Tolerância Imunológica

Tolerncia Imunolgica
Alexandre Lima Brbara Cavalcanti Joanna Lusa Jos Nilton Larissa Brando Larissa Daianne Priscila Martins
O que significa Tolerncia Imunolgica?

Reage a uma enorme variedade de micro-
Sistema Imune Normal
organismos
TOLERNCIA IMUNOLGICA
No responde aos antgenos prprios do indivduo
MECANISMOS NA EXPOSIO AO ANTGENO

Quando linfcitos com receptores para um antgeno particular so expostos a esses antgenos, pode ocorrer:
Proliferao Diferenciao 1 Ativao em clulas efetoras Resposta imune produtiva

2 Inativao funcional ou eliminao Tolerncia 3 No reagem de maneira alguma Ignorncia Imunolgica.
Qual a sua importncia?

1 Eliminao de clulas que atacam o prprio organismo: Indivduos normais so tolerantes aos seus antgenos porque os linfcitos que reconhecem antgenos prprios so destrudos ou inativados, ou mudam a sua especificidade.
2 Abordagens teraputicas: A induo de tolerncia pode ajudar a prevenir uma resposta imunolgica indesejvel.
3 Administrao de antgenos estranhos por vias que inibem a resposta imunolgica (por induo de tolerncia em linfcitos especficos):
- Os mecanismos de tolerncia a antgenos estranhos so semelhantes aos da auto-tolerncia nos linfcitos maduros
- Mtodos de imunizao so realizados para aumentar a imunogenicidade dos antgenos, de forma a promover a ativao linfocitria e prevenir a induo de tolerncia
Quais so os seus mecanismos?

Tolerncia Imunolgica
Tolerncia Central
Tolerncia Perifrica
Obs: No se sabe como ocorre nem quantos so os antgenos prprios que induzem tolerncia central ou perifrica ou so ignorados pelo sistema imune.
Tolerncia Central dos Linfcitos T

Linfcito T (CD4 ou CD8) imaturo
Interao Forte
Sinais para apoptose
Morte celular antes da maturao (Seleo negativa ou deleo)
Antgeno Prprio no Timo
Obs.: No se sabe ainda o que determina se a clula T do timo que reconhece o antgeno prprio morrer ou se transformar em uma clula T reguladora.
Alguns Linfcitos TCD4 podero se tornar clulas T reguladoras e migrar para o tecido perifrico
Tolerncia Perifrica dos Linfcitos T

Reconhecimento
Clulas T maduras
Antgenos Prprios na Periferia
Inativao funcional (anergia) Morte celular
Supresso
Clulas T reguladoras
Linfcitos autorreativos
Importante para prevenir respostas das clulas T aos antgenos prprios que esto presentes nos tecidos perifricos e a autoimunidade em situaes nas quais a tolerncia central incompleta.
Anergia
Inativao funcional dos linfcitos T que ocorre quando essas clulas reconhecem antgenos sem nveis adequados de co-estimuladores (segundos sinais) que so necessrios para a ativao total das clulas T.
Precisam de no mnimo dois sinais para a profilerao e diferenciao em clulas efetoras:

Sinal 1: Sempre o antgeno Sinal 2: Co-estimuladores expressos nas APCs em resposta aos micro-organismos
Nos rgaos linfides perifricos:
As APCs encontradas constantemente processam e apresentam antgenos prprios presentes nos tecidos.
Sinal 1: Sempre o antgeno
Essas APCs expressam nenhuma ou poucas molculas coestimuladoras.
Sinal 2: Co-estimuladores expressos nas APCs em resposta aos micro-organismos
Apesar do reconhecimento do sinal 1, as clulas T no recebem forte co-estimulao porque no existe resposta imune inata acompanhante.
Desse modo, pode haver aos receptores de clulas T (TCRs):
Perda da habilidade de transmisso dos sinais ativadores

Englobamento de receptores inibitrios, como os da famlia CD28, CTLA4 ou PD1.
Resultado: Anergia de clula T de longa durao
Supresso imune por clulas T reguladoras

Morte celular
Reconhecimento de antgenos prprios
Clulas T reguladoras podem se desenvolver no timo ou periferia (em sua maioria, TCD4)
Bloqueiam a ativao de linfcitos potencialmente prejudiciais especficos para esses antgenos prprios
Sua gerao e funo dependem de um fator de transcrio chamado Foxp3
Obs.: Mutaes no Foxp3 em seres humanos podem gerar doenas auto-imunes, demonstrando a importncia das clulas T reguladoras para a manuteno da autotolerncia.
Sua sobrevivncia e funes so dependentes da citocina IL-2, TGF- e da coestimulao pela via B7:CD28
Clulas T Reguladoras
Produzem citocinas, como o TGF- e IL-10, que bloqueiam a ativao dos linfcitos e macrfagos
Podem interagir diretamente com os linfcitos e APCs e suprimi-los por mecanismos indefinidos que envolvem contato entre clulas.
Deleo: Morte celular induzida pela ativao

O reconhecimento dos antgenos prprios pode estimular vias de apoptose que resultam na eliminao (deleo) dos linfcitos T autorreativos.
Dois mecanismos provveis de morte de Linfcitos T maduro:

Clulas T reconhecem antgenos prprios sem co-estimulao ou resposta inata
Ativao de uma protena pr-apopttica (Bim)
Apoptose por via mitocondrial
Reconhecimento de antgenos prprios
Co-expresso de receptores de morte e seus ligantes, como o Fas e ligantes de Fas (FasL)
Apoptose por ativao de caspases
Tolerncia dos Linfcitos B
A tolerncia da clula B pode, tambm, exercer um papel na preveno das respostas de anticorpo aos antgenos proteicos.
Os polissacardeos prprios, os lipdios e os cidos nuclicos induzem tolerncia nos linfcitos para prevenir a produo de autoanticorpos.
Tolerncia Central das Clulas B

Interao Forte Seleo Negativa (Destruio)
Editoramento (Alterao da especificidade do receptor)
Linfcito B imaturo
Antgeno Prprio na Medula ssea
Embora a tolerncia central em clulas B em desenvolvimento seja um fenmeno bem estabelecido, no existem exemplos conhecidos de doenas auto-imunes que possam ser atribudas perda de tolerncia das clulas B centrais.
Tolerncia Perifrica das Clulas B

Os linfcitos B maduros, que reconhecem antgenos prprios nos tecidos perifricos na ausncia de clulas T auxiliares especficas, podem se tornar funcionalmente sem resposta ou morrer por apoptose.
Tolerncia Induzida por Antgenos Proticos Estranhos

Antgenos estranhos podem ser administrados de modo que induzam preferencialmente tolerncia em vez de respostas imunolgicas. Como so administrados sem adjuvantes, os quais estimulam respostas imunolgicas naturais e a expresso dos co-estimuladores nas APCs, as clulas T que reconhecem os antgenos podem tornar-se anrgicas ou morrer.
A administrao oral de um antgeno protico frequentemente induz acentuada supresso das respostas imunolgicas sistmicas celulares e humorais imunizao pelo mesmo antgeno. Esse fenmeno chamado de tolerncia oral.
A tolerncia oral evita respostas imunolgicas aos antgenos alimentares e s bactrias que residem como comensais no lmen intestinal.
Resumo
O que tolerncia imunolgica? Qual a diferena entre tolerncia central e tolerncia perifrica? Qual a diferena entre a auto-tolerncia nos linfcitos T e B?
Referncias
ABBAS, A. K; LICHTMAN, A. H.; PILLAI, S. Imunologia Celulare Molecular. 6 ed. Rio de Janeiro: Elsevier, 2008. ABBAS & LICHTMAN. Imunologia Bsica Funes e Distrbios do Sistema Imune. 2 edio, 2007. Web <http://immense-immunology-insight.blogspot.in/>
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Qual a sua importncia?

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Tolerncia Central dos Linfcitos T

Antgeno Prprio no Timo

Tolerncia Perifrica dos Linfcitos T

Antgenos Prprios na Periferia

Inativao funcional (anergia) Morte celular

Precisam de no mnimo dois sinais para a profilerao e diferenciao em clulas efetoras:

Nos rgaos linfides perifricos:

Sinal 1: Sempre o antgeno

Essas APCs expressam nenhuma ou poucas molculas coestimuladoras.

Sinal 2: Co-estimuladores expressos nas APCs em resposta aos micro-organismos

Desse modo, pode haver aos receptores de clulas T (TCRs):

Perda da habilidade de transmisso dos sinais ativadores

Resultado: Anergia de clula T de longa durao

Supresso imune por clulas T reguladoras

Reconhecimento de antgenos prprios

Sua gerao e funo dependem de um fator de transcrio chamado Foxp3

Deleo: Morte celular induzida pela ativao

Dois mecanismos provveis de morte de Linfcitos T maduro:

Apoptose por via mitocondrial

Reconhecimento de antgenos prprios

Apoptose por ativao de caspases

Tolerncia dos Linfcitos B

Tolerncia Central das Clulas B

Antgeno Prprio na Medula ssea

Tolerncia Perifrica das Clulas B

Tolerncia Induzida por Antgenos Proticos Estranhos

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