aps o uso do medicamento e quando sua ao acaba, necessrio se administrar novamente, pois a congesto parece ser maior. Em caso de hipertenso se administra clonidina, um agosnista 2 que favorece a reduo da presso arterial.

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Vasoconstritores associados ao anestsicos local As drogas que causam vasoconstrio so agonistas de receptores -adrenrgicos geralmente. O agonista mais empregado a adrenalina, possui afinidade tanto para receptores como . Porque os agonistas adrenrgicos so associados aos anestsicos locais? Para prolongar a ao da anestesia local, pois como provocam vasoconstrio, reduz a absoro do anestsico, diminuindo a toxicidade ao medicamento e o sangramento durante a interveno cirrgica. O excesso de vasoconstritores pode levar a leses teciduais ou condies isqumicas da polpa e do osso alveolar. Se na aplicao dos anestsicos + vasoconstritor cair diretamente na circulao, os sinais clnicos so: ansiedade, elevao da presso arterial, aumento da freqncia cardaca e arritmias ocasionais. A elevao da presso arterial em um paciente normal, os sistemas reflexos so ativados para controlar. J em cardiopatas pode causar danos srios ao paciente. Portanto, em pacientes cardiopatas se administra anestsico sem vasoconstritor como a mepivacana 3%. Mas em caso de interveno cirrgica em regies muito vascularizada se administra anestsico com vasoconstritor que no seja agonista adrenrgico, como por exemplo a felipressina, que age somente em receptores vasopressinrgicos (encontrados somente no vaso, no tem no corao) prilocrana + felipresina.

Resumindo
Simpatomimticas Adrenalina Noradrenalina Dobutamina Salbutamol Terbutalina Salmeterol Oximetazolina Efedrina Clonidina Simpatolticos (antagonistas adrenrgicos) Antihipertensivos: Propanolol Atenolol Clonidina Reserpina

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Antagonistas adrenrgicos
Agem inibindo ou modulando os receptores. So frmacos utilizados principalmente em doenas cardiovascular.

O uso dessas drogas na odontologia causam algumas implicaes. Por exemplo, a hipotenso ortosttica, quando o paciente esta sentado h muito tempo, sua presso cai e ao levantar-se rapidamente sua presso se eleva; em pacientes normais, a presso logo se estabelece. Em pacientes cardiopatas no ocorre essa regulao rpida, pois fazem uso de medicamento antagonistas adrenrgicos que impedem a ligao da adrenalina nos receptores para poder restabelecer a presso. Em alguns casos pode ocorrer interaes farmacolgicas. Por exemplo, um antagonista adrenrgico como o propanolol controla a presso arterial, impedindo que a adrenalina se ligue ao receptor; um paciente que faz uso desse medicamento, ao anestesia-lo com anestsico + vasoconstritor, a adrenalina s vai se ligar a receptores causando vasoconstrio perifrica e aumentando a presso arterial. Outra implicao no caso de xerostomia, pois antagonistas adrenrgicos causam uma diminuio salivar. A clonidina e reserpina so exemplos de medicamentos que podem levar a xerostomia. Evitar o uso de vasoconstritores em pacientes nas seguintes condies: - Hipertenso severa ou no tratada - Doena cardiovascular grave - Diabetes militus no controlada - Hipertireoidismo - Feocromacetoma - Sensibilidade ao sulfito - Usurios de cocana ou de crack

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Drogas Colinergicas
Os frmacos colinrgicos vo agir no parassimptico, atuando na neurotransmisso. Cada frmaco age em uma etapa especfica. sistema Agonista colinrgico Estimulam diretamente os receptores colinrgicos, muscarnicos, nicotnicos de ambos produzindo uma resposta farmacolgica em um rgo efetor. Esses frmacos so divididos em dois grupos de acordo com a sua composio qumica e origem: steres de colina: acetilcolina, metacolina, carbacol, betanecol Alcalides naturais: muscarina, pilocarpina, aricolina. Mecanismo de ao Os agonistas colinrgicos produzem seus efeitos atravs da ligao aos receptores muscarnicos ou nicotnicos estimulando-os. importante saber que as doses baixas produzem respostas muscarnicas e doses altas respostas nicotnicas. Os receptores muscarnicos so receptores da membrana plasmtica, cuja estrutura bsica consiste em sete segmentos helicoidais que atravessam a membrana. A estimulao dos receptores muscarnicos inicia uma cascata de eventos intracelulares que finalmente produzem o efeito farmacolgico. As evidncias, at o momento presente, sugerem que todos os subtipos de receptores muscarnicos regulam a atividade das protenas G, que mudulam os processos intracelulares ao influenciar os sistemas de segundo mensageiro. Os receptores muscarnicos so: M1 (neural): localizado nos gnglios, glndulas gstricas e salivares, SNC (crtex e hipocampo). M2 (cardaco): principal subtipo encontrado no corao, msculo liso (trato GI) e SNC. M3 (glandular/msculo liso): glndulas gstricas, salivares, msculo liso, trato GI, olho, vasos sanguineos (endotlio). M4: pulmes e SNC (corpo estriado) M5: expresso muito localizada na substncia negra (SNC), glndulas salivares, Iris/msculo ciliar. Os receptores nicotnicos so compostos de cinco subunidades glicoprotica que formam uma cascata em torno do canal central que atravessa a membrana. As subunidades contm stios de ligao da acetilcolina. Quando e sse receptor estimulado, ele sofre uma mudana conformacional permitindo movimentos de ons de sdio e potssio, causando uma despolarizao do corpo celular ps-ganglionar ou da placa motora do msculo. Efeitos farmacolgicos Os efeitos farmacolgicos variam de acordo com os receptores estimulados e a sua distribuio pelo corpo. Os agonistas colinrgicos estimulam receptores muscarnicos produzindo respostas nos rgos alvos semelhantes a estimulao do sistema nervoso parassimptico. Exemplos: Constrio pupilar; Freqncia cardaca diminuda; Vasodilatao generalizada, causando queda na presso arterial; Broncoconstrio; Aumento da motilidade e contraes peristlticas; Estimulao de glndulas: salivares, lacrimais, brnquicas, sudorparas, gstricas, intestinais e pancreticas. 29

Absoro, destino e excreo So absorvidos aps a administrao por via oral ou parenteral. metabolizada no fgado. A acetilcolina rapidamente destruda pela acetilcolinesterase. Grande parte excretada atravs dos rins de forma inalterada. Efeitos adversos SLUD Pode causar um perfil de resposta farmacolgica conhecido como SLUD: aumento na salivao, lacrimejamento, eliminao da urina e defecao. Alm da resposta SLUD, podem produzir broncoespasmo, hipotenso e arritmias. Anticolinestersicos So drogas que estimulam indiretamente a transmisso colinrgica, ao inibir a enzima acetilcolinesterase que hidrolisa e inativa a acetilcolina nas fendas sinpticas do SNA e SNC, bem como na sinapse neuromuscular do SNSomatico. Os anticolinestersicos podem ser sub-classificados em inibidores (edrofnio, neostigmina, fisostigmina) ou inibidores irreversvel. Os reversvel inativam temporariamente a enzima formando associao no facilmente de serem hidrolizadas. J os inibidores irreversveis inativam a formar uma ligao covalente permanente com a enzima. reversvel inibidores covalentes enzima ao

Os anticolinesterasicos reversveis so compostos do amnio quartenrio e os steres do cido carbnico. J os irreversveis so organofosfarados. Mecanismo de ao dos anticolinesterasicos Os anticolinesterasicos reversveis ligam se reversivelmente a acetilcolinesterase competindo com a acetilcolina pelo sitio cataltico na enzima. Os irreversveis produzem uma ligao convalente muito estvel com a enzima, reduzindo a sua atividade enzimtica at a sntese de uma nova enzima. Como a renovao enzimtica dura semanas, o anticolinesterasico organoforforado considerado irreversvel. Os anticolinesterasicos, reversveis ou irreversveis, devem seus efeitos farmacolgicos principalmente ao fato de prolongarem a vida da acetilcolina nos locais onde atua como mediadores. Efeitos farmacolgicos Os anticolinestersicos produzem efeitos muscarnicos semelhantes aos induzidos pelos agonistas colinrgicos de ao direta. Esses efeitos so mediados pelo aumento na concentrao de acetilcolina na sinapse neuroefetora. Sua atividade maior nos rgos que recebem estimulao nervosa colinrgica mais ou menos contnua. Em conssequncia, seus efeitos so inicialmente observado, nis msculos lisos de vrias estruturas oculares, trato intestinal e bexiga. Importante saber que no causa vasodilatao pois os vasos sanguneos no inibem nenhuma inervao parassimptica, portanto no existe acetilcolina, nem acetilcolinesterase para inibi-la. Usos teraputicos gerais: Glaucoma: doenas caracterizadas pela elevao da presso intra-ocular, atrofia progressiva do disco tico e perda gradual do campo de viso. Xerostomia: secura na boca (dificuldade em comer, falar e pode levar a halitose). Reverso do bloqueio neuromuscular. Miastenia grave: doena caracterizada por fraqueza e fadiga dos msculos esquelticos, em particular, os msculos oculares e orofarngeos. Envenenamento de atropina (antagonista muscarnicos). leo paralisado e atonia vesical: aps alguma cirurgia abdominal e plvica, freqentemente observa-se a ausncia dos movimentos peristltico. Demncias senis do tipo Alzheimer. 30

Usos teraputicos na Odontologia: Como essas drogas induzem a estimulao salivar, elas so usadas em casos de xerostomia, pacientes com Sndromes de Sjogren, pacientes submetidos a irradiao de cabea e pescoo, pacientes em tratamento com drogas antimuscarnicas. Pode se administrar a pilocarpina 3 vezes ao dia 30min antes de cada refeio. Drogas Antimuscarnicas Essas drogas bloqueiam as respostas nos receptores muscarnicos e essencialmente no possuem nenhum efeito. Elas so classificadas em quatro categorias: 1. Os alcalides da beladona de ocorrncia natural: Atropina e Escopolamina. 2. Os derivados semi-sintticos: homatropina. 3. Os compostos de amnio quaternrio sintticos: Ipratpio 4. As drogas antimuscarnicos sintticos que no so compostos do amnio quaternrio: Benzatropina, Ciclopentolato. Mecanismo de ao: As drogas antimuscarnicas so antagonistas competitivos da acetilcolina. Possuem afinidades pelos stios receptores muscarnicos, mas carecem da atividade intrnseca. Portanto, ocupam os stios receptores e impedem a ligao da acetilcolina, produzindo um bloqueio reversvel pelo aumento de acetilcolina na rea do receptor. Em altas doses de acetilcolina e baixas doses de atropina, pode ter a ligao reversvel. Efeitos Farmacolgicos: Sero descrito efeitos da atropina e da escopolamina. Todavia, preciso salientar que a atropina e a escopolamina diferem na intensidade relativa de seus efeitos antimuscarnicos sobre rgos especficos. A atropina tem mais afinidade no msculo brnquico, msculo gastrointestinal e no corao. J a escopolamina possui maior afinidade pela ris, corpo ciliar, SNC. Resumidamente, os efeitos so: Midrase e paralisia da acomodao; Relaxamento do msculo liso brnquico; Boca e garganta ressecada; Inibio sobre a motilidade de todo trato gastro-intestinal; Pelve renal, ureter e bexiga relaxado; Usos Teraputicos Gerais: muito utilizado na oftalmologia, vias respiratrias, secreo salivar, trato gastrointestinal, sistema cardiovascular, tratogenitourinrio, medicao pranestsica, sistema nervoso central, antdoto para anticolinestersicos, etc. Efeitos adversos: Causa ressecamento da boca, sede extrema, sensao de queimao na garganta e dificuldade na deglutio, dilatao da pupila e comprometimento da viso, vasodilatao cutnea e ausncia da sudorese. Usos teraputicos na Odontologia: principalmente utilizado para diminuir o fluxo salivar durante os procedimentos dentrios, administrando por via oral cerca de 30min antes do procedimento. Interaes Farmacolgicas O anti-histamnico potencializa a ao da atropina. Tambm potencializa a Atropina as seguintes drogas: Inibidores da enzima Monoamino Oxidase (MAO) e antidepressivos tricclicos. Obs.: Antidepressivos Ao Anti-Muscarnicos.

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Propanolol ( um bloqueador-beta adrenrgico) + Atropina A Atropina antagoniza a bradicardia para o qual o Propanolol pode ter sido prescrito. Um anula o efeito do outro.

Bloqueadores neuromusculares
Do ponto de vista clnico, s utilizado como adjuvante da anestesia, quando se dispe de ventilao artificial. Ento, os bloqueadores neuromusculares no so analgsicos, um anestsico, mas sim vo atuar com adjuvante da anestesia. No se trata de uma interveno teraputica. H dois grupos de bloqueadores neuromusculares: Agentes bloqueadores no despolarizantes (a maioria), que atuam ao bloquearem os receptores da acetilcolina. Eles funcionam como antagonista. Agentes bloqueadores despolarizantes: que so agonistas nos receptores de acetilcolina. Quando falamos em receptor de acetilcolina, estamos falando de receptores da placa motora, sendo estes os receptores nicotnicos. Quando a acetilcolina liberada das vesculas ela vai se ligar ao receptor da placa motora, sendo este o receptor nicotnico. O que acontece quando a acetilcolina se liga ao receptor nicotnico da placa motora? Para que ocorra liberao de acetilcolina, o que ir ocorrer no neurnio motor? Ir ocorrer um estmulo e este vai causar despolarizao da placa motora. Com isso, h liberao de acetilcolina e esta ir se ligar no receptor nicotnico, sendo este receptor do tipo canal inico. Quando ele ativado, este canal inico se abre e permite a pssagem de ons Ca, Na, para que ocorra o que na placa motora? Para que ocorra contrao muscular; e para isso j vimos que ocorra uma interao entre os miofilamentos de actina e miosina, juntamente com o Ca. _______________________________________ Bloqueadores no despolarizantes O primeiro bloqueador no despolarizante (antagonista) que vamos estudar o Tubocurarina. Ela foi descoberta pelos ndios, onde estes embebiam suas flechas numa substncia denominada Curare e a partir disto eles caavam. Com isso, ocorria uma paralisia por bloquear a transmisso colinrgica, a transmisso neuromuscular, isso porque havia liberao de acetilcolina, mas esta no se ligavam ao receptor porque o Curare estava ligado ao mesmo. Mais tarde, a partir do curare foi sintetizado a Tubacarina, sendo esta um bloqueador no despolarizante da classe das isoquinolnicas. Porem, com o tempo, novos frmacos foram sintetizados para tentar melhorar os efeitos colaterais. Assim, esses novos bloqueadores no despolarizantes foram sintetizados a partir da Tubocurarina. Com isso, temos: Frmacos bloqueadores no despolarizantes: Classe das isoquinolnicas: - Tubocurarina - Atracrio - Doxacrio - Mivacrio Classe dos esterides - Pancurnio - Pipecurnio - Rocurnio

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Farmacocintica dos bloqueadores neuromusculares A classe das isoquinolnicas e dos esterides cada um tem a sua eliminao, podendo ser pelo fgado ou pelo rim. Por exemplo: Doxacrio; Metocurina; Tubocurarina (classe das isoquinolnicas) e Pancurnio e Pipecrurnio (classe dos esterides) so eliminados pelo rim. J o Raperurnio, Rocurnio e Vecurnio (classe dos esterides) so eliminados pelo fgado. Alem destes, h outros agentes, como o Galamina que eliminada pelo rim e a succinicolina que eliminada pela colinesterase plasmtica (ChE plasmtica). Alem disso, dependendo do rgo e da via de eliminao, tem-se uma durao de ao aproximada. Por exemplo, o Doxacrio e a Metocurina tem uma durao de ao maior de 35minutos. Se observamos as substncias que so eliminadas pelo fgado, fazem com que a droga tenha uma durao menor. Exemplo: Rocurnio (20-35min). Assim, as que so eliminadas pelos rins tem uma durao de ao maior; so mais duradouras. Caso tnhamos um paciente asmtico ou com bradicardia, poderamos prescrever um adjuvante da anestesia de Tubocurarina? No! Devido aos seus efeitos colaterais. Assim, quando formos administrar um despolarizante ou no, temos que ter conhecimento respeito de seus efeitos colaterais para adequar a cada tipo de pacientes. Mecanismo de ao dos bloqueadores no despolarizantes: A Tubocurarina um bloqueador no despolarizante, que atua como antagonista. O Tubocurarina se liga aos receptores nicotnicos da placa motora na juno neuromuscular e ir atuar como antagonista, no deixando a acetilcolina se ligar. Efeito da d-tubocurarina na transmisso neuromuscular: Na presena de Tubocurarina, o potencial de placa no chega em um nvel para que ocorra a despolarizao, por bloquear a transmisso neuronal. Neste, temos um ensaio da Tubocurarina. Ela um amnio quartenrio e no tem absoro enteral, j que sua absoro parenteral. Ocorreu um estmulo, houve despolarizao e liberao de acetilcolina. Quando a acetilcolina foi se ligar no receptor nicotnico, ela encontrou a Tubocurarina ligada ao mesmo, no podendo, portanto, se ligar. Se essa tubocurarina bloqueia o receptor da acetilcolina, ento no h despolarizao da placa motora e com isso ocorre relaxamento da musculatura esqueltica, uma vez que com a ausncia da despolarizao da placa motora no h contrao muscular. __________________________________________ Bloqueadores despolarizantes: Um bom representante a Succinilcolina. Os bloqueadores despolarizantes atuam como agonistas. Eles precisam apresentar alguma estrutura semelhante a acetilcolina. Assim, a succinilcolina apresenta duas molculas de acetilcolina. Temos um estmulo; despolarizao; liberao de acetilcolina e sua ligao no receptor, promovendo contrao. Temos ainda a acetilcolinesterase que hidrolisa a acetilcolina. Ento, temos contrao, devido a ligao da acetilcolina ao receptor, em seguida a acetilcolinesterase atua na acetilcolina, e assim, o receptor nicotnico fica vazia novamente e pronto para uma nova contrao.

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No caso da succinilcolina, ela bastante resistente a ao da acetilcolinesterase. Com isso, ela se liga ao receptor e permanece ligada ao mesmo, causando uma despolarizao resistente. Assim, no se tem repolarizao e o msculo fica contrado, levando a fadiga muscular. Mecanismo de ao dos bloqueadores despolarizantes O mecanismo de ao da succinilcolina dividida em duas partes: 1. Fase I (despolarizante) 2. Fase II (dessensibilizantes). Ento, a succinilcolina na fase I atua como agonista, pois ela ir despolariza a membrana, assim como a acetilcolina. Porm, ela despolariza, mas no desgruda, ela permanece no receptor. J na fase II, tenta-se repolarizar a membrana, mas o receptor est ocupado, dessensibilizado. Assim, a fase II funciona como uma fase semelhante a que induz a Tubocurarina, como antagonista. Contudo, a fase I semelhante a acetilcolina e tem efeito de agonista, enquanto a fase II semelhante a tubocurarina e tem efeito de antagonista. A tubocurarina na Fase I atua como antagonista da acetilcolina, uma vez que essa fase semelhante a acetilcolina, tendo um efeito agonista. Na Fase I, a acetilcolina atua como agonista e a Tubocucarina sendo um antagonista ela ir antagonizzar o seu efeito. J na fase II, como h a dessensibilizao do receptor, este no consegue contrair, fica relaxado, assim, a presena da Tubocurarina nesta fase vai potencializar o efeito, porque ela tambm causa a inibio da contrao pela acetilcolina. Monitorizao do relaxamento do msculo esqueltico A princpio, temos a contrao. medida em que a tubocurarina vai se ligando no receptor haver uma diminuio da contrao, ou seja, vai ocorrer o relaxamento. Isso semelhante ao que acontece na fase II do bloqueio despolarizante. Essa fase II a fase em que o receptor est ocupado; fase em que ele no consegue se repolarizar para que ocorra uma nova contrao. J na fase I, fase agonista; fase em que a succinilcolina se liga ao receptor nicotnico e permite contrao. Essa contrao constante, porm diminuda, porque ela consegue despolarizar mas no consegue repolarizar. Ento essa contrao diminuda. A succinilcolina agonista, inicialmente, induzinddo contrao na fase I. Mas num curto momento ela fica grudada no receptor e no se desprende mais, induzindo uma despolarizao persistente. Caractersticas ideais para um bloqueador neuromuscular: Incio rpido Consistente na durao de ao Efeitos reversveis Frmaco no-despolarizant para no provocar fasciculaes musculares. Quando temos a succinilcolina na Fase II, temos a succinilcolina ligada ao receptor nicotnico o tempo todo, ela no desgruda mais. Haver a tentativa de repolarizar a membrana, mas ser em vo. Ento, o que seria as fasciculaes? a fadiga muscular ocasionada pelas vrias tentativas de repolarizao a membrana. Isenta de efeitos autnomos e cardiovasculares. No liberar histamina do msculo ou de outros tecidos A histamina, quando liberada, causa broncoconstrio. No induzir taquifilaxia 34

Taquifilaxia quando se aumenta em demasia a contrao de um frmaco at o momento em que numa determinada concentrao ele no responde mais ao frmaco. O ideal seria que conforme se aumentasse a concentrao, o frmaco respondesse proporcionalmente ao receptor. O pipecurnio no apresenta nenhuma atividade sobre os gnglios autnomos; sobre os receptores muscarinicos cardacos e tambm no causam liberao de histamina. Eles, por estes motivos, podem ser considerados os bloqueadores ideais. A succinilcolina apresenta atividade em todas as caractersticas mencionadas acima; sendo estas as razes pelos quais este frmaco no muito utilizado, sendo os bloqueadores no-despolarizantes os mais recomendados numa internao cirrgica. Portanto, para que um bloqueador neuromuscular seja eficiente, ele NO deve apresentar efeitos sobre os gnglios aautnomos; sobre os receptores muscarinicos cardacos e NO deve ter a tendncia de causar liberao de histamina. Assim, como j mencionado; os bloqueadores ideais so o Pipecurnio e o Vecurnio. O Doxacrio tambm pode ser considerado um bloqueador ideal, porm o seu incio mais duradouro em relao aos outros mencionados. Efeitos farmacolgicos dos bloqueadores neuromusculares. Sinapses neuromusculares: - Diplopia (viso dupla) - Disartria (dificuldade na articulao das palavras gagueira) - Disfagia (dificuldade de comer, engolir) SNC - No atravessa a barreira hematoenceflica. - No causa analgesia - No causa anestesia SNA: depende da droga Liberao de histamina: - Hipotenso - Broncoespasmo - Aumento do fluxo salivar - Vasodilatao - Edema: a histamina promove um aumento da permeabilidade vascular, ou seja, permite a passagem de lquidos do corpo, intravascular para o extravascular, causando edema. Sistema cardiovascular: efeitos indiretos. Efeitos indesejveis e riscos de substncias despolarizantes: Esse grfico mostra a relao do potssio (K) plasmtico e a presena de succinilcolina. Com o aumento da concentrao plasmtica de potssio temos: - Bradicardia (evitada pela administrao de atropina). - Liberao de potssio (disritmia ventricular ou at parada cardaca). - Aumento da presso intraocular. - Paralisia prolongada, devido a no repolarizao.

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Usos teraputicos dos bloqueadores neuromusculares: Intubao endotraqueal Cirurgia (adjuvantes na anestesia geral). Ttano Eletroconvulsoterapia Broncoscopia Aplicao na Odontologia Trismo Fraturas de mandbula; para que no haja contrao para assim o msculo se manter relaxado. Pergunta de Prova: 1. A succionicolina atuam a que tipo de receptor e qual antagonista da fase I: Resoluo: Receptor: Nicotinico Antagonista: d-tubocarina 2. O bloqueador neuromuscular despolarizante mais comumente utilizado em anestesia geral o: Succinilcolina.

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5. Anestsicos locais
Quando falamos em anestsico local estamos nos referindo a um subgrupo de um grande grupo denominado drogas anestsicas. H vrias substncias que podem ser utilizadas como anestsicos e a ao destas podem ser tanto geral quanto local. Assim, os anestsicos podem ser divididos em: Anestsicos Locais: grupo de medicamento mais utilizado pelo cirurgio dentista Anestsicos Gerais: grupo de medicamentos empregados para cirurgias de grande porte (cabea e pescoo) e sedao, principalmente de crianas, pacientes especiais, entre outros. Em 1625, a extrao dental era realizada a partir da conteno do paciente e, devida a isso, o mesmo sentia muita dor. A partir da, comea a procura de substncias para impedir a sensao dolorosa ou para promover a analgesia. Assim, as substncias utilizadas que pudessem amenizar a dor so: pio: causa analgesia profunda. uma substncia natural, porm no muito apropriada, pois causa dependncia fsica e psquica. lcool na forma de bebida: o etanol tem efeito depressor do SNC e assim causa analgesia. Gelo: devido as baixas temperatura, h uma vasoconstrio local que promove isquemia da regio e, assim, analgesia. Asfixia temporria do paciente: isquemia cerebral; desmaio momentneo. Pancada na cabea: atordoandose o paciente. Conteno fsica: paciente era vigorosamente segurado/contido por quatro auxiliares de anestesia. Porm, essas manobras clnicas causavam uma analgesia curta e assim, acabavam sendo inviveis em determinados procedimentos. Nativos da Cordilheira dos Andes usavam plantas nativas da Amrica do Sul (Erytroxylon coca) pelos efeitos euforizantes para sobrevivncia nas condies da regio muito fria e com baixas presses de CO2. Pesquisadores nessa regio perceberam que ao mastigar as folhas da cocana a lngua ficava amortecida e anestesiada. Assim, Numam em 1860, isolou o alcalide cacana, sendo o primeiro alcalide utilizado como substncia anestscica. Porm, assim como o pio, a cocana causa uma analgesia curta, alm de causar dependncia fsica e qumica. Com o avano dos estudos, em 1905, foi sintetizado uma substncia derivada da cocana, que no causa efeitos de dependncia fsica e psquica: a Procana. Assim, a procana o primeiro derivado semi-sinttico da cocana utilizada para fins anestsicos. A partir da procana foi possvel sintetizar novas substncias utilizadas com finalidade anestsica. Assim, temos que os anestsicos locais tem como finalidade: Alvio da dor. Evitar anestesia geral (reduz a morbidade e a mortalidade associado com procedimentos cirrgicos). Tratamento de arritmias cardacas.

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Aqui, temos os nomes dos anestsicos locais (princpio ativo) disponveis no mercado. Assim, o mecanismo de ao dos anestsicos locais baseia-se em: Bloqueio reversvel da conduo nervosa quando aplicados circunscrita/especfica do corpo. a uma regio

Ns sabemos que existem vrios nervos na face, tais como o nervo mentoniano, infraorbitrio, lingual, bucal, entre outros. Alm disso, sabemos que h as anestesias regionais, onde a soluo anestsica ser depositada prxima ao local de ramificao do nervo principal. E h as anestesias terminais infiltrativas, onde a soluo anestsica, neste caso, ser depositada prxima as terminaes dos grandes nervos. Porm, independentemente do tipo de anestesia, a funo da anestesia visar a interrupo da transmisso do impulso nervoso gerado a partir da ativao dos nociceptores. Sabemos que nossa pele h receptores, onde estas terminaes nervosas de neurnios, de fibras C e A, sendo estas as principais fibras envolvidas com a transmisso dolorosa. Essas fibras fazem a primeira sinapse no corno dorsal da medula, e da partem neurnios pr-sinpticos que levam essas informaes at regies centrais, como o tlamo medial e lateral, e da partem neurnios que vo levar a informao para o crtex cerebral. Para que a sensibilidade dolorosa seja percebida no crtex cerebral ocorre a identificao/traduo da mesma. Assim, se essa informao que foi gerada por ativao nociceptiva no chegar ao crtex cerebral, a sensibilidade dolorosa no acontecer. Quando os nociceptores so estimulados? Quando existe a leso dos tecidos e h liberao de substncias mediadoras (substncia/mediadores inflamatrias). Esses mediadores tais como a bradicinina, prostaglandina, leucotrienos, entre outros, iro estimular os nociceptores, sendo este uma estrutura neuronal que tem a capacidade de transformar o estmulo qumico em estmulo eltrico. Assim, a partir da liberao de mediadores, estes iro estimular os nociceptores e o estmulo transportado em estmulo neuronal que ir caminhar pelas fibras neuronais, A e C. Contudo, o anestsico local tem como ao impedir/bloquear essa primeira transmisso neuronal. Ele ir atuar como uma barreira fsica sob as fibras A e C. Assim, devido ao bloqueio da transmisso neuronal no ocorre a estimulao dessa primeira sinapse e, tambm, da segunda sinapse. Com isso, essa informao no chega ao crtex cerebral e ela no ser transmitida a sensao dolorosa. Assim, esses nociceptores so sensibilizados pela ao de mediadores e esses nociceptores estimulados comea a haver uma descarga ou uma interao de vrios potenciais de ao, sendo que estes fazem com que o estmulo caminhe sobre as fibras A e C. Da mesma forma que eles so sensibilizados, eles tambm podem ser desensibilizados por algumas substncias, tal como as substncias opiides, sendo que sua estimulao crnica leva desensibilizao. Com isso, havendo a sensibilizao, so gerados potenciais de ao que podem ter freqncia diferentes e estas vo transmitir o grau de ativao desse primeiro neurnio que ir fazer sinapse com um segundo neurnio, chegando at a regio talmica.

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Os anestsicos locais vo bloquear essa conduo, esse impulso nervoso gerado a partir da estimulao dos nociceptores. A participao dos neurnios se d pela formao de potenciais de ao e a formao destes conseqentes do aumento da conduntncia de Na, e isso se d por ativao dos canais de Na presentes na membrana (despolarizao), seguida por uma fase de hiperpolarizao, com abertura dos canais de K e depois uma fase de repolarizao, restabelecendo gradiente qumico e eltrico. Se no houver esse primeiro evento associado ao PA, que a abertura de canal de Na, ns no temos transmisso nervosa, transmisso de impulsos nervosos pela membrana neuronal. Assim, o anestsico local age bloqueando a abertura desse canal de Na. Ele age como um antagonista competitivo de receptor, sendo este os canais de Na. Ele age como um antagonista competitivo de receptor, sendo este os canais de Na. A: Estado de repouso B: Fase de despolarizao C: Fase de repolarizao D: Fase de recuperao Foi realizado alguns estudos experimentais que puderam identificar potenciais inicos em um neurnio. Neste estudo, foi, utilizado um neurnio de uma lula gigante, sendo que o mesmo foi mantido em condies fisiolgicas. Com a estimulao eltrica h a formao de correntes inicas direcionadas para o interior e para fora do neurnio. Removendo o Na desta soluo, verificou-se que a corrente direcionada para o interior do neurnio desaparece. Na presena de um inibidor de canais de Na, tambm no era observado essa corrente direcionada para o interior da clula. Agora, na presena de um inibidor seletivo de canais de K, observada para o interior da clula. Agora, na presena de um inibidor seletivo de canais de K, observado uma no formao de corrente inico para fora do neurnio. Com isso, podemos concluir que esse estudo exemplifica muito bem o aparecimento de canais ou de corrente de Na direcionada para o interior da clula neuronal bem como corrente de K+. Assim, o estmulo eltrico depende da abertura de canais de Na, bem como sua entrada para clula, e do aumento de K devido a sua abertura de canais, que levam a expulso de ons K+. Usos dos anestsicos locais. Para aliviar a dor (bloqueando a transmisso). Para evitar o uso da anestesia geral (reduzindo a mortalidade associada com procedimentos cirrgicos). So empregados evitando ou tratando alguma arritmia cardaca. As principais solues anestsicas no Brasil so: lidocana, pilocana, mepivacana e bupivacana, esta podendo ou no estar associado a um vasoconstritor (adrenalina, noradrenalina e felipressina). Mecanismo de ao: Causam um bloqueio reversvel da conduo nervosa quando aplicados a uma regio circunscrita do corpo. Diferente do anestsico geral que atua no SNC. O anestsico local impede que o estmulo doloroso chega at o SNC.

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Tipos de anestesias: Anestesias regionais: aplica-se em uma regio nervosa maior, o nervo que ir inervar a regio do procedimento (ramo maxilar, mandibular), geralmente utilizado em procedimentos maiores. Anestesias terminais: aplica-se nos ramos terminais dos nervos, prximos ao local da interveno. Anestesias infiltrativas: aplica-se no local prximo ao procedimento, ocorre em intervenes menores. O anestsico local sendo administrado impedir que ocorra a conduo nervosa do estmulo, bloqueando a primeira sinapse, portanto, ocorre a atividade dos neurnios pr-sinptico at a primeira sinapse na medula em seguida ocorre um bloqueio impedindo que o estmulo doloroso chegue at o SNC. O anestsico local, portanto, impede que seja deflagrado um potencial de ao, dessa forma, para impedir a formao do potencial, ocorre a inibio dos canais de sdio, portanto, os receptores dos anestsicos locais so os canais de sdio. como se o anestsico local fosse antagonista do canal de sdio. Quando o canal de sdio est inativado, ao receber um estmulo eltrico ele no ativa, diferente de quando ele est fechado e se abre. Portanto, o anestsico local inativa o canal de sdio, ou causa o seu fechamento. As fibras C e A delta so bastante sensveis ao anestsico local. Essa sensibilidade est associada com o dimetro menor e ao grau de mielinizao, mas a fibra C muito mais sensvel, pois quanto maior a mielinizao, menor o bloqueio. As fibras do tipo B pr-ganglionares autonmicas e simpticas ps-ganglionares tambm so sensveis, portanto, o anestsico no atua somente em fibra sensitiva, por isso uma intoxicao pode diminuir a freqncia cardaca, a freqncia respiratria (efeitos adversos). importante lembrar, que todos os tipos de fibras esto susceptveis ao bloqueio, mas esta susceptibilidade varia de acordo com o grau de mielinizao, com a velocidade de conduo e com o dimetro. Como as fibras mielnicas transmitem o estmulo atravs dos ndulos de Ranvier, necessrio que o anestsico consiga bloquear 14 ou mais ndulos desses para que ocorra a reduo da atividade. Portanto, o bloqueio age tanto sobre funes autonmicas como sensitivomotoras. Seqncia de bloqueio autonmica sensibilidade trmica sensibilidade dolorosa ttil presso vibrao proprioceptiva motora. A recuperao se da na ordem inversa. Tipos de anestsicos: Existem dois tipos de anestsicos: Amida ou ster. O tipo ster est associado a vrias regies anafilticas, por isso o tipo amida mais usado. Estruturas qumicas dos anestsicos locais: Grupo lipoflico (anel benzeno) necessrio para ultrapassar a membrana celular. Cadeia intermediaria (ligao com ster ou amida) ster possui efeito maior porm uma substncia mais alrgica. Grupo hidroflico (amina terciria) a parte ionizvel, portanto, em tecido inflado (ph cido/base fraca) ela se ioniza impedindo a sua ao. steres (-COO-): no sofrem metabolizao heptica, so metabolizados pelas colinesterases plasmticas, por isso sua durao do efeito menor, tendo menor risco de toxicidade, contudo possui maior potencial alrgico, por isso no to utilizado. 40

Exemplos: Cocana; Benzocana, Tetracana; Procana; Cloroprocana; Propoxicana. Amidas (-NHCO-) sofrem metabolizao heptica, portanto a durao do seu efeito maior, h maior risco de ocorrer toxicidade, mas um menor risco de ocorrer reaes alrgicas. Exemplo: - Xilidina: Lidocana; Mepivacana; Bupivacana; Repivacana; Etidocana - Toluidina: prilocana; Articana. Os anestsicos locais so bases fracas, por isso, quando administrados em tecidos inflamatrios no possuem eficcia, pois nesse local, sofre ao do pH cido, ficando ionizvel e diminuindo a sua solubilidade. Em pH neutro ela se mantm na sua forma no ionizvel. Os anestsicos nos tubetes esto em sua forma aquosa e como j se sabe, uma base fraca, portanto, possuem baixa solubilidade, por isso eles foram associados ao cloro formando um sal de cloreto, isso para aumentar a solubilidade e a estabilidade do frmaco evitando possveis precipitaes, o que poderia gerar algum erro. Quando o anestsico administrado ele entra na forma de cloreto, portanto, em sua forma ionizada, com a ao tamponante, o frmaco passa para a forma de base no ionizada aumentando a sua solubilizade, podendo permear as clulas. Por isso que em tecidos inflamatrios h uma menor eficcia, a grande quantidade de mediadores inflamatrios reduzem o pH e os sistemas de tamponamento no consegue mant-lo deixando o medicamento na forma ionizada. Vias de administrao So administrados no local das fibras a serem bloqueadas. Tcnicas anestsicas: 1. Aplicao superficial: Na pele intacta a absoro pequena, na pele lesionada a absoro mais rpida pois a circulao maior. Essa aplicao e feita atravs da administrao tpica. Benzocana, Lidocana e Tetracana So teis nesse caso 2. Infiltrao e bloqueio nervoso: Na odontologia utiliza-se esse mtodo em casos de tratamento intracanal e subperisteo. Lidocana, Prilocana; Mepivacana; Bupivacana (possui alta durao anestsica mas com diversos efeitos adversos). 3. Anestesia espinhal: A anestesia aplicada no espao subaracnide, abaixo do diafragma. Nesse caso utiliza-se a tetracana. Bloqueio Epidural: aplica-se no espao entre a duramter e o tecido conjuntivo que reveste o canal vertebral. uma forma mais lenta e necessita de uma maior quantidade de anestsicos. Nesse caso, utiliza-se a bupivacaina, rapivacana e lidocana. Essas duas tcnicas no so utilizadas no consultrio odontolgico, ocorrendo geralmente em cirurgias obsttricas.

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Os anestsicos locais no dependem da absoro e da distribuio para produzir o seu efeito, at porque seu efeito deve ocorrer antes da absoro, ou seja, o efeito ocorre quando o anestsico chega na clula. Se a molcula anestsica, for absorvida, ela vai sair do local onde se deseja que ocorre o efeito e ser distribuda, por isso que a absoro e a distribuio determinam o fim do efeito anestsicos, alm de poderem causar uma toxicia sistmica, principalmente nos tecidos altamente perfundidos (sistema cardaco e o SNC). Fatores que podem favorecer a absoro: A dose utilizada: quanto maior a dose, maior a captao neuronal e maior a absoro, portanto, maior probabilidade de causar toxicidade. O local da injeo: reas muito vascularizadas causam uma absoro maior, esse fator pode ser evitado utilizando vasoconstritor como adrenalina, noradrenalina, fenilefrina, felipressina (no possui receptor no corao). Portanto, as substncias vasoconstritoras diminuem a absoro e aumentam o efeito do anestsicos, pois diminuem a velocidade do fluxo local e aumentam a captao neuronal. Essa associao, causando aumento do efeito s valido para anestsicos de durao mdia ou curta como procana, lidocana e mepivacana. J medicamentos como bupivacana e etidocana, que j possuem um efeito prolongado, os vasoconstritores no aumentam ainda mais esse efeito, mas geralmente esto associados para evitar a toxicidade. Excreo feita atravs do rim. Ocorre a filtrao e a eliminao pela urina. Quando o frmaco ganha a circulao, ele metabolizado no prprio plasma pelas colinesterases (steres) ou no fgado (amidas), no rim filtrado e eliminado. Toxicidade sistmica Quando o anestsico local administrado em altas concentraes, em tecido inflamados, ou acidentalmente aplicou-se no vaso sanguneo (intra-vascular) ou intraneuronal, pode ocorrer depresso da atividade neuronal devido a concentraes excessivas da droga no sangue. Os principais efeitos adversos ou risco so: convulses, depresses respiratrias, colapso cardiovascular. Isso ocorre pois o anestsico impede que a despolarizao da membrana ocorra. Mas pode ser evitado administrando-se a menor quantidade de dose suficiente para produzir o efeito, utilizando tcnicas de aplicao adequada e solues contendo vasoconstritores. O anestsico local no corao diminui a freqncia cardaca e no pulmo causa broncoconstrio (depresso respiratria). No SNC o anestsico local chega rapidamente, pois altamente perfundido, causando inicialmente sonolncia, atordoamento, distrbio auditivo, viscerais e inquietao. Se o nvel plasmtico continuar a aumentar, pode causar convulses, pois ocorre depresso das vias corticais inibitrias, possibilitando a atividade dos componentes excitatrias sem nenhuma oposio. Em maiores concentraes, ocorre depresso tanto das vias inibitrias como excitatrias, ou seja, causa uma depresso generalizada do SNC, podendo causar a morte.

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As convulses, quando autolimitadas, pode tratar delas com ventilao com suporte e proteo do paciente contra leses corporais. Em casos de convulses internas, com risco de ocorrer hipxia, pode-se intervir farmacologicamente, com medicamento que agem sobre os canais de cloro no sistema nervoso promovendo a hiperpolarizao aos neurnios, nesse caso utiliza-se medicamentos como diazepam, midazolam ou barbitricos como tiopental de ao curta e dose baixa. No sistema cardiovascular, o anestsico local age sobre nervos autnomos e sobre a membrana do msculo cardaco e do msculo liso e vascular; causando uma dilatao arteriolar desistabilizando a atividade cardaca; podendo gerar a uma hipoteno que pode evoluir para um colapso circulatrio e conseqentemente a morte. Isso ocorre aps doses altas e ocasionalmente aps baixas doses. Em casos de reaes txicas graves, o tratamento tentar reverter os distrbios. As mortes associadas com o anestsico local esto relacionadas com a anxia tecidual, que pode ser revertido com um suporte ventilatrio apropriado, e de agentes simpatomimticos como adrenalina, ou de atropina ou bretlio (antiarrtmico). Pode-se fazer a ressuscitao cardiopulmonar em caso de parada respiratria e/ou cardaca. Alguns anestsicos locais causam toxicidade no sangue. Por exemplo, a prilocana em altas concentraes forma o metablico toluidina que pode converter a hemoglobina em metimoglobia, deixando o paciente ciantico com sangue cor chocolate e com dificuldade de oxigenar os tecidos podendo causar quadros isqumicos. O tratamento feito atravs de compostos redutores com azul de metileno ou cido ascrbico que revertem a metemoglobina em hemoglobima. Ocorre com baixa freqncia reaes alrgicas, sendo mais comum com o uso de steres. O tratamento atravs do anti-histamnico. Essas reaes alrgicas que ocorrem raramente so devido ao anestsico e sem devido a algum composto da soluo, dessa forma, eles causam erupes urticartiformes, exantema eritematoso entre outras respostas dermatolgicas. Os anestsicos locais tambm podem gerar leses em nervos perifricos, atravs da injeo intraneuronal, levando a um aumento da concentrao intracelular do anestsico local causando aumento da presso hidrosttica gerando uma leso fsica direta. Pode causar necrose local do tecido muscular esqueltico prximo ao local da injeo, sendo revertida aps algumas semanas. Podem reduzir a sntese de colgeno retardando a cicatrizao. E podem causar respostas teciduais irritantes, causando ou intensificados pelos vasoconstritores, nesse caso, a dor ps-operatria e maior. Os anestsicos tambm podem causar reaes idiossincrticas, que uma resposta anormal ou atpica, geralmente, sendo geneticamente associada, sendo imprevisvel na maioria dos casos e mais freqentes em doses altas. Na odontologia, essa reao ocorre devido a ansiedade do paciente de aplicao intravascular acidental. Uso dos anestsicos locais durante a gravidez: Editocana e lidocana: no devem ser utilizados (Grupo B de risco). Bupivacana adrenalina e mepivacana: s utilizado em casos de que o benefcio justifica o risco (grupo C de risco). O anestsico local quando utilizado pelas grvidas chega at o feto podendo causar bradicardia e depresso respiratria, sendo mais susceptveis no final da gestao.

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7. Frmacos Ansiolticos
O que so esses frmacos ansiolticos? Para que eles servem? Os cirurgies dentista prescrevem ou no ansiolticos? Frmacos ansiolticos so frmacos administrados para o controle da ansiedade. Mas o que a ansiedade? Ansiedade um estado desagradvel de tenso, apreenso ou inquietude, uma emoo semelhante ao medo. Agora, quando essa ansiedade, essa tenso atrapalha o convvio social, o sinal de que o paciente apresenta distrbio de ansiedade e para isso aconselhvel a administrao de ansiolticos. A fonte de perigo incerta ou desconhecida. Alm disso, a natureza da ansiedade uma resposta normal do medo: Comportamentos defensivos Reflexos autnomos Despertar Vigilncia Secreo de corticosterides Emoes negativas Observao: H uma ativao do sistema simptico. Nos estados ansiosos h reaes de maneira antecipada, que acaba interferindo com as atividades produtivas normais. Dentre os distrbios da Ansiedade incluem: Distrbio do pnico Da ansiedade generalizada Obsessivo-compulsivo Distrbio do stress agudo Distrbio do stress ps-traumtico Fobia social Distrbios da ansiedade decorrente de condio clnica geral Com isso, temos os frmacos ansiolticos que vo tratar destes distrbios. Quando pensamos na utilidade destes frmacos na odontologia, devemos relacionar a ansiedade frente a uma resposta emocional a um perigo potente ou real, relacionada procedimentos especficos ou simples visita a consultrio dentrio, bem como do medo de anestesia, da dor, da averso a agulha ou ao som da broca. Na maioria das vezes, no necessrio fazer uso de medicamentos; basta lanar mo do dialogo com o paciente, procurando acalm-lo. Neste caso, os ansiolticos no so recomendados, uma vez que atuam no SNC e podem ocasionar efeitos colaterais. Assim, podemos detectar os sinais e sintomas de um paciente frente a um distrbio de ansiedade, sendo estes: Taquipnia; Taquicardia; Elevao da presso arterial; Palpitao Palidez; Sudorese nas palmas das mos Tremores; Aumento da tenso postural Verborria ou Dificuldade de comunicao Tudo isso so alteraes fisiolgicas relacionadas com a ativao do sistema nervoso simptico (liberao de adrenalina). 44

Contudo, a utilidade de ansiolticos na odontologia para pr-medicao ao paciente nervoso ou apreensivo, sendo de uso e avaliao: Do paciente Das circunstncias clnicas Do comportamento do dentista junto ao paciente Da via de administrao Das propriedades do frmaco Da farmacocintica do frmaco Os ansiolticos so frmacos que podem ser prescritos justamente com antidepressivo, um anti-convulsivante. Quando pensamos em ansiedade, pensamos em alteraes comportamentais, assim como pensamos em depresso. Assim, a ansiedade e a depresso ocorrem juntas, apesar de ambas terem mecanismo de ao diferente, embora um auxilia o outro.

Aqui, temos um grfico mostrando a ansiedade e parmetros pr e ps-operatrias. Neste caso, esse ensaio foi feita para extrao de terceiro molar em um paciente ansioso e foi prescrito Diazepam, que um ansioltico. Temos um nvel basal, properatrio e intra-operatrio onde nesta podemos verificar que sua ansiedade cai devido a administrao do frmaco no pr-operatrio. Mas afinal, quem so esses frmacos ansiolticos? Que tipo de frmaco tem atividade ansioltica? Um grande grupo grande de frmacos ansiolticos so os Benzodiazepnicos; grupo este de maior atividade ansioltica. Assim, todos os frmacos do grupo dos Benzodiazepnicos com atividade psicofarmacolgica possuem um grupo eletronegativo em R7. O principal benzodiazepnico que foi descoberto (1961) foi o clordiazepxido. Este, atualmente, quase no mais prescrito, porque hoje temos frmacos ansiolticos de ltima gerao, que causam bem menos efeitos colaterais que o clordiazepxido. Assim, os benzodiazepnicos tem uma estrutura padro, uma estrutura geral, onde a medida em que vai incorporando radicais nas posies R1, R2...R7, vai mudando o nome do frmaco, bem como a farmacocintica do mesmo. Porm, dependendo do radical que estiver na posio R7, o radical ir conferir as propriedades farmacolgicas dos benzodiazepnicos.

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Assim, se na posio R7 tivermos: Cl: tima atividade farmacolgica ( o ideal) Br: fraca atividade farmacolgica. NO2: propriedades anticonvulsivantes H ou metil (CH3): fraca atividade. Assim, dentre os frmacos com atividade ansioltica, temos: Priazolam Midazolam Alprazolam Diazepam Lorazepam Clordiazepxido Eles diferem em suas propriedade farmacocinticas, farmacolgicas, dependendo do radical na posio R7.

Para um frmaco ser considerado um benzodiazepnico, ele tem que ter algumas caractersticas. Assim, as propriedades dos benzodiazepnicos so: Ansiolticos Anticonvulsivantes Sedativa Relaxante muscular Os benzodiazepnicos iro agir aonde?

Os benzodiazepnicos vo agir em um receptor, no receptor GABA A. O que significa ter o receptor gaba A e estimular esse receptor? O que vai acontecer com o neurnio quando tem uma estimulao gabargica? Para recordamos, o que acontece com um 46

neurnio quando tem uma estimulao adrenrgica? Ele despolariza. E quando sofre uma estimulao colinrgica? Tambm ir despolarizar. Assim, tanto a estimulao adrenrgica quanto colinrgica, iro promover despolarizao da membrana. Mas o que acontece quando um neurnio sofre uma estimulao gabargica? A neurotransmisso gabargica uma neurotransmisso inibitria, ela no causa despolarizao. Ento, quando um neurnio sofre estimulao gabargica, esta ir causar uma hiperpolarizao. E o que acontece quando o benzodiazepnico se liga no receptor gabargico? Ele ir potencializar essa inibio gabargica. Mas ento, como esse receptor gabargico? Que tipo de receptor esse?

BZ1 Ligado ao sono BZ2 Ligado a cognio e funo motora Heterogeneidade diversos efeitos farmacolgicos

Ele do tipo canal inico semelhante ao receptor nicotnico. O receptor gaba tem 5 subunidade: 21, 21 e 1 y2. A ligao do gaba se d na subunidade 1. J a li gao do benzodiazepnico se d na subunidade y2. Mas o que o gaba? O gaba um neurotransmissor cido, chamado de cido y aminobutrico. Assim, temos o gaba se ligando no receptor gabargico e o benzodiazepnico tambm se ligando no receptor gabargico. Existe uma poro em uma subunidade do receptor gabargico que tem afinidade ao benzodiazepnico. Esta poro tem dois tipos de receptor de benzodiazepnico: BZ1 e BZ2, sendo que estes esto na subunidade y2. Ou seja, na subunidade y2do receptor gaba h dois tipos de ligao para os benzodiazepnicos. H frmacos que se ligam ativando BZ1, que so frmacos que esto ligados ao sono. Os frmacos que se ligam a BZ2 so frmacos ligados a cognio e funo motora, onde j sabemos que uma das propriedades dos benzodiazepnicos que eles so relaxantes musculares. Por isso, os benzodiazepnicos tm uma heterogenicidade de efeitos farmacolgicos. Isso porque, tem diferentes receptores, cada um ativa um receptor e tem funo efetora em um rgo alvo. 47

Resumindo O receptor do benzodiazepnico est junto com o receptor do gaba. Nessa estrutura do receptor gaba tem um stio ativo, uma poro do receptor onde o benzodiazepnico se liga que a poro y2. Nessa poro y2, existem dois stios de ligao diferentes onde os benzodiazepnicos podem se ligar BZ1 e BZ2.

O benzodiazepnico ativa a subunidade y2. Quando o benzodiazepnico se liga ao receptor, ele proporciona uma potencializao da entrada de Cl na clula. Ento, ele promove um aumento da freqncia de abertura do canal, mas no altera a conduntncia ou tempo mdio de abertura. Assim, os benzodiazepnicos potencializam a entrada de Cl e com isso h uma hiperpolarizao da membrana ps-sinptica. Dessa forma, esse o mecanismo de ao dos benzodiazepnicos: eles iro atuar no receptor gaba, potencializando a ao desse receptor. Com isso, h uma maior entrada de Cl na clula e isso ir induzir uma hiperpolarizao, ou seja, efeito inibitrio da ao celular. Observao: Os benzodiazepnicos no induzem a ligao da gaba.

Aqui, temos uma varicosidade, com as vesculas lotadas de gaba. O gaba se liga ao receptor gaba, promovendo um aumento da entrada de Cl na clula, ativando esse canal inico. O benzodiazepnico vai se ligar na poro y2 do receptor gaba, induzindo

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ainda mais a entrada de Cl na clula, promovendo hiperpolarizao, inibindo a excitao neuronal, sendo este o mecanismo de ao dos benzodiazepnicos. Contudo, dentre os efeitos farmacolgicos, temos: Reduo da ansiedade e da agresso. Sedao e induo do sono (induz a pessoa a pegar no sono mais rpido) Reduo do tnus muscular e da coordenao. Efeito relaxante, uma vez que o tnus muscular de uma pessoa ansiosa encontra-se contrado. Efeito anticonvulsivante Amnsia antergrada: a parir do momento em que o paciente tomou o medicamento ele no consegue lembrar de mais nada. SNC: sistema respiratrio e cardiovascular. Os benzodiazepnicos so utilizados como adjuvante na anestesia, na sedao. Embora o paciente permanea acordado durante os procedimentos odontolgicos, ele no consegue recordar do ocorrido aps ter sido medicado. Farmacocintica Diferenciam as aes farmacolgicas

Qu ais so os frmacos que tem metablitos ativos?

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Triazolam (Hipntico); Midazolam (ansioltico intravenoso); Diazepam e Lorazepam (atividade ansioltica e hipntica). Devido ao fato destes frmacos terem metablitos ativos, eles tem ao mais prolongada. O Triazolam tem atividade curta, mas se comparada com outras de curta durao ele tem uma atividade um pouco maior, porque ele tem metablito ativo. Observao: Os frmacos mais novos tm o metablito ativo. Biotransformao dos Benzodiazepnicos

Pode ocorrer efeitos txicos dependendo da superdosagem. Pode ocorrer, tambm, efeitos adversos, bem como tolerncia e dependncia. Porm, o que tolerncia? Tolerncia significa que o receptor est dessensibilizado. Exemplo: administrado a um paciente 20mg de um frmaco. Chega um determinado momento em que esses 20mg no esto mais respondendo ao tratamento. Assim, aumenta-se a concentrao para 30, 40, 50mg, mas mesmo assim no h resposta. J a dependncia, temos a fsica e a psicolgica, j que um frmaco que atua no SNC.

Nesse grfico, temos o efeito da Buspirona que um frmaco ansioltico, mas no um benzodiazepnico, e temos o Alprazolam, que um benzodiazepnico. Com isso, podemos perceber que os efeitos mais pronunciados dos benzodiazepnicos so a diminuio da concentrao, sonolncia e fadiga. 50

Ento, essa tolerncia bem pronunciada. Assim, o essencial utilizar doses progressivas do frmaco para se atingir o efeito desejado. Agora, se a dose desejada for ultrapassada porque houve uma dessensibilizao do receptor (tolerncia). J a dependncia obtida quando se suspende bruscamente o tratamento, por semanas ou meses, causando aumento dos sintomas da ansiedade. Ento, os benzodiazepnicos, assim como os anti-depressivos so medicamentos que no podem ser retirados bruscamente. Assim, recomendado diminuir as doses at que o paciente no sinta mais a dependncia fsica do frmaco.

Observao: Os frmacos menos potentes e de eliminao mais lenta, no apresentam dependncia to pronunciada. A diferena entre dependncia fsica e psicolgica que a dependncia fsica so as manifestaes fisiolgicas que o paciente sente por causa da retirada do frmaco. J

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a dependncia psicolgica a vontade de sentir as sensaes que o frmaco proporciona ao paciente. Observao: O que acontece com o receptor para que ele seja dessensibilizado? Existem no organismo algumas protenas intracelulares que se forem ativadas na via de sinalizao intracelular, elas inibem que o receptor continue sendo ativado. Contudo, deve-se evitar a retirada brusca do frmaco para no causar a sndrome da abstinncia. Midazolam Ansioltico, sedativo, anticonvulsivante, relaxante muscular e amnsia Curta durao de ao Pouca irritao no local Amnsia antergrada

O Midazolam um frmaco de ao benzodiazepnica utilizada na odontologia, ele um frmaco com atividade ansioltica, sedativa, anticonvulsivante, relaxante muscular e induz amnsia antergrada. Estruturalmente, ele tem um anel aberto que confere esses frmacos a hidrossolubilidade. Quando ele administrado endovenosamente, ele se torna lipossolvel, porque esta facilita uma absoro mais rpida do frmaco, isso porque o seu anel midazlico se fecha, tornando-o lipossolvel. Temos um frmaco que o antagonista dos benzodiazepnicos, sendo ele o Flumazinil. como se o paciente no tivesse recebido nada. Porque se antagoniza o efeito dos benzodiazepnicos; aumentando o estado de viglia do paciente. E, o midazolam, quando administrados intravenosamente no incio da cirurgia, diminui o estado de viglia, ou seja, induz a sedao do paciente, que perdura por aproximadamente 40minutos. Com o passar do tempo, o efeito vai cessando por um frmaco de curta durao.

Assim, o Flumazenil tem efeito rpido e de curta durao. Ele acelera a recuperao da sedao ou anestesia aps procedimentos diagnsticos ou pequenas cirurgias. Alm de promover reverso de coma induzido. Em casos de overdose, pode causar 52

arritmias cardacas e convulses, bem como arritmias ventriculares (distrbios cardiovasculares). Observao: no aconselhvel prescrever o midazolam para idosos devido ao fato de causar relaxamento muscular muito grave.

Existem alguns frmacos que no atuam no SNC e tem atividade ansioltica. Ou seja, drogas com atividade ansioltica no-benzodiazepnica. So eles: Anti-histamnicos Hidroxizina Drogas bloqueadoras dos receptores -adrenrgico Propanolol O propanolol considerado um frmaco com atividade ansioltica, pois ele uma droga simpatoltica, ou seja, um antagonista adrenrgico. Com isso ele diminui a atividade simptica. Meprobamato produz certa dependncia Tem uma atividade ansioltica bem antiga, bem prxima do clordiazepxido, porm no muito utilizado porque causa dependncia com uma certa facilidade. Contudo, tais frmacos tem atividade ansioltica, mas no so benzodiazepnicas, no atuam no SNC; no causa sedao. Alm destes frmacos, temos a Buspirona, que no apresenta propriedade depressora do SNC, anticonvulsivantes e relaxante muscular. Ela atua como agonista parcial dos receptores 5-HT (serotonina) e tambm, atua em receptores de D2 (dopamina) cerebrais. A Buspirona diminui o tnus serotoninrgico. Ou seja, a Buspirona um ansioltico no-benzodiazepnico, que dentre todas as propriedades benzodiazepnicas, ela apenas possui a atividade ansioltica. Como j mencionada, ela atua no receptor da serotonina e dopamina; no atuando no receptor gaba e nem no receptor benzodiazepnico. Porm, uma desvantagem da Buspirona que ela tem um efeito lento. Para causar atividade ansioltica ela demora mais de duas semanas. Isso significa que o paciente apenas ir perceber os seus efeitos duas semanas aps a administrao do medicamento.

Alm disso, ela tambm no causa amnsia antergrada.

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Contudo, por todas as suas propriedades, a Buspirona pode ser utilizada em idosos porque ela no causa relaxamento muscular, principalmente, ao contrrio do Diazepam. Ainda, alm da Buspirona, temos o Zolpidem e Zoleplon que tambm so ansiolticos no benzodiazepnicos. Eles atuam no receptor BZ1, que est ligada ao sono. Assim, so indutoras do sono, alm de pertencerem ao grupo dos hipnticos, assim como os barbitricos.

Usos teraputicos dos benzodiazepnicos na odontologia Para induzir sedao mnima ou moderada e dependendo do paciente, do procedimento realizado. Histria de ansiedade ou fobia dentria Previso de procedimento traumtico ou prolongado Presena de condies mdicas potencialmente agravadas por estresse, como cardiopatia isqumica, hipertenso lbil ou asma brnquica induzida por estresse. Presena de condies mdica que afetam a capacidade de coordenao do paciente Presena de comportamento cognitivo, como aqueles observados em demncias ou patologias neurolgicas associadas a retardo psicomotor Presena de disfuno motora Presena de necessidades especiais Pacientes peditricos no-cooperativos Contra indicao dos Benzodiazepnicos Gestantes (primeiro trimestre e ao final da gestao) Portadores de glaucoma de ngulo estreito Portadores de miastenia grave Crianas com comprometimento fsico ou mental severo Histria de hipersensibilidade aos benzodiazepnicos Insuficincia respiratria Apnia do sono Dependentes de drogas depressoras do SNC

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Finalmente, a interao medicamentosa pode ocorrer: Bloqueadores de receptor de histamina H2. Cimetidina: Aumenta a biodisponibilidade por inibio das enzimas hepticas: Midazolam: Diltiazen Verapamil Itraconazol Cetoconazol A Cimetidina rouba bastante enzimas heptica, ou seja, citocromo P-450. Ento, ela ir agir sobre o Midazolam e esta ir ter biodisponibilidade aumentada, porque ao invs de ser metabolizado, ele ficar por um tempo maior ativo no organismo, por no sofrer metabolizao por causa da Cimetidina. Fumantes inveterados so resistentes as propriedades depressora do SNC dos Benzodiazepnicos. Propriedades anticolinrgicas fracas- benzodiazepnicos. Fatores para a escolha de uma droga ansioltica pelo dentista Seleo de acordo com a farmacocintica Dependendo do tratamento especfico Necessidades clnicas do paciente: Idoso; Especiais; Toma medicamento; Fumante; Sedao. 55

Perguntas de prova: Um estudante de Odontologia de 22anos de idade deve fazer uma apresentao diante de seus colegas de classe. Sente-se muito ansioso e relata que, numa apresentao anterior, a sudorese e as palpitaes que acompanharam o medo do palco foram to intensas que ele foi incapaz de concluir a sua apresentao. Qual dos seguintes frmacos pode aliviar seus sintomas sem produzir sonolncias e porque? a) Alprazolam b) Zaleplon c) Hidrato de Cloral * d) Propanolol e) Diazepam Resoluo: um frmaco anti-hipertensivo indicado para o tratamento e preveno do infarto do miocrdio, da angina e de arritmias cardacas. Pode ser utilizado associado ou no outros medicamentos para o tratamento da hipertenso. um bloqueador-beta adrenrgico. Este frmaco compete, de forma especfica, com agentes estimuladores de receptores badrenrgicos, pelos receptores disponveis. Quando o acesso aos stios receptores badrenrgicos bloqueado pela ao deste medicamento, as respostas cronotrpicas, inotrpicas, e vasodilatadora do estmulo b-adrenrgico so proporcionalmente diminudas.diminui a frequencia cardiaca e a presso arterial. Um homem de 54 anos de idade portador da Sndrome de Down, agitado, tem que ser submetido a exodontia total. Qual dos seguintes frmacos tem mais probabilidade de produzir a anestesia desejada e amnsia antergrada? a) Buspirona b) Zalpepion * c) Midazolan d) Clondiazepoxido e) nenhuma das respostas anteriores. O carbonato de ltio apresenta todas as caractersticas abaixo. Exceto: * a) tem uma ao sedativa geral semelhante aquelas dos derivados da fenotiazinas. b) pode induzir tremores e diabetes inspido-nefrognicas. c) til no tratamento de distrbios afetivos bipolares. d) tem um baixo ndice teraputico e as concentraes sricas ou plasmticas devem ser determinadas para propiciar o emprego seguro da droga. e) tende a acumular em pacientes mantidos e com diurticos, produzindo uma deprsso significativa de Na. Um paciente de 27 anos de idade apresenta-se com depresso reativa aps a morte acidental de um parente prximo. O paciente submetido a tratamento como um antidepressivo tricclico. Qual dos efeitos adversos NO derivado deste tipo de medicamentos? a) Boca seca b) Sedao c) Hipotenso * d) Alopecia e) Nenhuma das alternativas anteriores. Descreva resumidamente as etapas do processo inflamatrio. Mecanismo de ao dos anestsicos gerais (xido nitroso). Fazer a prescrio do diazepam para o controle da ansiedade. Descreva corretamente no tipo de receiturio para esta droga. 56

 Com relao aos antidepressivos tricclicos. No podemos afirmar que: a) produz efeitos colaterais por ao anti-histaminrgica, anti-alfa-adrenrgica e anticolinrgica. * b) A melhora clnica observada to logo iniciado o tratamento. c) Podem causar efeitos colaterais graves como arritmias interventriculares, devendo ser empregados com cautelas em pacientes portadores de cardiopatias. d) So agentes de escolhas para o tratamento da depresso e outras condies neuropatognicas. e) Inibem a recaptao de noradrenalina e serotonina. Qual dos seguintes antagonistas dos receptores H1 (anti-histamnicos) NO causa efeito colinrgico? a) Hidrocizina b) Difenidramina c) Fexofenadina d) Prometazina e) Tripelenamina Como terminada a ao de um agonista colinrgico. Saber a funo desses medicamentos: - Atropina - Atracrio - Ipratrpio - Acetilcolina - Carbacol - Betanecol - Neostigmina - D-tubocurina

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8. Frmacos Antidepressivos
A depresso uma doena que afeta: o bem estar fsico provocando cansao, alterao no sono e mudana de apetite. o bem estar mental provocando alteraes de nimo, no pensamento e no comportamento. Os sintomas da depresso podem ser: indigncia, apatia e pessimismo baixa auto-estima, sentimento de culpa, de inadaptao e de feiria indeciso e perda de memria Sintomas biolgicos retardo do pensamento e da ao perda do libido distrbio do sono e perda de apetite Mas porque algumas pessoas tm depresso? Os neurotransmissores ajudam a controlar as emoes. Os mensageiros principais so a serotonina, noradrenalina e dopamina. Os stios delas aumentam ou diminuem, mudando nossas emoes. Assim, quando algum est deprimido, os mensageiros qumicos no esto em equilbrio. Ainda no est claro porque isso ocorre em algumas pessoas e no em outras, mas parece que a depresso ocorre em famlias. Outros desencadeadores da depresso so eventos estressantes ou perdas, doenas fsicas, nveis hormonais, uso de certos medicamentos, drogas e lcool. Alm disso, tm-se observado grande aumento de casos de depresso em jovens e crianas. Contudo, existem alguns tipo de depresso: Depresso leve: causa apenas mudanas de vida. Depresso moderada: causa mudanas de vida e necessita de auxlio mdico. Depresso grave: urgncia no tratamento (sintomas fsicos, delrios e alucinaes, pensamentos suicidas). Assim, dependendo do tipo de depresso, temos algumas modalidades de tratamento, sendo estes: medicamento antidepressivo psicoterapia medicamento antidepressivo associado psicoterapia. Tudo isso de acordo com a avaliao mdica. J sabemos que a emoo est relacionada com os neurotransmissores, onde qualquer alterao destes neurotransmissores leva o indivduo a ser depressivo. Assim, foi desenvolvida a Teoria das monoaminas. Mas o que seria estas monoaminas? Estas so os neurotransmissores. Assim, de acordo com a teoria das monoaminas: a depresso causada por um dficit funcional das monoaminas transmissoras em certos locais do crebro (NOR e 5-HT). Agora, a mania resulta de um excesso funcional de neurotransmissores. O que significa, ento, o indivduo ser um manaco depressivo? Significa uma reverso rpida de emoes: num dado momento o indivduo encontra-se depressivo e num outro momento ele est muito bem. 58

Assim, a mania um excesso de neurotransmissores, e a depresso a falta dos mesmos. Com isso, h medicamentos para cada caso, havendo medicamentos que iro atuar sobre a serotonina, sobre a noradrenalina. Efeitos clnicos dos frmacos:

Atravs destas evidncias pode-se comprovar que a depresso ocasionada pela falta de neurotransmissor.

Na figura acima, temos um neurnio noradrenrgico e um outro serotonrgico. Numa situao normal temos a liberao de noradrenalina, bem como a liberao de serotonina atuando no receptor serotonrgico.

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Agora, o que acontece em um paciente deprimido? Neste, h um dficit de neurotransmissor, ou seja, a liberao do mesmo est diminuda. Assim, o essencial promover um aumento da liberao de neurotransmissor para que estes se liguem em seus respectivos receptores. Mas como os antidepressivos atuam? Eles atuam diretamente no crebro, modificando e corrigindo a transmisso neuroqumica em reas do sistema nervoso, que regulam o estado de humor (nvel de vitalidade, energia, interesse, emoes e a variao entre a alegria e tristeza) quando o humor est afetado negativamente num grau significativo. Ou seja, eles iro atuar corrigindo algum dficit de neurotransmissor, tanto de noradrenalina quanto de serotonina (5-HT), aumentando, assim, o humor. Temos, como agentes antidepressivos: Inibidores de captao de monoaminas. Antidepressivos tricclicos (TCA): primeiro grupo de antidepressivos lanados no mercado. Inibidores da captao de 5-HT: mais utilizados Inibidores da monoamina oxidase (IMAO): menos utilizados atualmente. Antidepressivos atpicos variados: so os estabilizadores de humor. Antidepressivos tricclicos:

A Imipramina e a Amitriptilina so os antidepressivos tricclicos mais conhecidos. Os antidepressivos tricclicos foram os mais utilizados. Eles apresentam 3 anis aromticos.

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Aqui, temos a neurotransmisso adrenrgica e serotonrgica. Temos a liberao aumentada de neurotransmissores porque h a presena de antidepressivos tricclicos (TCA), onde este est impedindo a recaptao dos neurotransmissores. Com isso, h um aumento do neurotransmissor na fenda sinptica para que os mesmos possam se ligar aos seus respectivos receptores. Ento, o antidepressivo tricclico atua tanto na transmisso noradrenrgico, quanto na serotonrgico, ou seja, aumentando a noradrenalina e a serotonina. Locais de ao dos frmacos antidepressivos: A recaptao ocorre porque h uma protena carreadora/transportadora e o antidepressivo tricclico vai competir pela ligao por essa protena, impedindo que o neurotransmissor se ligue. Por isso que ocorre um acmulo do neurotransmissor na fenda sinptica e com isso ir haver uma reduo do desequilbrio do neurotransmissor que induziu a depresso. Contudo, as caractersticas dos antidepressivos tricclicos so: Os TCA inibem a captao de noradrenalina e serotonina. Esto quimicamente relacionados com as fenotiazinas. So amplamente utilizados como antidepressivos. A maioria tem ao prolongada; com metablitos ativos. Superdosagem: confuso mental, mania, disrritimias cardacas. Interagem com lcool, anestsicos, agentes hipotensivos, AINES, no devem ser administrados com IMAO. Mas porque h essa interao medicamentosa to grande? Porque os antidepressivos tricclicos no atuam apenas em receptores da noradrenalina e da serotonina, elas tambm atuam em outros receptores. Por isso, que eles no esto sendo muito utilizados, sendo mais utilizados os inibidores de serotonina, especificamente, sendo estes a Paroxitina e Fluoxitina. Mecanismo da Imipramina A Imipramina metabolizada formando um metablito ativo, a desmetilmipramina. Estes metablitos ativos tem ao de prolongar os efeitos dos frmacos. Contudo, como j mencionado, os antidepressivos tricclicos atuam alm dos receptores da noradrenalina e serotonina, eles tambm atuam nos receptores muscarinicos da acetilcolina e receptores histamnicos. 61

Por isso que h muitas interaes medicamentosas, bem como efeitos colaterais. Dentre eles, temos: sedao (bloqueio do receptor H1) hipoteno postural (bloqueio adrenrgico) boca seca viso turva constipao arritimias ventriculares: doses excessivas mania e convulses: doses excessivas. Ento, devido a quantidade de efeitos colaterais, os antidepressivos tricclicos esto sendo gradativamente retirados do mercado e esto sendo substitudos por outros com efeitos menos pronunciados em relao a estes. Inibidores seletivos da captao de serotonina (5-HT)

Como que os inibidores atuam? Ns sabemos que a depresso um processo que envolve um dficit de neurotransmissor, principalmente de serotonina (5-HT) e noradrenalina. Assim. Os inibidores seletivos da captao de serotonina iro atuar na transmisso serotoninrgico, fazendo com que ocorre um aumento da concentrao de serotonina na fenda, devido a uma inibio de sua recaptao e com isso, h um favorecimento de uma maior concentrao de serotonina para se ligar ao receptor. Inibidores especficos da recaptao de 5-HT Aqui, temos um inibidor especfico da recaptao de serotonina, promovendo um aumento de sua concentrao, tentando reverter o dficit. Por isso um antidepressivo. Dentre os inibidores da captao de 5-HT (SSRI) temos: Fluoxitina, Fluvoxamina, Paroxitina. Os SSRI apresentam uma menor toxicidade em relao aos IMAO e os TCA, so os antidepressivos mais prescritos e interferem muito pouco com outros sintomas. Ainda, pode ocorrer a reao da serotonina naqueles indivduos que sejam mais sensveis ao aumento da serotonina. Neste caso temos hipertemia, rigidez muscular, tremor e colapso cardiovascular.

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Dentre os efeitos indesejveis dos SSRI, temos: nuseas anorexia insnia perda do libido falncia do orgasmo So utilizados terapeuticamente na depresso, incluindo distrbios da ansiedade, ataques de pnico e distrbio obsessivo-compulsivo. Inibidores da MAO Os IMAO inibem uma ou ambas formas da MAO no crebro, aumentando, assim as reservas de noradrenalina, dopamina e 5-HT. Assim, a inibio da MAO A correlacionase com a atividade antidepressiva, tendo preferncia pela serotonina. J a MAO B tem preferncia ao subtrato feniletilamina e atuam sobre a noradrenalina e dopamina. Os IMAO tem ao prolongada, uma vez que realizam inibio irreversvel da MAO. Esta, est na mitocndria. Ela ir atuar no SNsimptico, pois uma vez que a noradrenalina liberada na fenda sinptica, se esse neurotransmissor no se ligar rapidamente ao seu receptor, ela ser degradada pela MAO. Dentre os efeitos farmacolgicos dos IMAO, temos: Aumento cerebral de serotonina, noradrenalina e dopamina. Aumento nos tecidos perifricos; Aumento nas concentraes plasmticas. Dentre os efeitos colaterais, temos: Hipotenso postural (bloqueio simptico) Efeitos semelhantes atropina (similar aos TCA) A atropina um antagonista de receptor muscarinico. Ento, isso significa que os IMAO atuam tambm nos receptores muscarnicos, semelhante aos tricclicos. Aumento do peso corporal Estimulao do SNC Inquietao, insnia Convulses com superdosagem. E, em relao interao dos IMAO com outros frmacos, temos: - resposta hipertensiva grave a alimentos contendo tiramina reao do queijo. Efeitos simpaticomimticos. Isso ocorre porque a tiramina o precursor da transmisso adrenrgica, ou seja, ela essencial para a sntese do neurotransmissor; por isso que ela tem efeitos simpaticomimticos. Assim, a tiramina induz a sntese de noradrenalina e a MAO uma enzima, como j vimos, que degrada a noradrenalina. Ento, os IMAO iro inibir a MAO e com isso eles iro aumentar ainda mais a concentrao de noradrenalina. Dessa forma, alimentos com tiramina, tais como o queijo, feijo e levedura, na presena de IMAO, iro potencializar os efeitos da noradrenalina.

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Os antidepressivos no so muito utilizados. No apresentam nenhum mecanismo de ao comum; alguns so bloqueadores fracos da captao de monoamina, tem ao curta e sua resposta teraputica demorada como TCA e IMAO. Dentre esses antidepressivos, temos um grupo heterogneo: maprotilina, venlafaxina, trazodona, mianserina e bupropina.

Diante de tantos frmacos disponveis que temos no mercado, qual devemos utilizar? Embora j saibamos que os frmacos mais utilizados so os inibidores especficos da captao de serotonina, o mais correto seria que os antidepressivos NO tivesse ao sedativa e ao antimuscarnica. Atalopram: no tem ao sedativa e nem antimuscarnica. Atua principalmente na inibio da recaptao de serotonina. Fluoxetina: pouca ao sedativa e antimuscarnica. a mais utilizada. Fluvoxamina: No tem ao sedativa e anticonvulsivante. Paroxetina: pouca ao sedativa e nenhuma ao anti-muscarnica. Contudo, todos estes frmacos atuam na inibio da recaptao de serotonina, e apresentam menos efeitos colaterais.

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Alguns tem metablitos ativos e isso significa que o frmaco tem uma ao prolongada. E, em relao farmacocintica dos frmacos que depende as condies do paciente.

A concentrao da Fluoxetina e da Paroxitina so bem menores quando comparados com os outros antidepressivos.

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Em relao aos efeitos adversos dos antidepressivos, temos: Os antidepressivos tricclicos so os que mais apresentam efeitos colaterais por agirem em vrios receptores: noradrenalina, serotonina, dopamina, muscarinicos, acetilcolina e histamina. Agora, os estabilizadores de humor so utilizados para controlar as oscilaes de humor, caracterstica de muitas doenas manaco-depressivas (Distrbio Bipolar).

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9. Prescrio medicamentosa
uma ordem escrita dirigida ao farmacutico, definindo como o frmaco deve ser fornecido ao paciente. E a este, determinando as condies em que o frmaco deve ser utilizado. um documento legal de responsabilidade de quem prescreve (CD) e quem despenca a medicao (farmacutico). As normas gerais para a prescrio foram escritas pela Diviso Nacional de Vigilncia Sanitria de Medicamentos (DIMED) do ministrio da Sade. A prescrio deve ser escrita de forma clara, com letra legvel, a forma que o medicamento vem e como deve ser administrado. constitudo pelo cabealho, super inscrio, inscrio, subinscrio, transcrio, data e assinatura. Frmacos de uso controlado: Receita B: Azul Para ter esse receiturio necessrio que o profissional tenha um cadastro na Vigilncia Sanitria. O profissional ao fazer este, deve emitir duas vias, sendo que uma fica na farmcia e a outra fica com o paciente. Essa receita tem validade de 30 dias. E so usadas principalmente para os ansiolticos benzodiazepnicos: Alprazolam, Diazepam e Medazolam. Receita A: Amarelo semelhante a B, tambm sendo controlado pela Secretaria da Sade e necessita de um cadastro para permitir que o profissional possa faze-la. Contudo um receiturio mais controlado, sendo a Morfina, Codeina, Anfitamina (Opiides). S pode prescrever um tipo de frmaco para cada receiturio, com no mximo 5 caixas do medicamento. Sendo que para o A o tratamento deve ser para 30 dias e no B par 60 dias. Receita C: Branca Tambm deve ser em duas vias, uma para a farmcia e outra para o paciente. Usada para a prescrio de antidepressivos. O cirurgio dentista no poder fazer uso da notificao da receita do tipo A (amarela) e no tem permisso para utilizar a do tipo C (branca). Dessa forma, o que interessa a odontologia diz respeito a normalizao do uso da notificao B, de cor azul.

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10. Frmacos antifngicos

O uso desse medicamento para o dentista em leses superficiais ou sistmicas profundas que ocorrem a cavidade oral ou prxima a ela. A principal infeco a candidase oral. Uso tpico imidazlico, clotrimazol, cetoconazol, econazol, isoconasol, miconazol, oxiconazol, troconazol, troconazol (derivados azis). Nistatina Uso sistmico: etraconazol, cetoconazol Possui mais efeito colateral, mas usado quando o uso tpico no causa efeito. Micoses oportunistas importantes so causadas por alguns tipos de fungos como Candida albicans; Aspergillus; Cryptococcus. Todos esses fungos so perigosos e suas infeces podem levar a morte. Stio de ao do antifngico Parede celular Membrana celular Diviso celular Sntese de cido nuclico

A maioria dos frmacos so de uso tpico. Sendo que a escolha do frmaco depende das condies do indivduo (insuficincia renal, heptica, etc.). ____________________________________________ Anfotericina B Possui atividade fungisttica ou fungicida dependendo da concentrao da droga, do pH do meio e do fungo envolvido. A sua atividade mxima ocorre entre um pH de 6,0 a 7,5. Em caso de processo inflamatrio presente o medicamento no atinge o pH mximo, pois o meio estar cido.

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Espectro antifngico: Candida albicans Histoplasma capsulatum Cryptococcus neofarmans Coccidioides immitis Mecanismo de ao: a anfotericina possui afinidade ao ergosterol (lipdio que compe a membrana fngica) dessa forma a sua interao abre poros na membrana aumentando a sua permeabilidade. Farmacocintica Tem penetrao mnima no SNC, sua eliminao parcialmente pela bile, sua excreo ocorre lentamente e est presente na urina, esse frmaco liga-se a protenas plasmticas. Associada a Flucitosina eficaz contra a meningite criptoccica Efeitos adversos Toxicidade renal em 80% dos pacientes, por isso evita o seu uso em pacientes com insufucincia renal, pode causar distrbio gastrointestinal, irritao local na administrao tpica. E a administrao pela via venosa pode causar febre e calofrios, hipotenso, anemia, neurotoxicidade, tromboflebite. Esses efeitos colaterais podem ocorrer devido a mnima afinidade do frmaco pelo colesterol da membrana celular humana. ________________________________________________ Nistatina Tambm obtida a partir de um fungo. E seu mecanismo de ao igual ao da anfotericina. Espectro antifngico maior: Candidas Histoplasma Cryptococcus Blastomyces Microsporum Epidermophyton Trichophyton Indicado para o tratamento de infeco em mucosa, pele, tratogastrointestinal e vagina causada por Candida. Uso de aplicao tpica em caso de monilase oral, sapinho, estomatite da dentadura. Farmacocintica Absoro gastrointestinal nula e a eliminao fecal praticamente total. Para o tratamento da candidase bucal, administra pela formulao oral (gargareja e deglutir). No caso da estomatite da dentadura, faz o uso tpico, aplicando o medicamento na superfcie tecidual da dentadura. Efeitos adversos Distrbios gastrointestinais leves e transitrios e possui um gosto amargo e podre.

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Griseofulvina Possui ao fungisttica, dessa forma necessita do sistema imunolgico do paciente para o tratamento total da infeco. Espectro antifngico: Microsporum Epidermophyton Trichophyton Esses fungos infecta pele, cabelo e unha. Mecanismo de ao: atua na mitose, impedindo a polimerizao dos microtbulos, impedindo a diviso. Alm disso, esse frmaco liga-se queratina recm sintetizada, por isso tem ao na pele. Induz a sntese do citocromo P-450 aumentando o metabolismo de alguns frmacos (maior efeito). Sua meia vida plasmtica prolongada (24horas). Efeitos adversos: causa reaes hematolgicas, alm da hepatotoxicidade. dermatolgicas e

Interaes medicamentosas Aumenta o metabolismo da varfarina, anticoncepcionais, lcool, benzodiazepnicos e citocromo P-450. _____________________________________________________ Cetoconazol Utilizando principalmente pela via sistmica, sendo o primeiro a ser administrado pela via oral. Sendo usado para o tratamento de infeces profundas sistmicamente em pacientes imunossuprimidos. Espectro antifngico Histoplasmas Coccidioides Paracoccidioides Cladosporium Phialophora Blastomyces Aspergillus Leveduras Dermatfitos Mecanismo de ao Inibe a formao do ergosterol a partir do lanosterol inibindo a enzima lanosina 142 desmatilase do citocromo P450. Dessa forma a membrana plasmtica formada ser mais fluda. Farmacocintica Penetrao mnima no Lquido Cefaloraquidiano. Administrado por via oral. Dissolve-se no contedo cido, sendo que a Coca-Cola aumenta a absoro. Alimentos, anticidos, cimetidina e rifampicina dificultam a absoro. Liga-se intensamente a protenas plasmticas (t1/2 - 8h) Metabolismo no fgado. Eliminao feita primariamente pela bile e urina.

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Efeitos adversos Desconforto gastrointestinal (por ser cido) Efeitos endcrinos por inibio da testosterona e estradiol e alteraes de hormnios adrenais Ginecomastia e reduo da libido Irregularidades menstruais (10% das mulheres) Disfuno heptica Interaes medicamentosas Com a anfotericina B o cetoconazol no ter ao pois no haver ergosterol na membrana. Com frmacos que so metabolizados pelo citocromo P-450. Com a rimfampicina, antagonistas de receptor H2 e os anticidos pois tornam o meio bsico e o cetoconazol absorvido em meio cido. ___________________________________________________ Itraconazol Tem espectro mais amplo e efeito maior que o cetoconazol. Metabolizada no fgado e parcialmente eliminada na bile Possui meia vida plasmtica prolongada (cerca de 20horas) No atravessa o liquido cefalorraquidiano No afeta o metabolismo dos esterides. Espectro antifngico: Paracoccidioidomicose Blastomicose Aspergilose Histoplasmose Esporotricose Candidase Dermatofitoses ____________________________________________________ Fluconazol Possui atividade semelhante ao cetoconazol, sendo menos potente na sntes dos esteride dos mamferos, portanto, tem ao antifngica, mais especfica. Penetra no lquido cefaloraquidiano e ocular. Sua meia vida plasmtica de 20 a 50horas em adultos e 17horas em criana. excretado em sua forma inalterada pelos rins. Interaes medicamentosas: Potencia o efeito dos anticoagulantes orais (varfarina) aumenta nveis plasmticos de fenitona e possivelmente de ciclosporina.

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Flucitosina Usado somente associado com a anfotericina B. Espectro antifngico: Cryptococcus neofarmans Candida albicans Mecanismo de ao: Esse medicamento atravessa a membrana fungica devido a afinidade enzima permease. No citoplasma sofre ao da citosina desaminase formando um outro metablito que um composto instvel, sendo rapidamente metabolizado a monofosfato-5fluorodoxiceridina, que por sua vez inibe a timidilato sintetase. A enzima timidilato sintetase forma o cido timidlico que vai dar origem a timidina, inibindo a sntese de DNA, portanto, no forma um novo fungo. As clulas humanas so incapazes de formar o metablito ativo a partir do frmaco, portanto, esse medicamento especfico ao fungo.

Farmacocintica Absoro por via oral ou intravenosa Distribuio por todo organismo Penetrao no lquido cefaloraquidiano Meia vida plasmtica de 3-5 horas Eliminao por filtrao glomerular inalterada na urina Efeitos adversos Toxicidade sangnea - Neutropenia - Leucopenia - Trombocitopenia - Anemia - Depresso da medula ssea Disfuno heptica Distrbios gastrointestinais

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11. Frmacos Antivirais

Qual seria a prescrio dos antivirais para o cirurgio dentista? Nas infeces herpticas! Para ns entendermos como os frmacos iro atuar inibindo a proliferao viral ou a morte do vrus, ns temos que conhecer a estrutura do vrus para sabermos onde o frmaco ir atuar. Ento, aqui temos uma estrutura viral envelope lipdico: exemplo HIV Neste envelope temos algumas protenas que so especficas para cada agente viral. contedo nuclear: DNA/RNA membrana: envolve o contedo nuclear A membrana o capsdeo.

Para o vrus se reproduzir o seu objetivo lanar o seu contedo nuclear para um hospedeiro para juntar com o contedo nuclear do hospedeiro. Para isso, ele tem que entrar na clula, porm, os vrus possuem receptores inespecficos. O ideal seria que ns tivssemos receptores especficos para o vrus da AIDS, da influenza, varicela; porem no isso que acontece, pois o vrus tem cada vez mais a capacidade de mudar-se para enganar o seu receptor. Assim, temos uma variedade de receptores onde o vrus pode se ligar. Receptores para vrus nas clulas hospedeiras Linfcitos T CD4-HIV Receptor de quimiocinas (CCR5 e CXCR4)-HIV Receptor de acetilcolina no msculo esqueltico vrus da raiva Componentes do complemento Febre glandular Receptor para IL-2 nos linfcitos T Leucemia de clula T Receptores -adrenoreceptores Diarria infantil Molculas de MHC Adenovrus (faringite, conjutivite).

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Para que esses frmacos antivirais inibam essa infeco essa infeco viral eles podem atuar em diferentes locais das clulas. Como j mencionado, para um vrus infectar uma clula, ele precisa penetrar na mesma, precisa se ligar ao receptor. Assim, se ns tivssemos um frmaco que bloqueia essa penetrao viral, ns bloqueamos o vrus. Quando o vrus entra na clula ele libera o seu material gentico na clula hospedeira, num processo denominado desmudamento, sendo este um outro local onde um frmaco pode atuar, inibindo-o. Quando ele joga o material gentico, seu objetivo que o material gentico se incorpora ao material do hospedeiro e comece a produzir um novo material gentico contendo informao do hospedeiro e do vrus. Assim, temos frmacos que podem inibir a sntese de protenas precoses, cidos nuclicos e protenas tardias. Em seguida, produziu-se um novo DNA ou RNA e ocorreu o acondicionamento desse novo material gentico, sendo esta mais uma etapa onde o frmaco antiviral pode atuar. A seguir, o vrus precisa sair da clula para poder infectar outras clulas e assim temos mais um lugar onde os frmacos podem atuar. Ento, so diferentes pontos da etapa viral, desde a sua entrada at a sua sada da clula, onde os frmacos antivirais podem atuar. Estruturas de alguns antivirais Foscarnet - foge da estrutura dos vir (Aciclovir; Fansciclovir). - diferente mecanismo de ao. Amantadina e Rimantadina Apresentam diferenas em sua estrutura molecular e isso confere uma diferena na farmacocintica desses frmacos. A maioria desses frmacos tem uma caracterstica em sua estrutura molecular semelhante a adenosina, a timidina, guanasina; sendo estes cidos nuclicos e sendo importantes para saber onde iro funcionar, onde iro se ligar. Cada vrus tem uma sensibilidade maior para determinado frmaco. Todos os frmacos antivirais so anlogos a um determinado cido nuclico, com exceo do Forcanet. Para ns formamos o DNA ou RNA novo, com informao do hospedeiro e do vrus, tem que sintetiza um novo vrus e no momento em que for sintetizar-lo, ns temos um complexo P/base/acar para fazer a fita de dupla hlice. Se no lugar da base que teria que entrar, a guanosina, por exemplo, entrar o aciclovir, que um anlogo da guanosina, o que ir acontecer com o vrus? Ele no ir se formar, ele ir morrer, pois o seu material gentico estar errado, estar com algumas anormalidades. E exatamente isso o que os frmacos antivirais iro fazer. Eles iro entrar no lugar de um anlogo do contedo do material gentico e iro inibir o vrus. Contudo, todos esses frmacos antivirais para terem ao contra o vrus eles tm que receber 3 fosfatos. Para isso, temos: o Aciclovir ir entrar na clula infectada. Nesta, ele ir sofrer ao de uma enzima, a timidina quinase viral e com isso ele ir receber um fosfato (Aciclovir monofosfato).

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A partir desta outra enzima, ir atuar a GMP quinase celular, e com isso ir receber um segundo fosfato (Aciclovir difosfato). Este, ir sofrer a ao de uma outra enzima, a fosfatase celular, recebendo mais um fosfato (Aciclovir trifosfato). Este ir entrar na cadeia de DNA que est formada, ou seja, por ser anlogo da guanosina ele ir entrar em seu lugar no complexo P/base/acar, interrompendo o mesmo e assim ele impede a contaminao da cadeia viral e com isso o vrus acaba no sendo formado. Aciclovir Aciclovir um nucleosdeo anlogo da purina, sinttico, com atividade inibitria in vitro e in vivo contra os vrus do herpes humano, incluindo o vrus do Herpes simplex (VHs), tipos 1 e 2, o vrus Varicella zoster (VVZ), vrus Epstein-Barr (VEB) e Citomegalovirus (CMV). Em culturas celulares, o Aciclovir tem maior atividade antiviral contra VHS-1, seguido (em ordem decrescente de potncia) por VHS-2, VVZ, VEB e CMV. Mecanismo de ao A actividade inibitria do Aciclovir para VHS-1, VHS-2, VVZ, VEB e CMV altamente selectiva. Uma vez que a enzima timidina quinase (TK) de clulas normais no infectadas no utiliza o Aciclovir como substrato, a toxicidade do Aciclovir para clulas do hospedeiro mamfero baixa. No entanto, a TK codificada pelo VHS, VVZ, e VEB converte o Aciclovir a monofosfato de aciclovir, um anlogo nucleosdeo que ento convertido ao difosfato e, finalmente, ao trifosfato por enzimas celulares. O trifosfato de aciclovir interfere com a DNA polimerase viral inibindo a replicao do vrus: a sua incorporao no DNA viral resulta no trmino da cadeia. Atravs da administrao via oral, apenas 20% da droga absorvida. Ele parcialmente metabolizado, parte metabolizada, parte aparece integralmente na urina. Efeitos indesejveis: so mnimos: - inflamao local durante a injeo intra-venosa. - disfuno renal por intra venosa. - nuseas e cefalias. Resistncia ao Aciclovir Perda da atividade da timidina quinase viral. Elaborao de uma timidina quinase viral com especificidade alterada pelo substrato. Expresso da atividade da DNA polimerase alterada. DNA polimerase uma enzima que ir pegar o Aciclovir trifosfato e grudar j na base para tentar imitar o filamento de DNA. O processo limitante da ao do Aciclovir uma enzima viral (timidina quinase), depois utiliza enzimas celulares do hospedeiro. Ateno Devido a sua capacidade mutagnica o vrus pode formar subtipos dele prprio. Ainda, no mecanismo de ao dos antivirais o material gentico no ir formar. Frmacos semelhantes ao Aciclovir Valaciclovir Fanciclovir (possui o mesmo mecanismo de ao do aciclovir) Peciclovir

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Ribavirina Tratamento de infeces virais respiratrias Tribavirina (Ribavirina). Anlogo sinttico da guanosina. Amplo espectro de atividade antiviral de vrus RNA e DNA. Utilizada no tratamento de bebs e crianas pequenas com infeces graves por vrus sincicial respiratrio (VSR). Mecanismo de ao da Ribavirina Inibe diretamente a guanina desaminase, e seu metablito, o 5-fosfato de ribavirina; inibindo a formao do trifosfato de guanosina. semelhante ao Aciclovir. Tambm tem que ter 3 fosfatos e ir agir como falso substrato no complexo que forma a dupla hlice de DNA, inibindo o crescimento do vrus. Por ser um frmaco utilizado para o tratamento de infeces virais respiratrias, sua principal via de administrao atravs do aerossol. A Ribavirina tem discreta penetrao no SNC, ao contrrio do Aciclovir que penetra na barreira hematoenceflica. A nica diferena entre a Amantadina e a Rimantadina o grupamento metil e isso faz com que haja diferenas farmacocinticas. Tais frmacos atuam em vrus RNA: Vrus da influenza A e C. Vrus da influenza B, parainfluenza I e III e caxumba: tais frmacos no tem ao sobre tais viruses. Amantadina A amantidina ou amantadina uma amina simtrica (C10H17N) derivada do adamantano. usada no tratamento da doena de Parkinson e especialmente em profilaxia viral por sua capacidade seletiva de inibir certas viroses, como a influenza e a gripe aviria. Promove a liberao de dopamina no interior do crebro. Deve ser usada com cautela, pois uma droga potente e tem muita afinidade s protenas. Se o paciente sofrer de problemas hepticos no deve ser tratado com est droga, pois se o corpo no metaboliz-la corretamente pode levar o paciente ao bito, sem que nada possa ser feito nem mesmo com dilise. Mecanismo de ao da Amantadina Protena da membrana viral M2 atua como canal inico. Amantadina bloqueia o canal inico. Como ele infecta o hospedeiro? Esse vrus da influenza A entra na clula e acaba sendo fagocitado pela mesma, na tentativa desta clula em matar esse vrus. Porm, o vrus quer injetar o seu contedo gentico na clula, ele no quer ficar dentro deste vacolo/endossoma, seno ele no tem atividade. Ento o que o vrus faz? Tem uma protena de membrana desse vrus que ir se juntar com a membrana do endossoma, atuando como um canal inico e justamente por esse canal que o vrus transfere o seu material gentico ao hospedeiro. Assim, a Amantadina ir inibir esse canal, ou seja, bloqueia esse canal inico, fazendo com que o material gentico do vrus no saia e infecta a clula (desnudamento).

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Para administrar a Amantadina tem que ter um perodo inicial do vrus para impedir que ele libere o material gentico. Caso ele j tenha liberado o mesmo, a Amantadina no o frmaco recomendado para este tratamento. Ou seja, a Amantaddina mais eficaz no incio do tratamento, pois neste momento em que haver a transferncia do material gentico. Farmacocintica Amantadina: fracamente metabolizada. Rimantadina: metabolizada porque aparece tanto os seus metablitos quanto a rimantadina inalterada. Indivduo que tenha uma infeco pelo vrus da influenza ou que tenha uma insuficincia heptica, ns podemos escolher o tratamento com Amantadina do que com Rimantadina. Efeitos adversos Tonteira Insnia Fala arrastada contra indicada na gravidez Tratamento de infeces virais herpticas So drogas anlogas da purina e pirimidina, convertidos em nucleotdeos ativos por enzimas celulares ou vrus especficos. Vidarabina Anlogo da adenosina Mecanismo de ao A Vidarabina atua l no lugar da adenosina. Para isso ela tem que receber os 3 fosfatos para que ela possa ocupar o lugar da adenosina na dupla hlice do DNA. Tem o mesmo efeito comum final contra o vrus do herpes simples, sendo o seu mecanismo e ao parecido, porm muda a base em que ele vai ocupar o lugar. A diferena entre o Aciclovir e a Vidarabina que esta ltima promove muitas alteraes no hospedeiro, principalmente, distrbio hematolgicos. Assim, ela acaba sendo menos utilizados no tratamento das infeces herpticas do que o Aciclovir. Foscarnet O Foscarnet no anlogo purnico ou pirimidnico (no nucleosdio); trata-se de um fosfonoformato, anlogo do pirofosfato. Inibe a DNA polimerase viral ao se ligar diretamente ao stio de ligao do pirofosfato. particulamente valioso para o tratamento das infeces com os vrus herpes simples, varicela zoster e citomegalovrus resistentes aos nucleosdeos. Administrao: infuso intravenosa. Pode causar grave nefrotoxicidade. O foscarnet tambm atua no tratamento do vrus do herpes simples, mas ele no um anlogo purnico ou pirimidnico, mas sim, ele um anlogo do fosfato, do pirofosfato.

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No complexo P/base/acar, o fooscarnet ir se ligar no lugar do fosfato, ao invs da base. Nucleosdeos: Aciclovir e Vidarabina Pacientes sensveis aos nucleosdeos recomenda-se o Foscarnet. Pacientes com insuficincia renal, deve ser evitada o uso da Foscarnet por causa nefrotoxicidade. Interferons Humanos Famlia de protenas induzveis, que so sintetizadas por clulas de mamferos e atualmente produzidas pela tecnologia do DNA recombinantes. O Interferon um mediador inflamatrio importante porque ele ir ativar o neutrfilo para que este fagocite o agente invasor. O interferon tem 2 mecanismos de ao: um dos mecanismos no causa leso na clula, porque ele atua numa clula no infectada. Mas como isso? Ele na verdade, um profiltico. Ele atua na clula induzindo a mesma a liberar dentro dela algumas enzimas que ficam armazenadas esperando o vrus entrar para que elas inibam a replicao viral. Em contra-partida, se ele atua numa clula infectada, ele faz com que ela expresse o receptor de MHC. Este receptor, quando expresso, ir apresentar o antgeno do vrus que est infectando a clula para uma outra clula, que o linfcito T CDB (citotxico - ir tentar matar esse vrus). Esse linfcito citotxico potente e ele ir liberar enzimas para dentro da clula, porm, tais enzimas no so seletivas s para o vrus, mas sim, elas tambm matam a clula e isso muito ruim. O Interferon se liga no receptor da clula hospedeira e h uma sinalizao intracelular que faz com que alguns pontos da clula sejam estimuladas e liberem as enzimas que bloqueiam a replicao viral (clula no infectada). J na clula infectada ele facilita que ela apresente uma protena do vrus que est infectando a clula. Mas como ele faz isso? Ele induz a expresso do receptor de MHC, que o receptor da clula apresentadora de antgenos. Efeitos indesejveis Febre, cansao, cefalia e mialgia; Mal estar crnico; Depresso da medula ssea, exantemas, alopecia; Distrbios cardiovasculares, tireoidiano e heptico. Agentes Anti-retrovirais Frmacos utilizados para o tratamento da AIDS. O HIV um retrovrus de RNA. Drogas no curativas que interferem na multiplicao do vrus e na progresso lenta da doena. 1. Inibidores nucleosdeos da transcriptase reversa. 2. Inibidores no-nucleosdeos da transcriptase reversa. 3. Inibidores da protease do HIV.

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12. Inflamao
Inflamao: Mediadores do processo inflamatrio O acmulo da placa dental causa o aparecimento de bactrias, que por sua vez liberam endotoxinas que estimulam clulas a liberarem substncias como a histamina, a bradicinina que atraem clulas de defesa (neutrfilo, leuccitos). Em um processo inflamatrio agudo inicialmente ocorre a leso celular por traumatismo gentico ou imune, agentes qumicos, microrganismos , extremos de temperatura, radiao, etc. Essa leso causa mobilidade das clulas da regio, clulas como mastcitos (sofrem degranulao, liberando mediadores como a histamina, leucotrienos, prostaglandina, fatores de ativao de plaquetas), ativa sistemas plasmticos e posteriormente ocorre a ativao de outros mediadores no locais atraindo clulas de defesa. Um antiinflamatrio deve inibir os seus mediadores. Cada mediador tem uma funo especializada. Quimiocinas: quimiottica, ativa clulas, aumenta a liberao de citocina. Complemento: opsioniza, quimiottica, anafiltica. Molculas de adeso intercelular Interleucinas quimiottica, liberao de citocina. Cinina: aumenta permeabilidade, quimiotxica, dor. Leucotrieno: aumento da permeabilidade, quimiotxica, contrao do msculo liso. Prostaglandina: contrao do msculo liso, aumento da permeabilidade, quimiotxica, dor. Existem outros mediadores. Na inflamao, os vasos possuem as clulas se organizando para sarem em direo a leso, por isso necessrio mediadores para reduzir a velocidade que o sangue circula e para a sada das clulas. Ocorre, portanto, um exudato inflamatrio, aumento da viscosidade sangunea, estase vascular e inverso das correntes. Por definio, a inflamao uma reao de defesa do organismo a estmulos nocivos, infecciosos ou no, geralmente localizada, transitria e auto-limitada. caracterizada pela produo de mediadores inflamatrios e movimento de fludos e leuccitos do sangue para o tecido extravascular. Existem cincos sinais cardiais da inflamao: calor, rubor, tumor, dor e algumas vezes perda de funo.

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No processo inflamatrio os vasos prximos ao local da leso vo sofrer modificaes como aumento do fluxo e diminuio da velocidade do sangue para permitir que as clulas se direcionam para o local da leso. Ocorre tambm uma dilatao arteriolar e venular. Essas modificaes se caracterizam o edema, que o extravassamento de lquido do espao intravascular para o espao extravascular. Quando o edema rico em protenas, ele denominado de exsudato, quando o edema pobre em protenas chamado de transudato. Estmulo inflamatrio liberao de mediadores aumento da permeabilidade vascular extravasamento de protenas. As clulas que saindo do vaso para os tecidos podem ter ao autcrina, ou seja, elas liberam substncias que atuam sobre elas mesmas, ou podem ter ao parcrina, essas clulas liberam mediadores que atuam em outras clulas. Marginalizao e Aderncia Celular: a organizao dos leuccitos dentro do vaso e que esto se preparando para sair. Esse processo causado por mediadores de clulas residentes. Os mediadores estimulam as clulas endoteliais que por sua vez liberam substncias que atraem os leuccitos. As clulas endoteliais ativada expem receptores que fazem a adeso dos leuccitos que em seguidas rolam no endotlio para se ativarem pelas substncias liberadas pelas clulas endoteliais, para ento transmigrar. Dessa forma, temos um leuccito ativado para tentar combater a leso, as vezes fagocitando a bactria.

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Fases da inflamao aguda Fase inicial: estmulos inicial com modificaes na microvasculatura, mudanas estruturais induzindo o extravassamento (quanto mais a aderncia do leuccito ao endotlio, mais o extravassamento) e migrao de leuccitos para o foco inflamatrio. Amplificao: mais mediadores inflamatrios solveis so liberados e amplificados. Fase final: acompanhada por inibio especfica ou desaparecimento dos mediadores. - Fagocitose Leuccitos: Rolamento, adeso e transmigrao Molculas de adeso: so receptores localizados no endotlio que aderem o leuccito (selectinas, imunoglobulinas e integrinas). Existem frmacos em estudo que antagonizam esses receptores. Os fatores quimiotticos direcionam os leuccitos para o local da leso.

____________________________________________________ Clulas envolvidas no processo inflamatrio: Clulas residentes: macrfagos, mastcitos e linfcitos.

Macrfago

Mastcito

Linfcito

Clulas estruturais: endoteliais, epiteliais, fibroblastos e odontoblastos. Clulas da resposta imune: eusinfilos, neutrfilos, linfcitos e macrfagos. Ocorre uma interao dessas clulas uma ativa a outra, potencializa outra, etc. ____________________________________________ Origem dos mediadores inflamatrios Derivado de clulas: protenas seqestradas em grnulos, fosfolipdeos de membrana (via metabolismo cido aracdonico) e aminas vasoativas (mastcitos e plaquetas). Precursores inativos no plasma: protenas do complemento (C3a e C5a), protenas de coagulao ativas pelo Fator de Hageman.

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Mediadores envolvidos no processo inflamatrio Histamina Prostagladina Leucotrieno Cinina ou bradicinina xido nitroso Citocina Quimiocininas ________________________________________________ Histamina Molcula hidroflica que interage com quatro tipos de receptores: H1, H2, H3 e H4. Ela formada pela histidina descarboxilase a partir da histidina. O anti-histamnico usado em casos de alergia. Os principais reservatrios de histamina so os mastcitos, mas tambm encontrado no pulmo, mucosa nasal, duodeno, pele, estmago e nos basfilos (mastcitos no sangue). As condies especiais que induzem a liberao de histamina so: - leso tecidual - reao alrgica - liberao induzida por frmacos ou substncias estranhas. Os receptores da histamina so ligados a protena G. Receptor H1: sua ativao induz aumento de clcio intracelular e atividade da protena quinase Ca dependente. Esto encontrados no msculo liso, endotlio e crebro. E sua ativao est relacionada com a vasodilatao, aumento da permeabilidade celular e contrao do msculo liso no vascular. Receptor H2: sua ativao est associada com aumento dos nveis de AMP cclico. Est localizado na mucosa gstrica, msculo cardaco e crebro. Causa estimulao da secreo de cido gstrico, estimulao cardaca direta e vasodilatao. Receptor H3: foram descobertos h pouco tempo e parecem estimular a protena G. Esto localizados em stios pr-sinaptcos sobre as terminaes no SNC, locais prsinapticos, na mucosa gstrica, sistema cardiovascular e rvore brnquica, no crebro. Sua ativao causa liberao de histamina no crebro e possuem efeitos antagonistas sobre os efeitos estimuladores de receptor H1. Receptor H4: parecem estimular a protena G. parecido com o H3. So expressos em clulas da limagem hematopotica como eosinfilo, basfilos, mastcitos, clulas dendrticas e clulas T. Portanto, so encontrados no tecido intestinal, bao, timo, clulas imunes/inflamatrias. Possuem papel na quimiotaxia de mastcitos e eosinfilos. Regula o influxo de clcio no mastcito, dessa forma impede a sua desgranulao funcionando como antagonista com propriedades anti-inflamatrias. A histamina tem atividade nos receptores H1, H2, H3 e H4. Agonistas da histamina: Dimaprit (receptor H2) e -metil-histamina (receptor H2 e H3). Antagonista da histamina: mepiramina (principalmete no receptor H1). Cimetidina (principalmente no receptor H2) e Tiopiramida (principalmente no receptor H3).

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A histamina no processo inflamatrio causa eritema e ppula devido ao aumento da permeabilidade vascular, edema, induzindo a sada de neuropeptdeos. Essa papula foi descrita por Thomas Lewis que ficou conhecida como resposta trplice de Lewis, pequenas manchas vermelhas, localizada 9dilatao de pequenos vasos); zonas de rubor com contornos irregulares (devido aos neuropeptdeos0 e zona de edema localizada que causa a rea da leso inicial. Fatores mediados principalmente pela histamina liberada dos mastcitos. Outros efeitos farmacolgicos que no so da trplice de Lewis so a vasodilatao, aumento do peristaltismo e broncoconstrio (respostas iguais as da liberao de acetilcolina, parassimptica). Alm de aumentar o estado de viglia e quando atua no H2 aumenta a concentrao de Cl no estmago. O uso da Cimetidina, um antagonista da histamina, causa efeito contrrio, inibindo a secreo gstrica e de pepsina, portanto a Cimetidina tem efeito antagnico em relao ao Betazol, revertendo o processo que foi induzido. Os antagonistas do H1 possuem efeito sobre a cinestose (enjoo). Efeito da histamina sobre o sistema cardiovascular com a histamina ocorre uma queda da presso e aumento da freqncia cardaca. Portanto, quando se administra histamina ocorre uma pequena queda da presso sistlica e uma queda maior na presso diastlica devido a vasodilatao direta e uma taquicardia reflexa. Quando se administra Clofeneramina que bloqueia o receptor H1, a presso diastlica no se altera, a presso diastlica apresenta uma decada mais lenta, mas a freqncia cardaca apresenta uma ligeira decada. Portanto, pode-se concluir que a histamina, aps o bloqueio do H1 no interfere tanto na presso arterial, mas interfere na freqncia cardaca deixando-a menos taquicardica em comparao somente com a histamina. Quando se administra Clorfeniramina (H1) e Cimetidina (H2) em seguida a histamina, o seu efeito quase irrelevante, a presso tanto sistlica como diastlica quase no se alterou, em relao a freqncia cardaca, houve um pequeno aumento. Antagonistas de receptores H1 Defenidramina (Benadrez) tem atividade anti-colinergica, efeito semelhante a atropina, causa boca seca, viso turva, constipao. Prometazina (Phenergan) tambm possui atividade anticolinesterasica. Hidroxizina (Atarax) no tem tanta atividade anticolinestersica. Esses antagonistas induzem a sedao pois atuam a nvel do SNC. Os antagonistas H1 de segunda gerao: Fixofenadina (Allegia); Loratadina (Claritin), Ceterizina (Zyrtec) no induzem a sedao pois no atuam no SNC. Frmacos carboxilados como Fexofenadina; Cetirizina e Lerocarbarrina possuem efeito sobre o sistema cardiovascular. Uso clnico dos antagonistas H1: nas reaes alrgicas, na cinestose e distrbios vestibulares, nuseas e vmitos da gravidez. Interaes farmacolgicas Terfenadina de Astemizol (2 Gerao): em associao com Cetaconazol, Itraconazol ou antibitico macrolideos como a Eritromicina pode causar arritimias ventriculares potencialmente fatais. Ocorre pois esses medicamento inibem o metabolismo do antihistaminico aumentando a sua concentrao no sangue causando bloqueio nos canais de Na/K do CP.

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Antagonistas H1 que causam sedao com depressores do SNC. Ao anticolinrgica com dos anti-histamnicos com drogas bloqueadores Cl. Um bloqueia o outro antimuscarnico atropina/muscarnicos. Hidroxizina no tem atividade anticolinrgica.

muscarnica

Antagonistas de receptores H2: Cimetidina Uso clnico: lcera pptica duodenal; lcera gstrica; esofagite erosiva/distrbio do refluxo gstrico esofgico); condies hipusecretoras. Interaes farmacolgicas: A cimetidina inibe vrias vias do metabolismo de drogas do P-450. Diminui o refluxo sanguneo heptico; portanto a sua interao com: varfarina, Fenitona, Propanolol, Mitroprolol, Cafena, Lidocana, Tiofilina, Alprazolam, Diazepam, Clordiazepxido, Carbamazepina, Etanol, Antidepressivos tricclicos, Metronidazol, Bloqueadores dos canais de clcio e sulfonilurias. Essas interaes aumentam a biodisponibilidade do frmaco, pois no h enzimas para a seu metabolismo podendo causar intoxicao ou potencializao do efeito. Efeitos adversos: sonolncia, cansao, viso turva, tremores e vertigem. _____________________________________________________ Prostaglandinas Lipdeos cidos derivados do cido aracdnico e cidos graxos poliinsaturados de 20 carbonos semelhantes, liberados das membranas celulares pela ao das enzimas acil hidrolases, principalmente a fosfolipase A2 e nas plaquetas pela dracilglicurol-lipase. Tipos de Prostagladinas: procedimentos de separao PG E: separao em ter. PG F: separao em tampo fosfato. PG E2: o subscrito refere-se ao nmero de duplas ligaes na cadeia lateral. PG F2: a letra grega indica a orientao da posio da hidroxila acima ou abaixo do plano do anel. Formao das Prostaglandinas Fosfolipase A2 Fosfolipdeos de membrana ----------------------- cido aracdnico 5-lipoxigenase cicloxigenase Leucotrienos prostaglandina G2 (instvel) prostaglandina H2 (atividade biolgica) prostaglandina, tromboxano e prostaciclina

Funes fisiolgicas das prostaglandinas Agregao plaquetria TXA2 induz tromboxano PGI2 inibe prostaciclina Relaxamento do msculo liso induzido por PGE2, PGF2, PGI2 Aumento do fluxo sanguneo renal e vasodilatao: PGE2, PGI2, PGE1. Relaxamento do msculo liso brnquico: PGE2, PGI2. Contrao do msculo liso brnquico: TXA2, PGF2 Proteo da mucosa gstrica: PGE2 e PGI2 Contrao do msculo liso uterino: PGE2 e PGF2 Relaxamento do msculo liso uterino: PGI2

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Efeitos farmacolgicos da prostaglandina Causa aumento a permeabilidade vascular, vasodilatao, e sensibilizao de terminaes nervosas nociceptoras perifricas (dor) Exemplos de frmacos: Alprastadil - PGE1: relaxamento do msculo liso. Mesoprostol derivado PGE1: citoprotetra na preveno de lcera pptica. Obetetrcia PGE2 e PGF2 Letanoprost derivado da PGF2: oftalmologia. Tipos de ciclooxigenase Cox1: constitutiva (funo fisiolgica). Cox2: a e b sendo respectivamente constitutiva e induzida em processos inflamatrios. Cox3: induzida durante processo inflamatrio, descoberto recentemente. Os AINES, inicialmente, inibiam todas as Cox de forma inespecfica, mas estavam ocorrendo como efeito colateral problemas na mucosa gstrica, por isso criaram inibidores especficos para a Cox2, mas por sua vez podem causar alterao cardiovascular. Diferenas entre Cox1 e Cox2: A cox1 possui a fenda de abertura para a entrada de frmaco menor do que da Cox2. E para o frmaco ter um efeito ele necessita ligar-se em trs pontos da enzima, na Cox 1 essa trade est mais prxima, j na Cox 2 como existe uma bolsa lateral, um ponto fica mais distante. ____________________________________________________ Leucotrienos Tambm formado a partir do cido aracdnico originado dos fosfolipdeos cido aracdnico 5-lipoxigenase Leucotrieno hidrolase Leucotrienos A4 ------------------------------------------ LeucotrienoB4 Glustationa transferase Leucotrieno C4, E4, D4 e F4 Os leucotrienos C4, D4, E4 e F4 so conhecidos como cisteinel leucotrienos e atuam nos receptores cisLT causando aumento da permeabilidade vascular, ativao de clulas, induo da broncoconstrio, sendo importantes fatores alrgico, portanto, antagonista desses leucotrienos so usados em processos asmticos, alrgicos. O leucotrieno B4 atua no receptor BLT (BLT1 e BLT2), sendo este, especfico, esse leucotrieno possui atividade quimiottica atraindo clulas para o foco inflamatrio. Os glicocorticides, antiinflamatrio esteroidal, induzem uma protena (lipocortina), que por sua vez inibe a fosfolipase A2. Fator ativado de plaquetas tambm formado a partir dos fosfolipdios de membrana atravs da fosfolipase A2. Suas aes farmacolgicaas so: vasodilatao local, aumento da permeabilidade vascular, fator quimiottico para leuccitos, esparmgeno na mesculatura lisa brnquica e ileal, alterao da forma e liberao do contedo dos grnulos das plaquetas.

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Bradicinina um nonapeptdeo clivado a partir da cininognio, uma globulina plasmtica, pela enzima proteoltica calicrena; por isso a bradicinina um mediador plasmtico e que sensibiliza os nociceptores. Suas aes farmacolgica so: vasodilatao; aumento da permeabilidade vascular; estimulao das terminaes nervosas na dor e estimulao do transporte inico nas clulas epiteliais. Existem seus antagonistas em estudo, mas ainda no foram liberados no mercado. Sistema da cascata complemento, so mediadores plasmticos formados a paritr de componentes do plasma. C3: interage tanto com a via clssica co a alternativa. C3a e C5a: so conhecidos como anafilatoxinas e so capazes de liberar histamina dos mastcitos, o C5a um potente agente quimiottico. Complexo de ataque AA membrana (MAC) o agente ativo que induz lise do complemento. Mediadores citotxicos nos leuccitos So substncias encontradas nos grnulos dos leuccitos que so liberados em presena de um agente infeccioso e outros estmulos, essas substncias induzem um processo inflamatrio. Enzimas nos grnulos dos leuccitos, enzimas, mibrobicidas, proteases, hidrolases acidas. Via L-arginina/nosi/no Especies reativas do oxignio: superxido, perxido de hidrognio, peroxintrito, hidroxil. ____________________________________________________ Citoninas So peptdeos liberados pelo tecido inflamado, clulas estruturais e clulas do sistema imune, que atuam de forma paracrina, ou autcrina. Existem mais de 50citocina, incluindo as interleucinas, quimiocininas, fatores estimuladores de colnia, fatores de crescimento, interferons, fatores transformadores do crescimento, fator de necrose teimoral. Em resumo, as funes das cininas so divididas em 5 classes. 1. Cininas que regulam a atividade leucocitria; 2. Cininas envolvidas na imunidade natural. 3. Cininas que ativam clulas inflamatrias. 4. Cininas que ativam a hematopoese. 5. Quimiocinas Obs.: muitas delas possuem efeito plostrfico (uma citocina capaz de ter mais de uma funo). Quimiocininas: uma grande super famlia de citocinas quimiotticas de pequeno peso molecular. So derivadas em 4 subfamlias sendo que cada uma possui um receptor especfico. Principais funes das quimiocinas: quimiotaxia, ativao de clulas inflamatrias, imunidade antiviral, imunoregulao, hematopoese, angiogenese, metabolismo e crescimento celular.

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13. Antiinflamatrio no esteroidais (AINES)

Cada mediador envolvido no processo inflamatrio causa algo determinado. Como combater esses mediadores, em cada processo inflamatrio? Mecanismo de ao dos AINES: os antiinflamatrios no esteroidais atuam na cicloxigenase impedindo que se forma a prostaglandina a partir do cido aracdnico. Os AINES podem ser seletivo para uma determinada Cox ou no seletivo, por exemplo, a aspirina inibe a Cox1 e a Cox2, sendo mais especfico para a Cox1. O Acetaminofeno (paracetamol) tem mais afinidade a Cox3. J o Diclofenaco inespecfico, atuando tanto na Cox1 como na Cox2, contudo no possui afinidade pela Cox3. Portanto, os anti-inflamatrio se diferem entre si de acordo com a sua especificidade e de acordo com a sua meia vida. Os AINES possuem como ao primria inibir a Cox e ento deve ter 3 efeitos: Antiinflamatrio: modifica a reao inflamatria. Efeitos analgsicos: reduo de certos tipos de dor. Efeitos antipirticos: diminuio da resposta febril. Mas no so todas as drogas que possuem todos os efeitos, cada frmaco induz uma intensidade para cada efeito. Os efeitos colaterais dos analgsicos perifricos so por exemplo. Acetaminofeno (paracetamol): hepatoxicidade e leso renal grave. cido acetilsaliclico: desproteo da mucosa gstrica e broncoconstrio, pois a aspirina inibe principalmente a Cox1 que responsvel pela produo da prostaglandina E2 que protege a mucosa gstrica e causa broncodilatao. Em pacientes asmticos evita o seu uso.

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cido acetilsaliclico (Aspirina) AAS Descoberto a partir do tronco do salgueiro Metabolizao: cido actico + salicilato. O salicilato em grandes concentraes causa o salicismo. A aspirina inibe a Cox1 de modo irreversvel, mas possui um tempo longo, seu tempo de ao determinado pelo fim da meia vida da Cox1. um medicamento que s se liga a Cox1 pois seus stio de ligao so mais prximos. Suas propriedades farmacolgicas so: Efeito antipirtico Efeito antiinflamatrio Efeito analgsico Efeito antiplaquetrio

Na respirao causa broncoconstrio; h uma perda do equilbrio cido-base (pois devido broncoconstrio, h uma maior necessidade de oxigenao, portanto, aumentando a produo de CO2 ocasionando alcalose metablica). Desconforto gastrointestinal, sangramento gstrico oculto e hemorragia aguda. As doses teraputicas so para efeito analgsico e antipirtico, menor de 600mg. Para um efeito antiinflamatrio, de 3,2 a 4mg/dia e para criana, 50 a 70mg/kg/dia. Salicilato, metablito do cido acetilsaliclico, em concentrao maior que 50mg/dia causa salicismo, causando inicialmente uma hiperventilao central, febre, desidratao, acidose metablica, coma, colapso vasomotor, insuficincia renal e respiratria. Os efeitos adversos da aspirina so: induz broncoconstrio: contra indicado para pacientes asmticos induz leso gstrica: contra indicado em pacientes com lcera induz leso renal: pois altera a sua filtrao induz a hiperglicemia: contra indicado para pacientes diabticos. Contra-indicao: lcera Asma Diabetes Gota ( 2 g ou menos) Infeco viral Sndrome de Reyne Estado de Hipocoagulao Interaes medicamentosas - Anticido: diminui a velocidade da absoro da aspirina - Heparina ou anticoagulaante orais: hemorragia - Probenecida e Sulfinpirazona: diminuio da eliminao de uratos. - Bilirrubina, fenitona, naproxeno, sulfinpirazona, tiopental, tiroxina e triiodotironina: aumento da concentrao plasmtica causando prolongamento das meias-vidas do efeito teraputico e toxicidade.

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Acetaminofeno (Paracetamol): Tylenol Possui atividade analgsica e antipertica e quase nenhuma atividade antiinflamatria. um medicamento especfico para a Cox3, encontrada principalmente no crebro. Seu mecanismo de ao inibir a Cox3 Porque esse frmaco tem ao antipirtica e analgsica e quase no tem ao antiinflamatria? Pois a febre induzida pela prostaglandina a nvel central e tem pouca atividade antiinflamatria pois o acetaminofeno no possui atividade em locais com alta concentrao de piroxidases como ocorre no processo inflamatrio. Indicao de uso: No afeta os nveis ricos, portanto, paciente com gota pode tomar. Carece de propriedades inibidoras da plaquetas, permitindo a administrao em pacientes com problema na coagulao. Pacientes com hemofilia ou lcera pptica. Pacientes alrgicos a aspirina. Pacientes asmticos Doses teraputicas do Acetaminofeno - Efeito analgsico e antipirtico 325 a 1000 mg (No exceder a dose diria de 2000 mg) - Para crianas doses simples de 40-480 mg Os efeitos adversos ocorrem no caso de superdosagem aguda, sendo 6g ou mais em pequeno perodo de tempo, causando hepatotoxicidade nuseas, vmitos, diarria, dor abdominal. ________________________________________________________ Dipirona (Novalgina, Neosaldina) Como atua a nvel medular, causa uma diminuio do nmero de clulas do sistema Hematopoitico, diminuindo a produo clula e muitas vezes as clulas produzidas so atpicas. Esses efeitos adversos podem ocorrer em caso de doses elevadas ou em uso crnico. A sua questo atual a necessidade de proibir o seu uso aqui no Brasil ou no. Se questiona essa proibio devido aos seus efeitos adversos, por isso foi feito um estudo com quatro medicamentos: acetaminofeno, dipirona, aspirina e diclofenaco. O resultado mostrou que o diclofenaco foi o que apresentou maior efeito adverso e maior nmero de mortes.

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Diclofenaco (Voltarem e Cataflan) Possui atividade analgsica, anti-inflamatria e antipirtica. Atua tanto sobre a Cox1 como sobre a Cox2. um medicamento de alta potncia pois reduz a concentrao de cido aracdnico dos leuccitos impedindo a produo de prostaglandinas no local. Esse medicamento tambm possui capacidade de se depositar nas articulaes do lquido sinovial, por isso seu efeito pode ser prolongado. Farmacocintica do frmaco: absorvido por via oral, sua concentrao plasmtica atinge o pico em 2 a 3horas, sofre metabolismo de 1 passagem (50% da droga vivel), liga-se a protenas plasmticas, sua meia vida no plasma de 1 a 2 horas, pode se acumular no lquido sinovial. Sua durao do efeito maior do que o tempo da sua meia vida plasmtica. Exemplo: Cataflam: diclofenaco de potssio liberao intermediria. Voltarem: diclofenaco de sdio liberao lenta. A dose recomendada de 100 a 200mg/dia. Diclofenaco de sdio versus Diclofenaco de potssio O sdio retm gua, portanto, aumentar o volume plasmtico, aumentando o dbito cardaco e, conseqentemente a PA. Porm, essa conseqncia s ocorre se consumir 6g ou mais de sdio por dia e os comprimidos possuem apenas 50mg do sal, por isso ainda est em estudo se pode usar ou no em hipertensivos. Usos teraputicos: Artrite reumatide; Dor muscular aguda; Tendinite; Dor ps-operatria; Dismenorreia primria. Os efeitos txicos so: Sangramento de ulcera gastrointestinal; Reao alrgica; Reteno de fluidos; Edema; Comprometimento renal.

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Piroxicam Possui ao antiinflamatria, antipirtica e analgsica. um inibidor no seletivo da Cox. Sua meia vida prolongada sendo de 50 a 60horas, inibe a imigrao leucocitria, diminui a produo de radicais de oxignio e inibe a funo dos leuccitos. Usos teraputicos: Desordens agudas msculo esquelticas; Dismenorreia; Dor ps-operatria; Gota. Efeitos txicos: Reaes gastrointestinais Reduo da excreo renal do ltio ____________________________________________________________________________ Naproxeno inespecfica para Cox. Sua absoro aumenta quando associado com bicarbonato de sdio e diminui quando com oxido de magnsio de hidrxido de alumnio. Tem uma meia vida de 12horas e aumenta com doses acima de 500mg. Seu pico plasmtico ocorre em 1 a 2horas. disponvel em formulao prolongada. ____________________________________________________________________________ Ibuprofeno Sua ao antiinflamatria equivale a 4g de aspirina. contra indicado em indivduos com plipos nasais angiodema, reatividade brnquica a AAS. Irritao e sangramento gstrico menos freqente que os AAS. ____________________________________________________________________________ cido mefenmico Possui atividade analgsica, antipirtica e antiinflamatria. Inibe tanto a Cox como a fosfolipase A2. Possui ao analgsica central e perifrica e atinge o pico plasmtico em 2 a 4horas aps a administrao oral. ___________________________________________________________________________ Inibidores da via lipoxigenase: inibe a produo de leucotrienos Inibidores da 5-lipoxigenase Antagonistas dos leuccotrienos: ainda no existe no mercado, apenas em estudo. _____________________________________________________________________________ Inibidores especficos da cox2 Coxibs Celecoxibe, Rofecoxibe

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14. Antiinflamatrio Esteroidal

Os glicocorticides so anti-inflamatrios. No s um frmaco que s tem atividade antiinflamatria, ele tambm imunossupressor. Imunossupressor significa que inibe o sistema imunolgico. Falando fisiologicamente a gente tem a produo de corticide no organismo que o cortisol. Quando a gente v essa produo muito aumentada? Quando estamos em perodo de estresse e tambm no perodo da manha que a produo de cortisol aumentada. Quem controla essa produo? O hipotlamo. O hipotlamo controla a produo de cortisol, s a produo de cortisol? No. 0 hipotlamo o centro de tudo, que tambm controla o cortisol. Ele comanda s que ele no o controlador total, ele da o primeiro comando pra hipfise. A gente tm a hipfise posterior e a hipfise anterior. Cada uma e responsvel pela produo de cada hormnio. Ento a gente tem a neurohipfise e a adenohipfise. Quem controla a produo de glicocorticide? Ou seja, a produo final alem do hipotlamo? A adenohipfise. O hipotlamo manda uma produo de uma substncia para a adenohipfise que vai liberar um hormnio que vai atuar no crtex da supra renal, e essa supra renal vai produzir a glicocorticide, cortisol fisiolgico. Quando isso ocorre, ou seja, pela manh, a gente tem a ativao do hipotlamo pra produzir o CRF que o fator de liberao de corticotropina, esse CRF vai estimular a adenohipfise a produzir o ACTH que o hormnio acorticotrpico. O ACTH vai estimular o crtex da supra-renal a produzir lipocorticide e mineralocorticoide. So duas substncias produzida endogenamente, ou seja, fisiologicamente falando. E a gente tem tambm o glicocorticide com uma funo anti-inflamatria que a gente pode administrar de uma maneira exgena. Qual a funo desse glicocorticide esta sendo produzido? Ele tem funes metablicas, anti-inflamatrias, imunossupressoras, assim como o mineralocorticoide que vai atuar no metabolismo dos sais e da gua. Ento, fisiologicamente falando, a gente tem o cortisol sendo produzido pelo nosso organismo que tambm tem ao anti-inflamatria. O organismo quando tem um agente invasor ele tenta combater o processo inflamatrio e quando ele no consegue, j tem os sinais, como a febre. Fisiologia da glndula supra-renal: na medula produzida a adrenalina e no crtex o glicocorticide, mineralocorticide e os hormnios sexuais, tudo isso envolvido na glndula supra-renal. Algum que tem alterao na glndula supra-renal ter todas essas alteraes. Ento a gente tem os hormnios glicocorticides (hidrocortisona e a corticosterona que so produzidas endogenamente) e os corticosterides, os androgenos (hormnios sexuais). O glicocorticide sintetizado a partir do colesterol logicamente tem ao do ACTH, da angiotensina 2 e sintetizado que e a corticosterona, a fosfoterona e a hidrocortisona. Tem como a gente inibir essa sntese com medicamento? Tem. Existem medicamentos como trilostano e a metiratona que so substncias que vo inibir a sntese de glicocorticides. 92

Cada um, uma etapa da sntese, cada um atuando numa enzima diferente, mas so substncias que podem inibir a sntese de glicocorticide. Todos os glicocorticides que so sintetizados pela indstria farmacutica, tm basicamente a estrutura da hidrocortisonas. O que significa ter efeito glicocorticide? Ter atividade antiinflamatria e imunossupressora. A sntese a partir da cortisona e das hidrocortisonas de alguns medicamentos que so utilizados atualmente com ao anti-inflamatria que so glicocorticides. Por exemplo, a cortisona, prednisona, metilpredsolona, hidrocortisona, prednisolona, flor prednisolona, dexametasona, betametasona, triancinolona. Qual a diferena entre essas substncias? Uma diferena importante: atividade antiinflamatria, dependendo do radical adicionado essa ao anti-inflamatria pode ser potenciada porque isso que se quer de um glicocorticide. Como quando a gente estimula o crtex da supra-renal a gente produz glicocorticide e mineralocrticoide tem alguns glicocorticides que tem ao mineralocorticide. O que significa ter ao mineralocorticide? Mineralocorticides esto envolvidos no metabolismo de sais e de gua, ento so substncias que retm isso, ou seja, substncias que podem reter gua, logo causam edema. Ento se a gente tem um glicocorticide que causa ao mineralocorticoide ele causa edema. Por exemplo, numa cirurgia de grande dimenso, cirurgia parendodntica onde tem comprometimento geral, sseo inclusive, importante que tenha edema no pscirrgico? No. E uma reao pro uso de glicocorticide? Sim. Antes da cirurgia pode se utilizar um glicocorticide sem ao mineralocorticide. A cortisona deu origem a prednisolona com uma dupla ligao conferindo uma atividade anti-inflamatria quatro vezes maior do que a cortisona. A partir da prednisona ocorreu a sntese da metilprednisolona que a adio do metil, o que aumenta 6 vezes mais a ao anti-inflamatria quando comparada com a cortisona. E exatamente isso que a indstria farmacutica faz, ela quer que os glicocorticides tenham uma potente ao anti-inflamatria e uma ao negativa mineralocorticide. A prednisolona tem uma ao anti-inflamatria quatro vezes maior mas tem ao mineralocorticoide semelhante a cortisona. J a metilprednisolona tem um aumento de 6 vezes mais da ao anti-inflamatria e uma diminuio da reteno de sdio, ou seja, uma diminuio da ao mineralocorticide. A prednisolona que foi sintetizada a partir da hidrocortisona tambm pela adio dessa dupla ligao tem uma ao antiinflamatria quatro vezes maior e a fluorprednisolona que foi sintetizada a partir da prednisolona com adio do flor tem uma ao anti-inflamatria 20 vezes maior do que a hidrocortisona, s que a reteno de sdios dos dois (prednisolona e da fluorprednisolona) continua sendo a mesma da hidrocortisona. Eles tem ao mineralocorticoide. A partir da fluorprednisolona houve a sntese dos trs glicocorticides que so mais usados atualmente que a betametasona, dexametasona e a triancinolona. A Betametasona e a Dexametasona pela adio do metil e a Triancinolona pela adio de uma hidroxila. A simples adio dos dois radicais, tanto do metil quanta da hidroxila confere uma atividade antiinflamatria 30 vezes maior em relao a hidrocortisona, e a atividade de reteno de sdio nula, ou seja, a betametasona, a dexametasona e a triancinolona no tem ao mineralocorticoide.

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Quando prescreve um anti-inflamatrio pro paciente que a efeito desse medicamento induz ao edema, e se ele for atrapalhar o procedimento, voc prescreve um antiinflamatrio esteroidal sem efeito mineralocorticoide. E se o edema no for influenciar em nada no tratamento podem usar os outros. Existe diferente glicocorticide que a gente pode escolher qual o melhor. Tem o glicocorticide que o mais recente que e a cortivasol, que o mais potente com ao glicocorticoide sem ao retentora de sdio. Alm de ele ter estrutura semelhante a hidrocortisona j vista, ele tem um anel heterocclico. Quando comparamos a hidrocortisona, a cortisona, hidrocortisona, corticosterona, prednisolona, metilprednisolona,triancinolona, a gente v que todas tem afinidade ao receptor, a afinidade ao receptor de sdio a gente vai modificar em algumas delas. Por exemplo, a hidrocortisona tem ao anti-inflamatria 1 e reteno de sdio 1, se a gente comparar a triancinolona ela tem ao anti-inflamatria 5 e nenhuma reteno de sdio, a corticosterona tem uma alta reteno de sdio, tem uma ao mineralocorticoide. Se a gente comparar a dexametasona e a betametasona tem uma ao antiinflamatria de 30 vezes mais e a reteno de sdio da betametasona at desprezvel e a dexametasona ainda tem uma mnima ao retentora de sdio. Ento existe diferenas entre esses anti-inflamatrios. Mecanismo de ao. Os anti-inflamatrios no esteroidais atuam na ciclo-oxigenase por isso inibiam a prostaglandina, tromboxano, prostaciclina. O glicocorticides tem mecanismo de ao nuclear, ento eles tem uma ao mais completa, s que os efeitos colaterais vai ser maiores. O receptor do glicocorticoide no esta na membrana como a maioria dos receptores das drogas como j foi vista, eles esta no citoplasma. Enquanto no tiver nenhum glicocorticide para se ligar ao receptor, o receptor esta inativo e para que ele fique inativo existe duas protenas que esto ligadas ao receptor. A simples ligao dessas duas protenas ao receptor confere a inatividade desse receptor. O glicocorticide vai penetrar na clula, vai chegar no citoplasma e procurar seu receptor/ vai se ligar ao seu receptor. Quando ele se liga no receptor as duas protenas se desligam desse receptor e ai o receptor se torna um receptor ativo. Ento o receptor sai do citoplasma e vai pra dentro do ncleo porque ele tem que se ligar no DNA da clula, s que ele tem que se ligar no ponto certo pra se ligar que o elemento de resposta de glicocorticide que o ponto do complexo glicocorticide-receptor. Esse elemento de resposta do glicocorticide quando ocorre a ligao do receptor pode ocorrer a transcrio, a traduo e a sntese de protena, mas esse complexo pode se ligar numa outra posio do DNA chama elemento de resposta do glicocorticide negativo que vai inibir a transcrio, traduo e conseqentemente a sntese de protena. Ento o glicocorticide ao mesmo tempo em que ele induz sntese ele inibe isso ocorre quando ele quiser. por essa ligao aleatria que tem os efeitos colaterais bem proeminentes do glicocorticide. Na estrutura molecular do glicocorticide tem um lugar que e o domnio de ligao, onde ele liga ao elemento de resposta do glicocorticide na fita de DNA. Ele tem dois zincos que se ligam e faz com que essa ligao se torne forte e um domnio de ligao que o domnio de ligao dos esterides do glicocorticide. Ento quando ele se liga no elemento de resposta positivo ele induz a sntese de algumas protenas, quando ele se liga no elemento de resposta negativo ele reprime a sntese de algumas protenas. 94

Dentre as que ele induz podemos citar a lipocortina 1 ou anexina 1 elas vo atuar na fosfolipase A2 (importante pra sntese do acido aracdnico. A partir do cido aracdnico, a gente tem a ativao desse cido por duas outras enzimas, a cicloxigenase que vai formar a prostaglandina, prostaciclina e tromboxano e a 5-lipoxigenase que vai formar os leucotrienos). Quando a gente usa um anti-inflamatrio no esteroidal a gente inibe a cicloxigenase, inibe prostaglandina, prostaciclina e tromboxano. O leucotrieno continua porque ele e derivado da 5-lipoxigenase e o anti-inflamatrio no esteroidal s atua na cicloxigenase. Os esteroidais vo atuar na fosfolipase A2 inibindo a fosfolipase A2 porque eles vo sintetiza uma protena, ou seja, vo ligar ao elemento de resposta positivo induzindo a lipocortina. Essa lipocortina vai atuar na fosfolipase A2 inibindo-a. Apesar dele se ligar ao elemento de resposta positivo ele vai induzir a sntese de uma protena que vai atuar na fosfolipase A2 inibindo ela, mas tambm vai produzir outra protena, a colagenase (quando o glicocorticide se liga no elemento de resposta positivo) que inibe a sntese de colgeno. Durante um processo inflamatrio quando usa um anti-inflamatrio pra inibir a leso tecidual e depois que a gente inibe o processo inflamatrio, o que tem que acontecer com o tecido? Tem que ser reparado. O colgeno ajuda no reparo tecidual e como a colagenase inibe a sntese de colgeno, dizemos que isso e um efeito colateral dos glicocorticides porque retarda o processo de cicatrizao. Como a colagenase retarda o processo de cicatrizao? Retarda porque quando o glicocorticide se liga ao seu receptor e esse receptor se liga ao elemento de resposta do glicocorticide no ncleo, ele se liga no positivo, produz colagenase, a colagenase vai quebrar o colageno e vai retardar o reparo do tecido. um mecanismo contrario, e um efeito colateral do glicocorticide. Quando o glicocorticide se liga ao elemento de respostas negativo ele inibe a citocinas inflamatrias, s que ele no escolhe qual citocina que ele vai inibir. A gente sabe por exemplo que entre as citocinas a gente tem a IL-2, qual a importncia da IL-2no linfcito? Induzir proliferao de linfcito o que importante num processo inflamatrio pra combater o agente invasor. S que o glicocorticide inibe citocina porque a citocina inibida pela sntese, pela ligao do complexo glicocorticidereceptor elemento resposta negativo. Ento inibe IL2 tambem. Ento inibe proliferao de linfcito, o que outro efeito adverso do glicocorticide que ao imunossupressora. No tem como escolher se ele se liga ao receptor elemento resposta positivo ou elemento resposta negativo. Ento ao mesmo tempo em que tem um bom antiinflamatrio pode ter tambm alguns efeitos colaterais. Quando a gente tem a fita de DNA que tem a resposta do glicocorticide, esse elemento esta situado em um pedao especfico onde a fita de DNA sofre uma condensao, um emaranhado, as histonas, e nela que vai ter o elemento de resposta dos glicocorticides. Para que essas histonas sejam ativadas, ou seja, pro elemento de resposta ser ativado existem co-fatores que ativam essas histonas, ou seja, que ativam o elemento de resposta. Alm do complexo receptor-glicocorticide se ligar nesse elemento de resposta tem que ter substncias (cofatores) que tenham l no ncleo o receptor que vo se ligar tambm nas histonas sejam ativadas induzindo a sntese de protenas ou 95

reprimindo essas histonas para que elas no sejam ativadas e no ocorra sntese de protenas que e quando ocorre o elemento de resposta negativo do glicocorticide. O dia em que soubermos quais so esses co-fatores especficos que ativam e inativam a gente consegue num medicamento glicocorticide colocar um inibidor desse co-fator e escolher se quero que se ligue ao elemento de resposta positivo ou negativo. Alguns co-fatores que impedem a ativao da histona a gente j sabe. Existe uma substncia dentro do ncleo (substncia nucleares) que impedem que o complexo glicocorticide-receptor se ligue ao seu elemento de resposta e os co-fatores ativem esse complexo, a gente tem a N alfabeta (???) que impede que o complexo seja ativado. O prximo passo sintetizar um glicocorticide que iniba esses co-fatores. Ento a gente j viu que o mecanismo do glicocorticide nuclear porque atua na sntese do DNA da clula e ao mesmo tempo ele produz uma protena que pode atuar localmente inibindo a fosfolipase A2, ento mais uma ao importante da ao do antiinflamatrio dos glicocorticides e uma ao nuclear e uma ao local. A gente sabe que produz cortisol endogenamente e o pico do cortisol no pico da manha, aps o almoo a gente tambm tem um pouco de liberao. Ento quando prescreve um glicocorticide pro paciente, tem que lembrar a produo endgena que uma produo fisiolgica e essa produo fisiolgica no tem os efeitos adversos que o glicocorticide pode ter quando tiver como antiinflamatrio. O hipotlamo tem que ter um sensor pra perceber que alm da produo que ele induz pra liberar a resposta, tem tambm o glicocorticide exgeno. O que o hipotlamo faz? Quando ele percebe que existe uma quantidade de cortisol exgena ele diminui a produo dele diria, ento tem o feedback, uma retroalimentao negativa trazido do hipotlamo. A produo normal num adulto de cortisol de 10 a 20 mg por dia, sendo que os valores mximo pelo perodo da manha, ou seja, a velocidade da secreo de cortisol, segue o ritmo circadiano. Aps as refeies tambm tem produo, mas no to elevado quando na parte da manha. O cortisol quando liberado ele vai ao plasma pra circular sistemicamente, ento ele se liga nas protenas que esto l no plasma, protenas que so especficas pra ligao do glicocorticide que so a CVG protena, (globulinas ligantes no glicocorticide). As protenas tem nveis plasmticos que tem que ser corretos para que o glicocorticide se ligue e ele possa correr sistemicamente realizando seu efeito fisiolgico. Existem algumas doenas que podem alterar essa quantidade de globulina de ligao dos glicocorticides no organismo. Por exemplo, situaes em que essas imunoglobulinas esto elevadas na gravidez, na administrao de estrognio e no hipertireoidismo. Situaes em que essas globulinas de ligao do glicocorticide est diminuda, no hipotireoidismo, no efeito gentico na sntese dessa protena ou no estado de deficincia dessa sntese. Qualquer uma dessas situaes vai alterar a produo ou aumentar a produo de glicocorticide no organismo. Quando for prescrever glicocorticide tem que prescrever no perodo da manha por ser o perodo de pico da produo de glicocorticide. Se prescrever antiinflamatrio esteroidal pro paciente, o hipotlamo vai perceber que j tem glicocorticide no

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organismo ento vai produzir menos pra chegar no pico e durante o perodo da tarde decair pra de manha novamente ocorrer a produo. Se prescrever o glicocorticide no perodo da tarde onde o glicocorticide j esta decaindo, ele vai subir novamente e quando chegar no perodo da manha o hipotlamo vai ver que no precisa produzir cortisol porque j esta com pico elevado e durante uma semana ou um ms a supra renal no vai trabalhar porque toda vez de manha o hipotlamo vai perceber que o glicocorticide ainda ta elevado, no precisa produzir e ai induz a atrofia da supra renal do paciente, por isso que aconselhvel a prescrever glicocorticide pela manha porque o hipotlamo tem um sensor que controla essa produo e fisiologicamente falando durante o perodo da tarde at a noite e o perodo em que o cortisol tem que estar diminudo para no perodo da manha novamente ocorrer a produo. As pessoas que tem que fazer o uso do corticide de uma maneira crnica, como em doenas auto-imune utilizam-se mais as novas drogas imunossupressoras do que o glicocorticide que tm todos esses efeitos colaterais. O excesso de glicocorticide induz uma sndrome. O glicocorticide vai ter ao, portanto, no metabolismo dos carboidratos e das protenas, nos lipdeos e no equilbrio eletroltico visto que existe alguns frmacos glicocorticides que tem ao mineralocorticide ento vo atuar na ao glomerular. Umas das aes dos glicocorticides estimular a gliconeognese (vai ter aumento de sntese de glicose, logo tem que aumentar a insulina que vai quebrar a glicose diminuindo a glicose livre para ativar as clulas livres) e vai ter captao de glicose reduzida e tero que usar outra fonte de energia, e vo usar a protena, lipdeo, ento tem a produo de glicerol, aminocidos, cido graxo diferente dos carboidratos e isso no um mecanismo muito bom de ao do glicocorticide. O efeito do glicocorticide sobre as citocinas importante e tambm no . importante porque inibir essas citocinas inflamatrias pra inibir o processo inflamatrio, mas no todas as citocinas inflamatrias. A IL2,vai atuar na proliferao de linfcitos , IL3 e lL5 vo atuar l na clula tronco, na medula ssea pra estimular a clula tronco a produzir leuccito. Tem ao antiinflamatria e imunossupressora. Todas essas aes acontecem ao mesmo tempo. Quando a gente tem concentrao maior que 30 mg por mais de uma semana de glicocorticides a gente vai comear a ter as efeitos adversos pronunciado, por exemplo: a hiperglicemia e a liposria, a miopatia, osteoporose, osteonecrose porque o glicocorticide estimula os osteoblastos e os osteoclastos, um quebra a protena da matriz e o outro sintetiza a protena da matriz. Se estimular quem quebra a protena da matriz, ele esta induzindo uma fraqueza ssea, alm de inibir protenas, hormnios que so importantes pro crescimento. Alm de inibir a prostaglandina E2 que e importante pra proteo da mucosa gstrica. Efeitos oculares sobre o SNC, como o edema que nem todos glicocorticides produzem, alterao da distribuio da gordura corporal, aumento da susceptibilidade a infeces porque um imunossupressor e supresso da funo renal se for administrado glicocorticide num perodo que no seja de manh. Pessoa com excesso de glicocorticide (sndrome de cushing), ele tem acmulo de gordura abdominal e na corcunda, que fica parecida com corcunda de bfalo, tem equimose fceis, cicatrizao deficiente, necrose da cabea do fmur, hipertenso, cataratas, aumento da presso intracraniana, face de lua cheia.

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O usa teraputico na odontologia e em cirurgias parendodnticas, dos implantes, importante salientar que a ao antiinflamatria dos glicocorticides mais potente do que a no esteroidal. Ento dependendo da situao o no esteroidal no vai ter funo nenhuma apesar de ser anti-inflamatrio no vai impedir o mediador que est envolvido naquela inflamao, tambm pode ser usada nos distrbios temporo mandibular, nas recuperaes ps operatria e nas anafilaxias ou nas reaes alrgicas, tambm utiliza-se a glicocorticide nas ulceraes, sistmica ou topicamente o balsamo de triancinolona ou o gel de fluorxinonida que so glicocorticides que podem ser utilizados, pode ser utilizado a corticide tpico como para lquen plano. Sempre lembrar que diminui a resistncia a infeces porque o individuo esta imunossupremido e cicatrizao de feridas deficiente das feridas porque induz a sntese de colagenase que quebra o colgeno. Ento no prescreve glicocorticide pra indivduos imunossupremido ou que tenha dificuldade de cicatrizao. Para paciente que tenha funo renal comprometida tem que ter concentrao maior de glicocorticide porque ele no vai ter produo fisiolgica de cortisol. Interao medicamentosa: carbazepina, refanpicina, fenobarbital acelera o metabolismo do cortisol. Os estrognios e os anticoncepcionais orais, aumentam a meia vida do corticosteride porque aumenta as globulinas de ligao do glicocorticides, vo ficar mais tempo l. O salicilato aumenta a depurao renal dos glicocorticides, a progesterona tem uma atividade anti-glicocorticide e o cetoconazol inibe a sntese de corticosteride. Existem determinadas situaes como doena renal, doena heptica, a prednisona diminui a ao do efeito do glicocorticide. Alm de termos algumas interaes medicamentosas, o paciente que tem doena heptica pode diminuir o efeito do glicocorticide quando utiliza a prednisona.

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16. Neurobiologia da Dor

O que a dor? Sinal de alerta de algum dano. Freud disse que a dor estava relacionada com as terminaes nervosas livres. A gente tem terminaes que so estimuladas e ocorrem alguns exemplos para que essa dor seja sentida. Segundo o instituto da dor, a dor e uma experincia sensorial e emocional desagradvel associada a uma leso tecidual real ou potencial. Para que se tenha essa dor tem que ter as terminaes perifricas nervosas, um receptor para ser ativado que no caso da dor o nociceptor. Ento, o nociceptor tem que ser ativado. Quando tem uma leso tecidual, no local da leso tem clulas residentes e elas liberam mediadores inflamatrios, tambm tem inervao e essas inervaes tem varicosidades, essas varicosidades tem neuropeptdeos e esses neuropeptdios tambm so lesados e liberados. Tudo isso favorece a estimulao e a sensibilizao desse nociceptor. Ento quando a gente tem a ativao desses nociceptor existe uma despolarizao da fibra que vai at o corno dorsal da medula espinhal, faz sinapse com o segundo neurnio leva informao at os centros superiores e s a a gente observa o trajeto da dor. Quando a gente tem a estimulao desses nociceptores a gente tem a nocicepo que exatamente os estmulos nocivos sendo transmitido ao SNC, e esses nociceptores tem a definio de terminaes livres de neurnios pseudounipolares cujos corpos celulares esto localizados nos gnglios das dorsais e nos gnglios cranianos. Nociceptor um receptor sensorial que envia sinal que causa a percepo da dor em resposta a um estmulo que possui potencial de dano. Nociceptores so terminaes nervosas responsveis pela nocicepo. A ativao pode ser por um estmulo mecnico (leso tecidual), pelo estmulo trmico, por estmulo qumico nocivo que se localizam em determinados lugares. A gente tem nociceptor em vrios lugares como na pele, nas articulaes, nos msculos, nas vsceras, onde a gente todos os nociceptores sendo estimulados e causando dor. O dente tambm tem terminaes nervosas e quando tem uma leso essa informao levada pelo mesmo caminho do trajeto do estmulo doloroso at o centro superior. Nesse trajeto existem algumas coisas que vo, algumas partes que vo passando nesse trajeto. Ento a gente tem a liberao de mediadores inflamatrios (citocinas, fatores de crescimentos, neuropeptdios, que vo estimular as fibras nervosas que so a fibra A e fibra C) que na maior parte da dor, na odontologia, dor inflamatria. As fibras A e C em algum momento se renem formando um complexo e esse complexo chega at o centro superior e a gente tem a dor. Logicamente que quando esse sinal chega l no tlamo e o crtex cerebral existem vias eferentes inibitrias que vo liberar substncias que vo tentar inibir essa dor, quem so elas? As endorfinas, ento a gente tem, fisiologicamente falando, uma substncia que pode inibir a dor no nosso organismo. As fibras so A e C existe uma diferena na velocidade de conduo de estimulo nervoso nessas fibras porque existe uma diferena entre as duas fibras uma mielinizada que a fibra A, ento a conduo do impulso nervoso se torna mais rpido e a fibra C amielinizada. 99

Quando ns temos uma dor aguda qual fibra vai ser estimulada primeira? Pra sentir essa dor aguda? As duas tem o nervo perifrico. As duas sero estimuladas! Qual a resposta que vai chegar primeiro ao SNC? a fibra A, porque a velocidade de despolarizao vai ser mais rpida. E na dor crnica que uma coisa mais tardia a fibra C. Agente tem os estgios da dor, que so divididos e dor fisiolgica, onde tem um estmulo nocivo que pode ser trmico, mecnico ou qumico, esse estmulo vai estimular a nociceptor que tem receptores para que tenha despolarizao da fibra e pra ter despolarizao dessa fibra tem que ter estmulo que vai estimular a fibra e vai ocorrer a despolarizao que vai ter a entrada de clcio e de sdio. Ento, tem que ter o estmulo que ative esses canais inicos para que ocorra a abertura desses canais inicos, sdio e potssio a clula e a despolarizao de fibra. Tudo isso acontece na dor fisiolgica, na dor inflamatria onde a gente tem a estimulao das fibras liberando mediadores inflamatrios e a dor onde a gente tem uma dor causada par uma leso central ou perifrica. Caracterizando esses trs tipos de dor, dor fisiolgica tem um alto limiar, localizada e necessita de um estmulo resposta. A dor inflamatria pode ser somtica, onde a gente tem leso tecidual com liberao de mediadores que vo envolver a estimulao de msculos, pele, fscia e osso e vo colocar onde tem os nociceptores nas vsceras profundas. E a dor neuroptica que surge de uma atividade estmato sensorial, tanto do sistema nervoso central (neuralgia do trigmeo) quanto perifrico, e ativado por estmulos trmico, qumico e mecnico ativando os canais inicos dos nociceptores. A gente tem diferentes canais inicos que ativam diferentes mensageiros. Na dor neuroptica ocorre a abertura dos canais inicos, a despolarizao da fibra que e o corno dorsal da fibra espinhal onde vai fazer sinapse com o segundo neurnio e levar as informaes aos centros superiores onde ele vai ter a sensao da dor. A mesma coisa acontece na dor inflamatria, mas a a gente tem os mediadores inflamatrios estimulando os nociceptores, tanto os mediadores decorrentes de clulas residentes locais quanto clulas que migraram do vaso sanguneo mais prximo liberando mediadores que vo liberar esses nociceptores. Mediadores como bradicinina, histamina, serotonina, prostaglandina, ATP, TNF (e uma citocina), fatores de crescimento como fatores do crescimento do nervo, interleucinas, tudo isso estimulando para que ocorra a despolarizao e a sinapse no corno dorsal da medula espinhal com segundo neurnio levando as informaes at o centro superior. Durante o processo inflamatrio a gente sabe que a dor um dos cinco sinais caracterstico da inflamao. Ento a gente tem todos os mediadores sendo liberado, cada um com a sua funo determinada e conseqentemente tendo a dor como um dos estmulos. A dor neuroptica a gente pode ter uma leso a nvel perifrico ou a nvel central tambm levando as informaes aos centros inferiores. Como a gente vai estudar essa dor inflamatria? Quais os mecanismos que a gente tm pra deter esse caminho do estmulo nervoso? A gente tem os analgsicos centrais e analgsicos perifricos que sero nas prximas aulas. A gente tem os anestsicos que no so analgsicos, mas inibe a conduo do impulso nervoso, inibe a despolarizao e conseqentemente tambm no vai ocorrer a dor. Quando que a gente vai usar cada um deles e para o que? Em que momento? Ento primeiro precisa saber quem tem que ativar os nociceptores, a ativao desses 100

nociceptores causada por uma leso tecidual onde tem liberao de mediadores inflamatrios quanto neuropeptdeos. Esses mediadores vo causar a abertura dos canais inicos para que ocorra entrada de ons e despolarizao da membrana e despolarizando a membrana at o corno dorsal da medula espinhal fazendo sinapse com o segundo neurnio. Ns podemos ver que o primeiro neurnio libera substncias que vo estimular o segundo neurnio a despolarizar e levar as informaes at os centros superiores. Ento a gente tem uma sensibilizao dos nociceptores onde diminui o limiar de despolarizao e aumenta a resposta dos estmulos sublineares. Tem pessoas que recebem um estmulo diferente e no sente dor e tem pessoa que estimulada pelo mesmo estmulo e j sentem dor, por que isso? Ser que, todo potencial de ao causa uma despolarizao da fibra? No, nem todo. Porque nem todo? O que o potencial de ao precisa pra despolarizar a fibra? Tem que chega a um limiar, cada um tem um limiar. Ento para ter a ativao do nociceptor depende de cada nociceptor primeiro ser sensibilizado. Chegar ao seu limiar de ativao e esse impulso seguir a frente. Hiperalgesia uma algesia, ou seja, uma sensao de dor, s que essa resposta de dor esta aumentada. Ento Hiperalgesia o aumento da resposta dolorosa aos estmulos que causam dor. Um dos mediadores que vo causar hiperalgesia a prostaglandina. A prostaglandina alm e ser um mediador inflamatrio que vai causar vasodilatao e outras coisas mais, ele uma substncia algsica capaz de sensibilizar e ativar o nosso nociceptor diferentemente da alodinia. Se a hiperalgesia o aumento do estmulo doloroso, alodinia a resposta um estmulo que normalmente no provoca dor. Todo estmulo provoca dor? No, existem estmulos que no chegam ao limiar de despolarizao para que ocorra a conduo do estmulo nervoso. Na hiperalgesia existem substncias que esto envolvidas especificamente para que ocorra essa sensibilizao e ativao do nociceptor. Prostaglandina, dopamina, clcio, ativando o AMP cclico vo fazer com que essa despolarizao ocorra. Alm da prostaglandina, a histamina e a bradicinina (mediador plasmtico) tambm so mediadores que so liberados rapidamente aps uma leso tecidual. Tanto a histamina quanto a bradicinina durante um processo inflamatrio eles aumentam a permeabilidade vascular, causam vasodilatao e estimulam o nociceptor para que ocorra a despolarizao dessa terminao nervosa e a induo do impulso doloroso. Existem vias de transmisso de sinal, vias moleculares, que faz com que essa terminao nervosa seja estimulada. Ento a gente tem liberao de mediadores inflamatrios que vo estimular fosfolipdeos de membrana. Por exemplo, vai estimular a adenilalociclase (estimula a produo do AMP cclico, conseqentemente vai estimula a protena quinase A. A protena quinase A vai atuar tanto no canal inico de potssio quanto no do clcio, ela permite que ocorra aumento da entrada de clcio na clula e fechamento do canal de potssio porque a clula precisa despolarizar. Alm disso essa protena quinase A aps ser ativada, ela induz tambm a sntese e abertura dos canais de sdio que o que ocorre que so os ons principais que a gente precisa para que ocorra a despolarizao), protena G.

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Ento acontecendo o aumento de sdio e o aumento de clcio na clula, na terminao nervosa e isso pode fazer com que ocorra mobilizao de mediadores que esto armazenados nas varicosidades e esses mediadores sejam liberados como, por exemplo, a glutamato para que estimule o segundo neurnio e ele despolarize e leve as informaes aos centros superiores. Resumindo o trajeto do estmulo doloroso, a gente tem ativao dos nociceptores que pode ser pela histamina, pela bradicinina, pela prostaglandina. A conduo desses estmulos pela vias nervosas perifricas, at o SNC, passando pelo corno dorsal da medula espinhal, onde faz sinapse com o segundo neurnio, at levar as informaes aos centros superiores (tlamos e crtex cerebral) onde vamos ter a sensao de dor. Quando esse estmulo chega no tlamo e crtex cerebral rapidamente as vias eferentes inibitrias so ativadas para modular essa sensao de dor. Ento em alguns momentos essa sensao da dor pode ser modulada e inibida e em outras no, e a a gente tem que fazer uso dos analgsicos. Em que situaes esse trajeto do estmulo doloroso vai ser interrompido? Na amputao porque no vai ter os nociceptores perifricos ento no tem como estimul-los, ento dos fatores que pode ocorrer a exceo do trajeto do estmulo doloroso, e como a gente ta falando de dor referida a gente tem algumas terminaes nervosas que esto na periferia que vo se juntar no mesmo tronco nervoso. E esse tronco nervoso vai levar informao pro SNC. Por isso que a gente v indivduos que tem algum membro amputado sentir dor, como a dor do dente fantasma, porque a gente sabe que existem diferentes ramificaes na periferia nervosa e que em alguns momentos essas ramificaes se unem num nico tronco e essa informao levada pro SNC. A dor pode ser caracterizada temporalmente (aguda/crnica), topograficamente (localizada/ generalizada, tegumentar/visceral), fisiopatologicamente (orgnica/psicognica), tambm pode ser caracterizada quanto a sua intensidade (leve/moderada/severa). A dor aguda na odontologia existe alguns exemplos: dentina exposta, inflamao da polpa, abcesso, leso de crie tudo isso e um tipo e dor aguda que a dor mais comum na odontologia. O tratamento dessa dor tem que ter evidncia, a gente tem que achar o foco exato que essa dor esta sendo desencadeada, a gente achando isso, a gente faz um tratamento farmacolgico. A dor aguda um tipo de dor que questes psicolgicas ou questes comportamentais (se alterar o comportamento do indivduo, muita pouca coisa vai ser mudada essa dor aguda). A dor aguda predominantemente tratada com medicao diferentemente da dor crnica, onde a dor pode ser causada por algum fator psicolgica ou por algum fator comportamental que nem sempre a gente usa a teraputica medicamentosa. A gente pode usar alguma terapia alternativa como terapia, mudana de comportamento, fitoterpico e etc. Exemplo do dor crnica odontalgia atpica, a dor facial psicognica, aneralgia diabtica ou ps-herptica, os distrbios da ATM (nem sempre necessrio tratamento odontolgico, dependendo da causa), fibromialgia, entre outros. Se o paciente esta sentindo dor tem que detectar a dor e souber se ele realmente esta sentindo dor? Como e que eu vou saber que ele esta realmente sentindo dor? As vezes ele pode estar com medo, mas se ele falar que esta com dor. O cirurgio dentista vai ter que usar um mtodo para inibir a dor e no consultrio ele vai usar um anestsico.

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Ser que me paciente tem medo de agulha? As vezes ele pode nem ta sentindo dor, ou esta sentindo dor e no fala por medo da agulha, porque afinal estar ou no sentindo dor uma resposta que s pode saber perguntando, principalmente no ser humano que pode emitir som, emitir palavras, no animal se ele esta com dor ele com mudanas comportamentais que faz com que o animal mostre que esta com dor. Os cirurgies dentistas que esto envolvidos na dor orofacial, existem escalas que so aplicadas ao individuo para que se avalie se realmente ele esta com dor ou no e junto com essas escalas que so de diferentes tipos tambm tem os questionrios que so aplicados para que juntando todos eles seja avaliado se realmente aquele procedimento aplicado induziu dor ou no. Existem as escalas numricas que vai de 0 a 10, onde os nmeros iniciais so, sem dor, dor leve, dor moderada e os nmeros finais so dor intensa, dor exagerada. Tem a escala analgica que o individuo pergunta se esta com dor ou sem dor. Tem as escalas dos copos que vai de um a cinco, onde o cinco a dor intensa e tem a escala das faces que vai do zero (sem dor) ate o 10 onde tem a face enrugada, que a face que mostra que o indivduo esta sentindo dor. Ento so procedimentos que podemos real mente avaliar se o paciente esta sentindo dor porque a dor e uma ao subjetiva, no depende de voc verificar isso com 100% de certeza esta com dor, nem se ele esta apresentando uma patolgica e essa patologia sinal de dor, as vezes no, depende do limiar, ela pode ser sinal de dor para uma pessoa mas pra outra ela no . Existem situaes quem a gente pode ter dor, mas cada um e cada um. Existem situaes em que essa dor pode causar uma segunda dor que e a dor referida. Por que o paciente que sofre infarto do miocardio, ele fica com uma leso no corao e tem irradiao da dor pelo membro superior. Se a gente observar aqui, a gente tem uma fibra que sai do corao e uma fibra que sai da periferia, essas duas fibras vo se encontrar no corno dorsal da medula espinhal e vo fazer sinapse com o mesmo segundo neurnio e vai ser levada s uma informao a centro superior. Um foco de dor pode no ser no mesmo local da inflamao. Tem que fazer um exame completo de todos os elementos pra saber onde que foco inflamatrio esta localizado. Isso foi comprovado com pesquisas que faziam estmulo eltrico em determinado ponto e depois de 5 minutos ele apresentava dormncia, de rigidez e depois de 20 minutos dor de cabea que seria a dor referida por causa da inervao e a formao do tronco principal. O mesmo acontece com estimulao nociva e cinco minutos aps a dormncia e rigidez e vinte minutos aps a estimulao a dor de cabea irradiando para esse local. Ento e importante avaliar qual o foco inflamatrio, em que local esse foco inflamatrio est sendo desenvolvido para o tratamento no local. Alguns tipos de dor na odontologia: dor dental, a dor induzida pelo jato de ar (estiramento das fibras que vo inervar os odontoblastos e o prprio tecido local se invaginando pelos canalculos, tendo um estiramento da fibra nervosa e tendo dor do mesmo jeito acontece com estmulo frio sobre a polpa, dor periodontal que pode ter uma inflamao que pode acometer pericalmente, ou um abscesso periodontal, tambm tem a dor gengival que tambm uma dor de origem inflamatria que tambm deve ser uma dor causada por analgsico, a dor de mucosa que pode ser localizada ou difundida e essa dor pode ser induzida por um trauma fsico, qumico ou trmico, ou infeeo viral, bacteriana ou fngica e a dor da ATM que uma dor complexa, que nem sempre induzida por um foco inflamatrio, as vezes stress, que tem ansiedade. S vamos saber disso fazendo todas as perguntas ao paciente, como tipo de dor que esta sentindo, em que musculatura esta doendo, em que hora ele sente mais dor.

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O tratamento da ATM pode ser medicamentoso, pode ser por placas oclusais e por massagens e isso depende do estudo que voc vai fazer com seu paciente. A teraputica ideal depende do tratamento que vai ser dado ao seu paciente para descobrir o que ele tem, no s na ATM, mas em todas as outras doenas. Por isso que importante tratar o paciente de maneira correta e prescrever o medicamento ideal. Todos os medicamentos tem efeitos colaterais e todos eles tambm tem interao medicamentosa, quanto mais medicamento, mais interao medicamentosa tem. Se voc prescreve um medicamento que no o medicamento correto, sua teraputica esta por gua abaixo porque no vai tratar e o paciente vai continuar sentindo dor. Ento para termos o tratamento farmacolgico correto da dor, existem alguns medicamentos que a gente pode utilizar, por exemplo, os analgsicos de ao central. Um deles e pio que derivado de uma planta que a papola, e a partir do pio que ns temos a morfina que um analgsico potente. E tambm temos os analgsicos de ao perifrica que so: a dipirona, paracetamol, cido acetilsaliclico, que so analgsicos, com exceo do cido acetilsaliclico que um antiinflamatrio, mas a dose analgsica dele diferente da dose de antiinflamatrio e a dipirona e o paracetamol no tem ao antiinflamatria, s tem ao analgsica e os outros antiinflamatrios no esteroidais que tambm tem efeito analgsico. Ento a gente pode inibir a dor de algumas maneiras. Agente j sabe que a gente tem o nociceptor, ento pode inibir a ao do nociceptor, inibindo as substncias que vo estimular esse nociceptor. Por exemplo, inibindo a histamina, bradicinina, ento a gente pode dar um antihistamnico, um antagonista de receptor de bradicinina, pode eliminar o estimulo que esta causando essa ativao do nociceptor, e pode tambm impedir que essa ativao conduza a despolarizao e essa despolarizao chegue l nos centros superiores impedindo que ocorra a despolarizao. O melhor medicamento e aquele que importante pro seu paciente, e no aquele que se diz o melhor para todos. Quando a gente tem uma leso tecidual, a gente tem leso de clulas residentes, leso de vasos sangneos, leso de fibras nervosas que esto inervando esse vaso, por exemplo, fibras simpticas. Ento quando a gente tem leso disso tudo, a gente tem liberao de mediadores derivados disso tudo. Liberao de noradrenalina das fibras simpticas, liberao de peptdeos plasmticos, substncia plasmticas (a bradicinina uma) liberao de substncias liberadas pelas clulas residentes (citocina, quimiocina, derivados lipdicos, neuropeptdios, da varicosidades etc.). Tudo isso capaz de estimular os nociceptores para que ele tenha despolarizao. Ento como a gente pode prevenir esse aumento da resposta ao estimulo doloroso? Inibindo essas outras substncias tambm. Por exemplo, os antiinflamatrios no esteroidais podem inibir a prostaglandina que e uma substncia algsica. Os antiinflamatrios esteroidais podem inibir as citocinas, as quimiocinas, que so os mediadores inflamatrios que os no esteroidais no inibem. A gente pode ter os simpatolticos, quem so eles? Os que inibem a ativao simptica. Ento eles tem os inibidores da liberao das aminas, a gente tem o antagonista dos receptores adrenrgicos (alfa e beta), esses simpatolticos podem tambm podem prevenir a hiperalgesia, lembra? 104

Se tem a leso tecidual tem as terminaes simpticas que quando lesadas liberam noradrenalina. Assim como regular negativamente o nociceptor, no impedindo a ativao dele pelos mediadores inflamatrios, mas impedindo a conduo do impulso nervoso, os opiides. Ento so maneiras da gente utilizar, tratar, controlar, farmacologicamente a dor. Temos que lembrar que a gente no tem somente teraputica medicamentosa, a gente pode utilizar as no medicamentosas, dependendo do tipo de dor que o paciente tem. O importante saber manejar isso, primeiro detectar que tipo de dor que seu paciente est desenvolvendo (dor inflamatria, dor comportamental). Utiliza-se os analgsicos no opiides primeiro, voc no vai querer tratar uma dor de extrao com morfina porque a morfina causa desensibilizao do receptor. Ento, primeiro utiliza um analgsico no opiide que um analgsico perifrico, d um paracetamol, uma dipirona, quando a dor persistir d um analgsico no opiide em associao com analgsico opiide de ao fraca, por exemplo, a codena, e em ltimo caso prescreve analgsico opiide.

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17. Analgsico e antagonistas opiides

So substncias endgenas ou sintticas, a qual produzem efeitos semelhantes a morfina. Opiceo restrito aos frmacos sintticos semelhantes morfina com estruturas no peptdicas, eles so principalmente utilizados para o alvio da dor. a partir da papola que se origina a morfina, sendo que dela extrado o p do pio, composto de 10 a 12% de morfina e 0,5 a 1% de codena.

Os analgsicos so classificados em: Agonistas fortes: Morfina; Meperidina ou petidina; Fentanil; Alfentanil; Sulfentanil; Metadona. Agonistas leves a moderado: codena, oxicodona. Agonista fraco: Propoxifeno. Agonistas parciais: Nalorfina; Pentazocina; Profadol. Metadona: mais utilizado que a morfina, devido a sua farmacocintica. Mecanismos e via de dor: O trajeto do estmulo doloroso desde a leso at a sensao dolorosa: Leso sensibilizao do nociceptor leva a informao do neurnio pr-sinptico at o corno dorsal da medula sinapse com neurnio ps-sinaptico leva a informao at as estruturas superiores, como tlamo, bulbo e sistema lmbico. Ao analgsica consiste na depresso de mecanismos centrais envolvidos na nocicepo interferncia afetiva da dor.

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Os receptores opiides esto acoplados a protena G, so receptores com 7 domnios transmembrnicos que atravessam a membrana plasmtica tendo uma poro intra e extra-celular. a poro intracelular que est ligada a protena G, responsvel pela atividade intracelular. Tipos de receptores opiides esto localizados no SNC, SNP e msculo liso do trato gastrointestinal. Os principais receptores so: mu (), capa () e delta (), tendo tambm o sigma () e o psilon ().

Os receptores opiides mu () so os principais mediadores da analgesia produzida pelos opiides. Receptores delta () as encefalinas so os agonistas prottipos desses receptores, embora possam interagir com os receptores . Receptores capa () as dinorfinas so os ligantes naturais.

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Receptores mu () principal mediador da analgesia produzida pelos opiides. Aes agonistas principalmente nos receptores , porm algumas aes em outros receptores morfina, herona, codena, fentanil. Ao agonista em receptor capa e agonista parcial no receptor um: pentazocina. Antagonistas que atuam nos receptores , , : naloxano e naltrexona. A ligao de agonistas em receptores causam: - analgesia espinhal; - depresso respiratria; - euforia/sedao - dependncia fsica - diminuio da motilidade gastro-intestinal (GI) - constrio pupilar J a ligao de agonistas em receptores kapa (): - analgesia espinhal; - sedao/disforia; - constrio pupilar; Mecanismo de ao dos opiides possui ao celular e central (atua no SNC) Ao Celular: quando atuam nos receptores localizados na membrana pr-sinptica, diminuem o influxo de clcio atravs dos canais de clcio e como a liberao de neurotransmissor dependente do influxo de Ca, essa liberao diminuda. Quando atuam nos receptores das membranas pr-sinapticas, agem abrindo canais de potssio causando uma relativa hiperpolarizao nos neurnios ps-sinpticos, tornando os relativamente mais difceis de excitar.

Ao Central: ocorre no tlamo, bulbo e sistema lmbico.

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Efeitos funcionais: analgesia supra-espinhal, espinhal ou perifrica varia na intensidade de ativao dos receptores: mu (), delta () e kapa (). Existem efeitos colaterais como: - depresso respiratria; - constrio pupilar; - mobilidade gastrointestinal reduzida; - euforia; - disforia; - sedao; - dependncia fsica

Os opiides tambm possuem maior seletividade e afinidade por determinados receptores. Por exemplo: a endorfina possui afinidade igual para todos, j a dinorfina mais seletiva para , leu-encefalina e met-encefalina para delta ().

Os agonistas puros geralmente possuem maior afinidade com os receptores mu (). E os parciais ativam mais o kapa (). J os antagonistas naloxano bloqueia o receptor mu () e o naltrexona os receptores mu () e kapa ().

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Como selecionar o opiide para o paciente Atravs das caractersticas farmacolgicas, caracterizando o frmaco em forte ou fraco, observando as suas diferenas farmacocinticas (meia vida curta, longa, mdia) e a toxicidade do frmaco e a durao do seu efeito. importante tambm a experincia profissional e a situao clnica a ser tratada (tipo de paciente, tipo de dor aguda ou crnica). Nota: Dor aguda analgesia perifrica Dor crnica analgesia central. Morfina Analgsico opiide utilizado para o controle da dor. Pode ser administrada por qualquer via de administrao. Efeitos farmacolgicos centrais: - Analgesia (sem perda da conscincia) 10 mg/70 kg peso - Depresso respiratria (relacionado a dose) - Supresso da tosse (Codena) - Reao pupilar (miose) - Nuseas e vmitos - Euforia Efeitos farmacolgicos perifricos - Trato gastrointestinal (musculatura lisa gastrointestinal) - Outros msculos lisos (leves) - Sistema cardiovascular (hipotenso e bradicardia) ao bulbo - Liberao de histamina: ocorre, pois, a morfina induz a liberao de substncia nas terminaes nervosas, levando a uma ativao dos mastcitos que por sua vez libera a histamina sensibilizando o nociceptor. A morfina pode atuar na periferia ou em estruturas centrais, portanto, o fato de liberar histamina, sensibilizando os nociceptores no impede o estado de analgesia, pois os opiides agem a nvel central. O estmulo continua ocorrendo, mas a sensao dolorosa no ocorre. Dependncia e Tolerncia Tolerncia: um aumento na dose necessria para produzir um dano e efeito farmacolgico. Dependncia: pode ser fsica ou psicolgica. Dependncia Fsica: sndrome da abstinncia ou da retirada fisiolgica. Para no ocorrer, ao parar o tratamento deve ir diminuindo a concentrao farmacolgica gradativamente. Em caso de dependncia fsica, o paciente fica com as seguintes caractersticas: - irritabilidade anormal e agresso - bocejos - dilatao pupilar - febre - sudorese - piloereo - nusea - diarria e insnia

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Biodisponibilidade do frmaco Varia de acordo com a via de administrao, que pode ser oral, intravenosa, epidural. O frmaco atua a nvel de sistema nervoso, mas antes de chegar em seu local de ao, de 10% foi o metabolismo de 1 passagem. Metabolismo da morfina A morfina, antes de ser absorvida, ela sofre o metabolismo de primeira passagem no fgado, formando a morfina-3-glucorondeo que a forma ativa, indo para o sistema nervoso para poder atuar. Doses da morfina e metadona Doses baixas em curto perodo de tempo (4/4horas): desvantajoso pois deve administrar muitas vezes ao dia e a probabilidade maior de causar tolerncia e dependncia. Doses altas de 12/12 horas: pode causar intoxicidade.

No caso da metadona inicia com doses baixas at se observar o efeito analgsico, aumentando a quantidade da dose gradativamente. A morfina quando administrada pela via oral utiliza-se uma dose mais alta do que para a administrao intravenosa, intramuscular ou subcutnea, pois a via oral sofre o metabolismo de 1 passagem. O fentanil uma droga que se utiliza em doses baixas. Codena Sua eficcia pela via oral maior que a da morfina, pois ela classificada como uma pr-droga, que posteriormente transformado em morfina. Como muito utilizado em doses baixas, no produz alguns efeitos colaterais, no entanto, apresenta efeitos mais freqentes como nuseas e vmitos. Esses efeitos so indesejveis em indivduos submetidos a cirurgia dentria. importante frizar que a dor de dente associada a inflamao no deve ser tratada apenas com codena.

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Antagonistas opiides A naloxona e a naltrexona so os nicos antagonistas dos receptores opiides puros atualmente disponveis. A Naloxona utilizada para reverter os efeitos agonistas dos opiides. J a Naltrexona possui aplicao na manuteno de usurios de opiides destoxificados. Eles so importantes para evitar os efeitos dos agonistas opiides, podendo ser administrado antes ou concomitantemente aos agonistas. So usados tambm em casos de intoxicao agudas e em casos de abstinncia em indivduos dependentes. O uso dos opiides no controle da dor Deve ter em mente a via de administrao e a dose para ter um efeito analgsico sem causar dependncia. A metadona constitui uma alternativa til da morfina, entretanto a meia-vida plasmtica , em mdia, de 24 horas, ocorre acmulo com doses repetidas, sendo necessrio um maior cuidado. Uso Clnico dos Analgsicos Opiides Para promover analgsicos em caso de: Dor aguda severa Opiides fortes (Morfina e fentanil) Dor inflamatria moderada AINES ou Paracetamol suplementados ou no com opiides fracos (Codena). Dor severa Opiides fortes administrados por via oral, intratecal ou epidural ou por injeo subcutnea. Dor neuroptica crnica geralmente no responde a opiides tratada com antidepressivos tricclicos ou anticonvulsivantes. Aplicaes na anestesia: Pr-medicao antes da anestesia e da cirurgia No perodo intra-operatrio Em vias alternativas de administrao Contra-Indicao e Precaues na Terapia Uso de agonistas integrais com agonistas parciais pode diminuir a analgesia Uso em pacientes com leses cranioenceflicas Reteno de PCO2 causada pela depresso respiratria resulta em vasodilatao cerebral Uso durante a gravidez- o feto pode tornar-se fisicamente dependente in utero e apresentar sintomas de abstinncia no incio do perodo ps-parto. Uso em pacientes com comprometimento da funo pulmonar Usos em pacientes com comprometimento da funo heptica ou renal Uso em pacientes com doena endcrina pacientes com insuficincia da suprarenal (Doena de Adison) e Hipotireoidismo (mixedema) resposta exagerada e prolongadas aos opiides. Usos na Odontologia Os opiides mais utilizados na Odontologia so basicamente disponveis para a administrao oral, como a codena, hidrocodona, oxicodona e pentazocina, sendo utilizados exclusivamente para o alvio da dor. Importante lembra que a dor de origem dentria origina-se freqentemente de uma inflamao. Como os opiides no so antiinflamatrios, os analgsicos no opiides com eficcia antiinflamatria so a primeira escolha para o alvio da dor.

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O tipo mais comum de dor na odontologia a aguda, originria da inflamao da polpa, do abscesso dentrio, leso por crie dentria e cirurgias endodnticas. Interaes medicamentosas Neurolpticos, Antidepressivos tricclicos e Inibidores da MAO causam um aumento na depresso respiratria. Com anestsicos locais o opiide causa uma acidose respiratria a nvel do sistema circulatrio, facilitando a entrada no SNC. Anticoagulantes orais

Combinao analgsica - Codena/acetaminofeno - Codena/ aspirina - Hidrocodona/acetaminofeno - Oxicodona/acetaminofeno - Oxicodona/aspirina - Propoxifeno/aspirina Pergunta de prova: A morfina produz um efeito analgsico devido a: a) Bloqueio do efluxo de potssio no neurnio. b) Aumento no acmulo de AMPc no neurnio c) Interao com a protena G no neurnio d) Diminuio do clcio e sdio no interior do neurnio. e) As alternativas b e c esto corretas. Resoluo: A morfina um analgsico opiide. Ela deprimindo os mecanismos centrais envolvidos na nocicepo. Ento, ela ir atuar no corno dorsal da medula, onde h receptores para opiides neste local, bem como no tlamo. Com isso, os opiides vo inibir a sinapse, ou seja, o desenvolvimento, a despolarizao. O neurnio aferente primrio possui receptores para a ligao com os opiides (mi, delta e kapa). A ligao dos opiides nesses receptores pode causar uma diminuio da recaptao de Ca e diminuio da liberao de neurotransmissor. Isso ocorre porque eles permitem que o impulso nervoso no seja passado para o neurnio secundrio, porque assim, no ir ocorrer a despolarizao, pois para que isto ocorra necessrio um aumento da conduntncia de Ca e Na. A ativao dos receptores opiides causa um aumento da condutncia de potssio. Com isso, ns no temos despolarizao.

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19. Drogas hemostticas, anticoagulantes e trombolticas

Qual a importncia das drogas hemostticas, anticoagulantes e trombolticas para o cirurgio dentista? uma droga muito usual? O que seria a hemostasia dentro da odontologia? Ocorre hemorragia? Ser que o paciente est usando alguma droga ou ele tem alguma patologia que comprometa o seu sistema fisiolgico, causando problemas durante o procedimento cirrgico? Assim, a preocupao em manter um equilbrio da perda de sangue muito importante. Para isso, tem que se conhecer o paciente, os medicamentos em que faz uso, onde estas causariam ou no uma hemostasia e ainda, solicitar exames para que se tenha segurana no trans-operatrio. Assim, a hemostasia definida como sendo a cessao da perda de sangue aps a ruptura de um vaso. Isso fisiolgico. Ento, para que isso ocorra existem algumas estruturas que trabalham para isso, por exemplo, as plaquetas. Esta uma das principais clulas para que todo esse processo ocorra. A plaqueta permite a agregao plaquetria. Porm, apenas a agregao plaquetria no suficiente para que ocorra a formao de trombo, sendo este a substncia que ir cessar a perda de sangue quando um vaso est lesado. Assim, alm da plaqueta, temos que ter a formao de fibrina e, para que isso ocorra ns temos que ter uma organizao do contedo do plasma. Contudo, para a formao do trombo e cessao da perda de sangue, ns temos que ter a organizao celular (agregao plaquetria) e organizao do plasma. No plasma, ns temos a cascata de coagulao que ter que ser ativada para ativao da fibrina. As trs fases da hemostasia

Vasoconstrio

Agregao plaquetria

Formao do trombo

Aqui ns temos a leso de um vaso, e com isso ns temos que ter uma organizao fisiolgica para que esse vaso se feche. Ento, para isso, o primeiro processo a ocorrer a agregao plaquetria. Para que a plaqueta se agrega tem que ter um sinal, uma substncia que faz com que isso acontea. Mas qual substncia seria esta? a tromboxana (causa agregao plaquetria). Junto com a mobilizao celular, ns temos a mobilizao plasmtica, onde temos um emaranhado de fibrinas. Com isso, temos a agregao plaquetria e a formao de fibrina e, conseqentemente, temos a formao do trombo, que ir fechar o vaso. Contudo, necessrio que ocorra a substituio desse trombo pelo tecido (cicatrizao) por meio da mobilizao das fibras de colgeno. Para que isso ocorra uma outra substncia tem que ser liberada fisiologicamente pelo organismo, sendo esta a prostaciclina. Assim, a prostaciclina inibe a agregao plaquetria.

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Formao das plaquetas A prostaciclina derivada do endotlio. As plaquetas so formadas a partir do megacaricito, sendo esta uma clula grande que libera pequenos pedaos celulares que formam as plaquetas. As plaquetas so clulas pequenininhas, com 2-3m. J o eritrcito tem 7,2-7,5m. Os filamentos de fibrina juntamente com as plaquetas iro formar o trombo. E, as plaquetas ativadas imitem pseudopdes procurando se unir umas as outras. Principais eventos na formao de trombo arterial

Aqui ns temos a mobilizao celular (plaquetas); mobilizao plasmtica e conseqentemente a formao do trombo. Ento, ocorre a leso de um vaso e a ocorre a adeso e ativao de plaquetas. Com isso, para que a plaqueta se agregue ela tem que ser ativada e so substncias produzidas dentro do plasma que iro ativ-las. Essas plaquetas quando ativada, ela tem grnulos dentro dela que so importantes porque contm contedo pr-formados, porque quando houver a necessidade dela ser ativada, no haver a necessidade de sintetizar tais substncias pr-formadas. Ento, a exemplo disso temos a tromboxana TXA2.

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Dessa forma, assim que a plaqueta ativada, j liberada imediatamente a TXA2. Essa TX2 ir mobilizar outras plaquetas para que elas se agreguem umas as outras e com o tempo h a liberao de outras substncias, tais como a serotonina, trombina, ADP, substncias estas que vo mobilizar essa plaqueta e, alem disso, iro mobilizar a cascata de coagulao, formando o trombo. Aqui temos o megacaricito na medula ssea produzindo as plaquetas. Essa plaqueta est no sangue juntamente com os seus receptores quietinha. Quando essa plaqueta ativada em contato com colgeno, ADP, trombina, TXA2 e serotonina, ela expe os seus receptores. Esses receptores so importantes, sendo estes a glicoprotena IIB/IIIA. Ativao das plaquetas pela Glicoprotena IIB/IIIA

Esses receptores quando so expostos porque a plaqueta foi ativada. Mas para que eles so expostos? Porque a plaqueta precisa se unir a outras plaquetas. Para que ocorra essa ligao entre as plaquetas ns temos o fibrinognio, sendo este agonista e que ir se ligar nesse receptor. Ento, temos o fibrinognio se ligando na plaqueta, essa plaqueta vai se ligar no receptor de outra plaqueta e assim por diante, formando um emaranhado de plaquetas. Assim, esse receptor de plaquetas (glicoprotena IIB/IIIA) um receptor importante, onde apresenta afinidade ao fibrinognio promovendo a agregao plaquetria. Ento a plaqueta est ativada. Com isso, ela libera mediadores dos glnulos, estes iro ativar o endotlio, os mediadores da cascata de coagulao e a temos a formao do trombo.

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Aqui temos a cascata de coagulao. Para ns prescrevermos drogas que atuam no controle de todos esses mecanismos, ns temos que conhecer todo o funcionamento da cascata de coagulao.

A cascata de coagulao tem duas vias: a via extrnseca e a via intrnseca, sendo que cada uma dessas vias ativada por uma substncia diferente. A via extrnseca ativada pela tromboplastina tecidual (TF) liberada por uma clula do sangue (moncito). Essa tromboplastina tecidual liberada aps uma leso vascular, porque assim o endotlio ir liberar substncias que iro ativar os componentes celulares dentro do vaso e assim o moncito libera essa tromboplastina tecidual que justamente com o fator VII e na presena de Ca ir formar um complexo ativo. Esse complexo ativo ir atuar no fator X que o fator de interao entre a via intrnseca e a via extrnseca. Ao mesmo tempo, a via intrnseca tambm ser ativada. A bradicinina, a calicrena iro ativar a via intrnseca; bem como os seus componentes, tal como o fator X. Esse fator X importante porque quando ativado (fator Xa), ir atuar na protrombina formando a trombina que por conseqncia essa trombina ir atuar no fibrinognio formando os monmeros de fibrina, que so filamentos de fibrina que justamente com a agregao plaquetria ir formar o trombo. Aqui temos o fator X, que o componente comum das duas vias, atuando na protrombina formando a trombina, que por sua vez ir formar a fibrina e esta formar o trombo. Contudo, ns podemos regular essa coagulao no deixando que os seus componentes se ativem. Como se faz isso? Na via intrnseca ns temos alguns componentes ativos, tais como a trombina, fatores IXa, Xa e XIIa, que quando esto em contato com a antitrombina III eles se tornam inativados. Quando a antitrombina III se liga a Heparina, sendo que esta precisa estar ligada a antitrombina III para que tenha atividade, ns temos uma potenciao da inativao desses fatores da cascata. Com isso, temos uma regulao da coagulao. Na via extrnseca ns temos uma regulao diferente. Temos a trombomodulina sendo produzida pelas clulas do endotlio. Essa trombomodulina tem uma grande afinidade trombina. Assim, essa trombina ir se ligar a trombomodulina e quando isso ocorre a trombina muda a sua conformao para poder receber a ligao de uma protena, a protena C (Pc).

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Essa protena C (Pc) se liga a trombina e se torna ativada e quando isso ocorre ela ir procurar uma outra protena que tem afinidade para se ligar, sendo esta a protena S (Ps), e com isso ir formar um complexo trombina/Pc/Os sendo este capaz de inibir, clivar os componentes da cascata de coagulao que esto ativos, impedindo que ocorra a coagulao. Fatores da coagulao sangunea I Fibrinognio II Protrombina III Tromboplastina tecidual IV Clcio V Pr-acelerina VII Pr-convertina VIII Globulina anti-hemoflica (GAH) IX Fator Christmaas X Fator Stuart-Prower XI Antecedente tromboplastnico plasmtico XII Fator Hageman XIII Fator estabilizador da fibrina Protena C e S Plasminognio Fibrinlise Depois da formao do trombo, ns temos que ter algum processo fisiolgico que diminua tanto a agregao plaquetria, quanto a formao de fibrina. Ns j sabemos que para que haja uma inibio da agregao plaquetria h a liberao de prostaciclina. Agora, para cessar a formao de fibrina ns temos tanto um mecanismo fisiolgico, quanto drogas. Quando ns temos a formao de fibrina para formar o trombo, ns temos a ativao do plasminognio. Para ns diminuirmos a fibrina, a trombina tem que estimular a clula endotelial (a trombina est l na cascata da coagulao ativada) a produzir um fator que ir atuar na fibrina. Esse fator o ativador de plasminognio tecidual. Este, ao mesmo tempo em que ele liberado, tambm liberado o inibidor desse fator: o inibidor desse fator: o inibidor ativador plasminognio. Contudo, quando o ativador de plasminognio tecidual liberado ele corre para se ligar em uma fibrina e assim ele fica protegido de seu inibidor; e este fica, neste momento, sem ao. Quando o ativador se liga a fibrina, ele extrai dessa fibrina o fibrinognio absorvendoo, para que o plasminognio seja liberado e a partir deste forme a plasmina. Mas qual a funo dessa plasmina? quebrar a fibrina. Ao mesmo tempo em que essa plasmina quebra a fibrina, ela tambm ir inibir os componentes da cascata da coagulao que esto ativos, porque ela tambm uma serina protease. Com isso, ir ocorrer uma cessao da produo de fibrina, bem como a cessao da agregao plaquetria devido a liberao de prostaciclina. Tudo isso um processo fisiolgico. Porm, existe a 2-antiplasmina que ir inibir essa plasmina circulante. Porque ns queremos a formao de plasmina? Para no fechar todo o vaso. A exemplo temos o AVC, formao de trombo cerebral. Neste caso, o organismo requer de mecanismos fisiolgicos, como a formao de plasmina para impedir a formao de tais trombos. Alm de tais mecanismo, tambm temos as drogas anticoagulantes. 118

O 2-antiplasmina umadroga utilizada quando o organism no consegue quebrar a plasmina. EACA impedi que o ativador de plasminognio tecidual se ligue na fibrina. Fibrinlise: terapia eficaz para doenas trombticas infarto, embolia pulmonar, acidente vascular cerebral com infarto.

Uroquinase; Estreptoquinase e Anistreplase so frmacos que iro estimular o plasminognio a produzir a plasmina. cido aminocaprico inibe a sntese de plasmina. Antifibrinlicos.

Anticoagulantes
Duas classes de anticoagulantes utilizados na clnica. Agentes de ao direta capazes de atuar in vitro e possuem antagonistas de ao direta. Agentes de ao indireta Interferem na sntese de protenas de coagulao e podem ser bloqueados apenas por medidas indiretas. Os dentistas devem estar familiarizados com a FARMACOLOGIA de cada classe. Anticoagulantes de ao direta HEPARINA A Heparina um glicosaminoglicano (mucopolissacardeo) sulfatado, linear com um peso molecular que varia de 4.000 a 40.000 Da. produzida endogenamente pelos mastcitos, onde armazenada em uma grande forma macromolecular complexada com a histamina. A Heparina uma molcula grande, armazenada pelos mastcitos junto histamina e liberada quando o mastcito degranulado. S cido orgnico forte de ocorrncia natural no organismo. 119

Qual o mecanismo de ao da Heparina? Ela inativa os fatores da cascata de coagulao que so ativados. A Heparina uma molcula grande e ela tem uma carga muito negativa. Assim, ela tem afinidade molculas altamente positivas, tal como a antitrombina III. Assim, o complexo heparina/AT III inativaos fatores da cascata de coagulao. Existem antagonistas da Heparina, tal como a Protamina (antagonista). Esta tambm altamente eletropositiva e assim a heparina ir se ligar mesma. Alm da Protamina ns temos a Azul de Toluidina e o Brometo de hexadimetrina. Ns temos dois tipos de Heparina: a Heparina de alto peso molecular e a Heparina de baixo peso molecular. Heparina No Fracionada (Alto Peso Molecular) Usos clnicos Trombose venosa profunda Embolia pulmonar Infarto do miocrdio Preveno de TVP e EP ps operatrias em pacientes de alto risco, incluindo mulheres grvidas. Efeitos adversos Necrose da pele nos locais da injeo Osteoporose com uso prolongado Trombocitopenia grave Reaes de hipersensibilidade Contra- indicao Hemofilia Ulceras/sangramentos GI Trombocitopenia Cirurgias recentes do crebro, medula espinhal ou olho Durante ou antes da realizao de uma puno lombar ou bloqueio anestsico regional Monitoramento O tempo parcial de tromboplastina ativada (TPTa) usado para monitorar a eficcia da heparina. Heparina de Baixo Peso Molecular (HBPMS) Enoxaparina, Dalteparina e Ardeparina Farmacocintica Diferentemente da heparina no fracionada, h menor ligao inespecfica das HBPM s protenas plasmticas. Isso propicia uma resposta anticoagulante mais previsvel e menor variabilidade entre pacientes. Vantagens das Heparina de Baixo Peso Molecular Podem ser usadas em domiclio (s.c. ou i.v.) Monitoramento de rotina dos tempos de coagulao desnecessrio Relaes dose-resposta previsveis Maior biodisponibilidade Tempo de meia-vida (t1/2) mais longo Administrao uma ou duas vezes ao dia A Heparina de Baixo Peso Molecular mais usada atualmente porque tem como controlar a ligao dela s protenas plasmticas. J a Heparina de Alto Peso 120

Molecular tem uma grande afinidade as protenas plasmticas, com isso ela tem uma maior facilidade para ser distribuda. A Heparina de Alto Peso Molecular pode atuar em diferentes momentos da cascata de coagulao, enquanto a Heparina de Baixo peso Molecular ir atuar apenas inibindo o fator X e a trombina. Anticoagulantes de ao indireta Indandionas e Cumarnicos Varfarina Atuam atravs da inibio competitiva da vitamina K, essencial para a sntese de certos fatores de coagulao pelo fgado. A vitamina K atua como co-fator na -carboxilao de resduos do cido glutmico de vrias protenas, incluindo os fatores da coagulao II, VII, IX e X bem como as ptn C15 e S66. Os anticoagulantes de ao indireta iro atuar inibindo as protenas da cascata da coagulao, mas no diretamente, ou seja, atravs da inibio de co-fatores. A Varfarina compete com a vitamina K, ela no deixa que a vitamina K induza essa sntese dos fatores da coagulao, impedindo que ocorra a mesma. Ns temos diferentes tipos de vitamina K: sintticas e derivadas doas alimentos. Assim, deve-se tomar cuidado com aqueles pacientes que fazem uso da Varfarina. Produtos naturais que aumentam os riscos de sangramento quando usados em associao varfarina: Erva-de-so-cristovo Fenugrego Matricria leos de peixes Alho Gengibre Gingko Biloba Ginseng Rbano Trevo vermelho Trevo doce Vitamina E Alimentos ricos em vitaminas K que podem diminuir as aes anticoagulantes de Varfarina: Couve de Bruxelas Brcolis Repolho Gro de bico Alface Espinafre Algas marinhas Nabo Acelga oriental Couve rbano

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Contra-indicada a terapia com Varfarina Tendncias hemorrgicas de qualquer tipo Doenas hepticas ou renais graves Alcoolismo crnico Deficincias de vitamina K Hipertenso maligna A varfarina metabolizada pelas enzimas do citocromo P-450. Frmacos que diminuem os efeitos anticoagulantes da Varfarina: Absoro diminuda ou eliminao aumentada Espironolactona Sucralfato Diurticos tiazdicos Vitamina K Induo de enzima do citocromo P-450 microssomal heptico Barbitricos Carbamazepina Dicloxacilina Nafcilina Rifampina Mecanismo desconhecido Clozapina Anticoncepcionais orais Estrgenos Griseofulvina Haloperidol Trazodona Interaes Farmacolgicas dos Anticoagulantes orais Farmacocinticas: Induo enzimtica Inibio enzimtica Reduo de ligao as protenas plasmticas Farmacodinmicas: Sinergismo (diminuio dos fatores de coagulao) Antagonismo competitivo (vitamina K) Alterao da ala de controle fisiolgico da vitamina K Como determina o tratamento odontolgico ideal para um paciente utilizando anticoagulante ou mesmo apresentando problemas de coagulao? 1 Passo: Conversar com o paciente Qual o tipo de anticoagulante que ele faz uso? Qual medicamento que ele faz uso? Se tem algum tipo de doena gentica? Se tem algum tipo de deficincia? 2 Passo: Solicitar exames

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Frmacos Antitrombolticos
A Aspirina reduz a sntese de TXA2 nas plaquetas e tambm a sntese de PGI2 no endotlio. A aspirina um AINES, analgsico, antipirtico, antitromboltico. Ela atua na Cox-1. No se deve prescrever cido acetilsaliclico para pacientes diabticos, asmticos, com lcera. Assim, pode-se utilizar frmacos com o mesmo efeito da aspirina, porm com o mecanismo de ao diferente, tais como o Clopidogrel e Ticlopidina. Estes frmacos inibem irreversivelmente a ligao do ADP a seu receptor nas plaquetas. O ADP um receptor que a plaqueta tm e que ativado quando a plaqueta se ativa. Mas pode-se utilizar qualquer um desses frmacos? No, pois ambos apresentam farmacocintica diferente. Ex.: a Ticlopidina induz a neutropenia, ao contrrio do Clopidogrel. A neutropenia uma diminuio do nmero de neutrfilos e assim, ns temos uma diminuio dos mecanismos de defesa do organismo, uma vez que os neutrfilos so a primeira clula de defesa a chegar no foco inflamatrio. O Clopidogrel tem uma dose de ataque alta e com isso ele promove uma inibio de 80% das plaquetas. A, tem-se que diminuir a sua dose. Agora, a Ticlopidina tambm tem uma dose diria alta, mas ela no tem essa dose de ataque. O receptor glicoprotena IIB/IIIA ir receber a ligao do fibrinognio que ir se ligar em uma plaqueta e este ir se ligar em outra plaqueta e assim, temos a agregao plaquetria. Contudo, existem frmacos que podem inibir essa ligao do fibrinognio ao receptor glicoprotena IIB/IIIA, tais como Tirofibana e Eptifibatide. E com isso, ns temos uma inibio da agregao plaquetria. Ento, alm da Ticlopidina, Clopidogrel e da Apirina, que atuam cada um em seu mecanismo de ao, o efeito final a inibio da plaqueta. A Ticlopidina e Clopidogrel atuam no ADP da plaqueta, j a aspirina atua na TXA2, alm de atuar nos receptores da trombina. Ns falamos que h a organizao celular e a plasmtica para a formao do trombo e assim, temos a trombina se ligando em seus receptores na plaqueta, ativando-as. Assim, tambm h frmacos que iro inibir essa ligao, tais como a Hirudina e Argatroban (frmacos que iro inibir os receptores da trombina na plaqueta). Ns temos a Dipyridamol que ir inibir a Fosfodiesterase, impedindo a formao de AMPc e assim no h agregao plaquetria. Contudo, temos frmacos diferentes, mas com o mesmo efeito final: a inibio da agregao plaquetria.

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20. Antibioticoterapia
Princpios bsicos e mecanismos do antibioticoterapia Antibitico/Antimicrobiano Substncia produzida por microorganismos (fungos ou bactrias) ou como derivado semi-sinttico de uma substncia natural, que inibe o crescimento ou provoca a morte de outros microorganismos, particularmente bactrias ou fungos. Significado: contra vida. Princpios da terapia eficaz Para um antibitico ser considerado eficaz ele precisa apresentar algumas propriedades especficas, em especial, devemos saber que todos os antibiticos tm que ter uma toxicidade seletiva. Dependendo se ele tem uma toxicidade seletiva maior ou menor, os efeitos txicos sero maiores ou menores nas clulas humanas. Mas o que toxicidade seletiva? a capacidade do frmaco em matar apenas as bactrias patolgicas e no as bactrias naturais do organismo. NOTAS: Os anti-neoplsicos tm uma toxicidade seletiva muito baixa, por isso que os efeitos colaterais para o cncer so elevados. Nenhum antibitico, por mais efetivo que ele seja, no pode erradicar uma infeco por si s. Tem que ter uma resposta do hospedeiro. Ou seja, tem que haver uma resposta do antibitico e uma resposta do hospedeiro. E, quanto maior for a toxicidade seletiva do antibitico, o sistema imune do organismo pode atuar um pouco menos. E isso importante para os pacientes imunossuprimidos. Quanto maior for a toxicidade seletiva, melhor ser seu efeito do antibitico e menos efeitos colaterais ser provocado. Contudo, a toxicidade seletiva determinada pelo mecanismo de ao: 1. O antibitico bloqueia uma reao vital ao microorganismo invasor, mas no ao hospedeiro (Ex.: Penicilina): ele tem uma grande toxicidade seletiva. Uma clula bacteriana possui uma estrutura exclusiva, sendo esta a parede bacteriana. Assim, o homem no possui parede bacteriana. Ento, o antibitico que atua na parede bacteriana tem uma toxicidade seletiva muito alta. Assim, o antibitico ir aderir na parede bacteriana, ir causar uma descontinuidade da mesma, ir romper a parede celular. Como existe uma diferena de osmolaridade entre o meio externo e o meio interno em algumas regies do corpo, o meio externo da bactria hipertnico e com isso ir ocorrer uma entrada de gua na clula bacteriana, caso fique sem a parede. E com isso, a bacteria ir explodir (lise bacteriana). Esse o mecanismo de ao das Penicilinas. 2. Como as vias envolvidas entre o tecido (hospedeiro) e o microorganismo so muito parecidos, existem algumas diferena, e o antibitico pode bloquear uma reao vital tanto ao hospedeiro quanto ao microorganismo. Entretanto, devido as diferenas nas vias envolvidas, os efeitos so exercidos predominantemente sobre as clulas microbianas (Ex.: sulfonamidas).

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As Sulfonamidas so um antibitico muito parecidas com o PABA. Com isso, a sulfonamida ir competir com o PABA, ligando-se a enzima sintetase de diidropteroato, sendo esta a enzima que ir produzir o cido flico a partir do PABA. Assim, devido a semelhana da Sulfonamida com o PABA, esta ir se ligar enzima, impedindo a sntese do cido flico. Devido a isso, a Sulfonamida tem uma alta toxicidade seletiva devido ao fato da clula humana no produzir o cido flico, uma vez que este obtido da dieta. Com isso, ir promover danos clula do hospedeiro. NOTAS: As bactrias no adquirem o cido flico da dieta, assim como o homem. Elas tm que produzi-lo. O PABA importante para a sntese de RNA e DNA bacteriano. Bioqumica bacteriana So reaes bioqumicas utilizadas pela bactria para produzir as suas estruturas. Reaes Classe I Est relacionada com tudo aquilo que a bactria utiliza de energia para produzir molculas maiores (Classe III) ou menores (Classe II). Ex.: Glicose. Reaes Classe II Reaes que a bactria utiliza para produzir molculas menores. Ex.: Aminocidos. Reaes Classe III Reaes onde as molculas menores se organizam produzindo molculas maiores. Ex.: Protenas. O antibitico, para que tenha uma toxicidade seletiva, ele deve atuar a qual nvel das reaes bacterianas? Resposta: Nas reaes de Classe II e III. _________________________________________________ Inibidores da sntese da parede celular Bacitracina Carbacefans Cefalosporinas Imipenem Penicilinas Vancomicina Observao: Todas so bactericidas. Mecanismo de ao A destruio final das clulas bacterianas, em decorrncia da ao de inibidores da sntese da parede celular depende: preciso que as clulas bacterianas estejam crescendo. Haver uma diferena osmtica entre o citoplasma bacteriano e o meio extracelular. Eficazes durante fase do ciclo celular de produo de novo material da parede celular bacteriana. Toxicidade seletiva mxima: clulas mamferos no possuem parede celular. Osmolaridade intracelular da bactria: hipertnica. Edema, extruso e lise das clulas bacterianas.

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Esses antibiticos no so muito efetivos nos rins, pois estes so muito hipertnicos e com isso no haver a entrada de gua na clula bacteriana. Para que o antibitico iniba a sntese da parede celular ele precisa encontrar a bactria se multiplicando e produzindo essa parede celular. O antibitico apenas age nas bactrias recentes, que esto produzindo parede celular. Aquelas bactrias j formadas antes da administrao do antibitico no sofrero ao do mesmo. Aqui temos uma demonstrao de como se forma a parede celular. Esta formada por uma cadeia de aminocidos e uma molcula de acar. O antibitico ir atuar nessa cadeia de aminocidos promovendo uma descontinuidade da mesma. Frmacos que afetam a membrana celular Polimixinas Nistatina Anfotericina B Azis Observao: so antifngicos Mecanismo de ao Polimixinas: Polipeptdeos que contm grupos tanto hidroflicos quanto lipoflicos que interagem com os fosfolipdeos da membrana celular e desagregam a sua estrutura. Ruptura ou alterao na permeabilidade Baixa ordem de toxicidade seletiva. Nistatina e anfotericina B Combinam-se com o ergosterol presente na membrana celular do fungo, produzindo alterao da permeabilidade. Inibio do crescimento ou morte da clula fngica. Alta ordem de toxicidade seletiva. ___________________________________________ Inibidores da sntese das protenas Aminoglicosdeos Cloranfenicol Clindamicina Macroldeos Tetraciclinas Observao: Todos so bacteriostticos, com exceo dos aminoglicosdeos (bactericidas). Mecanismo de ao Sabemos que a produo protica semelhante na bactria e no homem. Aqui, temos os processos de traduo e transcrio. Para o antibitico atuar inibindo essa sntese protica ele ir atuar em todo esse processo ou em algum constituinte do mesmo. Se o processo de sntese protica igual na clula bacteriana e no organismo humano, como que os antibiticos que atuam a nvel de inibio de sntese protica tem toxicidade seletiva? Isso ocorre porque as unidades ribossmicas da bactria so 30S e 50S e no homem 40S e 60S.

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Como esses antibiticos vo atuar? Aminoglicosdios Estes so bactericidas e vo atuar a nvel da menor subunidade do ribossomos, ou seja, 30S. Ir promover uma deformidade dessa subunidade menor, causando uma inibio da sntese protica logo no incio. Eles tambm fazem com que haja uma leitura errada de cdons e anti-cdons (deformao da sntese de protenas, levando a uma diminuio do crescimento da bactria). Tetraciclina Impede a ligao do cdons e anti-cdons. Tambm atua na subunidade 30S. Se liga ao cdon impedindo a ligao do anti-cdon. Clindamicina e Cloranfenicol Iro se unir na subunidade 50S e vo impedir que uma cadeia de polipeptdeo se ligue outra, impedindo o prolongamento da cadeia de aminocidos. Eritromicina Impedi o processo de transcrio dos ribossomos (movimentao dos ribossomos ao longo do RNAm). Antimetablitos cido aminossaliclico Sulfonamidas Sulfonas Trimetoprimas Mecanismo de ao Antimetablitos Falso substrato Em virtude de sua semelhana estrutural com o substrato normal, o antimetablito compete com este substrato pela ligao a uma enzima especfica envolvida em determinada via metablica. O complexo substrato-falso/enzima no funcional na formao do produto final, e a via metablica inibida neste ponto, Sulfonamidas Inibidor da sntese do cido flico. _________________________________________ Inibidores dos cidos nuclicos Flucitocina Fluorquinolonas Metronidazol (mais utilizado). cido nalidxico Rifampicina Mecanismo de ao Inibio da sntese de nucleotdeos Alterao da propriedade de pareamento de bases do modelo (aumentando a distncia entre os pares de bases, causando mutao de deslocamento). Inibio da DNA ou RNA polimerase. Inibio da DNA Girase Efeitos diretos sobre o DNA (impedindo a replicao). DNA-Girase: promove o deslocamento do DNA. Como tais frmacos promovem a inibio da DNA-girase, o DNA ir continuar enrolando e no ser duplicado.

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Fluoquinolona: inibe a DNA girase. Rifampicina: inibe a RNA polimerase. Inibe o processo de traduo. Variveis que influenciam o tratamento antimicrobiano Diagnstico e escolha do antibitico Bactericidas X Bacteriostticos Especificidade e espectro de atividade antimicrobiana. Concentrao do antibitico no local da infeco. Idade, tipo e extenso da infeco. Fatores do hospedeiro. Diagnstico e escolha do antibitico Determinao da sensibilidade do microorganismo ao antibitico Avaliao bacteriolgica: Ideal, mas real? Microorganismo aerbios gram positivo: importantes fatores etiolgicos das infeces dentrias. Microorganismo anaerbios Gram positivos e negativos: presente nos abscessos alveolares, infeces nas cmaras da polpa aps trauma, periodontite rnica avanada, periodontite juvenil e GUNA. Penicilina: antibitico de eleio das infeces odontolgicas. Eficaz contra microorganismo gram positivos e anaerbios. Bactericidas X Bacteriostticos Bactericida: morte bacteriana. Bacteriosttico: inibe o crescimento Bactericidas: preferidos Produzem menor nmero de microorganismo: erradicao da infeco depende menos da defesa do hospedeiro. Tempo menor de tratamento que bacteriostticos Efeito ps-antibitico: ligao irreversvel a enzima bacterianas (efeitos mais prolongados). Mesmo que o antibitico tenha sido excretado, ele ir continuar atuando devido a sua ligao irreversvel. Eficaz no tratamento de infeces potencialmente fatais: Endocardite Bacteriana. Bactericidas Penicilinas Cefalosporinas Bacitracinas Vancomicina Imipenem Carbacefens Polimixinas Aminoglicosdeos Antibiticos Bacteriostticos Clindamicinas Cloranfenicol Macroldeos Tetraciclinas Sulfonamidas Trimetoprima

Especificidade e espectro de atividade antimicrobiana Amplo espectro: microorganismo Gram positivo, Gram negativo e outros. Espectro ampliado: algumas variedades de microorganismo Gram positivo e Gram negativos. Espectro estreito: microorganismo Gram positivos ou Gram negativos, mas nunca ambos.

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Especificidade e espectro de atividade antimicrobiana Amplo Espectro Espectro Espectro Estreito Amplificado Cloranfenicol Aminoglicosdeos Bacitracinas Sulfonamidas Clindamicina Tetraciclinas Penicilinas de Macroldeos Trimetoprima espectro amplificado Metronidazol Carbacefans Penicilinas G, V Cefalosporina Monobactmicos Penicilinas resistente Fluoroquinolonas Polimixinas Imipanem Vancomicinas Qual escolher? Conhecimento do tipo de microorganismo infectante. Mais convenientes: espectro estreito. - Mais eficazes contra grupos especficos de microorganismo sensveis. - Produzem menos alterao da microflora normal. A Penicilina V: espectro estreito, aerbios Gram positivos e anaerbios Gram positivos e negativos; No altera microflora normal do trato gastrintestinal inferior. A Amoxicilina: amplo espectro, infeces dentrias de populaes bacterianas mistas; porm altera microflora gastrintestinal e vaginal normal. Tetraciclina: um frmaco antimicrobiano de amplo espectro. Concentrao do antibitico no local da infeco Via e horrio de administrao Dose, posologia e durao do tratamento Adeso do paciente Distribuio do antibitico no organismo Metabolismo e excreo da droga Formulao e controle de qualidade Idade, Tipo e Extenso da Infeco Os antibiticos bactericidas exigem a presena de clulas em multiplicao para sua eficcia. Os agentes bacteriostticos no exibem qualquer atividade sobre uma cultura quiescente. importante tratar uma infeco o mais rpido possvel devido a presena de menor nmero de bactrias nos estgios iniciais, assim a antibioticoterapia ser eficaz. Fatores do hospedeiro Mecanismo de defesa do hospedeiro: os antibiticos, bactericidas ou bacteriostticos, no erradicam em si uma infeco. Idade: Influncia sobre a velocidade de eliminao da droga. Gravidez: Ex.: tetraciclinas: hipoplasias de dentes e ossos do feto. Alergia. Tratamento com combinao de drogas Deve-se fazer a associao de um bactericida com um bacteriosttico? No. Pois o bactericida apenas age quando as bactrias esto se multiplicando e o bacteriosttico promove a inibio da multiplicao. Com isso, um acaba inibindo a ao do outro.

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Associao em odontologia Metromidazol e Amoxicilina: usado em pericoronarites severas do adulto, juvenil e refratrias. Resistncia Bacteriana Alteraes estveis na composio gentica da clula bacteriana, alteraes passveis de gerao para gerao. Natural: espcies bacterianas no so sensveis a determinado antibitico. Ex.: Gram-negativos resistentes a Penicilinas G. Adquirida: surge em decorrncia da antibioticoterapia e resulta da seleo de microorganismos resistentes. Trs Nveis: Transferncia de bactrias entre pessoas. Transferncia de genes de resistncia entre bactrias (plasmdeos). Transferncia de genes de resistncia entre elementos genticos no interior das bactrias (transpossons). Alteraes Genticas Transferncia do fator de resistncia pelo DNA: Conjugao: transferncia de fragmentos de DNA ou plasmdeos entre duas clulas acasaladas atravs de uma ponte de conjugao. Transformao: captao de fragmentos de DNA (plasmdeos) liberados das clulas rompidas e incorporados ao cromossoma de clulas receptoras. Transduo: transferncia de material gentico ou plasmdeos atravs da infeco da parede bacteriana por bacterifagos. Transposio: incorporao de DNA na forma de transposons (partculas de DNA sem capacidade de auto-replicao): criam seus prprios locais de insero sem necessidade de homologia entre DNA receptor e doador. Plasmdeos: material gentico extra-cromossmico. Transpossons: so plasmdeos que contm no seu interior genes de resistncia. Como minimizar o desenvolvimento da resistncia? 1. Usar antibitico apenas quando necessrio. 2. Seleo de antibitico atravs de testes de sensibilidade bacteriana. 3. Administrao sistmica em lugar da aplicao tpica. 4. Uso de doses adequadas por um perodo de tempo adequado. Efeitos adversos das drogas bacterianas Tetraciclina - efeito antibacteriano tambm na flora normal do intestino do organismo. - irritao da mucosa gstrica Cloranfenicol - toxicidade a nvel da medula ssea. Neomicina - ocorre uma esterilizao no intestino (destri totalmente a microflora do intestino). Aminoglicosdeo. Penicilina - alergia - altas doses: neurotoxicidades. 130

Uso teraputico na Odontologia Tratamento de infeces dentrias agudas Profilaxia em pacientes com comprometimento dos mecanismo de defesa do hospedeiro em decorrnia de certas doenas ou tratamentos farmacolgicos. Podem ser utilizados tambm em procedimentos odontolgicos invasivos, para prevenir a infeco ps-operatria ou melhorar a cicatrizao. Antibioticoterapia profiltica Preveno da bacteremia transitria em pacientes susceptveis a Endocardite Bacteriana (infeco do endotlio cardaco). Objetiva a preveno da migrao dos microorganismos na corrente circulatria durante a realizao de uma ferida cirrgica. Pacientes de alto risco: - histria prvia de endocardite bacteriana; - prteses cardacas valvulares; - algumas doenas cardacas congnitas (defeitos coronarianos congnitos). - diabetes (no controlados), doena renal e hepatite crnica e ativa. - doenas infecto-contagiosas e usurios de drogas; Procedimentos que envolvam manipulao de tecido gengival, regies periapicais do dente e perfurao da mucosa bucal.

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Antibiticos
Definio Antibitico so substncias antibacterianas produzidas por diversas espcies de microorganismos (bactrias, fungos, actinomicetos) que suprimem o crescimento de outros microorganismos. Os antibiticos so utilizados de trs maneiras gerais Terapia emprica Terapia definitivas Terapias preventivas ou profilticas Terapias Empricas Faz o tratamento com base nos dados solicitados do paciente. Terapias Definitivas Faz a coleta do material e envia para um laboratrio que relata quais microorganismos esto envolvidos com a infeco e qual frmaco pode ser pescrito. Terapias Preventivas ou Profilticas Pacientes imunocomprometidos. Quando ocorre a introduo das bactrias na corrente sangunea, o sistema imunolgico do hospedeiro ir responder a essa invaso e caso o sistema imunolgico do paciente seja comprometido, poder haver uma bacteremia transitria, pois o organismo consegue barrar essa invaso bacteriana. No entanto, se o procedimento for de grande extenso, houver um grande sangramento ou a quantidade de bactria existente na boca for grande, poder levar a uma bacteremia. Agora, se essa bacteremia evoluiu para uma endocardite bacteriana, o essencial restringir o tratamento ao do tipo profiltico endocardite. Mas, quais seriam os pacientes que tem chances de desenvolver uma endocardite bacteriana? Pacientes com os sistemas imunolgicos comprometido, ou pacientes em condies especiais, tais como aqueles submetidos colocao de vlvulas protticas cardacas, sendo que estas favorecem a condio de desenvolvimento da endocardite. NOTAS: A endocardite bacteriana ocorre principalmente em pacientes com distrbios cardacos, preferencialmente aqueles com vlvulas cardacas. Nos EUA, pacientes com distrbios cardacos so portadores de documentos alegando a necessidade de tratamento odontolgico profiltico frente endocardite. Remoo de placa bacteriana e periodontite avanada so casos em que podem levar complicaes cardacas, principalmente naqueles pacientes com comprometimento do mesmo rgo. Possibilidade de bacteremia aps procedimentos odontolgicos Alta incidncia Extraes dentais. Procedimentos periodontais: cirurgias, colocao de fibras de antibiticos no espao sub-gengival, raspagem de raiz, manuteno. Cirurgias e procedimentos de endodontia. Colocao inicial de bandas ortodnticas. Injees de anestsicos locais intra-ligamentos e intra-ssea. Limpeza profiltica dental ou de implantes quando o sangramento for esperado.

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De acordo com todas essas possibilidades e dependendo da condio fsica, clnica e psicolgica do paciente, recomenda-se a antibioticoterapia profiltica. Principais usos da antibioticoterapia: 1. Tratamento de infeco dentria aguda. 2. Profilaxia em pacientes de risco - pacientes com comprometimento do sistema imunolgico (doenas ou tratamentos farmacolgicos). - bacteremia ou endocardite bacteriana. Endocardite Bacteriana Resulta da colonizao de bactrias no endocrdio, sobretudo nas vlvulas cardacas. A rea de colonizao constitui em depsito de fibrina e plaquetas sobre a vlvula lesada associada a reas de fluxo sanguneo turbulento. Material prottico (prteses valvares cardacas) promove formao de uma biopelcula bacteriana que compromete a fagocitose. As condies dentro deste pelcula, onde a densidade est freqentemente elevada, retardam o crescimento das bactrias, colnia estabelecida, o que dificulta a ao dos antibiticos, que so mais eficazes em colnias de crescimento rpido. Temos a formao de trombo que acaba entupindo as vlvulas, resultando em isquemias. Contudo, qual o antibitico mais utilizado, mais prescrito em odontologia? Resposta: a Amoxicilina. A Amoxicilina utilizada tanto para o tratamento de infeces dentrias agudas, quanto para a profilaxia daqueles pacientes de risco. um antibitico de amplo espectro de ao. Eficaz contra a maioria dos microorganismos. Eficaz contra os microorganismos envolvidos com a endocardite bacteriana. Apresentao Os medicamentos genricos apresentam a mesma eficcia que os medicamentos de referncia, com a diferena de que so mais baratas. Tambm passaram pelo teste da Anvisa. Comprimidos: adultos Suspenso oral: crianas ou pacientes com dificuldade em deglutir comprimidos. - medicamento dividido em duas fases, que deve ser agitado, antes de ser consumido. - sempre agitar antes de usar. - colocar o frasco dentro da geladeira. - em locais quentes pode haver oxidao do frmaco, resultando em perda de eficcia. - a reconstituio deve ser feita corretamente. A Amoxicilina derivada da Penicilina e tm estrutura bsica que o anel tiazolnico ligado ao anel -lactmicos. Todos os medicamentos inclundos no grupo dos lactmicos apresentam em sua estrutura molecular o anel -lactmico. Esse fato importante porque justamente a presena desse anel -lactmico que est relacionada com a resistncia ou sensibilidade dos microorganismos aos antibiticos. Assim, existem microorganismos/bactrias que so resistentes amoxicilina isso porque tais bactrias produzem uma enzima denominada -lactamase, que responsvel por quebrar essa ligao entre o N e o C, e uma vez que isso ocorre a molcula do antibitico abre e no consegue mais se ligar no receptor, no tem mais ao antibitica. 133

Alm disso, esse anel -lactmico contm o princpio alergnico desses antibiticos. Entre todos os medicamentos disponveis para o uso, a Penicilina e os derivados da Penicilina so os que mais esto relacionados com o aparecimento de reaes alrgicas. Isso entre todos os medicamentos: antibiticos, antiinflamatrios, analgsicos. NOTAS: Os antibiticos -lactmicos so os que mais apresentam reaes alrgicas. Existe um grande nmero de pacientes sensveis a amoxicilina.

Antibiticos -Lactmicos
Se o paciente est sendo tratado com Amoxicilina e no surta efeitos, e ocorre uma substituio deste frmaco por uma Ampicilina, por exemplo, tambm no haver efeitos. Pois trata-se de frmacos pertencentes ao mesmo grupo; ao grupo dos lactmicos e com isso eles possuem o mesmo mecanismo de ao. Agora, se o paciente necessita de um tratamento base de Amoxicilina e a mesma no est sendo disponvel, pode-se administrar um frmaco do grupo da Amoxicilina, uma Ampicilina, por exemplo? Sim, pois alm de serem do mesmo grupo, ambas so muito parecidas; possuem o mesmo efeito. Agora, se for prescrita um Pen-Ve-Oral (Penicilina V), esta apresenta um espectro de ao menor que a Amoxicilina. NOTAS: A diferena entre a amoxicilina e a ampicilina que absorvida quando administrada por via oral. A Cefalosporina um antibitico -lactmico. Ela primeira escolha, pois neste caso a amoxicilina, e considerada um frmaco de segunda escolha, pois estes a amoxicilina melhor no um frmaco de tambm no pode ser so os macroldeos.

Qual o mecanismo de ao dos antibiticos -lactmicos? a inibio da sntese da parede celular.

Parede celular existe na clula bacteriana e no na clula do hospedeiro. Assim, existe alguma correspondncia estrutural na clula do hospedeiro em relao parede celular? No, com isso esses antibiticos apresentam alta toxicidade seletiva, ou seja, eles agem apenas na clula bacteriana. 134

Com isso, eles so frmacos bem seguros para o uso, pois mesmo em altas concentraes eles no interferem com o metabolismo da clula do hospedeiro. A parede celular quem confere sobrevivncia bactria, pois devido a diferena de osmolaridade entre os meios, caso o meio intercelular seja hiperosmtica, a clula pode estourar (morrer). A parede celular formada quando a bactria est se replicando, com infeces recentes. Ento, a aplicao teraputica da amoxicilina ela eficaz quando h uma infeco recente, quando se consegue interferir com a reproduo bacteriana. Em infeces j estabelecidas, onde o nvel de replicao j est diminuda, a eficcia do antibitico tambm diminuda. Mas como que ocorre a sntese da parede celular? As bactrias produzem os polmeros de peptidioglicanos no interior e depois estes so externalizados e em seguida ocorre uma fuso dos blocos de peptidioglicanos por uma protena de membrana plasmtica denominada transpeptidase. Ou seja, a bactria produziu os polmeros de peptidioglicanos e estes so fusionados pela transpeptidase, e justamente a transpeptidase que o receptor do antibitico. Assim sendo, o antibitico inibe sntese de parede celular porque ele ir inibir a atividade da transpeptidase. Com a inibio desta, os polmeros de peptidioglicanas so sintetizados, so externalizados, porm no ocorre a fuso dos mesmos, no formando a parede celular. E, pela diferena dde osmolaridade, a bactria no consegue sobreviver. Com isso, temos uma ao bactericida do antibitico. Transpeptidase: sntese da parede celular. Qual o mecanismo de ao dos -lactmicos? a inibio da parede celular por se ligar irreversivelmente na transpeptidase. Ns temos dois tipos de bactrias: gram positivo e gram negativo. A eficcia da penicilina a mesma nessas bactrias? No, foi por isso que foram sintetizados vrios tipos de penicilina e por isso que a Penicilina G, no muito efetiva em bactrias gram negativa. A justificativa para isso a presena da membrana celular nas bactrias gram negativa e sua ausncia nas bactrias gram positivas. Uma outra justificativa para isso pode ser a presena de mutaes em canais ou poros presentes na membrana externa. O que confere a possibilidade da Penicilina G transpor essa membrana externa so as porinas, protenas que apresentam um dimetro vazado e permite que a Penicilina G passe a bicamada lipdica. Assim, microorganismo com mutaes nas porinas no consegue transpor a molcula atravs da membrana externa. NOTAS: A Amoxicilina tem ao sobre as bactrias gram negativa porque elas conseguem transpor as porinas. J a Penicilina G (natural) no tem essa eficcia contra as bactrias gram negativa. A membrana externa uma barreira fsica. O antibitico inibe a transpeptidase e assim no h sntese de parede celular (ligao irreversvel). Transpeptidase uma enzima responsvel pela formao de ligaes cruzadas entre os polmeros de peptideoglicano (parede celular).

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Ao das Penicilinas Ligao irreversvel no stio ativo Inibio da atividade transpeptidase Inibio da formao da parede celular Leso da membrana celular Ao sobre autolisinas Mas porque o antibitico age na clula bacteriana e como ele faz isso? Porque a Penicilina G tem uma estrutura molecular semelhante ao substrato da transpeptidase, que a D-alanina-D-alanina. Com isso, h o acoplamento entre o antibitico e o receptor. A ligao irreversvel (inibidor no competitivo) e com isso a transpeptidase fica aniquilada. H um segundo mecanismo de ao dos antibiticos -lactmicos. Esta est relacionada com a possibilidade das penicilinas em agirem em enzimas denominadas autolisimas. Estas so enzimas produzidas pela prpria bactria na tentativa de controlar o crescimento/tamanho da prpria colnia. Isso porque se o tamanho da colnia for grande, talvez a quantidade de nutrientes no seja suficiente para abastecer todos os indivduos da colnia. Ento, a prpria bactria pode produzir um antibitico contra ela mesma, sendo este as autolisinas. Assim, os -lactmicos ativariam as autolisinas ou inibiriam o inibidor natural destas, ativando de qualquer forma a funo das autolisinas. A teoria mais aceita para explicar o mecanismo de ao dos -lactmicos a inibio irreversvel da transpeptidase (parede celular). A Amoxicilina tem ao sobre as bactrias gram negativa, pois ela um antibitico semi-sinttico, produzida a partir da Penicilina G para ampliar o seu espectro de ao. Limitao do uso da Penicilina G 1. Instabilidade em meio cido: precria absoro por via oral. 2. Pequena durao de efeito: meia vida de 30min. 3. Estreito espectro de ao. 4. Inativao por -lactamases. 5. Alergenicidade. NOTAS: Devido a instabilidade em meio cido, ela no pode ser administrada por via oral. Seu tratamento era feito atravs de infuso contnua pela via parenteral/endovenosa. Penicilina G no passa pelas porinas, apenas a amoxicilina. Da dose administrada, aps 30 minutos, 50% da droga j foi excretada. A posologia da Penicilina G de 2 a 2horas. A Penicilina G foi muito utilizada na 2 Guerra Mundial, vindo a substituir as sulfas. Hoje, a indstria farmacutica produz as penicilinas semi-sintticas, aprimorando as limitaes da mesma. Assim, a primeira alterao foi a sntese de penicilinas resistente a alterao de pH do meio, que pudessem ser administradas por via oral. Para isso, a indstria farmacutica alterou o grupo funcional R1 existente na estrutura molecular da Amoxicilina. Com isso, temos a sntese de penicilinas semi-sintticas.

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Penicilina V, Pen-Ve-Oral O paciente tem que seguir corretamente a posologia do frmaco para atingir a concentrao letal mnima. Isso significa que o medicamento tem que chegar na infeco com uma concentrao mnima eficaz para que tenha a eficcia do antibitico. Mas como se consegue essa concentrao letal mnima? Quando a concentrao plasmtica do frmaco no variar. A concentrao plasmtica tem que se manter alta e constante para atingir a infeco. Porque o tratamento pode no ser eficaz? Porque o paciente no seguir corretamente a posologia do frmaco e houver variaes da concentrao plasmtica. O tempo de meia vida da Penicilina V foi aumentada: pode ser administrada de 6 em 6 horas, 4 vezes ao dia. Penicilina G procana, Penicilina G benzatina Administrao intra-muscular profunda. Liberao lenta Manuteno de concentraes plasmtica durante Perodos prolongados. Pequena durao de efeito um veiculo oleoso, tem que ser administrada por via intramuscular profunda. Penicilina G benzatina = Benzitaciu Devido ao seu curto tempo, por isso ela tem que ser administrada em infuso continuada. As Penicilinas, Amoxicilina so excretadas na sua forma ativa, pois elas no sofrem metabolizao. Ento, na tentativa de manter as suas concentraes plasmticas elevadas, a indstria farmacutica fez a associao da Amoxicilina com a Probenicida. A Probenicida bloqueia justamente o transportador da Penicilinas nos tbulos renais e com isso, a excreo renal da mesma acaba sendo diminuda, mantendo a concentrao plasmtica por um maior tempo. NOTAS: Macroldeos e Clindamicina: parcialmente metabolizados. Penicilina: No sofrem metabolizao, so excretadas na sua forma ativa. Cefalosporina: algumas sofrem metabolizao. Se a concentrao plasmtica elevada, a concentrao letal mnima atingida na infeco. Essa associao ocorre em casos mais graves, em infeces mais resistentes. Penicilina G, Penicilina V, penicilinas resistentes a -lactamases Sem atividade sobre microorganismos gram negativos. Estreito espectro de ao Indstria farmacutica: sntese de penicilina semi-sintticas de espectro de ao ampliado. Essa ampliao de espectro favoreceu a eficcia desses antibiticos em cepas que no se mostravam sensveis ao da Penicilinas G. A falta de atividade das penicilinas G e V sobre microorganismo gram negativo foi contornada pela IF atravs da sntese de penicilinas semi-sintticas de espectro de ao ampliada, tais como a amoxicilina e ampicilina. 137

NOTAS: Amoxicilina: excelente absoro aps a administrao por via oral. Ampicilina: boa absoro aps a administrao por via oral. A Amoxicilina e a Ampicilina so semelhantes. Apresentam o mesmo espectro de ao. A nica diferena a farmacocintica, onde a Amoxicilina tem excelente absoro por via oral. Ao contrrio da Ampicilina que tem boa absoro por via oral. A Ampicilina mais indicada para aqueles casos de administrao parenteral do que administrao oral. Ex.: tratamento de endocardite bacteriano (Ampicilina injetvel). Apresentaes da Amoxicilina: 1. Tradicionais Nomes comerciais: Amoxil, Amoxicilina Genrico 125 mg suspenso oral (8/8horas) 250 mg suspenso oral (8/8horas) 500 mg suspenso oral (8/8horas) 500 mg cpsulas (8/8horas). uma Penicilina G com espectro ampliado. O seu tempo de meia-vida tambm foi aumentado (8/8horas).

2. Apresentaes BD ou BID (bi ingesto diria) Nomes comerciais: Amoxicilina BD. 200mg BD suspenso oral (12/12horas). 400mg BD suspenso oral (12/12horas) 875mg cpsulas (12/12horas). mais cara. Tem maior concentrao. Paciente toma duas vez ao dia (melhor aderncia ao tratamento). Tambm h Amoxicilina BD genrica, porm na caixinha no h a sigla BD ou BID. O profissional deve ficar atento concentrao (200mg, 400mg e 800mg). Susceptibilidade a inativao por -lactamases Estafilococos produtores de -lactamases/penicilinases. Resistente a penicilina G e V, amoxicilina. Indstria Farmacutica Penicilinas resistentes a -lactamases/penicilinases: Meticilina; Nafcilina e derivados de Isoxazolll (oxacilina, Cloxacilina, Dicloxacilina). So altamente eficazes contra S. aureus. Menos ativas contra espcies gram positivas (streptococos viridans = endocardite). Sem atividade contra gram-negativas.

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NOTAS: Essas penicilinas so muito utilizadas no ambiente hospitalar, para o tratamento de infeces hospitalares, como infeces por S. aureus. Ns temos microorganismos que so resistentes a curtos frmacos. Uma das possibilidades o fato de tais microorganismos produzirem enzimas responsveis por quebrar o anel -lactmico. Quando isso ocorre, esse antibitico no consegue mais se ligar na transpeptidase e com isso no tem efeito farmacolgico. Assim, numa infeco onde a microorganismo produtores de -lactamases, o antibitico (Amoxicilina, por exemplo) no ter efeito. Assim, devido a esse fato, a indstria farmacutica decidiu sintetizar penicilina resistente a -lactamases. Tais Penicilinas no so prescritos em ambulatrios/consultrios, apenas em hospitais. E, para isso, necessrio um antibiograma que confirme a presena do S. aureus. O uso de Penicilinas -lactamases resistente, na medicina ou odontologia, consiste no tratamento de infeces causadas por S. aureus produtores de -lactamases. Somente quando for confirmada a presena destes microorganismos (teste sensibilidade bacteriolgico) recomendado o uso, pois: Pode haver induo de produo de -lactamases por microorganismos insensveis a este tipo especfico de Penicilina. Possuem menor espectro que as penicilinas G e V. Indstria Farmacutica Associao de Penicilinas de amplo espectro a Inibidores de -lactamases: - cido Clavulnico - Sulbactam - Tazobactam Inibidores de -lactamases Bloqueio irreversvel dos stios ativos microorganismos resistentes as penicilinas. das -lactamases encontradas nos

Como feito o tratamento de uma infeco com microorg anismos que produzem lactamases, mesmo estes microorganismo no sendo o S. aureus? Pensando nisso, a IF sintetizou os inibidores das -lactamases. Estes, no so antibiticos. Se prescrevermos apenas os inibidores da -lactamase no ir resolver a infeco, porque eles iro agir apenas na -lactamase e a infeco ir continuar. Assim, os inibidores de -lactamasess funcionam como antagonistas irreversveis dessas enzimas. O microorganismo produziu a -lactamase para inativar o antibitico, mas esse inibidor ir se ligar na -lactamase, inibindo-a. Assim, o antibitico consegue agir no microorganismo. Dessa forma, os inibidores de -lactamases iro proteger o antibitico. Apresentaes: Amoxicilina + Clavulanato de potssio (Sigma-Clav BD) O Sigma-Clav BD muito prescrita. O antibitico a Amoxicilina. Os inibidores de -lactamase no inibem a bactria, parede celular e transpetidase. Eles inibem a -lactamases. O cido Clavulnico apenas prescrito em associao com a Amoxicilina. Se o paciente est com febre e dor, prescreve-se a Amoxicilina e no 3 dia tem que haver reduo dos sintomas. Pode-se fazer a associao da Amoxicilina com os inibidores de -lactamases logo no incio do tratamento. 139

Alergenicidade/hipersensibilidade Indivduos sensveis: sensibilizao por contato prvio com qualquer preparao que contenha penicilina: alimentos, cosmticos. Indivduos sensveis podem apresentar reaes cruzadas, sensibilidades a todos os derivados de penicilinas e outros tipos de antibiticos especficos. Pacientes sensveis a penicilinas tambm so sensveis a qualquer frmaco pertencentes ao grupo dos -lactmicos, associados ou no aos inibidores de lactamases. Benzitacil no pode ser administrada na farmcia em virtude de seu alto potencial de alergenicidade, podendo at levar o indivduo a bito. Tratamento: anti-histamnico em infuso contnua. Se o paciente nunca foi tratado com Penicilina, mas demonstrar reao alrgica, certamente ele entra em contato com algum alimento/cosmticos que continha derivados alcalinos da Penicilina. E, caso ele tenha entrado em contato com a Penicilina num primeiro momento, ele poder apresentar reao alrgica num segundo momento. Sempre fazer teste cutneo penicilina. A reao alrgica por via oral bem menor que quando feita por via parenteral. Podem ocorrer reaes alrgicas na forma de: Reao alrgica aguda = choque anafiltico tpico (muito raro 0,5% dos casos). Menos comuns aps a administrao por via parenteral. Ocorre em at 30min aps a administrao. Caracteristcas: urticria, angioedema, boncoconstrio, distrbios gastrintestinais, choque e morte. A morte se d por insuficincia respiratria e choque cardiognico. Um indivduo sensvel Penicilina temos uma alterao dermatolgica (mancha avermelhada) quando realizada o teste de sensibilidade cutnea. Tratamento: administrao parenteral de adrenalina e corticosterides. Reao tpica do tipo do soro (atualmente raras) Ocorre dentro de 7 a 12 dias aps a exposio ao frmaco. Urticria, febre, edema articular, edema angloneurtico, prurido intenso, distrbio respiratrio. Diversas erupes cutneas, leses orais, febre, nefrite intersticial (reao autoimune), eosinofilia, anemia hemoltica e outros distrbios hematolgicos e vasculitee. Propriedades Farmacocinticas da Amoxicilina Via de administrao: via oral (estabilidade em meio cido) Absoro mais rpida e completa pelo trato gastrintestinal do que a Ampicilina Presena de alimentos no interfere na absoro Incidncia de diarria menor devido melhor absoro. 20% da dose liga a protena plasmticas Excreo renal na forma ativa da maior parte da dose administrada

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Profilaxia endocardite bacteriana 1 Escolha: Amoxicilina 2g em adultos 50mg/kg em crianas Tomar uma hora antes e dar continuidade ao tratamento. Ampicilina Intra muscular ou endovenosa 30 minutos antes. Pacientes alrgicos a Amoxicilina/Ampicilina/Penicilina deve ser substitudo por: Clindamicina (endovenosa) Azitromicina Claritromicina Cefalosporina no deve ser utilizada em paciente com hipersensibilidade imediata a penicilina, em pacientes que tiveram choques anafiltico e reaes dermatolgicas a Penicilina.

Cefalosporinas
Includo no grupo dos -lactmicos esto: Penicilina G, Penicilina V, Ampicilina, Amoxicilina, Cefalosporinas. Diferentemente das penicilinas, as Cefalosporinas so produzidas por um fungo chamado cefalosporium, e foram descobertos aps a introduo das penicilinas no mercado. Apresentam hidrossolubilidade e estabilidade em meio cido, ao contrrio das Penicilinas que no tem uma boa absoro por via oral. So agentes hidrossolveis, mostrando que tem certa facilidade de se ligar as transpeptidases que esto envolvidas com a sntese da parede celular. As Cefalosporinas semi-sintticas foram produzidas pela indstria farmacutica a partir da adio de radicais orgnicos nas cadeias laterais da molcula bsica, que o cido 7-amino-cefalosporino. Ele tem uma estrutura molecular muito semelhante das Penicilinas. O indivduo que mostrar sensibilidade a algum tipo de penicilina tambm apresentar alergia a Cefalosporina, pois ela tem o mesmo anel -lactmico que a penicilina. Da mesma forma que os microorganismos resistentes a penicilina produzem -lactamase, que quebra o anel orgnico das penicilinas, os microorganismos resistentes as Cefalosporinas tambm produzem enzimas (cefalosporinases) que quebram o anel orgnico e abre a molcula desse frmaco, inativando-o. O mecanismo de ao o mesmo das penicilinas, atuam nos mesmos stios de ao, inibem a sntese de parede celular a partir da ligao nas transpeptdases (que so protenas ligadoras de penicilinas, e so os mesmos receptores da Cefalosporina). A partir do momento em que a parede celular deixa de ser confeccionada de forma eficiente, ela se torna frgil e compromete toda a estrutura da bactria, causando uma diferena de osmolaridade e se rompe.

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As Cefalosporinas tambm podem ativar enzimas autolticas presentes na parece celular, levando a bactria morte. Tanto por inibio da sntese, quanto por autlise da parede celular, a bactria vai ter morte celular, e devido a essa morte a replicao bacteriana comprometida. As Cefalosporinas so classificadas em l, 2, 3 ou 4 gerao. Essa classificao por geraes esta associada ao aumento do espectro de ao antimicrobiana que favoreceu a sntese das Cefalosporinas, e essa ordem a seqncia de desenvolvimento dos frmacos. O aumento do espectro de ao antimicrobiana sempre visava aumentar o espectro de ao dos antibiticos contra as gram-negativas, j que a atividade contra as grampositivas era natural das penicilinas originais. Ento as penicilinas naturais tinham uma grande atividade contra as bactrias gram positivas, mas eram ineficientes contra bactrias gram-negativas. A partir do cefalosporum foram sendo criadas as penicilinas semi-sintticas, cujo objetivo aumentar a atividade contra as bactrias gram-negativas, bem como aumentar a resistncia contra as -lactamases. Hoje temos disponveis no mercado vrios tipos de Cefalosporinas. Temos as cefalosporinas de 1 gerao que tem um espectro estreito, o mais conhecido e a cefalexina ou queflex. As de 2 gerao tem um espectro intermedirio, apresentam alguma atividade contra gram negativas, e como exemplo temos o ceflacor e o cefaprosil. O grupo de 3 gerao tem um espectro amplo, e os de 4 gerao so usadas apenas dentro de ambiente hospitalar. Em odontologia existe uma indicao para as Cefalosporinas de primeira gerao pra infeces sseas; as de segunda gerao tem um espectro mais intermedirio, e conseguem ento, tratar infeces causadas par bactrias gram negativas. Para uso odontolgico recomenda-se mais a prescrio de Cefalosporinas de segunda gerao, pois abrangem bactrias gram positivas e negativas, aerbias e anaerbias. As de terceira gerao no so indicadas para uso odontolgico, no apresentam nenhuma atividade em bactrias anaerbias e no possui atividade em abscessos. Cefalosporinas de primeira gerao s so usadas em infeces em que no se tem muitas bactrias anaerbias, e no esto associadas com formao de abscesso. Dentro do abscesso o meio anaerbio, em funo disso no se recomenda o uso de Cefalosporinas de primeira gerao. Entretanto, em caso de abscessos dento-alveolar se tem uma grande indicao das de primeira gerao. Para esse tipo de abscessos parece que as Cefalosporinas de primeira gerao tem um efeito indireto. Agindo contra microorganismos aerbios elas causam aumento dos nveis de oxignio, e facilitam ento o combate contra os anaerbios. Ao utilizar um antibitico que mate os aerbicos, eles deixaro de consumir o oxignio dentro do abscesso, e assim ter uma carga considervel de oxignio que levar a um ambiente incuo para os organismos anaerbicos. Portanto a indicao para o uso da Cefalosporina de primeira gerao dada em funo dessa ao indireta. Tambm indicada contra infeces sseas e articulares, pois ela atinge rapidamente a concentrao letais mnima contra vrias bactrias aerbias gran positivas. 142

Devido sua caracterstica de distribuio tima em tecidos sseos h, portanto, essa indicao. Essas Cefalosporinas podem ser utilizadas como medicamentos alternativos na preveno de endocardite bacteriana em pacientes com histria alrgica no imediata a penicilina. Se for alergia imediata a penicilina, no se usa as Cefalosporinas. Essa indicao como medicamento alternativo para a amoxicilina s valida se for empregada em reaes alrgicas do tipo dermatolgica, e se no tiver efeitos colaterais to srios quanto os causados pelo choque anafiltico. S se usa a Cefalosporina em substituio da Amoxicilina se no tiver Azitromicina disponvel, e desde que a reao do paciente seja alrgica no imediata; se for reao imediata, no se usa!!! As Cefalosporinas de segunda gerao apresentam uma eficcia bastante considervel em infeces orodentais. Seu amplo espectro de ao permite um tratamento com segurana, pois elimina bactrias gram-positivas- e negativas, anaerbias e aerbias. Muitas vezes a indicao das Cefalosporinas no to grande porque um medicamento mais caro que a Amoxicilina. No entanto, se as Penicilinas no mostrarem eficcia para esse tipo de tratamento, no se deve fazer a substituio pelas Cefalosporinas, uma vez que a Amoxicilina apresenta um espectro muito mais ampliado. Sempre deve se avaliar as condies do paciente, qual o tipo especfico de microorganismo envolvido e qual o tipo de infeco. As substituies da Ampicilina e da Amoxicilina pelas Cefalosporinas de segunda gerao ocorrem nas infeces que tambm so sensveis as Cefalosporinas, alm de serem sensveis a Amoxicilina e a Ampicilina. Essa substituio muito bem resolvida, pois as Cefalosporinas tambm apresentam espectro de ao ampliado, tem a ao bactericida e pode ser utilizada na maioria das infeces que so tratadas pela Amoxicilina e Ampicilina. A exceo para o uso das Cefalosporinas no tratamento das infeces causadas pela espiroqueta, que causa GUN. Essa espiroqueta no sensvel a Cefalosporina, e por isso, no se deve substituir a Ampicilina ou a Amoxicilina por Cefalosporina de segunda gerao. Todas as infeces causadas por bactrias gram-positivas e negativas, anaerbias e aerbias so possveis de serem tratadas pelas Cefalosporinas de segunda gerao. Tambm podem ser usadas em infeces causadas por alguns tipos de estafilococos produtores de penicilinases. Pode ser utilizada quando for necessria um antibitico de espectro mais ampliado contra bactrias aerbicas, por exemplo, na celulite aguda, cuja resoluo responde melhor se tratada com a Cefalosporina do que com a Amoxicilina. Paciente que alrgico as penicilinas muitas vezes tambm ser alrgico as Cefalosporinas. As Cefalosporinas tem uma grande estabilidade em meio cido, podendo ser utilizada por via oral, e a absoro ocorre totalmente no trato GI.

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A presena de alimento no trato GI no altera a absoro do frmaco, embora no seja recomendada a administrao de qualquer medicamento concomitantemente com alimentos. A ligao as protenas plasmticas muito relativa, depende da gerao. Cerca de 10% da dose administrada das de primeira gerao se ligam as protenas plasmticas. Essa baixa associao comprova que poucos efeitos de interaes medicamentosas so observados. A ligao as protenas plasmticas sempre leva a interaes medicamentosas. Ela bem distribuda para a maioria dos tecidos e lquidos orgnicos, sendo as maiores concentraes encontradas em rim e fgado. As de primeira e segunda gerao no penetram no lquido cefalorraquidiano; e isso da bastante segurana na utilizao do medicamento, pois no vai causar toxicidade no SNC. As de terceira gerao apresentam boa penetrao no lquor, e so amplamente utilizadas no tratamento da meningite. Tem boa distribuio para tecido sseo, principalmente as de primeira gerao. bem distribuda para leite materno e para o feto, portanto se forem utilizados durante a gravidez e amamentao elas alcanaro o feto.e o beb com grande possibilidade de apresentarem efeito txicos em crianas, no existe nenhuma sugesto que esse medicamento interfira no crescimento, ou que leve a algum efeito teratognico. Nunca indicada a utilizao durante a gravidez e a lactao, mas pode ser usada por crianas. O metabolismo bastante relativo, e tambm est relacionado com a gerao de cada Cefalosporina. De uma maneira geral tambm so excretadas na sua forma ativa, porm, quando algumas molculas so metabolizadas, elas sero excretadas por via renal. A principal via de excreo o rim, da mesma forma que as penicilinas; e por ser a maior via de excreo de formas inalteradas e ativas, a utilizao em paciente com comprometimento renal deve ser avaliada, e s deve ser usado se o uso justificar o risco. Para esses pacientes recomenda-se doses reduzidas, pois a no excreo aumenta a concentrao plasmtica, causando excesso de dose. Os principais efeitos colaterais so as reaes de hipersensibilidade, esse um dos tipos que mais apresenta reaes alrgicas. Apresenta reaes cruzadas com a penicilina. A nefrotoxidade tambm um efeito colateral crnico, e em infeces sistmicas que se usam altas doses comum o aparecimento de leses renais pelo uso exacerbado. Esse efeito reversvel, assim que feita a interrupo do tratamento, a atividade renal volta ao normal. Os sintomas gastro-intestinais comuns aparecem tambm no tratamento com as Cefalosporinas. Observa-se falta de apetite, nuseas, vmitos e diarria. Essa diarria comum a qualquer antibioticoterapia, mas existe a possibilidade de colite pseudomembranosa. Ela acontece com maior freqncia quando se usa Cefalosporinas de terceira gerao. A orientao para esse tipo de diarria orientar o paciente a tomar Yakult e iogurte natural nos intervalos entre as doses, a fim de se recompor a flora intestinal.

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Eritromicina
Medicamento de 2 Escolha. prefervel fazer uma substituio entre medicamentos diferentes. Descoberta em 1952. A Eritromicina o prottipo da Claritromicina e da Azitromicina. Ela eficaz no tratamento de diversas infeces. Antigamente, a eritromicina era mais utilizada, porm devido a sua grande utilizao desenvolveram-se cepas resistente e, hoje, utiliza-se mais os seus derivados. Alm disso, a Eritromicina tm uma relativa ausncia de toxicidade, porque o seu mecanismo de ao j no o mesmo que os -lactmicos. Ela interfere em sntese protica, devido a inibio da unidade ribossomal 50S. A relativa ausncia de toxicidade est relacionada ao mecanismo de ao e a dose. Substituio da Amoxicilina: Claritromicina e Azitromicina. A estrutura molecular bastante diferente da penicilina, amoxicilina e cefalosporina. No possui o anel -lactmico. No causa alergenicidade. O uso de macroldeos no tratamento de infeces orodentais comuns de origem bacteriana. o segundo mais freqente depois dos derivados da Penicilina. Uso em Odontologia A Eritromicina eficaz contra a maioria dos microorganismos gram-positivo aerbios que causam infeces orodentais e exibe atividade contra muitas bactrias anaerbias orais.

Claritromicina e Azitromicina
Substituem a Eritromicina no tratamento de infeces orodentais. Usadas em profilaxia da endocardite bacteriana em pacientes susceptveis e que so alrgicos Penicilina. Vantagens administrao nica ou duas vezes ao dia resistncia a degradao cida do estmago (estveis em meio cido) reduo dos efeitos colaterais gstrico. ampliao das propriedades teraputicas Claritromicina absorvida na presena ou ausncia de alimentos 2 a 4 vezes mais ativa que a eritromicina. Azitromicina Absoro diminui na presena de alimentos.

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Mecanismo de ao Inibio da sntese protica: liga se a subunidade 50S no ribossoma bacteriano. Eritromicina: 250-500mg 6/6horas Claritromicina: 12/12 e 24/24horas Klaricid mais prescrita. Azitromicina: 12/12 e 24/24horas. No h eficcia nenhuma a associao de dois antibiticos que agem no mesmo stio de ao. No h efeito aditivo. Efeitos adversos: Distrbios gastrintestinais: - freqncia e gravidade da dose - nuseas, vmitos, desconforto epigstrico e diarria - Eritromicina: agonista de motilina aumenta a freqncia dos movimentos peristltico - menos freqentes com Claritromicina e Azitromicina. Anormalidades fetais em animais: Eritromicina - categoria de risco na gravidez: C - no deve ser utilizada durante a gravidez. Reaes alrgicas - pouco freqente - mais freqentes com estolato de eritromicina (Eritrex) - prurido, exantema cutneo - respostas graves: raras - alergenecidade cruzada entre Eritromicina e outros antibiticos Macroldeos. Superinfeces - Eritromicina e Claritromicina - pouco freqentes com azitromicina - candidase oral e colite pseudomembranosa. Interaes Medicamentosas Eritromicina X Digoxina (antiarrtmico) Digoxina convertida em metablito cardioinativo pela Bactria entrica Eubacterium lentum Sensvel a Eritromicina Efeito txico: aumento concentraes plasmticas de digoxina. No metabolizado como deveria ser, resultando em aumento da concentrao plasmtica. Eritromicina e Claritromicina potencializam os efeitos das drogas por inibir o metabolismo heptico destas (inibio do citocromo P-450). Azitromicina no acontece tanta interao medicamentosa ( melhor). Os anticoncepcionais sofrem metabolizao por bactrias, assim como a digoxina. Se o anticoncepcional for administrado junto a um tratamento com antibitico, a eficcia do anticoncepcional diminuda.

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Clindamicina
Endocardite Bacteriana 1: Amoxicilina Em caso de alergia: Azitromicina/Claritromicina ou Cefalosporina (esta ultima contra-indicada em pacientes com reao alrgica do tipo no imediata). 2: Macroldeos 3: Clindamicina A estrutura molecular da Clindamicina no h o anel -lactmico. O paciente que alrgico a Amoxicilina pode estar fazendo uso da Clindamicina sem risco de que haja reao cruzada entre ambos os frmacos. Lincosaminas: Clindamicina Espectro de ao = eritromicina/penicilina Melhor atividade contra: a maioria da cepas de S. aureus. A Clindamicina age em S. aureus, ao contrrio da Amoxicilina. O S. aureus produtor de -lactamase, ento ele resistente a Amoxicilina. J a Clindamicina age justamente em S. aureus. Especialidades Farmacuticas Dalacin C cpsulas de 150 e de 300mg Clindamin C Dalacin T soluo uso tpico Clinagel Gel (uso tpico) Dalacin C injetvel ampolas de 2ml com 300mg e de 4ml com 600mg (uso parenteral). Mecanismo de ao Inibio da sntese protica: liga-se na subunidade 50S no ribossoma bacteriano. Esses medicamentos apresentam relativa toxicidade seletiva. So diferentes da Amoxicilina que se ligam a receptores especficos na clula bacteriana. No caso da Clindamicina, tambm h toxicidade seletiva, no entanto, em altas concentraes essa toxidade seletiva perdida e ela pode se ligar em uma subunidade correspondente clula humana. Assim, essa toxicidade seletiva bem menor do que ocorre para a Amoxicilina. Alm disso, em virtude de seus efeitos colaterais, ela tambm no utilizada como droga de 1 escolha. A Clindamicina no deve ser associada com Macroldeos, porque ambos podem competir pela mesma subunidade no ribossomo. Assim, no h sinergismo de efeito, mas sim, antagonismo de efeito (antagonismo farmacolgico), pois um vai inibir que o outro se ligue na subunidade 50S. Ao bacteriosttica em baixas concentraes. Ao bactericida em microorganismos sensveis em concentraes alcanadas in vivo.

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A Clindamicina um antibitico de 3 escolha em virtude da penicilina e dos macroldeos terem efeitos menos txicos que a mesma. A Clindamicina tem uma boa penetrao em tecidos sseos; tecidos mineralizados. Ela age em infeces sseas refratrias, sendo estas infeces que no so resolvidas por outro antibitico. Usos teraputicos em odontologia Indicao: Profilaxia da Endocardite bacteriana e Endarterite Endarterite Inflamao da tnica interna ou ntima de uma artria): alternativa a amoxicilina em pacientes alrgicos. Droga de 3 Escolha para Infeces Orodentais de etiologia conhecida, causada por cocos Gram-positivos e Gram-negativos quando as penicilinas e macroldeos no pode ser utilizadas ou so ineficazes. Ostete Purulenta ou outra Infeco ssea - abscessos dentoalveolares - outras infeces crnicas causadas por anaerbios como espcies de Bacterides e aquelas que no foram sensveis a Penicilinas (Amoxicilina) e Macroldeos (Eritromicina ou Claritromicina). Na Endocardite e Endarterite sempre dar Amoxicilina. Se o paciente for alrgico mesma, dar Clindamicina. 1 Escolha: Amoxicilina 2 Escolha: Macroldeos 3 Escolha: Clindamicina Na disciplina de cirurgia, a Clindamicina um medicamento de 2 Escolha. Dose oral recomendada para adultos: 150-450mg a cada 6 horas. Diferente da Amoxicilina (8/8horas) e da Azitromicina (12/12horas) Infeces crnicas: 450mg 6/6horas. 600mg 24/24horas intra muscular/endovenosa Clindamicina no o caso na Odonto. Interao medicamentosa Clindamicina X Eritromicina ou Cloranfenicol Ao antagonista mesmo local de ligao Aspectos Farmacocinticos Absoro: 90% da dose mesmo se ingerida nas refeies. No sofre influncia de alimentos. Distribuio: tecidos e lquidos orgnicos Exceo: LCR. Ou seja, no ultrapassa a barreira hematoenceflica. No causa efeito txicos no SNC.

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Excelente penetrao em ossos: concentrao plasmticas. Tratamento de osteomielite e ostete purulenta.

intra-ssea

concentraes

A concentrao plasmtica mantida e assim atinge-se a concentrao letal mnima. A concentrao que est chegando no local da infeco bem maior que a concentrao letal mnima. Metabolizao: Fgado. Paciente hepatopata: aumento do tempo de meia vida: reduo da dose. Excreo Metablitos ativos e inativos na bile e eliminao pelas fezes. Excreo parcial pela urina. Cuidados: Insuficincia renal e heptica: uso cuidados, pois interferem com a excreo do medicamento. Uso durante a gestao ainda no esta estabelecido. Tetraciclina, Clindamicina e Quinolonas tem distribuio em tecidos sseos. Portanto, no devem ser administrados em gestantes, porque interferem no crescimento sseo. Efeitos colaterais/adversos Distrbios gastrintestinais Nusea e vmitos 10-15% dos pacientes apresentam Diarria Grave: sria restrio ao uso. Alteraes do apetite, anorexia e irritao gstrica. Colite pseudomembranosa: sua freqncia grande em tratamento com Clindamicina. Superinfeces Glossite, Estomatite e Vaginite: crescimento excessivo (superinfeces) de levedura e fungos na cavidade oral, trato gastrintestinal e vagina. Reaes alrgicas de gravidade varivel Reaes leves: exantema mobiliforme ocorre em 10% dos pacientes tratados. Reaes graves: - Sndrome de Stevens-Johnson: casoss graves de eritema multiforme hemorrgico, nos quais o paciente apresenta manifestaes simultneas, como: envolvimento conjuntival fibromembranoso ou papulovesicular, leses na pele e na boca, febre, leucopenia. - Dermatite esfoliativa - Erupes vesiculobolhosas Respostas alrgicas imediatas: - Urticria - Angioedema - Anafilaxia Tratamento: deve-se suspender o uso da Clindamicina e administrar anti-histamnico. Choque anafiltico: no muito comum com o uso de clindamicina.

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Tetraciclinas
Descoberto em 1948, produzido por Streptomyces aureofaciens. E a partir de dois frmacos naturais foram produzidos os derivados semi-sintticos. Exemplos de frmacos: Cloridrato de tetraciclila e tetracilina Tetraciclina Vibramicina Doxicilina Minomax Minociclina Sua estrutura qumica bem diferente da Penicilina. Alteraes nos ligantes 2, 5, 6 e 7 altera a farmacocintica do medicamento. Mecanismo de ao Age na subunidade 30S dos ribossomos bacterianos inibindo a sntese protica. Dessa forma, pode associar aos macroldeos sem ocorrer inibio. Porem essa associao quase no ocorre pois a tetraciclina tem um espectro de ao muito ampla, sobrepondo-se sobre as Penicilinas, dessa forma, mais eficaz mas no muito utilizado atualmente devido ao seu uso indiscriminado. mais eficaz contra Gram-positivo do que contra Gram-negativo, mas atua em ambas as bactrias, sendo estas anaerbias ou aerbias. Para ao nas gram-positiva o antibitico de 1 escolha a Penicilina. Pode ter um efeito bacteriosttico ou bactericida dependendo da dose. Uso teraputico na Odontologia Seu uso limitado para o tratamento das infeces orodentais, sendo o medicamento de 4 escolha. Porm so indicados no caso da GUNA (Gengivite Ulcerativa Necrosante Aguda) caso o paciente seja alrgico a Penicilina. So usados tambm no tratamento de doenas periodontais que possuem microorganismo resistente aos antibiticos de primeira escolha. Exemplo: periodontite juvenil causada pelo Actinobacillus actiriomycetemcomitans, periodontite avanada, que no tem respostas aos medicamentos de 1 escolha. As vantagens da tetraciclina na periodontite que elas podem ser concentradas vrias vezes no lquido gengival, no entanto, estudos mostraram que as cepas se mostram sensveis em uma concentrao 8 vezes maior que a do plasma, por isso a indstria farmacutica desenvolveu tcnicas para fornecimento local de tetraciclina as bolsas periodontais de forma que a droga no produza efeitos sistmicos. Isso foi conseguido atravs de fibras em que vai liberando o medicamento lentamente (fibra ACTSITE). Alm dessa fibra existe um gel que encorporado a doxiciclina ou tetraciclina para ser administrado atravs de uma seringa no tecido gengival. O uso da tetraciclina foi seguido para a profilaxia da endocardite bacteriana, mas este uso s eficaz em caso de infeco pelo AA. Esse medicamento no deve se substituir a Penicilina para esse uso pois vrios microorganismos causadores da endocardite so resistentes a tetraciclina. Farmacocintica A absoro na administrao oral ocorre no trato gastrointestinal.

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Perguntas de Farmacologia
1. Qual dos seguintes conjuntos descreve mais adequadamente os efeitos colaterais da terapia com ciclosporina? a) Leucopenia, hipotenso, anemia hemoltica b) Nefrotoxidade e neurotoxidade c) Trombocitopenia d) Cistite hemorrgica, hipoglicemia e) Aumentos dos imunocomplexos circulantes, arrtmias cardacas Resoluo: A Ciclosporina uma droga imunossupressora, isolada do fungo Tolypocladium inflatum, habitante do solo. A ciclosporina suprime as reaes imunolgicas que causam rejeio de rgos transplantados, reduzindo a probabilidade de rejeio, com a vantagem de no apresentar os efeitos colaterais indesejveis de outras drogas usadas para esse fim. Mecanismo de ao: A ciclosporina um imunomodulador especfico com ao na inibio de linfcitos T. Efeitos colaterais: - Hiperplasia gengival - Toxicidade renal relacionado a dose - Cefallia, confuso, depresso e convunes 2. A interleucina-2 pode ser benfica no tratamento da AIDS, visto que pode: a) Ligar-se no vrus HIV, tornando-o mais susceptvel a fagocitose. b) Ligar-se a receptores de IL-2 nas clulas imunes responsivas e estimular a produo de clulas T auxiliares e de clulas T citotxicas. c) Efetuar a ligao cruzada dos anticorpos na superfcie dos mastcitos, resultando em sua desgranulao. d) Ativar a cascata do complemento atravs de sua ligao ao fragmento C5a. Resoluo: As interleucinas so alguns tipos de protenas produzidas principalmente por clulas T, embora algumas sejam sintetizadas tambm por macrfagos e clulas teciduais. As interleucinas possuem vrias funes, mas a maioria delas est envolvida na ativao dos linfcitos e na induo da diviso de outras clulas. Estes grupos so constituintes dos sistemas imunolgicos dos organismos. Cada interleucina atua sobre um grupo limitado e especfico de clulas que expressam receptores adequados para cada interleucina. A interleucina 2 (IL-2) uma interleucina que induz a maturao de linfcitos B e maturao de clulas T. 3. Esquematize o caminho do estmulo nervoso para a induo da dor e a localizao dos receptores opiides. Exemplifique duas excees deste percurso. Resoluo: Estimulao dos nociceptores seja l por estmulo mecnico (leso tecidual), ou por estmulo trmico ou estimulo qumico (mediadores) liberao de neurorotransmissores e ativao nos nociceptores desencadeia o potencial de ao no neurnio primrio pela via aferente faz sinapse com o neurnio secundrio no corno dorsal da medula espinal o neurnio inverte de lado na medula espinal a informao segue para o tlamo at chegar no crtex . Tipos de receptores opiides esto localizados no SNC, SNP e msculo liso do trato gastrointestinal. Os principais receptores so: mu (), capa () e delta ().

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O percurso pode ser bloqueado no sistema integrativo ou antes do neurnio primrio fazer sinapse com o neurnio secundrio. Os receptores opiides esto acoplados a protena G, so receptores com 7 domnios transmembrnicos que atravessam a membrana plasmtica tendo uma poro intra e extra-celular. a poro intracelular que est ligada a protena G, responsvel pela atividade intracelular. 4. Marque V (verdadeiro) ou F (falso) para as seguintes alternativa. Explique as alternativas falsas. a) (F) A aspirina pode ser potenciada com a administrao concomitante com anticidos. b) (F) Os anti-histaminicos H2 apresentam efeitos sedativos e so cardiotxicos. c) (V) O cido mefenmico inibe a fosfolipase A2 e ciclooxigenase. d) (F) Durante o incio do processo inflamatrio so liberados mediadores capazes de ativar os fibroblastos dando incio a marginalizao dos leuccitos. e) (F) A Cox1 e a Cox3 so enzimas constitutivas, enquanto que a expresso de Cox2b induzida por mediadores do processo inflamatrio. f) (F) O diclofenaco administrado por via oral tem 90% da droga ativa. Resoluo: a) Os anticidos diminuem a velocidade da absoro da aspirina. Os anti-cidos vai prejudicar a ao da aspirina, pois eles tem o pH diferente, o anticido bsico e a aspirina (cido acetilsaliclico ) cido. Os anticido ela nunca vai potencializar a aspirina, mas sim prejudicar na velocidade de absoro. b) Os antihistaminicos H2 ou Antagonistas do receptor H2 so um grupo de frmacos, que so usados no tratamento de lceras gastrointestinais. Elas possuem efeitos adversos como sonolncia, cansao. Mas no so cardiotxicos. d) No incio da inflamao so liberados mediadores que atraem clulas de defesa (neutrfilo e leuccito) e no fibroblastos. e) A Cox1 constitutiva (funo fisiolgica) e a Cox3 induzida por processo inflamatrio. A Cox2b realmente ela induzida por processo inflamatrio. E a Cox2a constitutiva (fisiolgica). f) O diclofenaco sofre metabolizao de 1 passagem com 50% da droga vivel. 5. O acetaminofeno tem todas as seguintes propriedades. Exceto: Exacerba a gota. 6. Associe a segunda coluna de acordo com a primeira. 1. 2. 3. 4. 5. 6. Histamina Citocina e Quimiocina Integrina Prostaglandina Troboxanos Leucotrienos (3) (1) (4) (2) (6) (5) Atrao dos leuccitos a clula endotelial Aumento da permeabilidade vascular Ativao dos nociceptores Substncias quimiotticas para leuccitos Substncia derivadas da via lipoxigenase Indutor da agregao plaquetria

7. Todos os empregos listados a seguir referem-se a utilizao teraputica das prostaglandinas naturais ou derivadas sintticos das prostaglandinas. Exceto: a) Aborto b) Maturao cervical em mulheres grvidas c) Manuteno temporria da potncia do ducto arterial em recm-nascido prematuro. d) Preveno de lcera gstrica causadas pelos agentes antiinflamatrios no esteroidais. e) Tratamento de doenas pulmonares obstrutivas crnicas como asma brnquica.

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8. Assinale a opo que MELHOR CORRELACIONA as duas colunas: ( ) Naproxeno Diminui a meia vida da aspirina (X) Anti-cidos Velocidade de absoro da aspirina diminuda ( ) Anticoncepcionais orais Diminui a metabolizao dos glicocorticides ( ) Varfarina Aumenta a velocidade de distribuio da aspirina ( ) Cetoconazol Inibe a sntese de salicilatos Resoluo Os anticido diminuem a velocidade da absoro da aspirina. Os anticoncepcionais orais aumentam a meia vida do corticosteride porque aumenta as globulinas de ligao do glicocorticides, vo ficar mais tempo l. A aspirina potencia a varfarina, aumento o tempo da formao da protombina. O cetoconazol inibe a sntese de corticosteride. 9. A morfina produz um efeito analgsico devido a: a) Bloqueio do efluxo de potssio no neurnio. b) Aumento no acmulo de AMPc no neurnio c) Interao com a protena G no neurnio d) Diminuio do clcio e sdio no interior do neurnio. e) As alternativas b e c esto corretas. Resoluo: A morfina um analgsico opiide. Ela deprimindo os mecanismos centrais envolvidos na nocicepo. Ento, ela ir atuar no corno dorsal da medula, onde h receptores para opiides neste local, bem como no tlamo. Com isso, os opiides vo inibir a sinapse, ou seja, o desenvolvimento, a despolarizao. O neurnio aferente primrio possui receptores para a ligao com os opiides (mi, delta e kapa). A ligao dos opiides nesses receptores pode causar uma diminuio da recaptao de Ca e diminuio da liberao de neurotransmissor. Isso ocorre porque eles permitem que o impulso nervoso no seja passado para o neurnio secundrio, porque assim, no ir ocorrer a despolarizao, pois para que isto ocorra necessrio um aumento da conduntncia de Ca e Na. A ativao dos receptores opiides causa um aumento da condutncia de potssio. Com isso, ns no temos despolarizao. 10. Quais das seguintes afirmaes sobre o Fentanil verdadeira: a) No produz depresso respiratria b) Produzem anestesia e analgesia c) No produz constipao d) Podem ser utilizado na gravidez e) nenhuma das respostas anteriores. Resoluo: O fentanil um frmaco do grupo dos opiides, que usado no tratamento da dor. Tem aes semelhantes morfina. O fentanil por via intravenosa usado extensivamente para anestesia e como analgsico, sobretudo em procedimentos no bloco operatrio e em unidades de cuidados intensivos. administrado frequentemente em associao com um benzodiazepnico, como o midazolam ou o diazepam para sedao em procedimentos endoscpicos, radiolgicos ou dentrios. usado no tratamento da dor crnica em casos de cncer. Especialmente se o doente j desenvolveu tolerncia aos opiides. Autores defendem que no h opiide mais potente que o Fentanil no controlo da dor oncolgica o que o torna numa primeira escolha para estas situaes clnicas. Dor aguda grave Anestesia como adjuvante de anestsico mais potente. por vezes usado como droga ilegal de abuso. Efeito semelhante herona. Administra-se geralmente por via parentrica, podendo tambm ser intradrmica ou atravs de aerossois. 153

Comparaes com a morfina: 100 vezes mais potente, mas naturalmente usado em doses 100 vezes menores, portanto o efeito semelhante. Tem um incio de ao mais rpido do que a morfina, e uma menor meia-vida. ideal para administrao pelo prprio doente (atravs de uma bomba especial com um boto), que pode administrar em resposta s dores flutuantes da doena crnica. Os efeitos secundrios surgem com menor intensidade. geralmente utilizada em doentes com dor estvel e controlada anteriormente com outro opiide potente (ex.: morfina). 11. Um paciente chega em seu consultrio queixando-se de uma dor no primeiro molar. Realizando uma anamnese mais precisa voc desconfia de um abscesso periapical. O paciente asmtico e faz uso de bloqueador 2. Quais dos AINES abaix o so contra-indicados. Porque? a) Aspirina b) Ibuprofeno c) Paracetamol d) Diclofenaco e) Celecoxibe Resoluo: A aspirina provoca broncoconstrio. 12. Quais os principais efeitos colaterais dos antiinflamatrios no esteroidais que no so especficos para Cox2. Resoluo: cido acetilsaliclico: gastrite e dificuldade respiratria, pois a a aspirina inibe principalmente a Cox1, que responsvel pela produo de prostaglandina E2 que protege a mucosa gstrica e causa broncoconstrio. Em paciente asmtico deve evitar o seu uso. Podem causar tambm leso renal e induzir a hiperglicemia. Acetaminofeno: o paracetamol pode causar hepatoxicidade e leso renal grave. 13. Os efeitos farmacolgicos do cido acetilsaliclico incluem: a) Uma diminuio da temperatura corporal. b) A induo da agregao plaquetria. c) O alvio da dor pelo estmulo da sntese de prostaglandina. d) A eficcia como agentes antiinflamatrios igual aquela do acetaminofeno. e) Produz menos irritao gstrica do que os demais saliclicos. 14. Qual dos seguintes opiides apresenta um metablito com atividade analgsica: a) Naloxana b) Meperidina c) Propoxifeno d) Morfina e) Fentanil 15. Um homem de 74 anos de idade apresenta hipertenso moderada... ( um texto que no d pra ler) a resposta correta ser: a) Inibio da cox2 pelo... tambm no da pra ler. 16. Um homem de 27 (?) anos ... ( um texto que no da pra ler). Quais dos seguintes elementos no ...(no sei o q...) diminuio: e) cido rico.

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17. A dexametasona: d) Apresenta a maioria dos efeitos colaterais indesejveis do cortisol. Resoluo: A dexametasona um medicamento pertencente classe dos corticosterides, atuando no controle da velocidade de sntese de protenas. O efeito principal deste medicamento a profunda alterao promovida na resposta imune linfocitria, devido ao antiinflamatria e imunossupressora, podendo prevenir ou suprimir processos inflamatrios de vrias naturezas. 18. Comente o grafico

Resoluo: No 1 tempo representa uma dor aguda, pois a dor foi bem intensa. A dor ela rpida. pontada e bem localizada. Tem conduo rpida (12-30 m/s) devido a conduo nas fibras A (mielinizada) Apresenta um alto limiar de percepo. O Nociceptor unimodais No 2 tempo representa uma dor crnica, a dor continua e de baixa intensidade. mal localizada e difusa. Tem conduo lenta devido as fibras C (amielinizada) Nociceptores polimodais Observao: Na dor aguda vai haver a estimulao tanto das fibras A como da fibras C. Contudo, a resposta que vai chegar primeiro ao SNC a da fibra A, pois a velocidade de despolarizao vai ser mais rpida (devido a presena de mielina). 19. Porque o acetaminofeno (paracetamol) tem ao antipirtica e analgsica e quase no tem ao antiinflamatria? Resoluo: Porque o paracetamol medicamento especfico para a Cox3, encontrada principalmente no crebro. Seu mecanismo de ao inibir a Cox3. A febre induzida pela prostaglandina a nvel central e acetaminofeno tem pouca atividade antiinflamatria por no possuir atividade em locais com alta concentrao de piroxidases como ocorre no processo inflamatrio. 20. Porque tem que prescrever o uso antiinflamatrio esteroidal no perodo da manha? Resoluo: Quando for prescrever glicocorticide tem que prescrever no perodo da manha por ser o perodo de pico da produo de glicocorticide. Se prescrever antiinflamatrio esteroidal pro paciente, o hipotlamo vai perceber que j tem glicocorticide no organismo ento vai produzir menos pra chegar no pico e durante o perodo da tarde decair pra de manha novamente ocorrer a produo. Se prescrever o glicocorticide no perodo da tarde onde o glicocorticide j esta decaindo, ele vai subir novamente e quando chegar no perodo da manha o hipotlamo vai ver que no precisa produzir cortisol porque j esta com pico elevado e durante uma semana ou um ms a supra renal no vai trabalhar porque toda vez de manha o hipotlamo vai perceber que o glicocorticide ainda ta elevado, no precisa produzir e ai induz a atrofia da supra renal do paciente, por isso que aconselhvel a prescrever glicocorticide pela manha porque o hipotlamo tem um sensor que controla essa produo e fisiologicamente falando durante o perodo da tarde at a noite e o perodo em que o cortisol tem que estar diminudo para no perodo da manha novamente ocorrer a produo. 155

21. Um estudante de Odontologia de 22anos de idade deve fazer uma apresentao diante de seus colegas de classe. Sente-se muito ansioso e relata que, numa apresentao anterior, a sudorese e as palpitaes que acompanharam o medo do palco foram to intensas que ele foi incapaz de concluir a sua apresentao. Qual dos seguintes frmacos pode aliviar seus sintomas sem produzir sonolncias e porque? a) Alprazolam b) Zaleplon c) Hidrato de Cloral * d) Propanolol e) Diazepam Resoluo: um frmaco anti-hipertensivo indicado para o tratamento e preveno do infarto do miocrdio, da angina e de arritmias cardacas. Pode ser utilizado associado ou no outros medicamentos para o tratamento da hipertenso. um bloqueador-beta adrenrgico. Este frmaco compete, de forma especfica, com agentes estimuladores de receptores b-adrenrgicos, pelos receptores disponveis. Quando o acesso aos stios receptores badrenrgicos bloqueado pela ao deste medicamento, as respostas cronotrpicas, inotrpicas, e vasodilatadora do estmulo b-adrenrgico so proporcionalmente diminudas.diminui a frequencia cardiaca e a presso arterial. 22. Um homem de 54 anos de idade portador da Sndrome de Down, agitado, tem que ser submetido a exodontia total. Qual dos seguintes frmacos tem mais probabilidade de produzir a anestesia desejada e amnsia antergrada? a) Buspirona b) Zalpepion * c) Midazolan d) Clondiazepoxido e) nenhuma das respostas anteriores. Resoluo: O midazolam semelhana do diazepam, faz parte da classe dos benzodiazepnicos. Seu principal mecanismo de ao nos receptores gabarrgicos aumentando a permeabilidade neuronal aos ons cloretos, colocando a clula em um estado de hiperpolarizao. Seus principais efeitos so ansilise, relaxamento muscular, amnsia e em altas doses pode causar hipnose. As principais vias de administrao so a oral, intramuscular e endovenosa. Muito utilizado como pr-anestsico. Pode ser utilizado como agente hipntico em anestesia geral. uma droga muito utilizada como sedativo em cirugias extensivas. 23. O carbonato de ltio apresenta todas as caractersticas abaixo. Exceto: * a) tem uma ao sedativa geral semelhante aquelas dos derivados da fenotiazinas. b) pode induzir tremores e diabetes inspido-nefrognicas. c) til no tratamento de distrbios afetivos bipolares. d) tem um baixo ndice teraputico e as concentraes sricas ou plasmticas devem ser determinadas para propiciar o emprego seguro da droga. e) tende a acumular em pacientes mantidos e com diurticos, produzindo uma deprsso significativa de Na. 24. Descreva resumidamente as etapas do processo inflamatrio.

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25. Um paciente de 27 anos de idade apresenta-se com depresso reativa aps a morte acidental de um parente prximo. O paciente submetido a tratamento como um antidepressivo tricclico. Qual dos efeitos adversos NO derivado deste tipo de medicamentos? a) Boca seca b) Sedao c) Hipotenso * d) Alopecia e) Nenhuma das alternativas anteriores. 26. Mecanismo de ao dos anestsicos gerais (xido nitroso). 27. Fazer a prescrio do diazepam para o controle da ansiedade. Descreva corretamente no tipo de receiturio para esta droga. 28. Com relao aos antidepressivos tricclicos. No podemos afirmar que: a) produz efeitos colaterais por ao anti-histaminrgica, anti-alfa-adrenrgica e anticolinrgica. * b) A melhora clnica observada to logo iniciado o tratamento. c) Podem causar efeitos colaterais graves como arritmias interventriculares, devendo ser empregados com cautelas em pacientes portadores de cardiopatias. d) So agentes de escolhas para o tratamento da depresso e outras condies neuropatognicas. e) Inibem a recaptao de noradrenalina e serotonina. 29. Qual dos seguintes antagonistas dos receptores H1 (anti-histamnicos) NO causa efeito colinrgico? a) Hidrocizina b) Difenidramina c) Fexofenadina d) Prometazina e) Tripelenamina 30. Como terminada a ao de um agonista colinrgico. 31. O bloqueador neuromuscular despolarizante mais comumente utilizado em anestesia geral o: Succinilcolina. 32. Os anestsicos tpicos mais comumente utilizados em odontologia so: Benzocana e Lidocana. 33. Das variadas formulaes de anestsicos associadas a vasoconstritores, a melhor indicao para cardiopatas : Buopressin (prilocana + felipressina). A felipressina ir atuar de modo que no ocorra os efeitos de aumento da presso arterial. 34. Anestsico utilizado em gestante : Lidocana. 35. Anestsico utilizado em idoso: bupivacana. 36. Os principais efeitos txicos sistmicos associados aos anestsicos locais so: convulses, depresso respiratria e hipotenso cardiovascular. 37. Paciente apresenta processo infeccioso, aplicou 4 tubetes de ltio (pKa 7,8) + adrenalina 1:000000 que no surtiu efeito. O insucesso da anestesia devido:

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- A baixa concentrao do anestsico no local de administrao, uma vez que a inflamao aumenta a vascularizao tecidual, favorecendo a absoro do anestsico local. - Alterao do pH tecidual de neutro para cido, resultante de produtos das inflamao, que diminui a formao de molcula de anestsico local no ionizado e reduz a captao neuronal de anestsico local. Caiu na prova sub de 2010: 38. Quais so medicamentos ativadores dos receptores muscarinico e nicotnicos. 39. Gliseofulvina: tempo de ao 40. Receptores dos ansiolticos 41. Durao dos ansiolticos 42. Diferenciar anticoagulante de antitromboliticos.

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