DISERTASI

MEKANISME PROTEKSI ORAL CANDIDAL LEUKOPLAKIA

DENGAN TERIPANG EMAS (Stichopus hermanii) MELALUI
MALONDIALDEHIDA, EKSPRESI CD8+, TNF-, IL-17,
-DEFENSIN 2, DAN HIPERPLASIA EPITEL

(Penelitian eksperimental pada tikus Wistar)

SYAMSULINA REVIANTI

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN JENJANG DOKTOR

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SURABAYA
2016

i
 DISERTASI

MEKANISME PROTEKSI ORAL CANDIDAL LEUKOPLAKIA

DENGAN TERIPANG EMAS (Stichopus hermanii) MELALUI
MALONDIALDEHIDA, EKSPRESI CD8+, TNF-, IL-17,
-DEFENSIN 2, DAN HIPERPLASIA EPITEL

(Penelitian eksperimental pada tikus Wistar)

SYAMSULINA REVIANTI

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN JENJANG DOKTOR

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SURABAYA
2016

ii
MEKANISME PROTEKSI ORAL CANDIDAL LEUKOPLAKIA
DENGAN TERIPANG EMAS (Stichopus hermanii) MELALUI
MALONDIALDEHIDA, EKSPRESI CD8+, TNF-, IL-17,
-DEFENSIN 2, DAN HIPERPLASIA EPITEL

(Penelitian eksperimental pada tikus Wistar)

DISERTASI

Untuk memperoleh gelar doktor

dalam program studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor
Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
Telah dipertahankan di hadapan
Panitia Ujian Terbuka
Pada hari : Rabu
Tanggal : 9 Nopember 2016
Pukul : 10.00-12.00 WIB

Oleh :

SYAMSULINA REVIANTI

NIM 011217017332

PROGRAM STUDI ILMU KEDOKTERAN JENJANG DOKTOR

FAKULTAS KEDOKTERAN UNIVERSITAS AIRLANGGA
SURABAYA
2016

iii
 LEMBAR PENGESAHAN

DISERTASI

MEKANISME PROTEKSI ORAL CANDIDAL LEUKOPLAKIA

DENGAN TERIPANG EMAS (Stichopus hermanii) MELALUI
MALONDIALDEHIDA, EKSPRESI CD8+, TNF-, IL-17,
-DEFENSIN 2, DAN HIPERPLASIA EPITEL

(Penelitian eksperimental pada tikus Wistar)

TELAH DISETUJUI

PADA TANGGAL 9 Nopember 2016

Oleh :
Promotor

Prof.Soetjipto,dr.,MS.,Ph.D
NIP : 195002171978031002

Ko-Promotor

Dr. A. Retno Pudji Rahayu,drg.,MKes

NIP. 195911141986032002

iv
 Disertasi ini telah diuji dan dinilai
oleh panitia penguji Ujian Tahap 1 (Tertutup)
pada Tanggal 23 September 2016

Panitia Penguji :

1. Ketua : Prof. Retno Handajani, dr., M.S., Ph.D

2. Anggota :
1. Prof. Soetjipto, dr., M.S., Ph.D
2. Prof. Dr. Aulanniam, drh., DEA
3. Junaidi Khotib, S.Si., M.Kes., Ph.D., Apt.
4. Dr. A. Retno Pudji Rahayu,drg.,MKes
5. Dr. Hari Basuki Notobroto,dr.,M.Kes
6. Dr. Dian Mulawarmanti,drg.,MS

Ditetapkan dengan Surat Keputusan

Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga
Tentang Panitia Penguji Disertasi

Nomor : 329/UN3.1.1/KD/2016
Tanggal : 10 September 2016

v
 UCAPAN TERIMA KASIH

Assalamualaikum Warahmatullahi Wabarakatuh,

Alhamdulillahirabbilalamin, saya ucapkan puji syukur kehadirat Allah

SWT, yang telah melimpahkan rahmat, karunia dan petunjuk-Nya kepada penulis,
sehingga dapat menyelesaikan disertasi ini. Disertasi ini tidak akan selesai tanpa
bantuan dan bimbingan berbagai pihak, sehingga sudah selayaknya penulis
dengan tulus ingin menyampaikan rasa terima kasih yang sedalam-dalamnya.
Disertasi ini dapat diselesaikan tidak lepas dari dorongan, bimbingan,
arahan, saran dan koreksi dari Tim Promotor, oleh karena itu dengan segala
kerendahan hati perkenankanlah saya menghaturkan terima kasih yang tulus serta
penghargaan yang setinggi-tingginya kepada yang terhormat :
Prof. H. Soetjipto, dr., M.S., PhD sebagai Promotor sekaligus Penasehat
akademik, yang dengan penuh pengertian, perhatian, kesabaran serta keikhlasan
telah membimbing, memberikan dukungan, meluangkan waktu untuk berdiskusi
dan memberi masukan pada penelitian saya. Kepada beliau saya ucapkan terima
kasih yang tidak terhingga.
Dr. A Retno Pudji Rahayu, drg., M.Kes sebagai Ko-Promotor yang
dengan penuh perhatian, kesabaran dan keikhlasan telah memberikan arahan,
dukungan, semangat, meluangkan waktu untuk konsultasi, masukan dan saran
pada penelitian saya. Kepada beliau saya ucapkan terima kasih yang tidak
terhingga.
Dengan selesainya disertasi ini, maka saya mengucapkan terimakasih yang
sebesar besarnya kepada:
Prof. Dr. Moh. Nasih, SE., MT., Ak selaku Rektor Universitas Airlangga,
dan Prof. Dr. Fasichul Lisan, Apt., selaku mantan Rektor Universitas Airlangga,
atas kesempatan dan fasilitas pendidikan yang telah diberikan kepada saya untuk
mengikuti dan menyelesaikan gelar Doktor pada Program Studi Ilmu Kedokteran
Jenjang Doktor Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga.
Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, Prof. Dr. Soetojo, dr.,
Sp.U (K)., dan Prof. Dr. Agung Pranoto, dr., M.Kes., Sp.PD, K-EMD, FINASIM,
selaku mantan Dekan Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, atas
kesempatan yang telah diberikan kepada saya untuk mengikuti dan menyelesaikan
pendidikan pada Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Fakultas
Kedokteran Universitas Airlangga.
Prof. Dr. H. Joewono Soeroso, dr., M.Sc., Sp.PD-KR selaku Ketua
Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Fakultas Kedokteran Universitas
Airlangga dan Prof. Dr. Teddy Ontoseno, dr., Sp.A(K)., Sp.JP, FIHA selaku
mantan Ketua Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Fakultas
Kedokteran Universitas Airlangga, yang telah memberikan asuhan akademik
selama masa studi.
Laksamana Muda TNI (Purn) Sudirman, Ir., S.IP., SE., M.AP selaku Rektor
Universitas Hang Tuah, H. Mochamad Jurianto, SE., MM selaku mantan Rektor
Universitas Hang Tuah yang telah memberikan kesempatan kepada saya untuk

vi
mengikuti pendidikan pada Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor
Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga.
Dr. Dian Mulawarmanti, drg., MS selaku Dekan Fakultas Kedokteran Gigi
Universitas Hang Tuah, dan Fanny M Laihad, drg., MM., Sp.BM selaku mantan
Dekan Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Hang Tuah yang telah memberikan
kesempatan dan dukungan kepada saya untuk mengikuti pendidikan pada
Program Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Fakultas Kedokteran Universitas
Airlangga.
Terima kasih yang sebesar besarnya kepada sejawat saya di Departemen
Biologi Oral Fakultas Kedokteran Gigi Universitas Hang Tuah : Dr. Dian
Mulawarmanti., drg., M.S., Dr. Kristanti Parisihni, drg., M.Kes., Dr. Noengki
Prameswari, drg., M.Kes., Endah Wahjuningsih, drg., M.Kes., Rima Parwatisari,
drg., M.Kes., Dwi Andriani, drg., M.Kes., Dian Damayanti, drg., M.Kes., Agni
Febrina, drg., M.Kes, yang telah memberikan semangat, dorongan dan segala
bantuan selama pendidikan ini.
Terima kasih yang tulus saya ucapkan kepada Pembimbing dan Panitia
Penguji mulai dari ujian proposal sampai ujian Disertasi Tahap I: Prof. Soetjipto,
dr., MS., PhD., Dr. A Retno Pudji Rahayu., drg., M.Kes., Prof. Retno Handajani,
dr., M.S., Ph.D., Prof. Dr. Aulanniam, drh., DEA., Junaidi Khotib, S.Si., M.Kes.,
Ph.D., Apt., Dr. Hari Basuki Notobroto, dr., M.Kes., Dr. Dian Mulawarmanti, drg.,
MS atas pencerahan, masukan dan saran serta solusi terbaik kepada saya sehingga
disertasi ini dapat diselesaikan
Ucapan terima kasih juga saya sampaikan kepada staf pengajar di Program
Studi Ilmu Kedokteran Jenjang Doktor Fakultas Kedokteran Universitas
Airlangga, Prof. Dr. Suhartono Taat Putra, dr, MS., Prof. Dr. I Ketut Sudiana, Drs,
MSi., Prof. Dr. M. Zainuddin, Apt., Prof. Dr. Harianto Notopuro, dr., MS., Prof.
Retno Handjajani, dr., MS, Ph.D., Prof. Purnomo Suryohudoyo, dr., Sp.BK.,
Dr.Widodo JP, dr. MPH., Dr. Siti Pariani, dr, MS, MSc, PhD., Dr. Sunaryo, dr.,
MS, MSc., Dr. Florentina Sustini, dr, MS., Toetik Koesbardiati, Dra. PhD., Dr.
Gondo Mastutik, drh., MKes., Prof. Dr. Harjanto J.M., dr., AIFM., Prof. Dr. Yoes
Prijatna Dachlan, dr., MSc., SpPar-K., Prof. Dr. Fedik Abdul Rantam, drh, M.S.,
Prof Dr. Rer.nat H Moch. Yuwono, M.S., yang telah memberikan ilmu
pengetahuan dasar dan terapan yang sangat berharga dan bermanfaat membantu
saya dalam menyusun disertasi.
Komite Kelaikan Etik Penelitian Kesehatan Fakultas Kedokteran Gigi
Universitas Airlangga, atas masukan yang telah diberikan untuk terlaksananya
penelitian dengan baik dan lancar.
Bapak Wibi Riawan, SSi di Laboratorium Biokimia Biomolekuler
Fakultas Kedokteran Universitas Brawijaya, atas bantuan dan waktu yang telah
diberikan kepada saya dalam menyelesaikan penelitian disertasi ini.
Bapak Heri Soemantoro dan rekan-rekan di Laboratorium Ilmu Biokimia
Unit Hewan Coba Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga, atas bantuan dan
waktu yang telah diberikan kepada saya dalam menyelesaikan penelitian disertasi
ini.
Pak Bari dan rekan-rekan di Laboratorium Patologi Anatomi gedung
diagnostic centre (GDC) RSUD Dr Soetomo Surabaya, atas seluruh bantuan dan
waktu yang telah diberikan kepada saya dalam menyelesaikan penelitian disertasi
ini.

vii
 Terimakasih kepada Dr. Sutopo, drg, MSc, mbak Adhri, bu Asmunah,
mbak Fitri, dan semua staf di Program Studi Ilmu Kedokteran jenjang doktor
Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga atas bantuannya selama saya
menempuh pendidikan program doktor ini.
Kepada seluruh teman seperjuangan di Program Doktor Program Studi S3
Ilmu Kedokteran Fakultas Kedokteran Universitas Airlangga angkatan 2012,
Widyastuti, Rini Riyanti, Herniyanti, Astrid, Budi Handayani, Febtarini, Sonny
Subiyantoro, Enny Suswanti, Erwin Astha Triyono, Dhelya Widasmara, Abdul
Rochim, Sukanto, Hairrudin, Noengki Prameswari, Arif Wahyono, Arya
Brahmanta, Fanny M Laihad, terima kasih telah menjadi sahabat dalam suka dan
duka, penyemangat dalam mencapai berbagai hal selama masa studi. Ucapan
terima kasih yang tulus saya ungkapkan atas persahabatan, keakraban dan
kekompakan yang telah terjalin selama ini, sukses selalu untuk kita semua.
Kepada seluruh guru dan dosen saya yang tidak dapat saya sebutkan satu-
persatu, yang telah memberi bekal ilmu dan wawasan pengetahuan kepada saya.
Hal yang terutama, pada kesempatan ini, saya sampaikan rasa hormat dan
kasih sayang serta terima kasih yang terdalam dari lubuk hati saya kepada orang
tua saya Bapak H. Achmad Sjukur (Alm) dan Ibu Hj. Maria Oelfah atas segala
doa, motivasi, cinta kasih, didikan dan teladan yang telah diberikan pada saya,
untuk bapak-ibu tercintalah penghargaan tertinggi atas pencapaian pendidikan ini
saya persembahkan. Mertua saya Bapak Letnan Kolonel (Purn) Soebroto dan Ibu
Wiwit Sulistyowati (Alm) yang telah mendoakan, membimbing dan mendampingi
dengan penuh kasih sayang. Terima kasih yang tak terhingga atas dukungannya
untuk mencapai hal terbaik dalam kehidupan saya.
Kepada suami saya tercinta, Hamdhany, ST., terima kasih atas cinta, doa,
dukungan, pengertian dan kesabaran sehingga pendidikan ini bisa terselesaikan.
Terima kasih untuk buah hatiku tersayang, Asylla Nisrina Revani, Aqilla Naila
Listyani dan Azka Inara Rafanda atas cinta, doa, dukungan, dan pengertian
sehingga pendidikan ini bisa terselesaikan. Untuk kakak-kakak, adik-adik, para
keponakan tercinta terima kasih atas doa dan segala dukungannya.
Terima kasih saya sampaikan kepada semua pihak yang tidak dapat saya
sebutkan satu persatu, yang telah memberi motivasi, dan mendukung membantu
hingga disertasi ini dapat disusun.
Semoga hasil penelitian ini bermanfaat bagi saya, bagi kemajuan ilmu
pengetahuan kedokteran gigi untuk pelayanan masyarakat. Semoga Allah SWT
melimpahkan berkat dan rahmat-Nya kepada semua pihak yang telah membantu
penyelesaian disertasi ini. Aamiin YRA.

Wassalamualaikum Warahmatullahi Wabarakatuh.

viii
 RINGKASAN

MEKANISME PROTEKSI ORAL CANDIDAL LEUKOPLAKIA

DENGAN TERIPANG EMAS (Stichopus hermanii) MELALUI
MALONDIALDEHIDA, EKSPRESI CD8+, TNF-, IL-17, -
DEFENSIN 2, DAN HIPERPLASIA EPITEL

Penelitian Eksperimental Pada Tikus Wistar

Syamsulina Revianti

Oral candidiasis memiliki beberapa klasifikasi, yang salah satunya adalah

chronic hiperplastic candidiasis (oral candidal leukoplakia). Salah satu faktor
predisposisi yang berperan dalam patogenesis candidal leukoplakia adalah
kebiasaan merokok. Berdasarkan hasil penelitian menunjukkan bahwa pada
perokok terdapat peningkatan jumlah koloni Candida albicans (C. albicans)
dalam rongga mulut hingga terjadinya hiperplasia bahkan displasia epitel. Oral
candidal leukoplakia terutama terjadi pada perokok berat (heavy smoker) yang
dapat berkembang menjadi keganasan yaitu karsinoma sel skuamosa. Tindakan
pencegahan oral candidal leukoplakia yang paling penting adalah menghindari
gangguan keseimbangan flora normal dan gangguan respon imun host. Selain itu,
upaya pencegahan perubahan kearah keganasan merupakan langkah yang paling
penting karena lebih baik mencegah daripada mengobati, sehingga perlu inovasi
sebagai upaya untuk mendapatkan bahan baru yang potensial sebagai profilaksis.
Pada beberapa dekade terakhir, telah dikembangkan beberapa bahan alami
yang memiliki potensi medis yang berasal dari biota laut, salah satunya adalah
teripang emas. Teripang emas (Stichopus hermanii) telah diketahui mengandung
beberapa nutrisi penting antara lain protein yang kaya akan asam amino glycine,
glutamic acid dan arginin, asam lemak esensial, vitamin B2 (riboflavin), vitamin
B3 (niacin), triterpene glycosides (saponin), phenol, tanin, dan flavonoid. Asam
amino dapat berkhasiat sebagai imunomodulator, triterpen glikosida berkhasiat
sebagai antijamur dan antikanker, sedangkan polifenol dan flavonoid berkhasiat
sebagai antioksidan. Adanya informasi ilmiah mengenai potensi imunomodulator
Stichopus hermanii merupakan suatu temuan yang berharga sebagai inovasi baru
pemanfaatan sumber hayati laut dalam bidang kesehatan khususnya di bidang
kedokteran gigi.
Penelitian ini merupakan penelitian eksperimental laboratoris dengan
rancangan Randomized Control Group Post Test Only Design. Sebanyak 27 ekor
tikus Wistar jantan berumur 3 bulan dengan berat badan 150-200 gram
dikelompokkan secara random menjadi 3 kelompok masing-masing terdiri dari 9
ekor tikus. Kelompok K1 yaitu kelompok tikus normal, K2 yaitu kelompok tikus
yang diinduksi C. albicans dan terpapar asap rokok, K3 yaitu kelompok tikus
yang diinduksi C. albicans, terpapar asap rokok dan diberi Stichopus hermanii 90

ix
mg/kgBB. Induksi C. albicans dilakukan dengan cara mengaplikasikan suspensi
C. albicans 3x108 CFU/mL sebanyak 0,1 mL ke dalam rongga mulut dengan cara
spray dan diratakan menggunakan cotton bud pada permukaan dorsum lidah
sebanyak 3 kali seminggu selama 2 minggu. Paparan asap rokok menggunakan
rokok kretek non filter merek tertentu sebanyak 3 batang rokok perhari per tikus
dengan menggunakan alat smoking pump (1 batang rokok habis dalam 7,5 menit)
dilakukan selama 12 minggu. Pemberian Stichopus hermanii dengan dosis 90
mg/kgBB yang dilarutkan dalam CMC-Na 0,2% diberikan 1 kali sehari secara per
sonde selama 12 minggu. Pada hari terakhir perlakuan seluruh tikus dianestesi
dengan menyuntikkan ketamine 300 mg/kgBB dan diazepam 30mg/kgBB secara
intra peritoneal, kemudian dilakukan pengambilan saliva untuk mengukur kadar
malodialdehida (MDA) dan pengambilan jaringan lidah guna pemeriksaan
histologi hiperplasia dan displasia epitel lidah, serta pemeriksaan imunohistokimia
untuk ekspresi TNF-, CD8+, IL-17, BD-2, dan kolonisasi C. albicans.
Berdasarkan hasil penelitian ini didapatkan bahwa Stichopus hermanii dapat
menurunkan kadar MDA saliva, ekspresi TNF- pada sel makrofag, kolonisasi C.
albicans pada epitel lidah, hiperplasia dan displasia epitel lidah, serta mampu
meningkatkan ekspresi CD8+ pada sel limfosit, IL-17 pada sel limfosit, dan BD-2
pada sel epitel lidah tikus Wistar.
Temuan baru pada penelitian adalah mengungkap dua mekanisme yaitu
mekanisme terjadinya oral candidal leukoplakia akibat paparan asap rokok dan
mekanisme Stichopus hermanii dalam mencegah tejadinya oral candidal
leukoplakia.
Mekanisme terjadinya oral candidal leukoplakia akibat paparan asap rokok
melalui dua jalur yaitu : 1. Induksi C. albicans dan paparan asap rokok
menyebabkan terjadinya peningkatan ekspresi TNF-, meningkatkan ekspresi IL-
17, kemudian meningkatkan kolonisasi C. albicans, sehingga menyebabkan
terjadinya oral candidal leukoplakia; 2. Induksi C. albicans dan paparan asap
rokok menyebabkan terjadinya peningkatan kadar MDA, meningkatkan kolonisasi
C. albicans, sehingga menyebabkan terjadinya oral candidal leukoplakia.
Mekanisme Stichopus hermanii dalam mencegah terjadinya oral candidal
leukoplakia melalui empat jalur yaitu : 1. Stichopus hermanii menyebabkan
penurunan ekspresi TNF-, meningkatkan ekspresi IL-17, menurunkan kolonisasi
C. albicans sehingga menghambat terjadinya oral candidal leukoplakia; 2.
Stichopus hermanii menyebabkan peningkatan ekspresi IL-17, menurunkan
kolonisasi C. albicans sehingga menghambat terjadinya oral candidal
leukoplakia; 3. Stichopus hermanii menyebabkan penurunan kadar MDA,
menurunkan kolonisasi C. albicans sehingga menghambat terjadinya oral
candidal leukoplakia; 4. Stichopus hermanii menyebabkan penurunan kolonisasi
C. albicans sehingga menghambat terjadinya oral candidal leukoplakia.
Hasil penelitian ini diharapkan dapat digunakan sebagai dasar pemikiran
dalam melakukan tindakan pencegahan terjadinya oral candidal leukoplakia
terutama sebagai akibat dari kebiasaan merokok, serta dapat meningkatkan
potensi Stichopus hermanii sebagai sumber daya laut dalam bidang kesehatan
khususnya di bidang kedokteran gigi. Pada penelitian ini Stichopus hermanii yang
digunakan berupa serbuk sehingga efek yang ditimbulkan adalah efek gabungan
dari berbagai bahan aktif yang terkandung di dalamnya, serta kandungan

x
Stichopus hermanii belum diuji kuantitatif secara keseluruhan karena belum
tersedianya larutan standar yang dibutuhkan.

SUMMARY

ORAL CANDIDAL LEUKOPLAKIA PROTECTION

MECHANISM BY GOLD SEA CUCUMBER (Stichopus
hermanii) THROUGH MALONDIALDEHYDE, EXPRESSION
OF CD8+, TNF-, IL-17, -DEFENSIN 2, AND EPITHEIAL
HYPERPLASIA

Experimental Research Study on Wistar Rat

Syamsulina Revianti

Chronic hiperplastic candidiasis (oral candidal leukoplakia) is one of oral

candidiasis classifications. One of the predisposing factors that plays a role in the
pathogenesis of oral candidal leukoplakia is smoking habit. Prior research showed
that the number of C. albicans increased in the oral cavity of smokers as well as
the occurrence of hyperplasia characterized by hyperkeratinization and epithelial
dysplasia. Oral candidal leukoplakia mostly occur in heavy smokers which could
develop into malignancies such as oral squamous cell carcinoma. The most
important precautions of oral candidal leukoplakia is to avoid disruption of
normal flora balance and impaired host immune response. In addition, efforts to
prevent changes towards malignancy is an important step, because it is better to
prevent than to cure. New innovations is needed as an effort to get prophylactic
new agents.
Recently, some natural agents of marine biota, including gold sea cucumber,
have been developed their medical potency. Gold sea cucumbers such as
Stichopus hermanii have been found to contain some essential nutrients include
amino acids glycine, glutamic acid and arginine, essential fatty acids, vitamin B2
(ribovlavin), vitamin B3 (niacin), triterpene glycosides (saponins), phenol,
tannins, and flavonoids. Amino acids can be efficacious as an immunomodulator,
triterpene glycosides useful as antifungal and anticancer, while polyphenols and
flavonoids efficacious as an antioxidant. The existence of scientific information
about the potential immunomodulatory of Stichopus hermanii will provide a
valuable findings as new innovations of marine biota resources utilization in the
field of dentistry.
This research was a laboratory experimental with Randomized Post Test
Only Control Group Design. A total of 27 male Wistar rats aged 3 months with
body weight of 150-200 grams were randomly divided into 3 groups, each
consisted of 9 rats. The K1 group was group of normal rats, K2 group was C.
albicans induced and smoke-exposed rats, K3 group was C. albicans induced,
smoke-exposed rats and given Stichopus hermanii 90 mg/kgBW orally. The rats
were orally inoculated three times in a week with 0.1mL of saline suspension
containing 3.108 CFU/mL of C. albicans, applied to the oral cavity of Wistar rats

xi
by spraying then swabing using a cotton bud on the dorsum tongue surface of
Wistar rats during two weeks. While smoking condition were performed by
exposure to cigarette smoke non-filter cigarettes using a particular brand of
cigarettes as much as 3 per day per rat by using a smoking pump machine (1
cigarette /7.5 minutes) and conducted over 12 weeks. Stichopus hermanii were
given orally at the dose of 90 mg/kgBW dissolved by 0.2% CMC-Na and 1 times
daily for 12 weeks. On the last day of treatment, all rats were sacrificed, saliva
sample were collected for MDA concentration and tongue were biopsied for
histology and immunohistochemical examination (the expression of CD8+, IL-17,
BD-2 and C. albicans colonitation).
Results showed that Stichopus hermanii could reduce the level of salivary
MDA, TNF- expression in macrophages, C. albicans colonization in the
epithelium of the tongue, the tongue epithelial hyperplasia and dysplasia. It could
increased the expression of CD8+ lymphocytes, IL-17 lymphocytes, and BD-2 in
the epithelial cells of the tongue in the Wistar rats.
The new findings on this research is to reveal the mechanism of oral
candidal leukoplakia due to cigarette smoke exposure and mechanism of
Stichopus hermanii to prevent the occurrence of oral candidal leukoplakia.
The mechanism of oral candidal leukoplakia due to cigarette smoke
exposure through two pathways. First, induction of C. albicans and cigarette
smoke exposure led to increased TNF- expression, increased IL-17 expression,
increased C. albicans colonization, and enhanced oral candidal leukoplakia;
Second, induction of C. albicans and cigarette smoke exposure led to increased
MDA concentration, increased C. albicans colonization, and enhanced oral
candidal leukoplakia.
It also revealed that Stichopus hermanii was able to prevent the occurrence
of oral candidal leukoplakia through four pathways. First, Stichopus hermanii led
to the decreased TNF- expression, increased IL-17 expression, decreased the
colonization of C. albicans, and reduced oral candidal leukoplakia. Second,
Stichopus hermanii led to increased IL-17 expression, decreased the C. albicans
colonization, and reduced oral candidal leukoplakia. Third, Stichopus hermanii
led to decreased MDA concentration, decreased the C. albicans colonization, and
reduced oral candidal leukoplakia. Fourth, Stichopus hermanii led to decreased C.
albicans colonization and reduced oral candidal leukoplakia.
These research findings expected could be consider to be the rationale for
the prevention of oral candidal leukoplakia as a result of smoking, and could
develop the potency Stichopus hermanii as natural marine source in the health
sector especially in dentistry field. In this study, Stichopus hermanii was used in
the form of powder, so the effect on mechanism was not specific but possibly the
combination of various bioactive components. The content of Stichopus hermanii
has not been tested quantitatively overall due to the unavailability of the required
standard solutions.

xii
 ABSTRAK

MEKANISME PROTEKSI ORAL CANDIDAL LEUKOPLAKIA

DENGAN TERIPANG EMAS (Stichopus hermanii) MELALUI
MALONDIALDEHIDA, EKSPRESI CD8+, TNF-, IL-17,
-DEFENSIN 2, DAN HIPERPLASIA EPITEL

Penelitian Eksperimental Pada Tikus Wistar

Syamsulina Revianti

Latar Belakang: Kandidiasis Hiperplastik Kronis (oral candidal leukoplakia)

adalah salah satu tipe dari kandidosis mulut yang ditandai dengan adanya bercak
warna putih pada komisura mukosa mulut. Salah satu faktor predisposisi yang
berperan dalam patogenesis oral candidal leukoplakia adalah kebiasaan merokok
yang dapat berkembang menjadi karsinoma sel skuamosa yang merupakan salah
satu dari kanker rongga mulut yang paling sering. Stichopus hermanii
mengandung senyawa yang berkhasiat sebagai antfungal, antioksidan,
imunomodulator, dan antiproliferatif.
Tujuan: Tujuan penelitian ini adalah untuk mengetahui mekanisme Stichopus
hermanii dalam mencegah oral candidal leukoplakia.
Bahan dan Metode: Dua puluh tujuh ekor tikus Wistar jantan dibagi menjadi 3
kelompok. Kelompok K1 yaitu kelompok tikus normal, K2 yaitu kelompok tikus
yang diinduksi C. albicans dan terpapar asap rokok, K3 yaitu kelompok tikus
yang diinduksi C. albicans, terpapar asap rokok dan diberi Stichopus hermanii 90
mg/kgBB. Induksi C. albicans dilakukan dengan cara mengaplikasikan suspensi
C. albicans pada permukaan dorsum lidah 3 kali seminggu selama 2 minggu.
Paparan asap rokok menggunakan alat smoking pump selama 12 minggu.
Stichopus hermanii dengan dosis 90 mg/kgBB diberikan 1 kali sehari secara per
sonde selama 12 minggu. Pada hari terakhir perlakuan seluruh tikus dianestesi
kemudian dilakukan pengambilan saliva untuk pemeriksaan kadar MDA dan
pengambilan jaringan lidah guna pemeriksaan histologi dan imunohistokimia.
Hasil: Stichopus hermanii mampu menghambat peningkatan konsentrasi MDA,
ekspresi TNF-, hiperplasia dan displasia epitel, serta meningkatkan ekspresi IL-
17, BD-2 dan CD8+ (p <0,05) .
Kesimpulan: Stichopus hermanii mampu mencegah terjadinya oral candidal
leukoplakia.

Kata kunci: Stichopus hermanii, C. albicans, asap rokok, candidal leukoplakia.

xiii
 ABSTRACT

ORAL CANDIDAL LEUKOPLAKIA PROTECTION

MECHANISM BY GOLD SEA CUCUMBER (Stichopus
hermanii) THROUGH MALONDIALDEHYDE, EXPRESSION
OF CD8+, TNF-, IL-17, -DEFENSIN 2 , AND EPITHEIAL
HYPERPLASIA

Experimental Research Study on Wistar Rat

Background : Chronic hyperplastic candidiasis (oral candidal leukoplakia) is a

variant of oral candidosis that typically presents as a white patch on the
commissures of the oral mucosa. The major etiologic agent of the disease is C.
albicans predominantly, although other systemic factors such as smoking habits.
The untreated lesions are potential to turn into dysplasia and develop to be oral
carcinomas. Stichopus hermanii contains antfungal, antioxidant,
immunomodulator, and antiproliferative agents.
Objective : The aim of this study was to examine the oral candidal leukoplakia
protection mechanisms by Stichopus hermanii.
Materials and Methods: A total of 27 male Wistar rats divided into 3 groups. The
K1 group was group of normal rats, K2 group was C. albicans induced and
smoke-exposed rats, K3 group was C. albicans induced, smoke-exposed rats and
given Stichopus hermanii 90 mg/kgBW. The rats were orally inoculated three
times in a week with 0.1mL of saline suspension containing 3.10 8 CFU/mL of C.
albicans during two weeks. While smoking condition were performed by cigarette
smoke exposure using a smoking pump machine over 12 weeks. Stichopus
hermanii were given once times daily at the dose of 90 mg/kgBW orally for 12
weeks. On the last day of treatment, all rats were sacrificed, saliva sample were
collected for MDA concentration and tongue were biopsied for histology and
immunohistochemical examination (the expression of CD8+, IL-17, BD-2 and C.
albicans colonitation).
Result : Results showed that Stichopus hermanii could reduce the level of
salivary MDA, TNF- expression in macrophages, C. albicans colonization in the
epithelium of the tongue, the tongue epithelial hyperplasia and dysplasia. It could
increased the expression of CD8+ lymphocytes, IL-17 on lymphocytes, and BD-2
in the epithelial cells of the tongue in the Wistar rats (p<0.05).
Conclusion: Stichopus hermanii could protect oral candidal leukoplakia.

Keywords: Stichopus hermanii, C. albicans, smoke, candidal leukoplakia

xiv
 DAFTAR ISI

Halaman

Sampul Depan i
Sampul Dalam ii
Prasyarat Gelar iii
Lembar Pengesahan iv
Ucapan Terima Kasih vi
Ringkasan ix
Summary xi
Abstrak xiii
Abstract xiv
Daftar Isi xv
Daftar Tabel xx
Daftar Gambar xxii
Daftar Lampiran xxiv
Daftar Singkatan xxv
BAB 1. PENDAHULUAN 1
1.1 Latar Belakang dan Permasalahan 1
1.2 Rumusan Masalah 7
1.3 Tujuan Penelitian 8
1.3.1 Tujuan Umum 8
1.3.2 Tujuan Khusus 8
1.4 Manfaat Penelitian 9
1.4.1 Manfaat Teoritis 9
1.4.2 Manfaat Praktis 9
BAB 2.TINJAUAN PUSTAKA 10
2.1 Candida albicans(C. albicans) 10
2.1.1 Taksonomi C. albicans 10
2.1.2 Struktur C. albicans 10
2.1.3 Morfologi dan Reproduksi C. albicans 12
2.1.4 Sifat C. albicans 15
2.2 Oral Candidiasis 17
2.2.1 Definisi 17
2.2.2 Etiologi dan Faktor Predisposisi 18
2.2.2.1 Etiologi 18
2.2.2.2 Faktor Predisposisi 19
2.2.3 Klasifikasi dan Gambaran Klinis 19
2.2.3.1 Kandidiasis Peudomembran Akut (Thrush) 20
2.2.3.2 Kandidiasis Atropik Akut (Antibiotic Sore Mouth) 20
2.2.3.3 Kandidiasis Atropik Kronis (Denture Stomatitis) 21
2.2.3.4 Kandidiasis Hiperplastik Kronis (Candidal
leukoplakia) 21
2.2.4 Respon Imun Pada Oral Candidiasis 22
2.2.5 Penatalaksanaan 28

xv
2.3 Oral Candidal Leukoplakia 28
2.3.1 Gambaran klinis 28
2.3.2 Diagnosis 29
2.3.3 Gambaran Histopatologi 29
2.3.4 Hubungan Merokok dan Candidal leukoplakia 31
2.4 Rokok 31
2.4.1 Definisi Rokok 31
2.4.2 Bahan Baku 32
2.4.3 Prevalesi di Indonesia 32
2.4.4 Klasifikasi Perokok 34
2.4.5 Jenis Rokok 35
2.4.6 Kandungan Rokok 36
2.4.7 Pengaruh Rokok Terhadap Imunitas Rongga Mulut 40
2.4.8 Hubungan Antara Merokok dan Oral Candidiasis 42
2.5 Radikal Bebas, Oksidan Dan Antiokidan 43
2.5.1 Oksidan dan Radikal Bebas 43
2.5.2 Reactive Oxygen Species (ROS) 45
2.5.3 Reactive Nitrogen Species (RNS) 46
2.5.4 Dampak Oksidan Terhadap Tubuh 48
2.5.5 Antioksidan 51
2.6 Stress Oksidatif 55
2.7 MDA (Malondialdehyde) 55
2.8 Toll Like Receptor (TLR) 57
2.9 Makrofag 60
2.10 Limfosit 61
2.11 TNF- (Tumor Necroting Factor ) 67
2.12 IL-17 (Interleukin-17) 70
2.13 defensin 2 (BD-2) 71
2.14 Epitel mukosa 73
2.15 Displasia 76
2.16 Teripang 80
2.16.1 Anatomi 80
2.16.2 Habitat 81
2.16.3 Jenis 82
2.16.4 Manfaat 83
2.16.5 Kandungan 83
2.16.6 Produksi dan Perdagangan 88
2.16.7 Teripang Emas (Stichopus hermanii) 90
2.16.7.1 Anatomi 90
2.16.7.2 Taksonomi 91
2.16.7.3 Kandungan 91
2.16.7.4 Potensi Medik Anti Jamur 100
2.16.7.5 Potensi Medik Antioksidan 101
2.16.7.6 Potensi Medik Antiinflamasi 102
2.16.7.7 Potensi Medik Imunomodulator 102
2.16.7.8 Potensi Medik Antiproliferasi 103
2.16.8 Toksisitas 103

xvi
 2.16.9 Karakteristik serbuk teripang emas (Stichopus hermanii) 104
BAB 3. KERANGKA KONSEPTUAL DAN HIPOTESIS PENELITIAN 112
3.1 Kerangka Konseptual 112
3.2 Penjelasan Kerangka Konseptual 113
3.3 Hipotesis Penelitian 115
BAB 4. METODOLOGI PENELITIAN 116
4.1 Jenis Penelitian dan Rancangan Penelitian 116
4.1.1 Jeniis Penelitian 116
4.1.2 Rancangan Penelitian 116
4.2 Unit Eksperimen, Replikasi dan Randomisasi 117
4.2.1 Unit eksperimen 117
4.2.2 Replikasi 118
4.2.3 Randomisasi 118
4.3 Variabel Penelitian 119
4.3.1 Klasifikasi variabel penelitian 119
4.3.2 Definisi operasional variabel 119
4.4 Instrumen dan Bahan Penelitian 122
4.4.1 Instrumen penelitian 122
4.4.2 Bahan penelitian 123
4.5 Lokasi Penelitian dan Waktu Penelitian 124
4.5.1 Lokasi penelitian 124
4.5.2 Waktu penelitian 125
4.6 Prosedur Pengambilan dan Pengumpulan Data 125
4.6.1 Pembagian kelompok 125
4.6.2 Pembuatan serbuk teripang emas (Stichopus hermanii) 126
4.6.3 Cara pemberian serbuk teripang emas (Stichopus hermanii) 126
4.6.4 Pembuatan suspensi C. albicans 127
4.6.5 Inokulasi C. albicans 127
4.6.6 Paparan asap rokok kronis 128
4.6.7 Prosedur pengambilan sampel 129
4.6.8 Prosedur pemeriksaan kadar MDA 130
4.6.9 Prosedur pemeriksaan histopatologi 130
4.6.10 Prosedur pemeriksaan hiperplasia dan displasia epitel 131
4.6.11 Karakteristik model oral candidal leukoplakia pada hewan coba 133
4.6.12 Prosedur pemeriksaan imunohistokimia 134
4.7 Cara Analisis Data 136
4.8 Etik Penelitian 139
BAB 5. HASIL PENELITIAN 140
5.1 Deskripsi Data Hasil Penelitian 140
5.2 Uji Normalitas 141
5.3 Uji Homogenitas 142
5.4 Uji Beda Variabel Antar Kelompok Penelitian 143
5.4.1 Hasil Pemeriksaan Kadar MDA 143
5.4.2 Hasil Pemeriksaan Ekspresi TNF- 145
5.4.3 Hasil pemeriksaan immunohistokimia ekspresi CD8+ 147
5.4.4 Hasil pemeriksaan immunohistokimia ekspresi IL-17 149
5.4.5 Hasil pemeriksaan immunohistokimia ekspresi BD-2 151
5.4.6 Hasil pemeriksaan kolonisasi C. albicans secara

xvii
 immunohistokimia 153
5.4.7 Hasil pemeriksaan histopatologi hiperplasia epitel 155
5.4.8 Hasil pemeriksaan histopatologi displasia epitel 157
5.4.9 Analisis jalur hubungan kasualitas antar variabel yang
diteliti 159
5.4.9.1 Analisis jalur hubungan kasualitas antar variabel
paparan asap rokok dan induksi C. albicans dengan
Oral Candidal Leukoplakia 159
5.4.9.2 Analisis jalur hubungan kasualitas antar variabel
pemberian teripang emas (Stichopus hermanii)
dengan Oral Candidal Leukoplakia 164
BAB 6. PEMBAHASAN 170
6.1 Pengaruh induksi C. albicans dan paparan asap rokok terhadap
kadar MDA saliva 170
6.2 Pengaruh induksi C. albicans dan paparan asap rokok terhadap
ekspresi TNF- 173
6.3 Pengaruh induksi C. albicans dan paparan asap rokok terhadap
ekspresi CD8+ 179
6.4 Pengaruh induksi C. albicans dan paparan asap rokok terhadap
ekspresi IL-17 181
6.5 Pengaruh induksi C. albicans dan paparan asap rokok terhadap
ekspresi BD-2 183
6.6 Pengaruh induksi C. albicans dan paparan asap rokok terhadap
jumlah kolonisasi C. albicans 187
6.7 Pengaruh induksi C. albicans dan paparan asap rokok terhadap
hiperplasia epitel 191
6.8 Pengaruh induksi C. albicans dan paparan asap rokok terhadap
displasia epitel 194
6.9 Mekanisme teripang emas (Stichopus hermanii) dalam menurunkan
kadar MDA saliva sebagai upaya proteksi terhadap oral candidal
leukoplakia 197
6.10 Mekanisme teripang emas (Stichopus hermanii) dalam menurunkan
ekspresi TNF- sebagai upaya proteksi terhadap oral candidal
leukoplakia 202
6.11 Mekanisme teripang emas (Stichopus hermanii) dalam
meningkatkan ekspresi CD8+ sebagai upaya proteksi terhadap oral
candidal leukoplakia 204
6.12 Mekanisme teripang emas (Stichopus hermanii) dalam
meningkatkan ekspresi IL-17 sebagai upaya proteksi terhadap oral
candidal leukoplakia 206
6.13 Pemberian serbuk teripang emas (Stichopus hermanii) terhadap
ekspresi BD-2 sebagai upaya proteksi terhadap oral candidal
leukoplakia 208
6.14 Mekanisme teripang emas (Stichopus hermanii) dalam menurunkan
kolonisasi C. albicans sebagai upaya proteksi terhadap oral
candidal leukoplakia 209
6.15 Pemberian serbuk teripang emas (Stichopus hermanii) terhadap
hiperplasi epitel sebagai upaya proteksi terhadap oral candidal

xviii
 leukoplakia 211
6.16 Mekanisme teripang emas (Stichopus hermanii) dalam menurunkan
displasia epitel sebagai upaya proteksi terhadap oral candidal
leukoplakia 212
6.17 Temuan baru 213
6.18 Keterbatasan penelitian 215
BAB 7. PENUTUP 216
7.1 Simpulan 216
7.2 Saran 217
Daftar Pustaka 218
Lampiran 241

xix
 DAFTAR TABEL

Halaman
Tabel 2.1 Macam spesies kandida dalam rongga mulut ...... 18

Tabel 2.2 Faktor predisposisi oral candidiasis.. 19
.
Proporsi penduduk umur > 10 tahun menurut kebiasaan merokok 33
di berbagai Propinsi di Indonesia....
4 Kandungan asap rokok.... 38
Kadar tar dan nikotin pada beberapa rokok sigaret...... 39
Klasifikasi defensin... 72
Jenis-jenis teripang di Indonesia ...... 82
Kandungan senyawa organik teripang emas (Stichopus hermanii)
.. 94
Kandungan senyawa anrganik teripang emas (Stichopus hermanii)
... 95
Tabel 2.10 Hasil identifikasi golongan senyawa metabolit sekunder ekstrak
metanol teripang S. Hermanii.. 95
Deskripsi data variabel pemeriksaan kadar MDA saliva, ekspresi
TNF- pada sel makrofag, IL-17 pada sel limfosit, BD-2 pada sel
epitel mukosa lidah, CD8+ pada sel limfosit, kolonisasi C.
albicans pada epitel lidah, hiperplasia dan displasia epitel lidah
pada tikus Wistar.. 141
Hasil uji normalitas (Shapiro-Wilk test) pemeriksaan kadar MDA
saliva, ekspresi TNF- pada sel makrofag, CD8+ pada sel limfosit
IL-17 pada sel limfosit, BD-2 pada sel epitel mukosa lidah, ,
kolonisasi C. albicans pada epitel lidah, hiperplasia dan displasia
epitel lidah pada tikus Wistar... 142
Hasil uji homogenitas (Levene test) pemeriksaan kadar MDA
saliva, ekspresi TNF- pada sel makrofag, CD8+ pada sel limfosit
IL-17 pada sel limfosit, BD-2 pada sel epitel mukosa lidah, ,
kolonisasi C. albicans pada epitel lidah, hiperplasia dan displasia
epitel lidah pada tikus Wistar... 143
Deskripsi rerata, simpang baku (SD), dan uji beda antar kelompok kadar
MDA saliva (M/mL) ... 144
Deskripsi rerata, simpang baku (SD), dan uji beda antar kelompok
ekspresi TNF- pada sel makrofag (per lapang pandang) 146
Deskripsi rerata, simpang baku (SD), dan uji beda antar kelompok
ekspresi CD8+ pada sel limfosit (per lapang pandang) 148
Deskripsi rerata, simpang baku (SD), dan uji beda antar kelompok
ekspresi IL-17 pada sel limfosit (per lapang pandang). 149
Deskripsi rerata, simpang baku (SD), dan uji beda antar kelompok
ekspresi BD-2 pada sel epitel (per lapang pandang) 151
Deskripsi rerata, simpang baku (SD), dan uji beda antar kelompok
jumlah koloni C. albicans (per lapang pandang). 153

xx
 10 Deskripsi rerata, simpang baku (SD), dan uji beda antar kelompok
hIperplasia epitel dorsum lidah (um)... 155
11 Deskripsi median dan uji beda antar kelompok displasia epitel
dorsum lidah (per lapang pandang).. 157
Tabel 5.12 Hubungan kausalistik, nilai standardized coefficient dan
signifikansi antar variabel pada analisis jalur akhir mekanisme
paparan asap rokok dan induksi C. albicans terhadap terjadinya
ora candidal leukoplakia.. 160
Tabel 5.13 Hubungan kausalistik, nilai standardized coefficient dan
signifikansi antar 21ariable pada analisis jalur awal mekanisme
proteksi pemberian serbuk teripang emas (Stichopus hermanii)
terhadap terjadinya oral candidal leukoplakia. 165

xxi
 DAFTAR GAMBAR

Halaman
Gambar 2.1 Struktur dinding sel C. albicans. Dinding terutama terdiri dari
mannoproteins dan -glukan pada ikatam (13) dan
(16). Ergosterol adalah komponen lipid utama dari membran
plasma 11
Gambar 2.2 Morfologi C. albicans .. 13
Gambar 2.3 Proses budding yeast C. Albicans 14
Gambar 2.4 Gambaran mikroskopis C. albicans dalam bentuk ragi dan hifa
yang menginfeksi kulit. Ragi terdapat pada permukaan kulit dan sel-
sel hifa (filamentosa) berpenetrasi hingga jauh ke dalam
jaringan. 15
Gambar 2.5 Manifestasi klinis oral candidiasis. 1. Akut Pseudomembran
Kandidiasis (Thrush); 2. Akut Atrofik Kandidiasis (Antibiotic Sore
Mouth) ; 3. Kronik Atrofik Kandidiasis (Denture Stomatitis); 4.
Kronik Hiperplastik Kandidiasis (Candidal Leukoplakia) . 22
Gambar 2.6 Respon imun host melawan C. albicans . 27
Gambar 2.7 Manifestasi klinis oral candidal leukoplakia .. 29
Gambar 2.8 Gambaran histopatologi dapat bervariasi sesuai dengan gambaran
klinis. Infeksi candida tidak hanya menyebabkan hiperplasia epitel,
tetapi juga dapat menginduksi atipia epitel. Gambaran histopatologi
yang pada umumnya tampak adalah invasi hifa, hiperortokeratosis
atau hiperparakeratosis, hiperplasia rete ridges (acanthosis),
infiltrasi sel inflamasi kronis, displasia epitel, hiperkromasi, dan
diskeratosis (HE 100) .. 30
Gambar 2.9 Kandungan bahan berbahaya pada rokok 37
Gambar 2.10 Proses pemisahan komponen asap rokok pada saat pembakaran
dengan menggunakan Cambridge glass-filter. Komponen asap
rokok terbagi menjadi dua yaitu komponen tar dan komponen gas 39
Gambar 2.11 Mekanisme proteksi antioksidant terhadap serangan radikal bebas 54
Gambar 2.12 Mekanisme peroksidasi lipid... 56
Gambar 2.13 Sel limfosit.. 63
Gambar 2.14 Perkembangan subset Th1 dan Th2. 67
Gambar 2.15 Struktur mukosa rongga mulut : 1.stratum basalis, 2.stratum
spinosum, 3.stratum granulosum, 4.stratum korneum. 75
Gambar 2.16 Dysplastic 76
cells...
Gambar 2.17 Hiperplasia epitel pada mukosa pipi dan lidah 77
Gambar 2.18 Mild dysplasia epitel pada mukosa.. 78
Gambar 2.19 Moderate dysplasia epitel pada mukosa.. 78

xxii
Gambar 2.20 Severe dysplasia epitel pada mukosa... 79
Gambar 2.21 Carcinoma in situ epitel pada mukosa. 79
Gambar 2.22 Displasia epitel. 79
Gambar 2.23 Macam-macam jenis teripang.. 81
Gambar 2.24 Teripang emas (Stichopus hermanii)... 90
Gambar 3.1 Kerangka Konseptual Penelitian.. 112
Gambar 4.1 Rancang Penelitian... 117
Gambar 4.2 Ketebalan epitel lidah tikus dihitung dari membran basalis sampai
lapisan terluar stratum 132
corneum..
Gambar 4.3 Alur Penelitian. 136
Gambar 4.4 Kerangka Analisis 138
Gambar 5.1 Gambar diagram batang rerata dan simpangan baku kadar MDA
saliva (mol/mL). 144
Gambar 5.2 Ekpresi TNF- pada sel makrofag ..
145
Gambar 5.3 Gambar diagram batang rerata dan simpangan baku ekspresi TNF-. 146
Gambar 5.4 Ekpresi CD 8+ pada sel limfosit.. 147
Gambar 5.5 Gambar diagram batang rerata dan simpangan baku ekspresi CD8+ 148
Gambar 5.6 Ekpresi IL-17 pada sel limfosit ... 149
Gambar 5.7 Gambar diagram batang rerata dan simpangan baku ekspresi IL-17... 150
Gambar 5.8 Ekpresi BD-2 pada sel epitel.... 151
Gambar 5.9 Gambar diagram batang rerata dan simpangan baku ekspresi BD-2... 152
Gambar 5.10 Ekpresi antibodi anti-Candida pada sel epitel dorsum lidah... 153
Gambar 5.11 Gambar diagram batang rerata dan simpangan baku kolonisasi C. 154
albicans
Gambar 5.12 Hiperplasia epitel.
155
Gambar 5.13 Gambar diagram batang rerata dan simpangan baku hiperplasia 156
epitel dorsum lidah...
Gambar 5.14 Displasia pada sel epitel...
157
Gambar 5.15 Gambar diagram batang median displasia epitel. 158
Gambar 5.16 Analisis jalur awal mekanisme paparan asap rokok dan induksi C. 159
albicans terhadap terjadinya oral candidal
leukoplakia.
Gambar 5.17 Analisis jalur akhir mekanisme paparan asap rokok dan induksi C.
albicans terhadap terjadinya oral candidal 162
leukoplakia.
Gambar 5.18 Analisis jalur awal mekanisme paparan asap rokok dan induksi C.
albicans terhadap terjadinya oral candidal 164
leukoplakia.
Gambar 5.19 Analisis jalur akhir mekanisme paparan asap rokok dan induksi C.
albicans terhadap terjadinya oral candidal 167

xxiii
 leukoplakia.

DAFTAR LAMPIRAN

Halaman
Lampiran 1 Penghitungan Jumlah Replikasi..... 241
Lampiran 2 Ethical clearance 242
Lampiran 3 Surat Keterangan Teripang Emas (Stichopus hermanii).................... 243
Lampiran 4 Perhitungan Dosis Teripang Emas (Stichopus hermanii) Pada Tikus 244
Wistar .................................................................................................
Lampiran 5 Statistik 245

xxiv
 DAFTAR ARTI LAMBANG, SINGKATAN DAN ISTILAH

ADCC : Antibody Derived Cell Cytotoxicity

AIDS : Aquired Immuno Deficiency Syndrome
ALT : Amino Transferase Enzyme
AMP : Anti Microbial Peptide
cAMP : 35 cyclic Adenosine Monophosphate
ANOVA : Analysis Of Variance
AP-1 : Activator Protein-1
APC : Antigen Presenting Cell
AST : Aspartate Amino Transferase
ATCC : American Type Culture Cell
ATP : Adenosine Tri Phosphate
BD : -defensin
CaCl2 : Calcium Chloride
CAT : Catalase
CD : Cluster of Differentiation
CFU : Colony Forming Unit
CHS :Chitin Sintase
cJNK :c Jun N-Terminal Kinase
CLR : C-type lectin receptor
CMC-Na : Carboxy Methyl Cellulose-Natrium
CO : Carbon Monoxide
CPH-1 : Cyanobacterial Phytochrome-1
CTL : Cytotoxic T Lymphocyte
CXCL : Chemokine (C-X-C motif) ligand
DAB : Di Amino Benzidine
DAMPs : Damage-Associated Molecular Patterns
DHA : Docosahexaenoic acid
DNA : Deoxyribo Nucleic Acid
EAP-1 : Enhanced Adherence To Polystyrene Protein-1
EDTA : Ethylene Diamine Tetraacetic Acid
EFG-1 : Enhanced Filamentous Growth Protein-1
EFGR : Ephitelial Growth Factor Receptor
EPA : Eicosapentaenoic acid
EPR : Electron Paramagnetic Resonance
ERK : Extracellular Signal-Regulated Kinase
FAK : Focal Adhesion Kinase
GAG : Glycosaminoglycan

xxv
GATA : Guanine-Adenine-Timin-Adenine transcription factors
GM-CSF : Granulocyte-Macrophage Colony Stimulating Factor
GPI : Glycosyl Phosphatidyl Inositol
GPX : Glutathion peroksidase
GRO : Growth-Regulated Oncogene-alpha
GSH : Glutathione
H2O2 : Hydrogen Peroxide
HBD : Human -defensin
HCl : Hydrogen Chlorida
HE : Hematoxilin Eosin
HIV : Human Immunodeficiency Virus
HMGB-1 : High Mobility Group Box-1
HNP : Human Neutrofil Peptida
HPA : Histo Patologi Anatomi
HSP-70 : Heat Shock Protein-70
HWP-1 : Hyphal Wall Protein-1
IDO : Indoleamin 2,3-Dioksigenase
IFN : Interferone
Ig : Immunoglobulin
IkB : Inhibitor of nuclear factor kappa B
IKK : Inhibitor of nuclear factor kappa B kinase
IL : Interleukin
IP3 : Inositol- 1,4,5-trifosfat
IRAK : IL-1 Receptor Associated Kinase
LDH : Lactate Dihydrogenase
LPS : Lipo Poly Sacharide
LSD : Least Significant Difference
LTA : Lipo Teichoic Acid
MAPK : Mitogen Activated Protein Kinase
MBL : Mannose-Binding Lectin
MBP : Major Basic Protein
MDA : Malondialdehyde
MDR : Multi Drug Resistance
MHC : Major Histocompatibility Complex
MIP : Macrophage Inflammatory Protein
MoAb : Mouse Monoclonal Antibody
MyD88 : Myeloid Differentiation Factor 88
nAChRs : Nicotinic Acetylcholine Receptors
NaCl : Natrium Chlorida
NADPH : Nicotinamide Adenine Dinucleotide Phospate
NF-kB : Nuclear Factor kappa B
NK : Natural Killer
NLRP : Nucleotide-binding domain Leucine-rich Repeat Protein
NO : Nitric oxide
NOD : Nucleotide Binding Oligomerization Domain
Nrf2 : Nuclear factor erythroid related factor 2
PAMPs : Pathogen Associated Molecular Patterns
PAS : Periodic Acid Schiff .

xxvi
PBS : Phosphate Buffer Saline
PPOK : Penyakit Paru Obstruktif Kronik
PRR : Pattern Recognition Receptor
PUFA : Poly Unsuturated Fatty Acid
RAGE : Receptor Advanced Glycation End
RAT : Rice cream Agar Tween
RIP2 : Nucleotide Binding Oligomerization Domain-2
RLRs : RIG-1-Like Receptor
RNS : Reactive Nitrogen Species
ROS : Reactive Oxygen Species
SA-HRP : Strep-Avidin Horse Radis Peroxidase
SAP : Secretory Aspartyl Proteinase
SIL : Squamous Intraepithelial Lesion
SIN : Squamous Intraepithelial Neoplasia
SOD : Superoxide dismutase
SOD : Superoxide Dismutase
STAT : Signal Transducer and Activator Of Transcription
TBA : Thio Barbituric Acid
Tc : T cell cytotoxic
TCA : Tri Chloroacetic Acid
TCR : T-cell receptor
Th : T-helper
TIR : Toll-IL-1 receptor
TLR : Toll Like Reseptor
TNF : Tumor Necrosis Factor

xxvii