تفريغ محاضرة Le Stress Oxydant . Prof Otmane_copie

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📝 Notes de l'explication de cours de biochimie : stress oxydant

Prof Otmane

Rappel (introduction) :

Un radical libre est une espèce chimique extrêmement réactive, présentant un électron
célibataire (normalement il n'existe pas dans un état chimique stable) → dangereux, car il entre
dans des réactions où il ne devrait pas normalement intervenir dans la cellule.

On peut avoir 1 électron célibataire ou plusieurs, selon le composé (monoradicalaire,


biradicalaire, etc.).

Les espèces réactives : sont des espèces chimiques, radicalaires ou non radicalaires, qui
réagissent de manière importante avec plusieurs molécules dans l'organisme

2 grandes classes :

1. RLO : radicaux libres oxygénés (en anglais IROS = Inducible Reactive Oxygen Species)

2. ERN : espèces réactives de l'azote

Ces deux types sont des composés dangereux que l'organisme doit neutraliser.

Il existe aussi une 3ᵉ classe, les produits réactifs chlorés (Cl-), qui sont également dangereux
mais moins fréquents dans l'organisme.

Dans ce cours, nous nous intéresserons aux espèces oxygénées.

Vocabulaire et définitions :

Adduit : fixation d'une molécule sur les bases de l'ADN par une liaison covalente.

Site abasique : absence d'une base purique ou pyrimidique due à un agent interne ou externe
(d'où la nécessité des mécanismes de réparation dans la cellule).

Xénobiotique : molécule étrangère susceptible de pénétrer dans l'organisme, d'être métabolisée


et de stimuler des mécanismes physiopathologiques.

___________________
Paradoxe :
Nous sommes des organismes aérobies et l'oxygène est indispensable pour notre survie, mais
l'accumulation de certaines molécules oxygénées devient dangereuse.

Symbolisation Les molécules radicalaires :

L'électron célibataire est symbolisé par un petit point au-dessus du symbole du composé.

Exemples :

Radical hydroxyle (OH*)

Radical alcooxyl

Radical hydroperoxyl

Radical peroxyl

Monoxyde d'azote radicalaire (NO•)

Superoxyde (O2•-)

Espèces réactives oxygénées non radicalaires (également dangereuses) :

Peroxynitrite (ONOO-)

Hypochlorite (OCl-) (comme l'eau de Javel)

Hydroperoxyl (rencontré dans les lipides)

Oxygène singulet

Peroxyde d'hydrogène (H2O2) (appelé eau oxygénée en usage pharmaceutique, mais


dangereux dans le cadre du stress oxydant)

L'oxygène est la plaque tournante, car à partir de lui se forment de nombreuses substances
oxygénées, radicalaires ou non.

Définition du stress oxydant :


C'est un mécanisme physiopathologique impliqué dans plusieurs maladies (attention ⚠️ : ce
n'est pas une maladie en soi, mais un état de déséquilibre).

Il est causé par un déséquilibre entre la production d'espèces réactives et les défenses de
l'organisme, c'est-à-dire un déséquilibre entre les substances pro-oxydantes et anti-oxydantes.

Exemples de ces situation de déséquilibre :

Surproduction de molécules pro-oxydantes (radicalaires ou non).

Déficit congénital en enzymes antioxydantes (défenses insuffisantes ou totalement absentes).

Mécanismes de réparation insuffisants (ex : réparation de l'ADN post-réplicatif).

Causes et conséquences :

En réalité, en raison des différentes réactions biochimiques physiologiques dans la cellule, des
espèces réactives et radicalaires sont continuellement produites. Cependant, en temps normal,
elles sont produites en petite quantité et rapidement neutralisées par les moyens de défense
pour éviter leur accumulation.

Le problème survient lorsque cet équilibre est rompu (déficit en moyens anti-oxydants ou
accumulation de pro-oxydants).

Les espèces radicalaires sont produites également dans les vaisseaux sanguins, pas
seulement dans les cellules, et contribuent au stress oxydant (ex : NO, le monoxyde d'azote).

Exemple : dyslipidémie :

L'oxydation des LDL par les espèces réactives de l'oxygène transforme ces molécules en
particules plus petites, denses et toxiques, aggravant l'athérosclérose et favorisant la formation
de plaques dans les artères → risque d'AVC et autres maladies cardiovasculaires.

Voies de production des espèces réactives de l'oxygène :

1. Réactions métaboliques biochimiques.

2. Transfert d'électrons (dans le métabolisme cellulaire ou lors de fissions homolytiques des


liaisons covalentes).
NB : Les métaux de transition (fer, cuivre, zinc, sélénium, manganèse, etc.) sont des cofacteurs
essentiels pour les enzymes antioxydantes. Une carence en ces cations bivalents perturbe les
mécanismes antioxydants.

Sites de production des espèces réactives oxygénées :

🥇 top 1. Mitochondrie : la principale source d'espèces réactives (H2O2 produit par la chaîne de
transport des électrons).

🥈 top 2. Xanthine oxydase : enzyme catalysant les dernières étapes du catabolisme des bases
puriques (production d'acide urique, un facteur de stress oxydant en cas d'accumulation).

🥉 top 3. Cyclooxygénase et lipo-oxygénase : impliquées dans la production des


prostaglandines et leucotriènes (mécanismes inflammatoires).

4. Cytochrome P450 : impliqué dans le métabolisme des xénobiotiques.

5. Les Artères : métabolisme du monoxyde d'azote (NO) qui, en excès, devient un facteur de
stress oxydant.

Le NO est un vasodilatateur artériel en état physiologique (concentration normale), mais en état


radicalaire, il devient un facteur de stress oxydant. Cela favorise le développement de
l’athérosclérose et des mécanismes inflammatoires

Les mitochondries : notre centrale énergétique

Nous avons environ 1 000 mitochondries par cellule.

Elles génèrent une grande quantité d'espèces réactives de l'oxygène (ERO), notamment le
peroxyde d'hydrogène (H₂O₂), qui est produit à chaque transfert d’électrons dans la chaîne
respiratoire.

Alors, comment la cellule peut-elle éliminer tout ce H₂O₂ ?

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Aperçu du niveau vasculaire
Il contient 2 enzymes principales :

La NADPH oxydase : En situation d’explosion respiratoire (surconsommation d'oxygène), elle


forme l'anion superoxyde (O₂ˉ). Cet anion est à l'origine de la majeure partie des radicaux
oxygénés toxiques :
O₂ˉ → H₂O₂ (peroxyde d'hydrogène) → OHˉ (radical hydroxyle), qui est trois fois plus toxique
que O₂ˉ.

Cette enzyme NADPH oxydase se trouve dans les vaisseaux, mais aussi dans les phagocytes,
où elle joue un rôle majeur dans les processus inflammatoires et infectieux en générant
également l'anion superoxyde.

La NO synthase inductible : Cette enzyme est activée en réponse à des conditions spécifiques.
En cas de surconsommation d'oxygène, le NO s'associe à l'anion superoxyde (O₂ˉ) pour former
le radical peroxynitrite, un composé extrêmement dangereux.

—--

Facteurs environnementaux (exogènes) et endogènes favorisant l'accumulation des espèces


réactives oxygénées et azotées :

- Les radiations ionisantes et les UV (effets sur l’ADN).

- L’exposition chronique aux métaux lourds (cadmium, mercure, arsenic…), souvent dans
un contexte professionnel.

- Les situations de surcharge : Par exemple : Le fer est un cation bivalent essentiel au
fonctionnement de l'hémoglobine et des cytochromes (rôle dans la respiration cellulaire
avec le zinc). Mais en cas de surcharge en fer (hémochromatose) ou en cuivre, cela
favorise un déséquilibre en faveur des pro-oxydants.

- L’inflammation et l’activité des phagocytes.

- Les infections bactériennes, virales, etc.

- Les pathologies chroniques telles que la dyslipidémie et le diabète.

- L’ischémie de reperfusion.

- La pollution atmosphérique.
~ Digression sur l'exemple du diabète :
Pour suivre l’équilibre glycémique d’un patient diabétique sur les trois derniers mois, on utilise
des marqueurs spécifiques, dont le principal est l’hémoglobine glyquée.
Elle provient de la glycation chronique des chaînes bêta de l'hémoglobine, en raison d'une
concentration élevée et prolongée de glucose dans le sang. Ce processus de glycation est non
enzymatique et est appelé réaction de Maillard.

Malheureusement, la réaction ne s’arrête pas là : les propriétés physico-chimiques de


l’hémoglobine peuvent être altérées, ce qui en fait une cible privilégiée des espèces réactives
de l'oxygène (ERO).

Résumé du mécanisme :

Hémoglobine non glyquée (normale) : il est protégée contre les ERO ✅


Hémoglobine glyquée : subit des changements structurels, perd sa protection ✖️, et devient
sensible au stress oxydant.

Les ERO (comme l'anion superoxyde, le radical OH, ou les radicaux chlorés) oxydent
l’hémoglobine glyquée, augmentant ainsi sa toxicité et entraînant la production de produits de
glycation avancée (AGE).

Les AGE sont des produits issus de l'oxydation de l’hémoglobine glyquée par les ERO, et ils
aggravent les complications micro- et macroangiopathiques liées au diabète, notamment les
maladies vasculaires.

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Autre exemple : la dyslipidémie


En situation normale, on trouve le cholestérol LDL (souvent appelé "mauvais cholestérol").
Cependant, en situation de stress oxydant, il est agressé par les ERO et se transforme en LDL
oxydé (LDL_ox).

Le LDL oxydé est particulièrement dangereux, car il devient plus petit et peut traverser la paroi
des artères, favorisant ainsi la formation de plaques d'athérome, un des mécanismes
physiopathologiques de l’athérosclérose.

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Autre exemple : Radiations ionisantes :
Les personnes travaillant en radiologie doivent se protéger contre les radiations qui ionisent
l’eau, transformant H₂O en radical hydroxyle (OH˙), un radical toxique résultant des
mécanismes d’excitation (ionisation).

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Autre exemple : Lumière et exposition prolongée aux UV :


L’exposition prolongée aux rayons ultraviolets (A et B) peut causer des brûlures, endommager
l'ADN (augmentant ainsi le risque de cancer de la peau), et générer des ERO comme l’anion
superoxyde, l'oxygène singulet, et le radical OH˙. Il est donc essentiel de se protéger.

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Sources endogènes d'espèces réactives :

Les peroxysomes contiennent des enzymes oxydases et des flavoprotéines, sources


importantes d’ERO.

La myéloperoxydase (MPO) : Une enzyme présente dans les lysosomes, impliquée dans
certaines maladies de surcharge lysosomiale.

Enzymopathies : Déficits héréditaires en enzymes anti-oxydantes.

Cibles des ERO :


Les membranes plasmatiques, et plus particulièrement les lipides et les protéines
membranaires, sont des cibles principales des ERO, notamment par l'action des enzymes
lipoxydase et NADPH oxydase.

Voici une version corrigée et structurée de ton texte :

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Mécanismes de défense :

1. Enzymes de défense antioxydante


2. Protéines et cations bivalents
3. Défense non enzymatique
1. Enzymes de défense anti-oxydante :

● L'enzyme clé (principale) : Superoxyde dismutase (SOD) :


La SOD présente plusieurs isoenzymes. Elle catalyse la réaction de neutralisation de
l’anion superoxyde (O₂⁻). C’est l’enzyme principale car l’O₂⁻ est le précurseur (grand
père) des autres ERO (il donne ensuite H₂O₂ et OH˙). Ainsi, si nous neutralisons l’O₂⁻,
nous évitons déjà la formation de ces deux autres composés.

● Catalase :


Le peroxyde d'hydrogène (H₂O₂) produit dans les mitochondries est rapidement
neutralisé en eau (H₂O) par la catalase . C’est pourquoi, en situation normale, il n’y a
pas de H₂O₂ dans la cellule. La finalité de la respiration cellulaire est H₂O + CO₂ et non
H₂O₂ grâce à cette enzyme.

● Système de métabolisme du glutathion :


Le glutathion est un tripeptide formé de trois acides aminés.

Glutathion peroxydase : Oxyde H₂O₂ en présence d’oxygène.

Glutathion réductase : Réduit le glutathion.


Ces deux enzymes effectuent des réactions rédox pour régénérer le glutathion.

● Système de thioredoxine réductase/peroxydase et hème oxygénase :


Ces systèmes complètent l'action des enzymes antioxydantes.

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2. Protéines et cations bivalents :

Le zinc, le cuivre, le cadmium et le sélénium sont des sels minéraux essentiels pour la défense
antioxydante.

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Résumé et vue d'ensemble des réactions des 2 premiers moyen de défense :

Tout d'abord, nous avons O₂ dans la cellule. Après une série de réactions, il se transforme en
O₂⁻ (anion superoxyde) qui est ensuite neutralisé par la SOD.
Les cofacteurs de la SOD incluent le cuivre et le zinc (il existe des iso-enzymes à cuivre et

↘️ ↗️
d'autres à zinc). Une carence en ces éléments entraîne un fonctionnement insuffisant de la
SOD , et donc une augmentation de la quantité d'anions O₂⁻ .

Cependant, même dans cette situation, il existe une solution :


La quantité d'O₂⁻ va subir plusieurs réactions et se transformer en H₂O₂.
Le H₂O₂ va rencontrer l'action de la deuxième iso-enzyme SOD, qui utilise le manganèse (donc
le manganèse lui aussi est un oligo-élément antioxydant important).

Si ce mécanisme n'est pas suffisant, il y aura aussi l'action du système de glutathion, de la


catalase et de la thioredoxine réductase/peroxydase : transforme H₂O₂ en H₂O (eau).

Conclusion : En situation normale, où les défenses fonctionnent, la finalité est H₂O. En


revanche, en cas d'anomalie (par exemple, si une enzyme est mutée), l’accumulation de H₂O₂
entraîne la formation de radicaux hydroxyles (OH˙), qui vont oxyder les protéines, l'ADN et les
lipides.
Tous ces enzymes et cations bivalents travaillent ensemble pour stabiliser notre équilibre
oxydatif.

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3. Antioxydants additionnels :

Il existe également des vitamines anti-oxydantes (d'où l'importance d'une nutrition équilibrée).
Les principales vitamines antioxydantes incluent les vitamines E, C, A et ses dérivés: les
caroténoïdes.

Définition d'un anti-oxydant :

Un antioxydant est une substance qui, lorsqu'elle est présente en faible concentration, permet
de retarder de manière significative l'oxydation des substrats.

Les vitamines antioxydantes et les cations bivalents sont généralement présents en très faible
quantité (en micro ou milligrammes), ce qui explique pourquoi il est recommandé de les
administrer en faible dose dans les ordonnances.

Mécanisme biochimique des vitamines antioxydantes :

Les vitamines antioxydantes agissent comme des piégeurs de radicaux, car elles capturent les
radicaux (les électrons célibataires) dans leur cycle, se sacrifiant ainsi pour réduire la toxicité du
composé.

~ Exemples des vitamines :


~ Acide ascorbique (vitamine C) : Connue pour ses propriétés anti-inflammatoires,
anti-infectieuses et antioxydantes.

~ autres composés bénéfiques dans l'alimentation : Polyphénols et flavonoïdes, qui peuvent


également être consommés comme compléments alimentaires.

~ Vitamine E : Utilisée dans le protocole thérapeutique des maladies neurologiques, comme


Alzheimer et les troubles cognitifs.

Remarque : Nous ne synthétisons pas les vitamines, sauf une petite quantité de vitamine K
dans le côlon et de vitamine D par photosynthèse cutanée. Par conséquent, il est essentiel de
les consommer, d'où l'importance d'une alimentation équilibrée.

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Molécules antioxydantes endogènes :

● Le Glutathion

● le Coenzyme Q10 (ubiquinone) : C'est le deuxième complexe de la chaîne de transfert


des électrons. Son rôle est d'éviter l'oxydation, notamment de la membrane
mitochondriale interne et externe, tout en participant à la chaîne respiratoire. On trouve
des compléments d'ubiquinone en pharmacie.

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Interdépendance des systèmes antioxydants :

Par exemple, la vitamine E, un puissant antioxydant des lipides membranaires, doit être
régénérée par l'interaction entre l'ascorbate (vitamine C) et le glutathion.
Sans cette association synergique, l’oxydation des lipides des membranes continuera,
entraînant une accumulation de produits de peroxydation lipidique et une désorganisation
structurale des lipides et des protéines, ce qui peut conduire à l’apoptose.

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Autre exemple de fonctionnement des vitamines : Les caroténoïdes (dérivés de la vitamine A) :


Ils sont de puissants antioxydants.

On trouve des caroténoïdes constitutionnels dans l'œil (la rétine), où ils protègent contre
l'oxydation des lipides et des protéines, principaux mécanismes de formation de cataractes.

Dans l'alimentation, il existe plus de 600 caroténoïdes connus, d'origine animale et végétale, qui
sont les pigments colorés des aliments.
Exemples :

Lycopène dans les tomates (il donne la couleur rouge).

Vitamine A (rétinol), le chef de file des caroténoïdes, présente dans les carottes.

Vitamine C : Présente dans les agrumes et les tomates.

Il est donc conseillé de consommer des tomates régulièrement, car elles sont très saines.

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Conclusion et vue d'ensemble :

L’ADN est une cible par excellence du stress oxydant.

L’attaque radicalaire du patrimoine génétique peut causer plusieurs lésions :

● Coupure de la chaîne.

● Sites abasiques (la base oxydée n'est plus reconnue, entraînant une perte de
complémentarité avec l’autre brin, ce qui peut conduire à des anomalies lors de la
réplication).

● Pontage entre l'ADN et les protéines non histoniques dû à l'oxydation des bases
puriques et pyrimidiques.

● Formation d’adduits (fixation d'une molécule sur l'ADN).


● Démérisation notamment des témine : Une exposition d'une heure à un important
rayonnement solaire va entraîner la démyrisation de plus de 800 paires de bases,
notamment au niveau des cellules cutanées. La démyrisation est une liaison covalente
qui n'existe pas normalement entre les bases, d'où l'importance des systèmes de
réparation de l'ADN dans la cellule
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Stress oxydant et pathologies :

Le stress oxydant n'est pas une maladie en soi, mais un mécanisme physiopathologique.

La liste des maladies où le stress oxydant est impliqué est très longue (diabète, hypertension
artérielle, athérosclérose, maladies neurodégénératives, oncologie, etc.).

~ Pour maintenir l’équilibre :

-Manger équilibré et sain

-Pratiquer une activité physique régulière

-Éviter le tabagisme (qui entraîne l'exposition à plusieurs substances toxiques, oxydées et


azotées, et pas seulement à la nicotine).

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