Tesi
Tesi
Tesi
E REGGIO EMILIA
Tesi di laurea
Relatrice: Laureanda:
Prof. Nicoletta Brunello Carlotta Fedrizzi
matr. N. 101512
1. INTRODUZIONE pag. 4
Î Infiammazione pag. 5
5. CONCLUSIONI pag. 56
6. BIBLIOGRAFIA pag. 59
3
1. INTRODUZIONE
altre condizioni dolorose, quali reumatismi, stati post traumatici, dolore post
I FANS sono una casse di farmaci che vengono spesso assunti, in modo
lieve entità.
affezioni a carattere flogistico, ma sono anche ben evidenti gli effetti collaterali
legati alla loro assunzione cronica. Tra i più significativi sono inclusi reazioni
Dal momento in cui si capì che gli effetti collaterali a livello gastro-intestinale,
del detto enzima (COX-2). Questo gruppo di sostanze, chiamate COXIB, sono
utile nel preservare l’integrità della mucosa gastrica. Fin da subito i COXIB sono
INFIAMMAZIONE
5
Gorstein, Rubin, Schwarting, & Straver, 2006). L’infiammazione cronica a sua
osteoartrosi.
mediatori che svolgono un ruolo relativamente minore nella fase acuta della
risposta. Una delle condizioni cliniche più importanti in cui sono coinvolti tali
- rossore (rubor), perché aumenta l’afflusso di sangue nella zona lesa dovuto
all’iperemia attiva;
- calore (calor), per l’arrivo di una maggior quantità di sangue dal centro verso la
periferia;
prostaglandine;
- tumefazione (tumor), perché fuoriesce del liquido dai vasi (essudato) che si
impedimento funzionale.
6
Figura 1: i cinque segni cardinali dell’infiammazione.
INFIAMMAZIONE ACUTA
agente lesivo; ha di solito breve durata, dell’arco di ore o alcuni giorni. Si svolge
7
neutrofili quando la risposta infiammatoria è dovuta ad un’infezione. I neutrofili
uscire dal vaso per raggiungere la zona di infezione, dove possono fagocitare
l’agente eziologico.
Inizialmente una lesione dà origine ad una risposta infiammatoria acuta. Nel caso
più semplice avviene una risoluzione del problema, senza che nel tessuto
senza che ci sia una tappa preliminare di infiammazione acuta, come nel caso
instaura una variazione nella concentrazione degli ioni potassio, che avvia la
risposta infiammatoria può terminare qui (es. eritema solare). In altri casi la
attiva c’è un aumento della permeabilità vascolare. A questo punto può iniziare
ad uscire del liquido vascolare che si raccoglierà nel tessuto circostante. Questo
sistemiche, come una carenza di ritorno venoso al cuore, che causa patologie
cardiache.
10
Figura 4: Processi vascolari nel corso di infiammazione
in alcuni tipi di cellule, oppure sintetizzati ex novo nel momento in cui si svolge
la risposta infiammatoria. Tra quelli già presenti nei granuli secretori di alcune
11
di nuova sintesi molti derivano dall’acido arachidonico e sono le
Nel corso del processo infiammatorio sono implicate anche proteine ad alto
come tale è una proteina inattiva e per poter agire deve essere attivato. La
dolore.
12
stimolo infiammatorio i mastociti liberano anche l’istamina contenuta
istamina, SP e leucotrieni.
INFIAMMAZIONE CRONICA
membrana. Nel corso del processo infiammatorio esso viene rilasciato dai
13
fosfolipidi della membrana cellulare, per azione della fosfolipasi A2 e vengono
metaboliche principali:
prostanoidi;
3. la via della P-450 epossigenasi, che porta alla formazione di acidi epossi- e
450;
4. la via ossidativa non enzimatica, che porta alla formazione di isoprostani che
comprendono una serie di composti simili alla PGF2α e PGE2, catalizzata dai
radicali dell’ossigeno.
- vasodilatazione
- iperalgesia
14
- protezione della mucosa gastrica
- omeostasi renale
La via che sfrutta l’enzima PGH sintasi ha due siti catalitici, uno della
15
2. FARMACI ANTINFIAMMATORI
essa di acido salicilico. I chimici tedeschi quindi, alla metà dell’800, tentavano di
preparare l’acido salicilico per via sintetica (Figura 6). Fu Felix Hoffmann, un
che fosse un preparato più stabile dell’acido salicilico e poterlo così utilizzare nei
Aspirina, non si conosceva ancora il meccanismo d’azione. Negli anni ‘70 venne
ciclossigenasi.
Seconda Guerra Mondiale sono stati eseguiti studi preclinici su cavie e ratti, che
hanno permesso lo sviluppo di nuovi farmaci, più selettivi. Questo ha portato alla
(Marnett, 2009).
Tra il 1990 e il 1993 si scoprì che esistono 2 isoforme della ciclossigenasi, COX-1
essere l’unico vero target molecolare dei farmaci antinfiammatori. È nata così
l’ipotesi della COX-2, che presume che l’inibizione della COX-2 sia responsabile
tossicità gastro-intestinale.
18
Figura 7: Strutture dei COXIB. Adattato da (Marnett, 2009)
Questo ha portato allo sviluppo di inibitori selettivi verso la COX-2, che presero
La prima struttura che mostrò una maggiore selettività verso l’isoforma 2 della
19
Figura 8: Struttura chimica del fenilbutazone
sito recettoriale. Furono necessari vari studi di struttura-attività per rivelare che
prostaglandina sintasi.
al sito attivo che si trova al di sopra del gate, dove è presente un residuo di
arginina (Arg-120), che grazie alla sua carica positiva lega le cariche negative
degli acidi carbossilici presenti nelle strutture degli inibitori (es. salicilati,
Nonostante l’alta omologia tra i due enzimi (Figura 10), il sito attivo della COX-
2 è un po’ più ampio. Questo è dovuto alla presenza di una tasca alla base del
canale che porta al sito attivo, che lo rende più accessibile nella COX-2 rispetto
21
A prova di ciò è stato osservato che la mutazione che sostituisce Val-523 con Ile-
(Marnett, 2009).
Un’altra differenza nella tasca degli enzimi COX è l’Arg-513 presente nella
COX-2, mentre nella COX-1 si trova una His-513. Questa diversità nella
posizione 513 contribuisce per una certa parte alla selettività dei diarileterocicli
della COX-1 nella biologia umana rimane da determinare (Katzung, Masters, &
Trevor, 2011).
VANTAGGI E SVANTAGGI
22
Figura 11: COX-1, COX-2 e loro espressione
proinfiammatorie.
gastrica.
patologie tumorali.
23
ottenere la PGH2 (Figura 12) che è il precursore di prostaglandine, prostaciclina e
delle cellule produca principalmente uno o due prostanoidi, utili per la propria
muscolatura liscia e per mantenere pervio il dotto arterioso nei neonati in attesa
di trapianto cardiaco. La PGE2 e la PGF2α sono usate nel parto per indurre il
travaglio. La PGE2 prodotta a livello renale, è importante per l’azione sui piccoli
piastrinico e vasocostrittore.
24
I farmaci antinfiammatori vengono utilizzati in moltissime patologie e il
ad opera dei FANS spesso porta alla scomparsa del dolore per periodi
anche per il trattamento delle sindromi infiammatorie sia acute che croniche. Ma
utili nel trattamento dei disturbi nei quali il dolore è correlato all’intensità del
processo infiammatorio.
livello di rischio dei singoli farmaci. Tuttavia questi dati sono complessi e non
più basso. I COXIB sono associati a ridotto rischio gastrointestinale rispetto alle
maggior parte dei FANS a dosaggi equivalenti. Anche se l’evidenza per una
Per quanto tutti i nuovi farmaci tendano a provocare minore irritazione gastro-
intestinali e sanguinamenti.
l’inibizione delle ciclossigenasi causa una riduzione della produzione della PGE2
stesso. Le strutture più profonde del rene sono quelle più soggette ai danni della
2016).
segnalazioni spontanee di reazioni cutanee importanti, alcune con esito fatale, tra
tali reazioni sembra essere maggiore per valdecoxib rispetto ad altri inibitori
L'insorgenza di questi eventi si verifica nella maggior parte dei casi nelle prime 2
settimane di trattamento.
COX-2 selettivi non sono comunque risultate molto frequenti, mentre per quanto
differiscono dai valori riscontrati per i FANS tradizionali. Anche i pazienti che
antipiretico è simile a quello dei FANS non selettivi, con una riduzione di circa il
27
50% degli effetti avversi gastrointestinali. Alle dosi raccomandate non hanno
abbiano l’effetto di protezione dei tradizionali FANS sul cuore, e siano invece
causa di eventi cardiovascolari trombotici. Tutto ciò meritando una sezione a sé,
28
3. DANNO CARDIOVASCOLARE
Grazie alla scoperta delle due isoforme della ciclossigenasi, COX-1 e COX-2, è
29
L’acido acetilsalicilico (ASA), inibisce in modo irreversibile la COX-1 e la
permane per tutta la vita della piastrina, che è di circa 7 giorni. La prostaciclina
invece può essere sintetizzata de novo dalle cellule endoteliali, perciò l’ASA fa
occlusione del vaso. Tale meccanismo è alla base dell’impiego dell’ASA nella
alcuni dei COXIB sono stati ritirati dal commercio (Miselli, 2013).
Nello specifico il Rofecoxib (Vioxx) è stato ritirato dal commercio nel 2004
(Rui, Kang-Ping, & Gui-Shan, 2015). Il sospetto sugli effetti pro-trombotici dei
COXIB è nato dopo la pubblicazione dei risultati inattesi dello studio VIGOR
in 8076 pazienti con artrite reumatoide. Dallo studio era emersa un’incidenza
significativamente più elevata di infarti nel gruppo trattato con rofecoxib rispetto
reumatoide e rofecoxib era inoltre associato a circa la metà dei seri effetti
30
gastrointestinali causati dal naprossene (Figura 14) (Bombardier, Laine, Reicin,
miocardio.
successivo (Bresalier & al, 2005), che portò al ritiro dal commercio di rofecoxib
È stato eseguito uno studio che, contrariamente dagli studi appena citati, non ha
31
parte di farmaci antinfiammatori tradizionali e i selettivi nell’inibire la COX-2.
400mg di celecoxib, con due dosi giornaliere di 75mg di diclofenac e tre dosi
reumatoide. È da notare che la dose di celecoxib era due o quattro volte più alta
32
Per quanto riguarda gli effetti indesiderati cardiovascolari, nello studio in
CARDIOVASCOLARI
Ci sono forti dati clinici che indicano che gli effetti cardiovascolari si basano su
altrettanto forti che suggeriscono che questo sia dovuto alla riduzione della
che prendevano COXIB si riflettesse nella biosintesi a livello della parete vasale,
l’osservazione clinica è stata poi in accordo con i risultati che hanno dimostrato
33
significative dal placebo. Una possibile risposta può essere data se si analizza
Se si prendono in considerazione gli studi clinici fatti nel caso dei gruppi trattati
stati esclusi gli individui con patologie cardiovascolari. Inoltre in un altro trial
clinico era stato osservato che pazienti con bypass coronarico nei quali veniva
caso, potrebbe anche essere possibile che il lungo ritardo nella manifestazione di
conseguenza della riduzione cronica della biosintesi della PGI2, la quale può
conseguenze trombo-emboliche.
(Ghosh, Wang, Ai, Romeo, & Luyendyk, 2007) hanno recentemente riportato
che l’estere glicerico della PGI2 (PGI2-G) è un agonista del PPARδ. Nelle cellule
34
rilascio dei fattori tissutali, con conseguente aumento della probabilità di
COX-2 sia importante dal punto di vista degli effetti avversi cardiovascolari o
meno. Tutti i FANS e i COXIB, indipendentemente dal fatto che siano selettivi o
sintesi del trombossano (TxA2) nelle piastrine, che potrebbe spegnere gli effetti
Sono disponibili pochi dati clinici che informano se i FANS non selettivi causino
o no effetti avversi cardiovascolari; sono stati fatti studi a lungo termine come
APPROVE, APC e PreSAP (Marnett, 2009) che però non sono stati condotti con
i FANS non selettivi. I migliori dati clinici sono stati generati in studi dove i
valutarne gli effetti gastro-intestinali. Questi studi però erano di breve durata,
Godwin, Halls, Emberson, & Patrono, 2006). Questo aumento è stato confermato
36
Figura 17: incidenza di infarto al miocardio, ictus e morte per cause vascolari nello
studio MEDAL, che confronta diclofenac ed etoricoxib. Adattato da (Marnett, 2009)
vivo una certa selettività verso la COX-2, quasi equivalente a quella del
dal punto di vista della tossicità cardiovascolare. Inoltre è interessante notare che
curioso notare che il naprossene, dai dati relativi alle metanalisi, risulta associato
ad una riduzione del rischio di effetti indesiderati rispetto ai COXIB e agli altri
FANS. Anche se in fin dei conti questa differenza è ancora un po’ incerta, perché
Medical School di Boston ha valutato gli effetti avversi su cuore e rene degli
inibitori della COX-2, con una metanalisi che ha preso in considerazione più di
37
100 trial clinici a cui hanno partecipato in totale circa 116000 soggetti. Lo scopo
dello studio era verificare l’entità degli effetti e valutare se questi fossero
molecole. Dall’analisi fatta è emerso che gli inibitori selettivi della COX-2 non
bisogna ricordare che è stato ritirato dal commercio ormai da tempo, proprio per i
del rofecoxib rispetto alle altre molecole della classe degli antinfiammatori di
nuova generazione. In definitiva gli studi della metanalisi indicano che gli
inibitori della COX-2 non hanno un effetto di classe per quanto riguarda il rischi
quando sono molto selettivi. Ciò farebbe ipotizzare che i meno selettivi siano i
più sicuri per cuore e rene, a discapito però del supposto effetto protettivo dei più
che l’inibizione della COX-2, dalla quale dipende la sintesi della PGI2, rimuova
38
dell’inibizione della COX-2 anche nell’uomo, che è stata oggetto di discussioni e
Per valutare gli effetti degli inibitori COX-2 è stata analizzata la dilatazione
(Patrono, 2016). Due studi indipendenti hanno riportato un aumento nella FMD,
marcato aumento della FMD in pazienti affetti da artrite reumatoide. Gli studi
condotti hanno dimostrato che sia i FANS tradizionali, che i COXIB aumentano
(Aw, Haas, Liew, & Krum, 2005). Questo è stato dimostrato anche per alte dosi
neanche le funzioni renali in pazienti affetti da diabete mellito di tipo 2, per via
39
dello scarso effetto sulla COX-2 renale che permette la produzione dei
Complessivamente i risultati degli studi indicano che tutti gli inibitori della
controllo della pressione sanguigna attraverso sia effetti sistemici che effetti sulla
regimi terapeutici dei due farmaci in termini di grado e durata di inibizione della
COX-2.
40
4. FANS E PREVENZIONE TUMORALE
Il cancro è la malattia più ostica con la quale la medicina abbia mai dovuto
confrontarsi. Le cellule malate sono molto simili a quelle sane, quindi per un
esistente tra cellule per colpire solo quelle malate, senza danneggiare quelle sane.
La ricerca al giorno d’oggi è ottimista grazie alle scoperte fatte negli ultimi
tumori.it/cms/).
efficaci nella poliposi familiare del colon, condizione genetica che predispone al
tumore dell'intestino. Sono inoltre numerosi gli studi che dimostrano l'effetto
protettivo dei comuni antinfiammatori, come l'aspirina, nei confronti di molti tipi
possibile cura.
41
cellule sane hanno una specie di orologio biologico che permette alle cellule di
obbiettivo è riprodursi.
iniziata, nella quale è avvenuta una mutazione a livello del DNA, può restare
silente per molto tempo, detto “periodo di latenza”. Successivamente anche solo
una di queste cellule può subire un’alterazione a livello del proprio DNA e
iniziare a produrre fattori di crescita per i vasi circostanti, che entrano in questo
incontrollata.
crescita.
42
C’è un momento in cui il tumore diventa ancora più pericoloso, ed è quando le
rapporto simbiotico tra loro e che sostengono la crescita del tumore, e in alcuni
43
- l’annullamento dei soppressori della crescita,
- la stimolazione dell’angiogenesi,
metastasi,
growth factor), il fattore di crescita delle cellule endoteliali che si lega a diversi
regolata dal VEGF. E anche nei tumori l’angiogenesi è regolata da questo fattore.
44
Figura 18: azione del VEGF
Il termine “cancro” era stato in origine utilizzato da Galeno per alcuni tipi di
tumore al seno, nei quali erano molto evidenti le vene rigonfie in superficie e la
2012).
45
Tabella 1: nomi comunemente utilizzati per discutere la cancerogenesi chimica.
Adattato da (Hrelia & Cantelli Forti, 2013).
sinonimo di tumore maligno. In realtà con tale termine non si deve identificare
tentano, in parte, di trovare una risposta valida per tutte le forme della malattia.
46
Le terapie ufficiali per la cura dei tumori negli ultimi anni si stanno ampliando.
Alla chirurgia, che rappresenta l'arma più efficace contro la maggior parte dei
tumori non avanzati che colpiscono gli organi, si affiancano da diversi anni la
chirurgico ben riuscito, anche solo una minima rimanenza residua di cellule
CANCRO E INFIAMMAZIONE
di crescita.
Già 2000 anni fa il fisico greco Galeno aveva descritto una stretta similitudine tra
evolvere da lesioni di tipo infiammatorio dalle quali però poteva tuttavia essere
distinto perché i tumori erano più scuri del colore di un’infiammazione e la zona
interessata non risultava essere così calda. Inoltre le vene erano molto più
Negli ultimi 20 anni, sono stati fatti notevoli progressi nella comprensione delle
cancro e nel ruolo che hanno le cellule innate e le cellule immunitarie nel
la progressione e la disseminazione.
48
Nel 2007 il numero di infezioni attribuibile ai tumori è stato stimato essere di 1,9
casi all’anno, oppure il 17,8% del numero totale di tumori. I principali agenti
MJ, 1985).
fornito forti evidenze nel ruolo della risposta infiammatoria nella carcinogenesi.
alti livelli nel microambiente tumorale, e si è pensato giochi un ruolo chiave nella
della PGE2 può aiutare ad identificare strategie terapeutiche nuove e sicure che
cellule immunitarie di migrare dal sangue all’interno dei tessuti. La PGE2 regola
49
anche l’angiogenesi e rafforza l’arrivo delle cellule ematopoietiche al tessuto
Figura 19: via biosintetica che porta alla formazione della PGE2 e sue azioni. Adattato
da (Rui, Kang-Ping, & Gui-Shan, 2015).
La COX-2 era stata inizialmente vista come sovra regolata nei primi stadi di
formazione del cancro del colon-retto. Ma poi si vide essere altamente espressa
anche nei primi stadi di carcinogenesi in quasi tutti gli altri tipi di tumori
50
(Trinchieri, 2012). La sovraespressione della COX-2 è stata osservata nell’80%
dei tumori colon-rettali e nel 40% di adenomi, ma non nella mucosa sana, mentre
fattore di crescita.
In trial clinici è stato osservato che gli inibitori della COX-2 aumentavano
pazienti affetti da cancro colon rettale, che mostravano la COX-2 sovra espressa
51
(Amber, Eagle, Spicak, Racz, & Dite, 2006). Ed è stato interessante notare che
gli inibitori della COX-2 non solo prevenivano la formazione del cancro, ma
(Rothwell, Fowkes, Belch JF, & Warlow, 2011), analizzando i singoli dati
effetti anche molti altri studi avevano mostrato che l’assunzione giornaliera di
polipi. Anche se l’evidenza negli esseri umani che l’aspirina potesse anche
ridurre il rischio di altri tipi di cancro era ancora frammentaria. Rothwell et al.
trattamento. Nei trial nei quali i pazienti avevano assunto aspirina per più di 7
anni, il rischio di morte causa il cancro si era ridotta di circa il 30% nei tumori
solidi e del 60% nei tumori gastrointestinali. Loro sono riusciti a stabilire
attraverso le meta analisi che l’effetto preventivo nei confronti del cancro in
52
pazienti che assumono giornalmente FANS per un periodo di tempo prolungato
Sebbene l’attività antinfiammatoria degli inibitori della COX sia chiara, il loro
effetto preventivo nel cancro potrebbe anche essere dovuto alla loro abilità di
possibilità che parte dell’effetto antitumorale dei FANS sia probabilmente COX-
indipendente.
Bisogna comunque ricordare che questi risultati sono influenzati dalla scoperta
prevenzione dei polipi intestinali, in uno studio che prese il nome di APPROVE
esame 2586 uomini e donne, sopra i 40 anni, i quali avevano subito un intervento
53
chirurgico di rimozione di polipi da non più di dodici settimane. I pazienti sono
trattamento è stato condotto per la durata di tre anni, al termine dei quali è stata
dimostrata una riduzione della ricorrenza della formazione di polipi del 24% in
pazienti trattati con rofecoxib, a differenza di quelli trattati con placebo che non
gruppo trattato e il gruppo placebo nei primi diciotto mesi, ma poi la divergenza
è stata netta fino ai trentasei mesi nei quali la differenza è risultata chiara e
54
Ancora oggi si stanno eseguendo studi che puntano a capire al meglio le vie
che causano l’aspirina e gli altri FANS per non doverci privare del loro effetto
55
5. CONCLUSIONI
future.”
William Wordsworth
vivo su vasta scala, si sono scoperti marcati effetti collaterali cardiovascolari, tali
56
da portare al ritiro dal mercato farmaceutico di alcune molecole particolarmente
gravate da essi.
Ma grazie ai dati raccolti nei diversi studi non è possibile avvalorare l’ipotesi di
farmaci. Per una più corretta valutazione bisogna porre particolare attenzione alla
(Marnett, 2009).
È stato interessante notare che molti dei FANS inibiscono la COX-2 in modo
stessa selettività dei COXIB. In questo modo dimostrano che la selettività verso
2016).
57
Il fatto che non sia ancora stato trovato un farmaco efficace e privo di effetti
collaterali è uno stimolo per la ricerca scientifica, che avrà in futuro ancora molti
una migliore selettività nei confronti dell’enzima COX-2, con al contempo una
58
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61
RINGRAZIAMENTI
desidero ringraziare:
sua costante disponibilità, per i consigli e per l’aiuto che mi ha sempre dato nel
i cugini di Andalo che, come una seconda famiglia, mi sono sempre stati vicini,
mi hanno insegnato tanto nel corso degli anni e mi hanno fatto trascorrere il
periodo di lavoro alla tesi nel modo più sereno e gioioso possibile;
le amiche più care conosciute tra i banchi dell’università, in particolare Alice, per
Gabriella e Paolo che mi hanno accolta nella loro farmacia per un periodo di
percorso di studio, che mi hanno sempre supportata e spronata, e che negli anni
62