Médulloblastomes de l'enfant

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Médulloblastomes de l'enfant
- Pathologies -

Date de mise en ligne : lundi 12 janvier 2015

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I.Introduction Définition
Le médulloblastome (MB) est une tumeur primitive neuro-ectodermique (PNET) localisée au niveau de la fosse
cérébrale postérieure (FCP). Il s'agit d'une lésion tumorale maligne du cervelet, de grade IV de l'OMS, avec une
différentiation neuronale prédominante et une tendance à disséminer via les voies de circulation du liquide
cérébro-spinal (LCS) (37). Il représente 40 % des tumeurs cérébelleuses, 15 % de l'ensemble des tumeurs
cérébrales et la première cause de tumeur cérébrale maligne chez l'enfant (54). On estime à 150 le nombre de
nouveaux cas annuels diagnostiqué en France. Le taux de survie global à cinq ans est de l'ordre de 75% à 80 % en
l'absence de métastases qui représentent l'un des principaux facteurs pronostiques (5, 25). L'ensemble des progrès
dans la stratification des patients aboutit à des sous-groupes composés de peu de cas et nécessite une collaboration
au niveau international afin d'harmoniser les stratégies diagnostiques, thérapeutiques et de suivi à long terme.

II.Historique
La dénomination "médulloblastome" a été introduite initialement par Percival Bailey, qui travaillait en collaboration
avec Harvey Cushing : « In 1925, I isolated a type of glioma which occurs chiefly in the center of the cerebellum of
children for which I suggested the name medulloblastoma." (3). Par la suite, Harvey Cushing publia une étude très
complète concernant cette entité tumorale (14). Le terme demeurera jusqu'à nos jours. Il est intéressant de noter que
pour ces auteurs, le MB est supposé être une tumeur gliale, alors même que les descriptions des préparations
histologiques sont très précises et comparables à celles effectuées actuellement. Nous invitons le lecteur intéressé
par l'historique du MB à se reporter à l'article de Rutka et Hoffman (59).

III.Histoire naturelle
L'histoire naturelle des tumeurs neurectodermiques primitives reste encore débattue (4). Ces tumeurs, en FCP, ont
néanmoins tendance à infiltrer le quatrième ventricule et de manière non exceptionnelle son plancher. Le MB peut
disséminer le long du névraxe, pour presque 1 enfant sur trois et de manière exceptionnelle en dehors du névraxe (cf
paragraphes suivants). La tumeur a pour origine le vermis cérébelleux dans 75% des cas (puis elle envahit le
quatrième ventricule) ; elle est plus rarement située au niveau des hémisphères (37).

Comme pour toute tumeur maligne du SNC, la durée des symptômes avant d'aboutir au diagnostic est sensée être
relativement courte, en tout cas plus courte que pour les lésions bénignes ou de bas grade. Néanmoins, cet
intervalle peut être très variable pour les enfants atteints de MB (6, 31, 70). Dans une importante série prospective, le
délai avant diagnostic s'échelonne de 0 à 2 ans, avec une médiane à 2 mois (23).

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IV.Épidémiologie`
L'incidence du médulloblastome est de 5 à 10 cas pour 1 000 000 d'enfants correspondant à environ 150 nouveaux

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cas par an en France. Cette incidence annuelle est estimée à 0,5 pour 100 000 enfants de moins de 15 ans (66). La
surveillance épidémiologique américaine (SEER) rapporte une diminution de l'incidence du médulloblastome alors
que l'incidence des localisations sus-tentorielles des tumeurs primitives neurectodermiques serait en augmentation
(42).

Le médulloblastome est observé à tout âge mais 75% des tumeurs surviennent à l'âge pédiatrique avec un âge
médian de 9 ans (57). Les garçons sont plus souvent atteints que les filles (sex ratio 1,5 :1). Il s'agit quasi
exclusivement de cas sporadiques mais certaines prédispositions génétiques sont associées au médulloblastome :
syndrome de Gorlin (naévomatose basocellulaire), syndrome de Li-Fraumeni, syndrome de Bean (angiomatose
cutanée et digestive), syndrome de Turcot, ataxie-télangiectasie, Syndrome de Rubinstein-Taybi ou mutation de
SUFU (1, 9, 20). Dans une étude portant sur 82 cas de médulloblastomes, un syndrome de prédisposition a été
observé dans 9,7% et 28 % chez les enfants âgés respectivement de moins de 14 et 3 ans au diagnostic (9).

V.Principes physiopathologiques du processus

pathologique
Ils sont le plus souvent en rapport avec l'hydrocéphalie secondaire à la compression des voies d'écoulement du LCS,
puis avec l'atteinte cérébelleuse (syndrome cérébelleux statique et/ou cinétique) et/ou une dissémination
métastatique méningée. Peuvent s'observer également : une atteinte des voies longues avec troubles de la marche,
paralysies oculo-motrices (VIème paire de nerfs crâniens), autres déficits des nerfs crâniens, nystagmus, difficultés
de langage...

Le médulloblastome est la tumeur intracérébrale qui a le plus de propension à donner des métastases, présentes
dans 30 à 35% des cas, au niveau du système nerveux central sous la forme de nodules au niveau de l'encéphale
et/ou du névraxe ou d'une méningite tumorale. En cas de localisations spinales les symptômes peuvent être des
rachialgies, des signes de compression médullaire ou des radiculonévrites. Les signes cliniques de métastases
méningées sont ceux d'une méningite. Le médulloblastome est la seule tumeur intracérébrale qui donne des
métastases en dehors du système nerveux central, dont les plus fréquentes sont l'os puis la moelle osseuse et
exceptionnellement les ganglions, le foie ou les poumons. Ces différentes localisations métastatiques sont très rares,
représentant moins de 5 % des cas (37, 38). Ces anomalies doivent conduire à réaliser en urgence une IRM
cérébrale (et médullaire si possible) afin de faire le diagnostic d'un processus expansif de la fosse postérieure et de
mettre en évidence une éventuelle hydrocéphalie.

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VI.Diagnostic

1.Eléments cliniques
Les symptômes en rapport avec l'hypertension intracrânienne correspondent chez les enfants les plus jeunes à des
troubles du comportement, une irritabilité, une baisse de l'interactivité, une hypotonie et des vomissements. Lorsque
les fontanelles sont encore ouvertes, c'est l'augmentation du périmètre crânien qui domine le tableau, qui peut être
associée à un bombement de la fontanelle antérieure et à la disjonction des sutures, alors que le fond d'oeil reste
parfois normal du fait de la possibilité d'expansion de la boite crânienne. Chez les enfants plus âgés, les céphalées,

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surtout matinales, dominent le tableau.

D'autres signes peuvent révéler la tumeur de façon isolée tels les vomissements sans nausée survenant
essentiellement le matin. Ces vomissements font parfois longtemps errer le diagnostic vers des problèmes digestifs
surtout chez les enfants les plus jeunes. Il peut également survenir une diplopie en rapport avec une compression de
la sixième paire crânienne due à l'hydrocéphalie ; les troubles visuels, beaucoup plus rares, sont dus à l'oedème
papillaire.

Ces signes peuvent précéder ceux en rapport avec l'atteinte cérébelleuse d'une période excédant rarement deux
mois. A un stade plus avancé de l'hypertension intracrânienne peut survenir un torticolis qui doit faire évoquer un
engagement des tonsilles cérébelleux vers le foramen magnum nécessitant l'hospitalisation d'urgence en milieu
neurochirurgical.

2.Eléments d'imagerie
Ils ont pour but de mettre en évidence une éventuelle hydrocéphalie, de mieux préciser la lésion en vue de l'exérèse
chirurgicale et de rechercher une dissémination au niveau du système nerveux central.

L'IRM cérébrale sans, puis avec injection de produit de contraste est l'examen de choix. Elle permet de préciser la
situation de la tumeur (le plus souvent vermienne avec extension au niveau du quatrième ventricule, parfois
hémisphérique ou angle ponto cérébelleux), ses dimensions et le retentissement sur la taille des ventricules. Dans sa
forme typique, il s'agit d'une masse compacte, arrondie, au centre de la fosse postérieure, homogène, en hyposignal
par rapport au cortex cérébelleux en T1, en iso-ou hypersignal en densité protonique, en hypersignal en T2,
rehaussée de façon assez homogène par l'injection de produit de contraste. Cette forme classique assez
caractéristique s'observe dans environ la moitié des cas. (figures 1 à 5 et figure 7). Le diagnostic est plus difficile
lorsque la tumeur est infiltrante, nécrotique, hémorragique, mal rehaussée, ou lorsqu'elle s'engage vers l'un ou l'autre
des angles ponto-cérébelleux.

Figure 1 Médulloblastome : aspect typique : volumineuse lésion tumorale se développant essentiellement vers le
quatrième ventricule (coupe sagittale médiane d'IRM en séquence pondérée T2). A noter l'engagement radiologique
de la lésion au niveau du foramen magnum.

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Figure 2 Médulloblastome de l'enfant : aspect typique. (Coupe axiale d'IRM en séquence pondérée T2 mettant en
évidence une volumineuse lésion du quatrième ventricule).

Figure 3 Lésion tumorale développée dans ou en direction du quatrième ventricule, hétérogène, semblant bien
limitée, avec présence de petits kystes. (Coupe axiale d'IRM en séquence pondérée T2).

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Figure 4. Figure 4. Médulloblastome : aspect de lésion tumorale hétérogène, située au niveau du quatrième
ventricule, se réhaussement très discrètement et de manière hétérogène après injection de gadolinium (coupe axiale
d'IRM en pondération T1 avec injection de produit de contraste).

Figure 5. Figure 5. Coupe sagittale médiane d'IRM en séquence pondérée T2 : perméabilité de la

ventriculocisternostomie endoscopique (artéfact de flux visible au niveau du plancher du troisième ventricule).
Volumineuse lésion tumorale de la fosse cérébrale postérieure.

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Figure 6. Figure 6. IRM : coupe sagittale médiane en pondération T1 avec injection de gadolinium. Métastases
nodulaires le long de l'axe spinal

Figure 7. Figure 7. Urgence chirurgicale. IRM encéphalique : coupe sagittale médiane, séquence pondérée T2.
Volumineuse lésion de la fosse cérébrale postérieure responsable d'un engagement au niveau du foramen magnum
et d'une compression nette de la jonction bulbo-médullaire.

L'IRM permet parfois d'appréhender le caractère infiltrant au niveau du quatrième ventricule, du tronc cérébral, des
pédoncules cérébelleux et l'extension à travers les foramen de Lushka. Elle permet également de rechercher des
métastases sus-tentorielles et/ou spinales ainsi qu'une dissémination méningée sous la forme d'une prise de
contraste au niveau arachnoïdien. L'IRM de l'axe spinal doit être complète, incluant le cul-de-sac dural jusqu'à son

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extrémité. Réalisée en préopératoire, elle permet d'éviter les artéfacts au niveau de la moelle spinale liés à
d'éventuels saignements du site opératoire qui peuvent en imposer pour des localisations métastatiques. (Figures 1
à 8).

Figure 8. Figure 8. IRM post opératoire retrouvant l'exérèse complète de la tumeur.

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3.Eléments d'anatomo-pathologie (figure 11)

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Figure 11. Figure 11. Médulloblastome classique. Lésion densément cellulaire composée de cellules aux noyaux
arrondis ou ovalaires, hyperchromatiques, et aux cytoplasmes réduits, formant des rosettes de Homer Wright
(hématoxyline et éosine, x400).

Le diagnostic repose sur l'examen histologique d'un fragment tumoral non nécrotique qui permet de porter le
diagnostic de médulloblastome sur la mise en évidence de petites cellules arrondies ou parfois fusiformes, très
basophiles, au rapport nucléo-cytoplasmique élevé, à l'activité mitotique intense, parfois arrangées en rosettes et
pseudorosettes de Homer-Wright, caractérisant l'origine neuroectodermique (24, 37).
La classification WHO (World Health Organization) de 2007 classe le médulloblastome dans les tumeurs
neuroépithéliales embryonnaires, à part des tumeurs du même type mais localisées en dehors du cervelet, et
distingue cinq sous-types histologiques (37) :

• La forme classique composée de cellules aux noyaux hyperchromatiques, et moins de 40% de pseudo-rosettes
de Homer-Wright.
• La forme desmoplasique/nodulaire caractérisée par d'abondantes fibres de collagène ou de réticuline. Les
nodules correspondent à des zones de maturation neuronale. Elle survient surtout chez les très jeunes enfants
avec une localisation vermienne mais également chez l'adolescent ou le jeune adulte, alors localisée dans les
hémisphères cérébelleux. Le pronostic est très bon chez les jeunes enfants (60)
• Deux formes agressives appelées médulloblastome anaplasique (5% des cas) et à grandes cellules (2 à 4%
des cas) qui ont beaucoup de caractéristiques semblables, notamment des cellules contenant des grands
noyaux ronds et/ou pléiomorphes, de larges plages de nécrose, un index mitotique élevé et une grande
proportion de cellules en apoptose. Leur pronostic est plus péjoratif (8).
• Le médulloblastome à nodularité extensive qui survient surtout chez les très jeunes enfants D'autres variétés,
encore beaucoup plus rares ont été décrites : le médullomyoblastome et le médulloblastome mélanotique.

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VII.Traitements
Le traitement standard repose sur l'exérèse de la tumeur, l'irradiation de l'ensemble du système nerveux central,
hormis chez les enfants âgés de moins de 5 ans, et la chimiothérapie selon différentes modalités. Jusqu'à présent la
stratification en groupes de risque reposait sur l'âge et l'existence d'un résidu tumoral et/ou de métastases. La
distinction de cinq sous-types histologiques et surtout l'apport de la biologie moléculaire permet actuellement de
définir de nouveaux paradigmes pour la prise en charge multidisciplinaire de cette pathologie (20). Enfin, une
meilleure connaissance des mécanismes moléculaires à l'origine du développement des différents types de
médulloblastomes ouvre la perspective de thérapies moléculaires ciblées, actuellement à l'essai chez certains
patients en rechute.

La classification utilisée dans la majorité des séries publiées est celle de Chang (12) basée sur une revue des
comptes-rendus opératoires et d'autopsie réalisée il y a 45 ans. Cette classification n'a plus de raison d'être utilisée
du fait des progrès de l'imagerie, de l'absence d'impact sur la survie de la taille de la tumeur (T) ni de la
différenciation entre les localisations métastatiques encéphaliques ou médullaires (M2 ou M3). De nouvelles
propositions de classification ont été proposées (18) mais aucune ne fait actuellement référence, l'important étant de
bien préciser la qualité de l'exérèse chirurgicale en analysant le compte-rendu opératoire et l'IRM réalisée dans les
48 heures suivant l'exérèse.

Les médulloblastomes sont actuellement distingués en 2 groupes :

• les médulloblastomes à « risque standard » : Exérèse totale ou subtotale (absence de reliquat tumoral
identifiable en IRM, ou résidu d'une surface < 1,5 cm2 sur une coupe axiale d'IRM), absence de métastase
sustentorielle ou le long de l'axe spinal, absence de dissémination méningée ;
• les médulloblastomes à « haut risque » : Reliquat tumoral > 1,5 cm2, et/ou, existence de métastases
sustentorielles ou le long de l'axe spinal, et/ou présence d'un envahissement du liquide cérébro-spinal.

Classification en biologie moléculaire (Tableau I)

Tableau I. Classification des médulloblastomes à l'aide de la biologie moléculaire (4 groupes)

Tableau I. Tableau I. Classification des médulloblastomes à l'aide de la biologie moléculaire (4 groupes)

La conduite thérapeutique est également guidée par l'âge de l'enfant. Chez les enfants les plus jeunes, les études
actuelles cherchent à éviter ou retarder l'irradiation du SNC en raison des effets délétères de l'irradiation sur le
système nerveux en développement (cf infra). La borne d'âge en dessous de laquelle l'irradiation de l'ensemble du
SNC est évitée dépend des études en cours ; elle est actuellement fixée à cinq ans.

Le bilan préopératoire comporte un examen ophtalmologique à la recherche de signes d'hypertension intracrânienne

(oedème papillaire surtout) et sert de référence pour le suivi ophtalmologique.
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1.Traitements chirurgicaux :
-Principes

Traitement de l'hydrocéphalie

L'exérèse tumorale ne peut pas être réalisée en présence d'une importante hypertension intracrânienne qui est
observée dans 60 à 80 % des cas. Un traitement de l'hydrocéphalie doit donc toujours être discuté. Le traitement par
ventriculo-cisternostomie endoscopique (VCE) tend à remplacer largement la dérivation externe et la pose d'une
dérivation ventriculo-péritonéale. Un prélèvement de LCS à visée cytopathologique doit être réalisé de manière
systématique si un traitement de l'hydrocéphalie s'avère nécessaire.

Chirurgie tumorale

L'étape chirurgicale consiste à retirer la tumeur de la fosse cérébrale postérieure et, si nécessaire, à traiter
l'hydrocéphalie avant ce geste. Néanmoins, s'il existe des signes cliniques d'engagement et/ou une tumeur
présentant un engagement radiologique important au niveau du foramen magnum (figure 7), l'exérèse chirurgicale
doit être réalisée en urgence, quitte à poser une dérivation ventriculaire externe en fin d'intervention (pour éviter un
décès par hydrocéphalie aigue post opératoire).

Figure 7. Figure 7. Urgence chirurgicale. IRM encéphalique : coupe sagittale médiane, séquence pondérée T2.
Volumineuse lésion de la fosse cérébrale postérieure responsable d'un engagement au niveau du foramen magnum
et d'une compression nette de la jonction bulbo-médullaire.

L'abord de la fosse cérébrale postérieure (FCP) n'est pas spécifique du médulloblastome. Cet abord ne sera pas
détaillé ici, mais il s'appliquerait à toute tumeur de la ligne médiane de la FCP. Il s'effectue soit en décubitus ventral,
soit en position assise, cette dernière ayant la préférence des auteurs (Figures 9 et 10).

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Figure 9. Figure 9. Installation en position assise pour chirurgie de la fosse cérébrale postérieure. Tracé de l'incision
(de la protubérance occipitale externe à l'apophyse épineuse de C2).

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Figure 10. Figure 10. Installation en position assise pour chirurgie de la fosse cérébrale postérieure.

En effet, les auteurs y retrouvent, comme d'autres (50), moins de complications post opératoires. Il nous semble tout
de même utile de préciser quelques principes à garder en mémoire au cours de cette chirurgie :

• Une attention toute particulière doit être apportée au vermis cérébelleux, car ce dernier joue un rôle important
dans les processus de cognition (41, 62) et que les lésions vermiennes sont largement incriminées dans les
séquelles neuro-cognitives ultérieures (55). Il convient donc de préférer la voie télo-vélaire (15, 46) afin d'éviter
toute incision vermienne. Cette voie d'abord permet un meilleur angle d'exposition dans tous les plans de
l'espace par rapport à la voie d'abord transvermienne (hormis pour la partie rostrale du quatrième ventricule,
mais l'ablation de l'arc postérieur de C1 optimise la qualité d'exposition). En outre, afin de limiter les
compressions délétères des noyaux dentelés, nous conseillons de n'utiliser qu'un seul écarteur, ce dernier
réclinant en principe l'un ou l'autre tonsille cérébelleux pour accéder à la tumeur.

• L'abord télo-vélaire nécessite d'ôter l'arc postérieur de C1, ce qui n'a pas d'incidence sur la stabilité du rachis
cervical, pour peu que l'on épargne les attaches ligamentaires C1-C2.

• Les voies d'abord trans vermiennes sont à éviter au maximum, si ce n'est à proscrire.

-Résultats

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L'exérèse tumorale doit :

• Permettre de porter le diagnostic de médulloblastome

• Etre la plus complète possible (un résidu <1,5 cm² a cependant peu d'impact sur le pronostic)

• Conséquences (effets secondaires, complications)

Les complications de la chirurgie de la FCP sont les suivantes :

• Mutisme
• Syndrome de la fosse postérieure (son incidence peut être, tout comme celle du mutisme, largement prévenue
en per opératoire : voir paragraphe précédent).
• Ecoulements de LCS
• Infections (locales, abcès, méningite...)
• Désunion de cicatrice
• Hydrocéphalie aigue
• Altérations neurocognitives (par atteinte des circuits fronto-cérébelleux) (65).

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Bilan post opératoireI

Il doit être réalisé en période post-opératoire immédiate, au plus tard dans les 48-72 heures suivant l'intervention
chirurgicale. Un examen trop tardif n'a pas de valeur car il ne permet pas de distinguer un reliquat tumoral d'un
saignement post-opératoire, voire d'une cicatrisation post-opératoire. Il s'agira de rechercher un résidu dans la la
fosse postérieure et doit comporter une IRM cérébrale sans, puis avec injection de produit de contraste.

L'étude du LCS par ponction lombaire entre le septième et le quinzième jour après l'intervention chirurgicale
recherche une dissémination méningée avec cytocentrifugation du LCS et mesure de la protéinorachie.

L'IRM ou l'analyse cytologique du LCS réalisée seule ne permet pas de conclure définitivement à l'absence de
dissémination métastatique et ces deux investigations doivent être systématiquement réalisées.

Biologie et biologie moléculaire

Après exérèse de la tumeur, certaines analyses biologiques doivent être systématiquement réalisées afin de stratifier
la maladie et de définir la stratégie thérapeutique. L'immunohistochimie permet de déterminer l'existence de
l'expression intranucléaire de la ²-caténine, qui est de bon pronostic (19).
La conservation des échantillons tumoraux dans une tumorothèque après congélation à - 80°C est indispensable
afin d'étudier la valeur pronostique des différents paramètres biologiques.

Les études en biologie moléculaire doivent rechercher l'existence d'amplifications des oncogènes C-Myc et N-Myc
qui sont de pronostic défavorable et le plus souvent rencontrées dans les formes anaplasiques/grandes cellules.
Par ailleurs, une analyse approfondie selon différentes méthodes de biologie moléculaire a permis de préciser la
tumorigénèse embryonnaire des médulloblastomes et de réaliser des classifications moléculaires qui ont évolué au

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cours de ces dernières années. Ainsi, le développement normal du cervelet nécessite l'activation de voies de
signalisation dont la voie sonic hedghog (Shh) et la voie wingless (Wnt) (58). Une mutation sur ces voies entraîne le
développement d'un sous-type de médulloblastome, Shh, essentiellement localisé au niveau du 4ème ventricule, et
Wnt généralement localisé dans les hémisphères cérebelleux. La classification actuelle reconnait 4 sous-groupes de
risque (Wnt, Shh, groupe 3 et groupe 4) tenant compte des caractéristiques démographiques, de la présentation
clinique, de l'histologie et du profil génomique (47). Ces sous-groupes Shh, Wnt et non-Shh/Wnt représentent
respectivement environ 25%, 15% et 60% des médulloblastomes (61).
Le sous-groupe Shh est surtout représenté chez les enfants de moins de 3 ans ; l'histologie correspond
essentiellement à la forme nodulaire/desmoplasique et le pronostic est bon chez les nourrissons, intermédiaire chez
les enfants plus âgés.
Dans le sous-groupe Wnt, la forme histologique est le plus souvent classique, et l'âge plus avancé ; il existe
rarement des métastases et le pronostic est très bon.
Dans le groupe 3, les tumeurs sont souvent métastatiques, l'histologie surtout du type anaplasique ou à grandes
cellules et surviennent chez les plus jeunes enfants avec une prépondérance chez les garçons. C'est le groupe dont
où le pronostic est le plus péjoratif.
Le groupe 4 concerne préférentiellement les plus jeunes enfants, les formes métastatiques existent mais moins
fréquemment que dans le groupe 3, l'histologie est essentiellement classique. Le pronostic est intermédiaire.
Le diagnostic différentiel histologique du médulloblastome se pose avec les autres tumeurs de la fosse postérieure
telles un épendymome dont l'aspect histologique est cependant différent (agencement en rosettes périvasculaires
ménageant un espace de réseau fibrillaire autour des vaisseaux) et surtout l'épendymoblastome, autre tumeur
neuroectodermique primitive développée au niveau du quatrième ventricule et présentant une différenciation
épendymaire. La prise en charge thérapeutique de ces deux tumeurs neuroectodermiques primitives de la fosse
postérieure est actuellement identique.

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2) Radiothérapie
Le médulloblastome est une tumeur hautement radiosensible. La grande propension du médulloblastome à
disséminer dans l'ensemble du système nerveux central et les échecs de la radiothérapie focalisée sur la fosse
postérieure ont conduit à réaliser une radiothérapie de l'ensemble du névraxe, selon une technique rigoureuse, afin
de limiter les risques de surdosage de l'axe médullaire et de sous-dosage des espaces sous-arachnoïdiens. Elle
délivre classiquement 54 Gy en 30 fractions de 1,8 Gy sur le lit tumoral, de 25 à 36 Gy en 12 à 18 fractions de 1,8 Gy
sur l'encéphale et sur l'axe spinal.

Les métastases cérébrales peuvent bénéficier d'une irradiation focale de 45 à 54 Gy (selon le volume cible), les
métastases spinales au-dessus de L2 d'une irradiation focale de 39,6 à 45 Gy (également selon le volume cible) et
celles au-dessous de L2 d'une irradiation focale de 50,4 à 54 Gy.

Elle doit être réalisée avec une extrême rigueur et un contrôle de qualité incluant la révision des clichés de centrage
est nécessaire dans la mesure où toute imperfection peut entraîner une perte de chance (10). Les nouvelles
technologies telles que la tomothérapie facilitent la technique. De même, la protonthérapie, dont l'accès est encore
limité en France, semblerait apporter un gain dans la protection des organes tels que l'appareil auditif. La RT est
réalisée dès que possible après la chirurgie ou après une chimiothérapie qui peut être intercalée (chimiothérapie «
sandwich »). Dans ce cas, le délai entre l'exérèse et la radiothérapie, défini dans chaque protocole est en règle
d'environ 90 jours. Le délai chirurgie-radiothérapie et la durée de la radiothérapie sont des facteurs pronostiques
essentiels. Il a ainsi été montré dans l'étude SIOP II comparant l'irradiation crânio-spinale (CS) à 36 ou 23,4Gy,
irradiation précédée ou non par une chimiothérapie, que les résultats étaient moins bons pour le groupe de patients

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ayant bénéficié d'une chimiothérapie pré-radiothérapie en raison d'un retard à la mise en place de la radiothérapie
(2).

En cas de statut hématologique altéré par la chimiothérapie, la radiothérapie peut débuter par la fosse cérébrale
postérieure s'il n'existe pas de métastase ou de dissémination méningée, afin d'éviter l'hématotoxicité due à
l'irradiation de l'axe spinal.

La radiothérapie peut rarement entraîner une poussée d'hypertension intracrânienne et / ou exacerber les signes
neurologiques déjà existants. Cette complication répond généralement bien au traitement par corticoïdes.

Les séquelles engendrées par la RT ont conduit à faire évoluer les modalités d'irradiation dans le groupe de risque
standard. La réduction de la dose crânio-spinale à 23,4 Gy sans chimiothérapie a fait l'objet de plusieurs essais avec
des résultats discordants : pas de perte de chance dans l'étude SIOP II (2) et excès de récidives spinales dans
l'étude POG8631/CCG923 sans néanmoins de différence significative de survie à huit ans (67). Cependant, dans la
majorité des études, l'association d'une irradiation crânio-spinale à dose réduite à une chimiothérapie permet
d'améliorer le pronostic avec une survie sans maladie à cinq ans de 75 à 80 % (51, 68).

Une radiothérapie bi-fractionnée a également été testée afin de diminuer les séquelles dans le cadre de l'étude
MSFOP 98 ayant délivré sur l'axe crânio-spinal une dose de 36 Gy, sans chimiothérapie associée. La survie globale
à six ans est de 78 % et la survie sans progression de 75 % (11). Les résultats en termes de cognition sont
prometteurs. Dans l'étude randomisée de la Société internationale d'oncologie pédiatrique (SIOP) ayant comparé
irradiation conventionnelle versus multi fractionnement en association avec la chimiothérapie, il n'existe pas de
différence en terme de survie sans évènement et globale, ni en terme de toxicité auditive (40).

La toxicité au niveau de l'appareil auditif qui survient dans près de deux tiers des cas apparaît entre 50 et 60 Gy. La
réduction du volume irradié au niveau de la fosse postérieure doit permet de limiter toxicité. Ceci a été montré dans
une étude comparant une irradiation conventionnelle et en modulation d'intensité (IMRT) où 84 % des patients traités
conventionnellement ont eu une toxicité auditive (dont 64 % grade 3-4) contre 27 % dans le groupe IMRT (dont 13 %
grade 3-4) (34). Il a récemment été montré que l'utilisation de la protonthérapie permettait également de diminuer la
fréquence et la sévérité de l'ototoxicité radioinduite (43).

++++

3) Chimiothérapie
Le médulloblastome est la tumeur du système nerveux central la plus chimiosensible après les tumeurs germinales
comme en témoignent les taux de réponse observés sur les résidus tumoraux ou dans les formes récidivantes (13).
Ces taux varient entre 60 et 90 % selon les études de phase II où le nombre de malades évaluables est cependant
compris entre dix et trente. Les meilleurs taux de réponse ont été obtenus avec des polychimiothérapies comportant
un dérivé du platine. La chimiothérapie associée à la radiothérapie a permis d'augmenter les taux de survie et de
diminuer les doses de radiothérapie prophylactique de 35 à 25 Gy chez les patients de risque standard (51). Elle a
par ailleurs permis, chez les enfants de moins de 5 ans, de différer la radiothérapie voire de la supprimer chez
certains patients à bas risque (27, 59).

Les essais thérapeutiques successifs et les progrès de la biologie ont permis de distinguer des groupes de traitement
selon l'âge de l'enfant, le stade, la qualité de l'exérèse et la biologie du médulloblastome.

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 Médulloblastomes de l'enfant
Pour les enfants de plus de 5 ans, de risque standard (localisé, sans résidu, biologie non défavorable), l'utilisation de
8 cycles d'une poly chimiothérapie associant cisplatine CCNU et vincristine est actuellement le traitement standard
après la radiothérapie. Ce traitement permet d'obtenir un taux de survie à 5 ans de l'ordre de 85% (40).

Il n'y a pas de traitement standard défini pour les patients de haut risque, le traitement comprenant, outre la chirurgie
et la radiothérapie crânio-spinale, une chimiothérapie conventionnelle ou de plus en plus souvent à haute dose suivie
d'une autogreffe de cellules souches hématopoïétiques (CSH). Des résultats encourageants ont été rapportés avec
un taux de survie sans récidive de 70% à 5 ans (22).

Concernant les enfants de moins de 3 à 5 ans de risque standard, plusieurs protocoles de polychimiothérapie ont été
testés afin de différer voire de supprimer la radiothérapie. La plupart de ces protocoles utilisent certaines ou toutes
les molécules suivantes : vincristine, cisplatine, carboplatine, étoposide, cyclophosphamide, et méthotrexate.

Dans l'étude BBSFOP, 22% des enfants étaient vivants à 5 ans sans avoir reçu de radiothérapie grâce à la
chimiothérapie prolongée postopératoire. La survie sans progression à 5 ans était de 41% dans le groupe R0M0
avec une résection complète, versus 0% en cas d'exérèse subtotale (27). Dans ce groupe, la plupart des rechutes
sont survenues dans la fosse postérieure et ont été traitées par une chimiothérapie conventionnelle associée à une
chimiothérapie à haute dose suivie d'une greffe de CSH, éventuellement d'une exérèse et à une radiothérapie
uniquement de la fosse postérieure en cas de récidive locale, permettant d'obtenir une survie globale à 5 ans de
73%. Dans l'étude HIT SKK allemande associant à la chimiothérapie conventionnelle, l'administration intra
ventriculaire de méthotrexate et du méthotrexate à haute dose par voie systémique, la survie sans événement à 5
ans était de 83% (59). Ces études ont permis de clairement dégager les facteurs pronostiques des
médulloblastomes des enfants de moins de 5 ans, qui correspondent, pour les plus mauvais pronostics à une
histologie classique ou anaplasique/larges cellules, à l'existence d'un résidu tumoral et de métastases, alors que les
meilleurs taux de survie sont observés parmi les cas de médulloblastome desmoplasique/nodulaire ou à nodularité
extensive, localisés, sans résidu ni métastase (60). Il a été montré, par ailleurs, par les tests neuropsychologiques
réalisés à distance, que les séquelles intellectuelles étaient nettement moindres chez ces enfants qui n'avaient pas
reçu d'irradiation crâniospinale.

En cas de rechute ou de progression, il est possible de proposer l'inclusion dans des essais de phase II :
chimiothérapie métronomique associant celecoxib-methotrexate-vinblastine-cyclophosphamide (SFCE-Metro 01) ou
topotecan + temozolomide (TOTEM 2).

SURVEILLANCE

Elle se fait par un examen clinique et la réalisation d'IRM crânio-spinales tous les quatre mois les deux premières
années, tous les six mois les deux années suivantes, puis une fois par an jusqu'à cinq ans (69). Elle est
particulièrement importante chez les patients les plus jeunes et traités par chimiothérapie exclusive, les rechutes
pouvant être traitées efficacement par chimiothérapie et irradiation (cf supra). Chez les plus grands, elle paraît
nécessaire afin de tenter d'améliorer le pronostic des rechutes par des traitements plus précoces dont l'efficacité doit
être évaluée.

LES SEQUELLES

1)Séquelles neuro cognitives

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Les différents facteurs influençant les séquelles neuro-intellectuelles correspondent à l'âge au moment du diagnostic,
à la tumeur primitive (éventuelle dissémination métastatique, hydrocéphalie) surtout si elle est diagnostiquée
tardivement, au geste chirurgical (incision vermienne) en cas de complication, à la radiothérapie (dont les séquelles
sont dose-dépendantes), à la chimiothérapie, à l'environnement parental et scolaire, et à la qualité de la prise en
charge de ces séquelles.

Les séquelles intellectuelles sont d'autant plus importantes que l'âge au moment du diagnostic est précoce (45).
Avant même le diagnostic, peuvent survenir des lésions cérébrales à l'origine des séquelles intellectuelles dues
notamment à l'hydrocéphalie, d'autant plus importantes que le diagnostic a été plus tardif. Elles sont également le
résultat des lésions qui peuvent être dues :

• au traumatisme dû à la pose d'une valve de dérivation du LCS, à la chirurgie, le rôle du cervelet étant majeur
dans le développement cognitif, à la possibilité de complications post-opératoires de type méningite ou infection
de la valve de dérivation du LCS (32, 33, 36)
• à la chimiothérapie par l'intermédiaire de troubles sensoriels (surdité due à l'utilisation de dérivés du platine) ou
en rapport avec une encéphalopathie surtout lorsqu'elle est associée à la radiothérapie (16, 17)
• surtout à la radiothérapie (28, 29) qui est la première cause de séquelles intellectuelles. Des batteries de
différents tests permettent d'identifier des anomalies dans les domaines de l'attention, de la mémoire, de la
coordination, de la rapidité de motricité fine, de processus moteurs visuels, des mathématiques et des relations
spatiales (35). La chute du quotient intellectuel, même si elle ne reflète pas complètement les capacités
d'adaptation intellectuelle, est le paramètre le plus souvent utilisé pour rapporter l'altération des performances
intellectuelles (29). Elle peut survenir dès la première année suivant la radiothérapie et se poursuivre avec le
temps, en moyenne 5 à 10 ans. Ainsi, dans l'étude de Hoppe-Hirsh et coll., à la suite d'une radiothérapie à la
dose prophylactique 35 Gy sur l'encéphale et curative de 55 Gy sur la fosse postérieure, un QI inférieur à 80 est
observé dans 42% et 85% des cas respectivement à 5 ans et 10 ans du diagnostic (32). L'altération intellectuelle
est d'autant plus importante que l'irradiation survient tôt dans la vie (45) ce qui a conduit à éviter l'irradiation chez
les enfants âgés de moins de cinq ans. Dans une étude sur le suivi longitudinal du QI, les enfants âgés de plus
de 7 ans au moment de l'irradiation ont significativement un QI en fin d'étude plus bas que celui des enfants plus
jeunes et les enfants ayant un QI initialement supérieur à 100 sont ceux dont la chute du QI est la plus
importante (56). L'altération intellectuelle est également d'autant plus sévère que le volume d'irradiation est
important (ensemble de la fosse postérieure versus lit tumoral) (29, 33, 64), et que la dose d'irradiation est
importante. Ainsi, dans les études de Mulhern et coll., les enfants ayant reçu une irradiation prophylactique à la
dose de 35 Gy avaient en moyenne un score de QI plus bas de respectivement de 8 et 10 points par rapport à
ceux ayant reçu la dose de 24 Gy (45). Il n'a pas été observé de corrélation entre l'évolution du QI et celle des
lésions qui peuvent apparaître sur l'IRM (21).

2)Séquelles endocriniennes
Une atteinte endocrinienne est observée dans plus de 50 % des cas. L'altération de la sécrétion d'hormone de
croissance (GH) représente la première cause de séquelle endocrinienne et la plus précoce. A la suite de l'irradiation
de l'axe hypothalamo-hypophysaire un ralentissement de croissance peut être détecté dès le 3ème mois (17). Une
réponse anormale au test de stimulation de la GH et/ou une diminution de la vélocité de croissance peuvent être
observées dès la dose de 29 Gy ou de 18 Gy en cas d'irradiation crânio-spinale (26). Le rôle de la chimiothérapie
associée est également incriminé dans la sévérité du retard statural (49). La survenue d'une puberté précoce peut
poser le problème diagnostique d'une vélocité de croissance normale due aux secrétions de gonadotrophines chez
un enfant ayant une altération de la sécrétion de la GH ; elle aboutit alors à une taille finale diminuée en raison d'une
fusion trop précoce des épiphyses. Le traitement par GH est indiqué lorsqu'il existe un déficit complet objectivé par
les tests de provocation. Cependant, ce traitement ne permet pas d'obtenir dans tous les cas une récupération totale
du déficit statural. Ainsi, l'irradiation spinale entraîne indépendamment de toute anomalie de la GH, une diminution

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 Médulloblastomes de l'enfant
de la croissance de la colonne vertébrale due à l'irradiation des cartilages de croissance vertébraux. Cette anomalie
de croissance vertébrale est d'autant plus importante que l'âge au moment de l'irradiation est jeune, pouvant aboutir
à un déficit statural de l'ordre de 9 cm au niveau du tronc (64). Un déficit en GH peut également être responsable de
modifications de la composition corporelle et d'une augmentation du risque cardiovasculaire (30). Le risque
d'augmenter la fréquence des récidives tumorales n'a jusqu'à présent pas été rapporté (53).

D'autres déficits neuro-endocriniens peuvent survenir. L'anomalie la plus fréquente est alors l'hypothyroïdie qui
survient dans plus la moitié des cas en rapport avec l'irradiation de la thyroïde elle-même et de l'axe hypothalamo
pituitaire (30). L'hypothyroïdie est dose-dépendante et peut survenir dès la dose de 25 Gy sur le cou. En raison du
risque carcinologique d'une stimulation prolongée de la thyroïde par la TSH à la suite de l'irradiation thyroïdienne,
une surveillance annuelle est nécessaire et éventuellement un traitement par thyroxine. La puberté peut survenir de
façon prématurée, due à une hydrocéphalie prolongée et surtout à l'irradiation prophylactique encéphalique (48), très
rarement de façon retardée et le plus souvent normalement. Des anomalies des gonadotrophines ou de l'axe
cortico-surrénalien sont rares.

3)Séquelles neuro-sensorielles
La plus fréquente correspond à une chute de l'audition en rapport avec l'utilisation de dérivés du platine mais
également en rapport avec la radiothérapie. Elle est dose-dépendante et est sévère dans environ 10% des cas (39).
Les séquelles neurologiques sont surtout cérébelleuses et ont tendance à s'améliorer avec le temps (52).

4)Qualité de vie
Très peu d'études rapportent la qualité de vie des patients traités durant leur enfance pour un médulloblastome.
Dans l'étude la plus documentée, portant sur 342 adultes traités durant l'enfance entre 1945 et 1974, vivants à plus
de 5 ans du traitement, ayant atteint l'âge de 21 ans, et comparés à 479 membres de leurs fratrie, ceux traités pour
un médulloblastome avaient significativement plus de problèmes de santé, plus d'incapacité physique et/ou
intellectuelle à travailler et à conduire (44). En outre, les adultes ayant été traités d'une tumeur cérébrale dans
l'enfance (en particulier d'un MB) seraient plus à risque d'idées suicidaires (7).

++++

CONCLUSION
Le médulloblastome est une tumeur maligne du cervelet ayant un haut pouvoir métastatique. Le traitement standard
du médulloblastome non métastatique avec exérèse totale ou subtotale chez l'enfant de plus de cinq ans comprend
une irradiation du système nerveux central. Pour les formes à risque standard comme pour les formes à haut risque
(métastases dans le système nerveux central et/ou exérèse incomplète) et les cas affectant les enfants de moins de
cinq ans, la recommandation essentielle est le traitement de ces patients dans des essais multicentriques réalisés en
milieu spécialisé par des équipes neurochirurgicales, d'oncologie pédiatrique et de radiothérapie habituées à cette
pathologie. C'est au sein de ces équipes multidisciplinaires que sont explorés le rôle de la chimiothérapie dans les
formes à haut risque, les traitements post-opératoires par chimiothérapie exclusive chez les enfants de moins de
cinq ans.

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 Médulloblastomes de l'enfant
Après le traitement, une surveillance multidisciplinaire concernant le développement neurointellectuel, la croissance
rachidienne, le fonctionnement hypothalamo-hypophysaire ainsi que les fonctions auditives et rénales est
indispensable afin de permettre une prise en charge précoce des séquelles de la maladie et des traitements.

Des avancées très prometteuses sont basées sur la biologie moléculaire qui permet non seulement de mieux définir,
en association avec le contexte clinique et l'histologie, les groupes de risques, mais également de détecter de
nouvelles cibles accessibles aux thérapies moléculaires ciblées, actuellement à l'essai.

++++

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