تفريغ محاضرة Le Stress Oxydant . Prof Otmane_copie
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Prof Otmane
Rappel (introduction) :
Un radical libre est une espèce chimique extrêmement réactive, présentant un électron
célibataire (normalement il n'existe pas dans un état chimique stable) → dangereux, car il entre
dans des réactions où il ne devrait pas normalement intervenir dans la cellule.
Les espèces réactives : sont des espèces chimiques, radicalaires ou non radicalaires, qui
réagissent de manière importante avec plusieurs molécules dans l'organisme
2 grandes classes :
1. RLO : radicaux libres oxygénés (en anglais IROS = Inducible Reactive Oxygen Species)
Ces deux types sont des composés dangereux que l'organisme doit neutraliser.
Il existe aussi une 3ᵉ classe, les produits réactifs chlorés (Cl-), qui sont également dangereux
mais moins fréquents dans l'organisme.
Vocabulaire et définitions :
Adduit : fixation d'une molécule sur les bases de l'ADN par une liaison covalente.
Site abasique : absence d'une base purique ou pyrimidique due à un agent interne ou externe
(d'où la nécessité des mécanismes de réparation dans la cellule).
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Paradoxe :
Nous sommes des organismes aérobies et l'oxygène est indispensable pour notre survie, mais
l'accumulation de certaines molécules oxygénées devient dangereuse.
L'électron célibataire est symbolisé par un petit point au-dessus du symbole du composé.
Exemples :
Radical alcooxyl
Radical hydroperoxyl
Radical peroxyl
Superoxyde (O2•-)
Peroxynitrite (ONOO-)
Oxygène singulet
L'oxygène est la plaque tournante, car à partir de lui se forment de nombreuses substances
oxygénées, radicalaires ou non.
Il est causé par un déséquilibre entre la production d'espèces réactives et les défenses de
l'organisme, c'est-à-dire un déséquilibre entre les substances pro-oxydantes et anti-oxydantes.
Causes et conséquences :
En réalité, en raison des différentes réactions biochimiques physiologiques dans la cellule, des
espèces réactives et radicalaires sont continuellement produites. Cependant, en temps normal,
elles sont produites en petite quantité et rapidement neutralisées par les moyens de défense
pour éviter leur accumulation.
Le problème survient lorsque cet équilibre est rompu (déficit en moyens anti-oxydants ou
accumulation de pro-oxydants).
Les espèces radicalaires sont produites également dans les vaisseaux sanguins, pas
seulement dans les cellules, et contribuent au stress oxydant (ex : NO, le monoxyde d'azote).
Exemple : dyslipidémie :
L'oxydation des LDL par les espèces réactives de l'oxygène transforme ces molécules en
particules plus petites, denses et toxiques, aggravant l'athérosclérose et favorisant la formation
de plaques dans les artères → risque d'AVC et autres maladies cardiovasculaires.
🥇 top 1. Mitochondrie : la principale source d'espèces réactives (H2O2 produit par la chaîne de
transport des électrons).
🥈 top 2. Xanthine oxydase : enzyme catalysant les dernières étapes du catabolisme des bases
puriques (production d'acide urique, un facteur de stress oxydant en cas d'accumulation).
5. Les Artères : métabolisme du monoxyde d'azote (NO) qui, en excès, devient un facteur de
stress oxydant.
Elles génèrent une grande quantité d'espèces réactives de l'oxygène (ERO), notamment le
peroxyde d'hydrogène (H₂O₂), qui est produit à chaque transfert d’électrons dans la chaîne
respiratoire.
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Aperçu du niveau vasculaire
Il contient 2 enzymes principales :
Cette enzyme NADPH oxydase se trouve dans les vaisseaux, mais aussi dans les phagocytes,
où elle joue un rôle majeur dans les processus inflammatoires et infectieux en générant
également l'anion superoxyde.
La NO synthase inductible : Cette enzyme est activée en réponse à des conditions spécifiques.
En cas de surconsommation d'oxygène, le NO s'associe à l'anion superoxyde (O₂ˉ) pour former
le radical peroxynitrite, un composé extrêmement dangereux.
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- L’exposition chronique aux métaux lourds (cadmium, mercure, arsenic…), souvent dans
un contexte professionnel.
- Les situations de surcharge : Par exemple : Le fer est un cation bivalent essentiel au
fonctionnement de l'hémoglobine et des cytochromes (rôle dans la respiration cellulaire
avec le zinc). Mais en cas de surcharge en fer (hémochromatose) ou en cuivre, cela
favorise un déséquilibre en faveur des pro-oxydants.
- L’ischémie de reperfusion.
- La pollution atmosphérique.
~ Digression sur l'exemple du diabète :
Pour suivre l’équilibre glycémique d’un patient diabétique sur les trois derniers mois, on utilise
des marqueurs spécifiques, dont le principal est l’hémoglobine glyquée.
Elle provient de la glycation chronique des chaînes bêta de l'hémoglobine, en raison d'une
concentration élevée et prolongée de glucose dans le sang. Ce processus de glycation est non
enzymatique et est appelé réaction de Maillard.
Résumé du mécanisme :
Les ERO (comme l'anion superoxyde, le radical OH, ou les radicaux chlorés) oxydent
l’hémoglobine glyquée, augmentant ainsi sa toxicité et entraînant la production de produits de
glycation avancée (AGE).
Les AGE sont des produits issus de l'oxydation de l’hémoglobine glyquée par les ERO, et ils
aggravent les complications micro- et macroangiopathiques liées au diabète, notamment les
maladies vasculaires.
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Le LDL oxydé est particulièrement dangereux, car il devient plus petit et peut traverser la paroi
des artères, favorisant ainsi la formation de plaques d'athérome, un des mécanismes
physiopathologiques de l’athérosclérose.
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Autre exemple : Radiations ionisantes :
Les personnes travaillant en radiologie doivent se protéger contre les radiations qui ionisent
l’eau, transformant H₂O en radical hydroxyle (OH˙), un radical toxique résultant des
mécanismes d’excitation (ionisation).
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La myéloperoxydase (MPO) : Une enzyme présente dans les lysosomes, impliquée dans
certaines maladies de surcharge lysosomiale.
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Mécanismes de défense :
● Catalase :
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Le peroxyde d'hydrogène (H₂O₂) produit dans les mitochondries est rapidement
neutralisé en eau (H₂O) par la catalase . C’est pourquoi, en situation normale, il n’y a
pas de H₂O₂ dans la cellule. La finalité de la respiration cellulaire est H₂O + CO₂ et non
H₂O₂ grâce à cette enzyme.
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Le zinc, le cuivre, le cadmium et le sélénium sont des sels minéraux essentiels pour la défense
antioxydante.
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Tout d'abord, nous avons O₂ dans la cellule. Après une série de réactions, il se transforme en
O₂⁻ (anion superoxyde) qui est ensuite neutralisé par la SOD.
Les cofacteurs de la SOD incluent le cuivre et le zinc (il existe des iso-enzymes à cuivre et
↘️ ↗️
d'autres à zinc). Une carence en ces éléments entraîne un fonctionnement insuffisant de la
SOD , et donc une augmentation de la quantité d'anions O₂⁻ .
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3. Antioxydants additionnels :
Il existe également des vitamines anti-oxydantes (d'où l'importance d'une nutrition équilibrée).
Les principales vitamines antioxydantes incluent les vitamines E, C, A et ses dérivés: les
caroténoïdes.
Un antioxydant est une substance qui, lorsqu'elle est présente en faible concentration, permet
de retarder de manière significative l'oxydation des substrats.
Les vitamines antioxydantes et les cations bivalents sont généralement présents en très faible
quantité (en micro ou milligrammes), ce qui explique pourquoi il est recommandé de les
administrer en faible dose dans les ordonnances.
Les vitamines antioxydantes agissent comme des piégeurs de radicaux, car elles capturent les
radicaux (les électrons célibataires) dans leur cycle, se sacrifiant ainsi pour réduire la toxicité du
composé.
Remarque : Nous ne synthétisons pas les vitamines, sauf une petite quantité de vitamine K
dans le côlon et de vitamine D par photosynthèse cutanée. Par conséquent, il est essentiel de
les consommer, d'où l'importance d'une alimentation équilibrée.
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● Le Glutathion
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Par exemple, la vitamine E, un puissant antioxydant des lipides membranaires, doit être
régénérée par l'interaction entre l'ascorbate (vitamine C) et le glutathion.
Sans cette association synergique, l’oxydation des lipides des membranes continuera,
entraînant une accumulation de produits de peroxydation lipidique et une désorganisation
structurale des lipides et des protéines, ce qui peut conduire à l’apoptose.
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On trouve des caroténoïdes constitutionnels dans l'œil (la rétine), où ils protègent contre
l'oxydation des lipides et des protéines, principaux mécanismes de formation de cataractes.
Dans l'alimentation, il existe plus de 600 caroténoïdes connus, d'origine animale et végétale, qui
sont les pigments colorés des aliments.
Exemples :
Vitamine A (rétinol), le chef de file des caroténoïdes, présente dans les carottes.
Il est donc conseillé de consommer des tomates régulièrement, car elles sont très saines.
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● Coupure de la chaîne.
● Sites abasiques (la base oxydée n'est plus reconnue, entraînant une perte de
complémentarité avec l’autre brin, ce qui peut conduire à des anomalies lors de la
réplication).
● Pontage entre l'ADN et les protéines non histoniques dû à l'oxydation des bases
puriques et pyrimidiques.
Le stress oxydant n'est pas une maladie en soi, mais un mécanisme physiopathologique.
La liste des maladies où le stress oxydant est impliqué est très longue (diabète, hypertension
artérielle, athérosclérose, maladies neurodégénératives, oncologie, etc.).