Les neuroleptiques

Introduction
• Les neuroleptiques = antipsychotiques

• Traitement des Psychoses : schizophrénie +++ (1% de la population)

(symptômes productifs + déficitaires)  révolution thérapeutique

• Antagonistes des récepteurs dopaminergiques D2 au niveau du

système nerveux central

• NL de 1ère génération (classiques) : effets indésirables

extrapyramidaux et endocriniens

 NL de 2ème et 3ème générations : meilleure tolérance

Classification chimique:
Classe DCI Spécialité

NL classiques ( 1ère génération):

Phénothiazines Chlorpromazine Largactil®

Lévomépromazine Nozinan®
Pipotiazine Piportil®
Fluphénazine Moditen®

Butyrophénones Halopéridol Haldol®

Penfluridol Semap®
Pimozide Orap®
Thioxanthènes Flupentixol Fluanxol®
Chlorpothixène Cloxan®

Benzamides Sulpiride Dogmatil®

Métoclopramide Primperan®
 Classe DCI Spécialité

NL atypiques (2ème génération):

Dibenzodiazépines Clozapine Leponex®

Olanzapine Zyprexa®
Dibenzo-oxazépines Loxapine Loxapac®

Benzisoxazoles Rispéridone Risperdal®

NL 3ème génération:

aripiprazole Abilify®
Les neuroleptiques classiques
1. Physiopathologie
Les voies dopaminergiques: 4 voies

La voie méso-limbique

Physiopathologie

L’hyperactivation  augmentation de
la libération de la dopamine  signes
productifs (+): délire, hallucination,
agitation

Implication

Antagonisme des récepteurs

dopaminergiques D2 post synaptiques
 ttt des signes (+) des psychoses
1. Physiopathologie
Les voies dopaminergiques:

La voie méso-corticale

Physiopathologie

Le dysfonction  signes déficitaires(-):

indifférence psychomotrice

Implication

Antagonisme des récepteurs

dopaminergiques D2 pré synaptiques
(Auto-récepteurs) inhibition de la
recapture de la dopamine ttt des
signes (-) des psychoses
1. Physiopathologie
Les voies dopaminergiques:

La voie nigro-striée

Physiopathologie

Stimulation des mouvements

volontaires

Implication

Antagonisme des récepteurs

dopaminergiques D2 post
synaptiques signes extra-pyramidaux
1. Physiopathologie
Les voies dopaminergiques:

La voie tubéro-infundibulaire

Physiopathologie

Au niveau de la glande pituitaire, la

dopamine inhibe la libération de la
prolactine
Implication

L’antagonisme des récepteurs D2

dopaminergiques hyperprolactinémie
suite à la levée d’inhibition de la
dopamine
2. Mécanisme d’action:

Tous les NL diminuent la neurotransmission

dopaminergique dans 3 voies +++:

Blocage Rc post syaptiques  dopamine

-mésolimbique : ttt des signes (+)

 effet recherché

-nigrostrié : signes extrapyramidaux

-hypothalamo-hypophysaire : hyperprolactinémie

 effets indésirables
2. Mécanisme d’action:

Tous les NL augmentent la

neurotransmission dopaminergique

dans 1 voie :

-méso-corticale : ttt des signes (-)

Blocage des Rc pré synaptiques  dopamine
(Auto-récepteurs)

 effet recherché
2. Mécanisme d’action:

Effet thérapeutique recherché:

Effet indésirables: signes
ttt des signes (+) et (-)
extrapyramidaux et signes
endocriniens
2. Mécanisme d’action:
• Blocage des récepteurs dopaminergiques au niveau du centre de vomissement 

effet antiémétique (métoclopramide)

• Blocage des récepteurs cholinergiques (muscariniques) :

central: effet sédatif, syndrome confusionnel

périphérique: effets atropiniques (bouche sèche, constipation, mydriase,
tachycardie)

• Blocage des récepteurs α 1 adrénergiques :

central: effet sédatif

périphérique: hypotention orthostatique

• Blocage des récepteurs histaminiques H1: effet sédatif, prise de poids

2. Mécanisme d’action:
Le blocage de tous les récepteurs suscités est médicament et dose dépendant
 Classification thérapeutique:
2. Mécanisme d’action:
 Effets indésirables variables:

Classe DCI Récepteurs bloqués

D2 M1 α1 H1
Phénothiazines
Chlorpromazine +++ ++ +++ ++
Lévomépromazine +++ ± + ++
Pipotiazine ++ + + ++
Fluphénazine +++ ++ ++ ++
Butyrophénones
Halopéridol +++ ± ± +
Penfluridol ++ + +
Thioxanthènes
Flupentixol +++ - ++ -
Chlorpothixène +++ - ++ -
Benzamides
Sulpiride +++ - - -
3. Pharmacocinétique:
• Résorption: variable par voie orale (liposolubilité)

complète par voie IM

• Effet de 1er passage  biodisponibilité variable
• Forte LPP
• Large distribution tissulaire
• Passage placentaire et dans le lait maternel
• Biotransformation hépatique (cytochrome P450)  interactions
médicamenteuse
• Élimination rénale
• Demi vie: 12-30h (1prise/j)
3. Pharmacocinétique:
Estérification de la fonction alcool  NL à action prolongée par
voie IM

meilleure observance
4. Indications:
6.1. Indications psychiatriques:
-Psychose chronique: schizophrénie+++, psychose maniaco-
dépressive, psychose hallucinatoire chronique
-Psychose aigue: bouffée délirante aigue++, accès
maniaque, accès mélancolique

6.2. indications non psychiatriques:

Vomissement (métoclopamide)
Algies intenses
5. Effets indésirables:
En relation avec les propriétés pharmacologiques

- Signes extrapyramidaux (blocage D2 au niveau nigrostrié):

• Dyskinésie précoce: dès les premiers jours de traitement

contracture musculaire, torticolis, trismus

• Syndrome parkinsonien: akinésie+hypertonie+tremblement

 traitement par un anticholinergique muscarinique : trihexyphenidyle

5. Effets indésirables:
En relation avec les propriétés pharmacologiques

• Dyskinésie tardive: 20% des cas

Lors d’un traitement prolongé (> 3 mois) irréversible

 Traitement anticholinergique inefficace

• Syndrome hyperkinétique : transitoire et réversible

5. Effets indésirables:
En relation avec les propriétés pharmacologiques

- Troubles psychiatriques:
• État dépressif (effet antiproductif)
• Réactivation des symptômes psychotiques (effet anti déficitaire)
• Confusion mentale

- Effets endocriniens: (blocage D2 au niveau tubéro-infundibulaire

 hyperprolactinémie):
Syndrome aménorrhée galactorrhée, gynécomastie, baisse de libido
 Traitement par bromocriptine (Parlodel®): agoniste dopaminergique
5. Effets indésirables:
En relation avec les propriétés pharmacologiques

- Effets neuro-végétatifs:
• Hypotension orthostatique (effet α1 bloquant)
• Effet atropinique (blocage des récepteurs cholinergiques:
sécheresse buccale, constipation, rétention urinaire, trouble de
l’accommodation alternative: butyrophénones
5. Effets indésirables:
Indépendants des propriétés pharmacologiques

- Syndrome malin des neuroleptiques: grave voire mortel mais rare

(en rapport avec une dysrégulation de la température interne)
• hyperthermie
• syndrome extrapyramidal avec de grandes contractures
• des signes de lyse musculaire (élévation des CPK, myoglobinurie
et sa conséquence l’insuffisance rénale)
• des troubles neurovégétatifs
5. Effets indésirables:
Indépendants des propriétés pharmacologiques

- Mort subite: Rare, Torsade de pointe

- Photosensibilisation
6. Interactions médicamenteuses:

+ inducteur enzymatique risque d’inefficacité

+ anti dépresseur tricyclique potentialise l’effet atropinique
(blocage des récepteurs cholinergiques)
+ lithium  confusion mentale
+ dépresseurs du SNC (anxiolytiques, hypnotiques)  dépression
centrale
+ antihypertenseur majore le risque d’hypotension
7. Contre-indications:

Absolues:

- Maladie de parkinson

- Hypertrophie prostatique

- Glaucome

- Phéochromocytome (NL antidéficitaires: dopamine,

précurseur de la noradrénaline)

- Antécédent de syndrome malin des neuroleptiques

7. Contre-indications:

Relatives:

- Maladie dégénérative du SNC

- épilepsie

- Pathologies cardiaques graves

- Insuffisance hépatique et rénale

- Grossesse et allaitement
Les neuroleptiques atypiques
(2ème génération)
1. Mécanisme d’action:

Affinité 5HT2/ 5HAT1A >>> D2

• Antagoniste des récepteurs sérotoninergiques 5HT2

(dont la stimulation entraine une inhibition de la dopamine)

• Agoniste des récepteurs sérotoninergiques présynaptiques 5HT1A

(Clozapine, Ziprasidone, quetiapine)

 sérotonine

 dopamine:

- Nigrostrié / hypothalamique: moins d’EI extrapyramidaux et

endocriniens

- Risque de prise de poids ( sérotonine est anorexigène)

2. Pharmacocinétique:

Identique à celle des NL classiques:

- Absorption variable

- Métabolisme: hépatique+++

- Demi-vie assez longue

3. Indications:
- Psychoses: schizophrénie

- Troubles bipolaires

- L’autisme

- Intolérance des NL classiques

4. Effets indésirables:

- Moins de signes extrapyramidaux et d’effets indésirables

endocriniens +++

- Troubles métaboliques:
Prise de poids (blocage 5HT2): augmente de 13 fois le risque
d’arrêt de traitement
Accroit la comorbidité: diabète, dyslipidémie, HTA

- Troubles hématologiques: (clozapine+++)

Leucopénie, agranulocytose
5. Contre-indications:

Identique à celles des NL classiques:

- Hypertrophie prostatique

- Glaucome

- Phéochromocytome

- Antécédent de syndrome malin des neuroleptiques

- Antécédent de leucopénie (clozapine)

Les neuroleptiques de 3 ème
génération

aripiprazole (Abilify®)
1. Mécanisme d’action:

• ≈ tous les NL : antagonisme des Rc dopaminergiques D2

• Agoniste partiel des Rc dopaminergique D2 +++
 dopamine:

- Mésocortical : corriger la diminution excessive de la dopamine

responsable des signes (-)

- Nigrostrié / hypothalamique : moins d’EI extrapyramidaux et

endocriniens
1. Mécanisme d’action:

 diminue l'activité dopaminergique en cas de stimulation

excessive des récepteurs D2

 augmente l'activité dopaminergique en cas de stimulation

insuffisante de ces récepteurs

une stabilisation de la neurotransmission dopaminergique

2. Pharmacocinétique:
- Voie orale /solution injectable

- Métabolisme: hépatique+++

- Demi-vie: 75 heures

3. Indications:

- Psychoses: schizophrénie

- Episodes maniaques
4. Effets indésirables:

• anxiété, céphalées, insomnie

• troubles gastrointestinaux transitoires

• Peu d’effets extrapyramidaux, d’effets endocriniens

• Pas de prise de poids

Conclusion:
• Progrès majeur dans le traitement des Psychoses :
schizophrénie
• Antagonisme des récepteurs dopaminergiques Action
sur les signes productifs et déficitaires
• Effet thérapeutique et effet indésirable: dose et
médicament dépendant
• Limites d’efficacité et de tolérance
• NL 2ème et 3ème génération: mieux tolérés
Merci Pour votre attention