Marqueurs Tumoraux Et Cancers Du Tractus Gastro-Intestinal

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Marqueurs tumoraux et cancers

du tractus gastro-intestinal
E. Samalin-Scalzi, M. Ychou
Les marqueurs tumoraux sériques sont des molécules le plus souvent glycoprotéiques témoins de la
maladie cancéreuse. De nombreux marqueurs tumoraux ont été décrits ces 30 dernières années,
notamment pour les tumeurs du tractus gastro-intestinal, bien que leur intérêt pratique soit très discuté.
En effet, leur utilisation dans le dépistage, le diagnostic, le suivi et comme valeur pronostique des cancers
nécessite entre autres une sensibilité et une spécificité suffisantes dans ces différentes situations. Pour
l’instant, ils n’ont aucune place dans le dépistage de ces tumeurs, mais ils constituent une aide au
diagnostic et au suivi des patients. L’antigène carcinoembryonnaire (ACE) et le carbohydrate antigen
19-9 (CA 19-9) ont été les deux marqueurs les plus étudiés jusqu’à présent dans les tumeurs du tractus
gastro-intestinal, surtout dans le cancer colorectal. L’utilisation de l’ACE pour le diagnostic et le suivi des
patients après résection complète ou sous chimiothérapie reste débattue mais est souvent réalisée. Le
dosage du CA 19-9, avec une sensibilité et une spécificité inférieures à celles de l’ACE, n’est pas
recommandé dans cette localisation. Le squamous cell carcinoma (SCC) est le marqueur utilisé dans les
carcinomes épidermoïdes, notamment du canal anal et de l’œsophage. Plus récemment, dans cette
dernière localisation, un nouveau marqueur, le cytokeratin fragment 21-1 (cyfra 21-1), a rapporté des
résultats meilleurs que le SCC. La chromogranine A est le marqueur général le plus utilisé et le plus sensible
pour les tumeurs endocrines digestives.
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Mots clés : ACE ; CA 19-9 ; SCC ; Cyfra 21-1 ; Chromogranine A ; Marqueurs tumoraux ;
Tractus gastro-intestinal
Plan dans les liquides d’effusion. Seuls les marqueurs sériques sont
traités dans cet article. Ils représentent des « témoins » de la
¶ Introduction 1 maladie cancéreuse. Durant ces 30 dernières années, le dévelop-
pement de nouvelles techniques de dosage rapide avec l’emploi
¶ Caractéristiques des marqueurs tumoraux sériques 1 d’anticorps monoclonaux a permis de mettre en évidence de
Critères de qualité d’un marqueur tumoral, lecture d’un résultat 1 très nombreux marqueurs tumoraux sériques. Ceux-ci ont
Situations cliniques d’intérêt 2
suscité initialement un grand espoir pour le diagnostic, la
Techniques de dosage 2
surveillance thérapeutique, l’évolution de la maladie et le
Règles d’utilisation des marqueurs tumoraux 3
pronostic des différents cancers, et notamment des cancers
¶ Principaux marqueurs des cancers du tractus gastro-intestinal 3 digestifs. Ils ont alors connu une utilisation clinique parfois
Origines des marqueurs tumoraux 3 excessive.
Principaux marqueurs tumoraux 3 Dans une première partie, nous développons les caractéristi-
¶ Choix des marqueurs selon les localisations tumorales 6 ques nécessaires à un marqueur tumoral et les règles générales
Cancer colorectal 6 d’utilisation, puis nous énumérons les principaux marqueurs
Cancer gastrique 8 tumoraux utilisés en cancérologie digestive, et enfin leurs
Cancer de l’œsophage 8 utilisations dans les différentes localisations tumorales
Cancer du canal anal 8 gastro-intestinales.
Tumeurs endocrines du tractus gastro-intestinal 9
¶ Conclusion 9
■ Caractéristiques des marqueurs
tumoraux sériques
■ Introduction
Critères de qualité d’un marqueur tumoral,
Les marqueurs tumoraux ou marqueurs biologiques de cancer lecture d’un résultat [1, 2]
sont des molécules glycoprotidiques le plus souvent, ou poly-
peptidiques, produites par les cellules tumorales. Ils peuvent Les marqueurs tumoraux sont utilisés pour le dépistage, le
être, soit uniquement cellulaires ou tissulaires et souvent plus diagnostic, le suivi pendant et après traitement et comme
difficilement accessibles à l’analyse, soit aussi circulants, c’est-à- facteur pronostique des tumeurs. Mais avant d’être employés en
dire sériques ou plasmatiques, ou présents dans les urines ou pratique courante, les nouveaux marqueurs doivent faire l’objet
Gastro-entérologie 1
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9-000-E-22 ¶ Marqueurs tumoraux et cancers du tractus gastro-intestinal
curable. Un test de dépistage s’appliquant à une large popula-

Sensibilité (P) tion doit être sensible et surtout très spécifique (peu de faux
(%)
positifs) et avoir une valeur prédictive positive élevée (c’est-à-
dire un risque associé au résultat positif élevé). En effet, il ne
Dosage 1
doit être qu’exceptionnellement anormal chez des sujets sains et
100
des patients ne présentant pas le cancer étudié. Actuellement,
aucun marqueur sérique ne satisfait les conditions d’un dépis-
Dosage 2 tage pour les cancers du tractus gastro-intestinal.
50
Diagnostic
Les marqueurs tumoraux constituent, dans un plus grand
nombre de cas, une aide à l’établissement du diagnostic de
cancer chez des sujets symptomatiques, et ce dans un contexte
50 100 100 - spécificité (FP) évocateur. L’efficacité diagnostique d’un marqueur est en
(%) rapport avec sa sensibilité et sa spécificité pour établir le
Figure 1. Construction d’une courbe receiver operative curves (ROC).
diagnostic. Un marqueur est utile si son élévation s’observe chez
Variation de la spécificité et de la sensibilité du dosage d’un marqueur en la majorité des personnes atteintes du cancer étudié et peu dans
fonction des différentes valeurs seuils. Le dosage 1 est de meilleure qualité d’autres pathologies malignes ou bénignes ou chez le sujet sain.
que le dosage 2. Son augmentation est intéressante si elle est corrélée à la masse
tumorale et à la gravité de la maladie.
d’une analyse rigoureuse de leur intérêt dans ces différentes Valeur pronostique, efficacité thérapeutique
situations. Idéalement, un marqueur devrait être présent et et détection des récidives
augmenté chez tous les sujets présentant le cancer étudié, et
Un marqueur a une valeur pronostique préthérapeutique ou
seulement dans cette situation. En réalité, les marqueurs ne
s’élèvent pas toujours en cas de présence de la tumeur. Ils après traitement s’il existe une bonne corrélation entre le taux
peuvent aussi être augmentés dans d’autres pathologies mali- sérique du marqueur et la survie des patients. La valeur initiale
gnes ou bénignes, voire chez le sujet normal. Ceci nous amène du marqueur est donc importante, ainsi que sa normalisation
à définir les trois notions suivantes : la sensibilité, la spécificité ou non après le traitement. Le marqueur doit permettre de juger
et la valeur seuil, ou seuil de discrimination ou de normalité de la qualité de l’exérèse chirurgicale d’une tumeur par la
d’un marqueur. normalisation de son taux sérique dans les semaines qui
• La sensibilité correspond au pourcentage de sujets ayant un suivent, si la résection a été complète. Il doit également
résultat positif par rapport à une valeur seuil chez des permettre de détecter une reprise évolutive de la maladie
patients porteurs du cancer étudié (sensibilité en pourcentage (métastase et/ou récidive locale) par une réascension de son
= VP/(VP + FN) × 100 avec VP pour vrais positifs et FN pour taux sérique. Celle-ci est d’autant plus intéressante qu’elle
faux négatifs). Un test ayant une bonne sensibilité donne peu survient avant les premiers signes cliniques ou radiologiques
de faux négatifs (patients atteints du cancer et ayant une pour permettre une prise en charge plus rapide. En cas de
valeur normale du marqueur). traitement par chimiothérapie, pour une tumeur non résécable
• La spécificité se définit par le pourcentage de sujets avec un ou incomplètement réséquée, un marqueur est utile si sa
résultat négatif par rapport à une valeur seuil parmi une diminution est corrélée avec l’efficacité du traitement, ou son
population non cancéreuse (spécificité en pourcentage = VN/ ascension avec l’inefficacité de celui-ci.
(VN + FP) × 100 avec VN pour vrais négatifs et FP pour faux
positifs). En pratique, cette notion se confond avec celle de
faux positifs, autrement dit les sujets non atteints du cancer Techniques de dosage [1, 2]
étudié ayant une valeur élevée du marqueur. Ils sont faibles

La présence de ces marqueurs dans les liquides biologiques est
si le marqueur est très spécifique.
• Les valeurs de sensibilité et de spécificité du dosage d’un recherchée à l’aide de techniques variées. Celles-ci mettent en
marqueur varient en fonction de la valeur seuil de normalité jeu la réaction immunologique (système anticorps-antigène) et
choisie, au-dessous de laquelle le dosage est considéré comme un traceur (radioélément, enzyme, luminophore). Les premiers
normal. Elles permettent la réalisation de courbes receiver dosages radio-immunologiques, enzymo-immunologiques,
operative curves (ROC) (Fig. 1). La courbe ROC indique la immunoradiométriques employaient des immunoréactifs à base
qualité globale du test. La courbe d’un test ou d’un dosage d’anticorps polyclonaux. Ils étaient composés de nombreuses
ayant une sensibilité ou une spécificité excellente a une variétés d’immunoglobulines dirigées contre différents sites
forme qui épouse l’angle supérieur gauche du graphique. En antigéniques de la molécule ayant servi à leur production. Ces
revanche, la courbe ROC d’un test de validité moyenne ou techniques à base de préparations polyclonales présentaient
faible tend à se rapprocher de la diagonale allant de l’angle plusieurs inconvénients. Les anticorps ne reconnaissaient pas le
inférieur gauche à l’angle supérieur droit où la proportion de même déterminant antigénique et ne présentaient alors pas tous
vrais positifs est aussi importante que celle de faux positifs. la même spécificité pour la molécule à doser, et même à
La valeur seuil choisie de normalité doit être un compromis spécificité égale, leurs caractéristiques de réactivité différentes
entre sensibilité et spécificité dans une localisation définie. (constante d’affinité, nombre de sites reconnus, etc.) ne
permettaient pas d’obtenir des immunoréactifs identiques d’un
lot à l’autre. L’introduction de techniques rapides basées sur
Situations cliniques d’intérêt [2-4] l’emploi d’anticorps monoclonaux a résolu ces problèmes : ces
L’analyse d’un marqueur tumoral doit tenir compte de ses anticorps sont dirigés contre un unique déterminant antigéni-
performances dans les situations cliniques suivantes. que. Leur production par hybridation lymphocytaire avec une
lignée de cellules tumorales myélomateuses est illimitée dans le
Dépistage temps. Ces techniques ont permis de découvrir de nombreux
antigènes associés aux tumeurs, et d’augmenter la sensibilité et
Il s’agit de détecter une maladie chez des patients asympto- la spécificité des méthodes d’analyses et une standardisation
matiques, donc à un stade très précoce de la maladie encore plus rigoureuse de celles-ci.
2 Gastro-entérologie
Marqueurs tumoraux et cancers du tractus gastro-intestinal ¶ 9-000-E-22
Règles d’utilisation des marqueurs membres de la famille des ACE est un événement précoce dans
la cancérogenèse colique. L’hyperexpression de l’ACE et du NCA
tumoraux [3, 5] est en partie responsable de la résistance aux chimiothérapies.
• Les dosages doivent impérativement être suivis par le même La clairance de l’ACE est essentiellement hépatique. La valeur
laboratoire ou par un laboratoire utilisant des techniques sérique normale varie de 2,5 à 5 ng/ml selon la technique de
identiques afin d’éviter les variations des taux dues à l’utili- dosage utilisée qui est en général immunométrique [1] (radioac-
sation de réactifs différents. tif, chimioluminescent, fluorescent ou enzymatique). L’ACE est
• Un premier résultat supérieur aux valeurs normales doit être en moyenne un peu plus élevé chez les hommes et les sujets
vérifié sur un deuxième prélèvement. âgés. Chez les fumeurs, l’ACE est 1,6 à 1,7 fois plus élevé que
• Le résultat d’un dosage de marqueur sérique doit être inter- chez les non-fumeurs [12] . C’est le marqueur essentiel de
prété en fonction du contexte clinique et des résultats des l’adénocarcinome colorectal mais il se trouve élevé dans d’autres
autres examens cliniques, biologiques ou radiologiques.
adénocarcinomes digestifs (estomac, pancréas, foie) ou non
• Il faut éviter de doser plusieurs marqueurs lorsqu’un seul est
digestifs (poumon, sein, ovaire, utérus, prostate) et dans d’autres
informatif.
tumeurs malignes (cancer médullaire de la thyroïde, mélanome,
• Un dosage de marqueur tumoral ne doit être réalisé que si le
lymphome, tumeur endocrine). Les tumeurs peu différenciées
résultat est susceptible d’entraîner une décision thérapeu-
tique. produiraient peu d’ACE [13]. L’ACE peut augmenter aussi dans
certaines pathologies bénignes comme les cirrhoses alcooliques,
les maladies hépatobiliaires, les gastrites, les ulcères gastriques,
■ Principaux marqueurs les diverticuloses coliques, les maladies inflammatoires de
l’intestin, l’emphysème, les bronchites, le diabète, les maladies
des cancers du tractus du collagène et dans l’insuffisance rénale [14].
gastro-intestinal
« Carbohydrate antigen » 19-9 (CA 19-9)
Origines des marqueurs tumoraux [1, 6]
ou « gastro-intestinal carbohydrate antigen »
Leurs origines sont diverses : réapparition de protéines dont
(GICA)
la synthèse est normalement réprimée après la naissance Le CA 19-9 a été décrit en 1979 par Koprowski et al. Il est
(antigènes oncofœtaux), libération de déterminants antigéni-
défini par sa reconnaissance par l’anticorps 1116-NS-19-9
ques par nécrose cellulaire, sécrétion inappropriée d’hormones
obtenu à partir d’une lignée cellulaire provenant d’un adénocar-
ou d’anticorps, production de protéines onco-induites ou encore
cinome colique humain (lignée SW 1116) [15]. C’est un antigène
passage d’enzymes dans la circulation.
polysaccharidique présent sur des mucines de haut poids
moléculaire (200 à 800 kDa). L’épitope répétitif reconnu par
Principaux marqueurs tumoraux l’anticorps est un dérivé sialylé d’un pentasaccharide associé au
groupe sanguin Lewis A [16]. Les sujets ayant un phénotype Lewis
Antigène carcinoembryonnaire (ACE) négatif (environ 5 % de la population) et porteurs d’une
Le nom antigène carcinoembryonnaire (ACE) a été donné en pathologie maligne sont incapables de le synthétiser. Le CA
1965 par Gold et Freedman à une protéine normalement 19-9 est codé au moins par les gènes MUC-1 et MUC-7. Il est un
exprimée par le tube digestif du fœtus au cours des 6 premiers ligand pour la molécule d’adhésion endothéliale leucocytaire
mois de la gestation et retrouvée dans les cancers du pancréas, (ELAM-1, E-sélectine), molécule présente sur les cellules endo-
du foie et du côlon [7]. C’est une glycoprotéine de haut poids théliales activées par les cytokines. Il permet l’adhésion des
moléculaire (entre 180 et 200 kDa), fortement glycosylée cellules malignes à l’endothélium vasculaire et la dissémination
composée de 45 % de protéines et de 55 % d’hydrates de hématogène des cancers exprimant cet antigène [17]. Le dosage
carbone : 28 sites de N-glycosylation sur des résidus asparagine du CA 19-9 s’effectue par une méthode immunométrique. Les
sont présents dans le domaine extracellulaire de la molécule. Il résultats du dosage sont exprimés en unités arbitraires par
appartient à la superfamille des immunoglobulines dont millilitre (U/ml). La limite supérieure de la normale générale-
plusieurs sont impliquées dans les processus d’adhérence et de ment admise est de 37 U/ml. Il est retrouvé dans de nombreux
reconnaissance intercellulaire (Ig, récepteurs des lymphocytes T, tissus fœtaux et chez l’adulte. Il a été identifié dans l’ensemble
récepteurs des facteurs de croissance, molécules d’adhésion du tractus gastro-intestinal, dans les épithéliums salivaire,
intercellulaire telles que les neural cell adhesion molecules biliaire, pancréatique et de l’endocol utérin [18]. On peut le
[N-CAM]) [8]. Le gène de l’ACE est le CEA-related cell adhesion trouver élevé dans des affections bénignes comme les cirrhoses,
molecule 5 (CEACAM5) [9]. L’ACE est le chef de file d’une famille
les hépatites aiguës et chroniques, les lithiases biliaires, les
de glycoprotéines qui sont issues, chez l’homme et le primate,
cholestases d’origines diverses et dans les affections pancréati-
de la transcription de 29 gènes localisés sur le bras long du
ques, et même chez les sujets diabétiques mal équilibrés où il
chromosome 19 dans la région 19q13.1-19q13.3. L’ACE est
serait corrélé aux valeurs de l’hémoglobine glycosylée [19, 20]. En
composé de macromolécules étroitement voisines ayant un haut
général, dans les pathologies bénignes, il ne dépasse pas une
degré d’immunoréactivité croisée. Les anticorps monoclonaux
ont permis de mieux individualiser l’ACE au sein de sa famille valeur de 120 U/ml. La seule exception est la présence d’un
hétérogène de glycoprotéines membranaires (six antigènes : ictère, et plus précisément d’une cholestase ictérique, qui même
groupe des non-specific cross-reacting antigen [NCA], l’ACE-M, la s’il est le fait d’une affection bénigne, peut être responsable
biliary glycoprotein I [BGPI] et normal fœtal antigen I [NFA1]) [8]. d’une augmentation majeure du CA 19-9 (> 1 000 U/ml) [21]. Il
L’ACE est synthétisé principalement dans certaines portions est donc toujours nécessaire de s’assurer de l’absence de
du tube digestif (langue, œsophage distal, estomac, grêle, côlon cholestase avant d’interpréter une augmentation de CA 19-9. Sa
et rectum) où il n’est présent qu’au pôle apical des cellules concentration n’est pas influencée par le tabagisme. Le CA
épithéliales. Il est doté de propriétés adhésives soit homotypi- 19-9 est le marqueur de première intention du cancer du
ques (ACE-ACE) soit hétérotypiques (ACE-NCA) avec d’autres pancréas (sensibilité de 70 % à 90 % et spécificité de 75 % à
membres de la famille des ACE [10]. Il jouerait un rôle dans la 100 % pour une valeur seuil de 37 U/ml) et un des marqueurs
différenciation cellulaire dans l’embryogenèse et dans la proposés, mais très contestés, des cancers colorectaux. Par
reconnaissance et la régulation de la flore bactérienne du côlon ailleurs, on peut le trouver élevé dans les cancers de l’estomac,
normal [11]. La participation active de l’ACE dans la carcinoge- des voies biliaires, mais aussi dans des carcinomes extradigestifs
nèse et la dissémination métastatique est actuellement claire- comme les cancers du sein, de l’ovaire, de l’utérus et des
ment établie. Le dérèglement de l’expression de plusieurs bronches [22].
CA 50 de patients atteints de cancers digestifs, notamment gastriques

et également coliques. Cependant, on le trouve augmenté aussi
Il reconnaît à la fois le déterminant antigénique du CA dans d’autres pathologies cancéreuses extradigestives (ovaire,
19-9 et le résidu non fucosylé sialosyl-lactotétraose. De ce fait, poumon, endomètre et sein). Ce marqueur est rarement élevé
les patients Lewis (a-b-) incapables de synthétiser le CA dans les pathologies bénignes, ce qui lui confère une certaine
19-9 peuvent synthétiser le marqueur CA 50 et être ainsi suivis. spécificité, tout au moins par rapport à la pathologie non
Les résultats du dosage, qui est le plus souvent immunométri- cancéreuse. Il peut sembler intéressant pour l’adénocarcinome
que, sont exprimés en U/ml. Le seuil établi se situe aux alen- gastrique où il se montre plus performant que l’ACE ou le CA
tours de 25 U/ml, mais en cas de pancréatite, une élévation 19-9 pour le diagnostic ou le suivi des patients [29, 30] mais ce
jusqu’à 85 U/ml est habituelle. Il peut être également augmenté marqueur est d’utilisation relativement récente et reste à
dans les cirrhoses et dans certaines pathologies bénignes évaluer. La valeur seuil de normalité est aux alentours de
pulmonaires et ovariennes. C’est un marqueur biologique des 6 U/ml.
cancers du pancréas et colorectaux, et son ascension n’est pas
rare dans les cancers ovariens et pulmonaires [1]. Les résultats
« Neuron specific enolase » (NSE)
fournis par le dosage du CA 19-9 et du CA 50 sont largement
superposables. Actuellement, du fait du nombre insuffisant C’est un isomère d’une enzyme cytoplasmique impliquée
d’études, il n’a pas sa place en pratique clinique courante. dans la glycolyse, l’énolase. Elle a d’abord été identifiée comme
une protéine spécifique du cerveau, mais il a été montré par la
« Squamous cell carcinoma (SCC) antigen » suite, en immunohistochimie, que la NSE existait de façon
ou « tumor associated » 4 (TA4) diffuse dans le cytoplasme des cellules endocrines et des
tumeurs endocrines (phéochromocytome, cancer médullaire de
L’antigène associé au SCC est une glycoprotéine qui a un
la thyroïde, neuroblastome, cancer du poumon à petites
poids moléculaire d’environ 48 kDa, contenant de l’acide
cellules, ainsi que dans les tumeurs endocrines gastro-entéro-
sialique, et qui correspond à une sous-fraction du TA4. Il a été
pancréatiques), ce qui l’a fait considérer comme un excellent
mis en évidence en 1977 par Kato à partir d’un tissu cancéreux
marqueur de ces tumeurs. Cet élément a été remis en cause
de type carcinome épidermoïde du col utérin [23]. Sa valeur seuil
depuis sa découverte dans d’autres types de cellules. En fait, ce
de normalité est de 1,5 ng/ml. Le SCC est dosé par une techni-
manque de spécificité s’explique par le fait qu’il existe trois
que immunoradiométrique. C’est un marqueur de première
isoenzymes de l’énolase : alpha, bêta et gamma. Elles se regrou-
intention des cancers épithéliaux du col de l’utérus, mais aussi
pent pour former quatre isomères différents : alpha-alpha, bêta-
des carcinomes épidermoïdes du poumon, de la sphère oto-
bêta, gamma-gamma et alpha-gamma. La NSE correspond à
rhino-laryngologique (ORL), de l’œsophage, du canal anal, de la
l’isomère gamma-gamma. Les cellules neuroendocrines contien-
vulve, de la peau et des tumeurs urothéliales. Il peut exister des
nent l’isomère gamma-gamma de la NSE, mais la sous-unité
augmentations non spécifiques dans les pathologies bénignes
gamma est également présente dans d’autres cellules non
gynécologiques, cutanées, des voies aérodigestives supérieures et
neuronales et non neuroendocrines sous forme de l’isomère
pulmonaires [24].
alpha-gamma de l’énolase. La NSE n’est donc pas vraiment
spécifique des tumeurs endocrines. Il existe de fortes concentra-
« Cytokeratin fragment » 21-1 (cyfra 21-1) tions de l’enzyme dans les érythrocytes et les plaquettes, et le
Il appartient à la famille des cytokératines ou filaments prélèvement ne doit pas être hémolysé ou se faire sur anticoa-
intermédiaires du cytosquelette qui sont des tétramères de gulants. Le seuil de normalité est estimé à 15 ng/ml. C’est un
protofilaments. Ces protéines cytoplasmiques sont exprimées marqueur de première intention des carcinomes neuroendocri-
par les cellules épithéliales normales et leur expression est nes à petites cellules pulmonaires où son taux sérique est élevé
maintenue par les cellules qui ont effectué une transformation dans 70 % des cas au moment du diagnostic. Son taux est
cancéreuse [25]. La cytokératine 19 est une sous-unité détectée corrélé à la masse tumorale. C’est également un marqueur
dans les épithéliums simples et dans leurs contreparties néopla- d’efficacité thérapeutique et de suivi après traitement de ces
siques telles que les carcinomes épidermoïdes. Elle est dosée par tumeurs. Son intérêt dans les autres tumeurs endocrines est
une méthode immunoradiométrique utilisant deux anticorps moins bien établi, et en particulier en ce qui concerne les
monoclonaux : Ks 19-1 et BM 19-21. Le fragment reconnu est localisations digestives [31, 32].
appelé le cyfra 21-1. C’est en 1992 que, pour la première fois,
l’intérêt du cyfra 21-1 a été démontré dans les carcinomes Chromogranine A
épidermoïdes bronchiques, aussi bien dans le bilan d’extension
initial que dans le suivi et le pronostic [26]. Des taux élevés sont Il s’agit d’une glycoprotéine du granule de sécrétion prépro-
constatés aussi dans les cancers de la sphère ORL et du col hormone impliquée dans la maturation des peptides intragra-
utérin. Des études récentes ont montré également des résultats nulaires, qui constitue avec la chromogranine B une famille de
intéressants dans les carcinomes épidermoïdes œsophagiens glycoprotéines. Les chromogranines sont situées au niveau des
(CEO) [27, 28]. Son taux est exprimé en ng/ml et la valeur seuil cellules endocrines et des cellules du système nerveux central et
est de 3,6 ng/ml. périphérique. La chromogranine A est la glycoprotéine la plus
dosée dans la prise en charge des tumeurs endocrines digestives
CA 72-4 en raison de sa présence plus importante dans la circulation.
Elle peut être élevée en cas d’insuffisance rénale. De même,
La glycoprotéine 72 ou tumor associated glycoprotein (TAG) l’hyperplasie des cellules enterochromaffin-like généralement
72 est une protéine « mucine like » de haut poids moléculaire causée par la gastrite atrophique ou les inhibiteurs de la pompe
qui est exprimée à la surface cellulaire de nombreux carcinomes à protons peut être responsable d’une élévation de la chromo-
humains. Elle est reconnue par deux anticorps monoclonaux : granine A. Elle est considérée actuellement comme le meilleur
• le B 72-3, obtenu par immunisation d’une souris à partir marqueur général des tumeurs neuroendocrines, supérieur à la
d’une fraction de membrane enrichie provenant d’une NSE en termes de sensibilité et de spécificité [31, 32].
métastase hépatique d’un adénocarcinome du sein ;
• le CC 49 (pour colon cancer), produit à partir de l’antigène Acide 5 hydroxy-indol-acétique (5-HIAA) urinaire,
TAG 72 purifié, et issu d’une lignée de cellules coliques sérotonine plasmatique et urinaire [33, 34]
cancéreuses. Il se lie à un épitope différent sur TAG 72 et
aurait une plus grande affinité pour l’antigène. Le 5-HIAA est un métabolite urinaire de la sérotonine dont la
Ces deux anticorps ont été utilisés en combinaison pour synthèse est nettement accrue dans les tumeurs carcinoïdes
développer un dosage immunométrique désigné sous le terme sécrétantes. La sérotonine est stockée dans des granules ou
de CA 72-4 qui détecte le TAG-72 dans le sérum ou les liquides libérée dans le plasma. Cette hypersécrétion est mise en
Tableau 1. une diarrhée, est caractérisé par une hypergastrinémie non

Marqueurs sériques diagnostiques des tumeurs endocrines gastro-entéro- régulée à l’état basal, responsable d’une hypersécrétion acide
pancréatiques. permanente. Le diagnostic est suggéré par une augmentation de
Marqueurs sériques Spécificité la concentration de gastrinémie basale (inférieure à 100-110 pg/
ml) dans 80 à 90 % des syndromes de Zollinger et Ellisson, et
Généraux Chromogranine A et B +++
un débit acide basal horaire supérieur à 10 mmol d’ions H+ par
Polypeptide pancréatique, NSE ++
heure. Néanmoins, ces deux anomalies peuvent se voir égale-
Diagnostiques ment dans d’autres maladies ulcéreuses digestives hautes (ulcère
Estomac Gastrine, histamine +++ duodénal avec hypersécrétion gastrique acide) et l’œsophagite
Pancréas Gastrine, insuline, pro-insuline, +++ par reflux. Un test à la sécrétine (mesure des variations du débit
glucagon, somatostatine acide et de la gastrinémie après administration de sécrétine)
Pro-insuline, peptide C, VIP, ++ affirme en général le diagnostic de gastrinome. Les gastrinomes
calcitonine se localisent souvent dans le duodénum, et un peu moins
Duodénum Somatostatine, gastrine +++ fréquemment dans le pancréas.
Somatostatine
Iléon Sérotonine +++
Neurokinine A, neuropeptide K, ++ Une hypersomatostatinémie en moyenne 50 fois supérieure à
substance P la normale est observée dans les somatostatinomes. Ces tumeurs
Colorectum Peptide YY, somatostatine +++ se développent principalement au niveau pancréatique et
duodénal, en particulier autour de l’ampoule de Vater. Cette
NSE : neuron specific enolase ; VIP : vaso-intestinal peptide.
hypersomatostatinémie serait moins importante dans les
localisations duodénales. D’autre part, elle n’est pas spécifique
et peut se rencontrer dans d’autres pathologies : cancer médul-
évidence par l’élimination urinaire de 5-HIAA, dont le dosage laire de la thyroïde, cancer du poumon à petites cellules,
nécessite certaines conditions rigoureuses de prélèvement pour phéochromocytome.
être interprétable. Le patient doit éviter, les jours précédant le
dosage, les aliments riches en tryptophane : avocat, banane, Insuline
noix, ananas, kiwi, chocolat, crustacés, thé, café, vanille (faux Une hypersécrétion d’insuline se rencontre dans les insulino-
positifs). Les médicaments inhibant le métabolisme de la mes. Ils sont principalement de siège pancréatique, et excep-
sérotonine (phénothiazine, alpha-méthyl-dopa, salicylates) ne tionnellement de localisation extrapancréatique (duodénum,
doivent également pas être utilisés (faux négatifs), de même que antre, etc.). Cette hypersécrétion d’insuline dans le sang est
ceux dont la présence dans les urines interfère avec le dosage responsable d’hypoglycémie. Elle peut fluctuer dans le temps et
fluorométrique du 5-HIAA. Le dosage s’effectue sur un recueil est diagnostiquée par un test au glucagon qui est utile pour
d’urines des 24 heures dans un bocal acidifié ou conservé au contrôler la qualité de l’exérèse de la tumeur ou suivre l’effica-
réfrigérateur. Il est recommandé d’effectuer ce dosage 3 jours de cité du traitement antitumoral. Une épreuve de jeûne est
suite, car l’excrétion urinaire peut être intermittente. Les valeurs également intéressante avec l’absence de diminution d’insuline
normales sont comprises entre 2 et 8 mg/24 h, des valeurs endogène en cas d’insulinome. Cette épreuve est anormale dans
supérieures à 10 mg/24 h sont évocatrices d’une tumeur plus de 80 % des cas dès la 24e heure. Les insulinomes sont
carcinoïde et l’on peut considérer que si elles sont supérieures à caractérisés aussi par la présence en grande quantité de précur-
30 mg/24 h, elles sont quasiment spécifiques. En revanche, la seurs de l’insuline (pro-insuline) ou des fragments de chaîne
sensibilité de ce test ne semble pas optimale. Des taux normaux
comme le peptide C. Leur présence en quantité très excessive se
n’excluent pas le diagnostic de tumeur carcinoïde sécrétante. De
rencontre essentiellement dans les tumeurs malignes, et notam-
nombreux autres marqueurs sont retrouvés dans 8 à 15 % des
ment en cas de métastases hépatiques.
tumeurs carcinoïdes : la substance P, l’histamine, les catéchola-
mines, les prostaglandines et la gastrine, mais leur importance Glucagon
est bien moindre.
L’élévation de la sérotoninémie peut précéder l’apparition du Une hyperglucagonémie est observée dans les glucagonomes.
syndrome carcinoïde et s’accompagner au début d’une excrétion Ces tumeurs se développent surtout au niveau du pancréas. Une
normale de 5-HIAA. Le dosage de la sérotonine se fait sur du augmentation de la sécrétion de glucagon peut également être
plasma déplaquetté, car la sérotonine est en principe exclusive- rencontrée dans d’autres situations pathologiques : diabète
ment contenue dans les plaquettes. Une élévation au-delà de sucré, déficits du catabolisme du glucagon (insuffisance rénale,
0,25 mg/l, contrôlée à plusieurs reprises, est en faveur du insuffisance hépatocellulaire sévère, hyperglucagonémie fami-
diagnostic de tumeur carcinoïde sécrétante. Sauf si elle est très liale). Les cirrhoses avec anastomose portocave s’accompagnent
élevée, une augmentation de la sérotoninémie a moins de également d’une hyperglucagonémie très élevée. La sécrétion
valeur diagnostique que celle du 5-HIAA. Le dosage urinaire de tumorale est inachevée, comme le montre la forte proportion de
la sérotonine n’a également qu’exceptionnellement un intérêt proglucagon. D’autres peptides (insuline, substance PP, soma-
supplémentaire pour le diagnostic par rapport au dosage du tostatine, adrenocorticotrophic hormone [ACTH], vasoactive
5-HIAA urinaire. intestinal peptide [VIP], calcitonine) peuvent être sécrétés par les
glucagonomes.
Autres hormones digestives
VIP
Les hormones digestives produites et libérées par certaines Une hypersécrétion de VIP (syndrome de Verner et Morrison)
tumeurs malignes ou bénignes gastro-entéro-pancréatiques dans la circulation sanguine se rencontre dans les vipomes. Elle
représentent des marqueurs intéressant le diagnostic et le suivi est le plus souvent supérieure à 50 pmol/l. Il est également
de ces tumeurs (Tableau 1) [34, 35]. fréquent de mettre en évidence une élévation plasmatique du
taux de substance PP (70 %), de calcitonine, de sérotonine, de
Gastrine
gastrine, de prostaglandines (PG) E2 ou F2 et de neurotensine
Le gastrinome, responsable du syndrome de Zollinger et dans ce type de tumeurs. Leur localisation est surtout
Ellison, se révélant cliniquement par des ulcères duodénaux ou pancréatique.
■ Choix des marqueurs chiffres sont respectivement de 0 %, 32 %, 48 %, 80 % [52]. Une

augmentation du taux d’ACE préopératoire est également
selon les localisations tumorales associée à un risque de récidive postopératoire plus élevé [42, 51,
53, 54] . La survie est raccourcie et le risque relatif de décès
augmente [44, 46, 52]. Une survie moins bonne après exérèse de
Cancer colorectal la tumeur à visée curative est rapportée en cas d’ACE préopéra-
toire élevé. Dans l’étude de Slentz comprenant plus de
La prise en charge des cancers colorectaux a fait l’objet de
400 patients de stade Dukes B et C, le taux de survie à 5 ans
plusieurs textes de recommandations :
est de 53 % en cas d’ACE élevé supérieur à 5 ng/ml en préopé-
• des recommandations internationales : American Society of
ratoire versus 64 % si le taux d’ACE est normal avec une
Clinical Oncology (ASCO) [36] ;
différence statistiquement significative [55]. Dans l’étude de
• des recommandations nationales : standards options recom-
Wang [52] (318 patients de tous stades), ces taux sont respecti-
mandations (SOR) [37, 38] , Conférence de consensus de
vement de 85 % et 55 % (différence significative). Le caractère
1998 [39, 40], Thésaurus national de cancérologie digestive
indépendant de l’ACE dans le pronostic du cancer colorectal
(www.snfge.asso.fr).
reste discuté. L’élévation initiale de l’ACE n’est pas indépen-
D’après les recommandations françaises, les marqueurs
dante de l’envahissement pariétal et ganglionnaire mais un taux
tumoraux sériques ne sont ni spécifiques d’organes, ni spécifiques
de cancers. Dans le cancer du côlon, le marqueur de référence est d’ACE supérieur à 5 ng/ml est un facteur pronostique indépen-
l’ACE. Les résultats sont dépendants de la technique de dosage dant défavorable sur la survie des patients qui ont eu une
utilisée. Lors de la surveillance, les dosages doivent donc être exérèse complète d’une tumeur et qui n’avaient pas d’envahis-
effectués dans le même laboratoire avec la même technique de sement ganglionnaire [54, 56] . En revanche, pour l’instant,
dosage. Le CA 19-9 est un marqueur utilisable mais dans une aucune étude n’a évalué l’intérêt d’une chimiothérapie adju-
moindre mesure. Les autres marqueurs ont été décrits mais n’ont vante sur la seule notion d’un taux d’ACE élevé en préopéra-
pas pour l’instant montré d’intérêt supplémentaire par rapport à toire, notamment pour les tumeurs classées Dukes B. L’ACE a
l’ACE et ne sont pas développés dans cette indication. également une valeur pronostique chez les patients opérés de
métastases hépatiques de cancers colorectaux même si quelques
études ont des résultats parfois contradictoires [57-61]. Une étude
Dépistage et diagnostic précoce prospective, réalisée sur 166 patients opérés à visée curative de
En France, le cancer colorectal est le plus fréquent de tous les métastases hépatiques, a rapporté en analyse multivariée qu’une
cancers, les deux sexes confondus, avec 36 000 nouveaux cas valeur anormale de l’ACE en préopératoire n’avait pas de valeur
par an. C’est un cancer grave ; il est responsable de plus de pronostique alors qu’elle était corrélée à la survie en cas de
16 000 décès annuels. Le taux de survie à 5 ans tous stades valeur anormale postopératoire [57]. Une étude rétrospective
confondus est de 35 %. Le cancer colorectal est curable s’il est française réalisée sur 1 568 patients et une étude prospective
diagnostiqué à un stade précoce. Ce cancer pose donc un coréenne sur 2 230 patients ont confirmé que l’ACE préopéra-
problème majeur de santé publique, et s’il existe actuellement toire était un facteur pronostique indépendant de survie [58, 62].
des avancées dans le traitement, le dépistage et le diagnostic En cas de métastases pulmonaires isolées opérées, un taux
précoce restent les éléments clés pour espérer réduire la d’ACE élevé en préopératoire est un facteur de mauvais pronos-
mortalité. tic et un taux normal de bon pronostic [63].
Malheureusement, les marqueurs tumoraux sériques se Pour le CA 19-9, les données sont insuffisantes. Dans l’étude
révèlent bien décevants dans ce domaine. En effet, pour de Diez, son taux sérique préopératoire est un facteur pronosti-
répondre aux critères d’un dépistage, un test doit être sensible, que indépendant de la classification de Dukes, de la localisation
mais surtout spécifique. Concernant l’ACE, les différentes études de la tumeur, du sexe, de l’âge et du taux d’ACE [48].
montrent une sensibilité de 0 % à 33 % dans les cancers de Le dosage préopératoire de l’ACE, et encore plus celui du CA
stade A, de 12 % à 49 % pour les cancers de stade B, de 21 % à 19-9, restent discutés. Le dosage de l’ACE préopératoire ne doit
61 % dans les cancers de stade C, de 32 % à 86 % dans les pas influer sur une décision de traitement, en particulier dans
cancers de stade D [41-47]. L’ACE peut être élevé chez le sujet l’indication d’un traitement adjuvant [5, 40, 49]. En revanche, un
sain, le fumeur, dans des pathologies bénignes diverses et dans taux élevé peut inciter à rechercher plus assidûment des
des néoplasies autres que le cancer colorectal. Concernant le CA métastases synchrones et à suivre sa normalisation
19-9, la sensibilité et la spécificité sont inférieures à celles de postopératoire.
l’ACE dans le diagnostic du cancer colorectal. Une élévation du
CA 19-9 est observée dans 17 % à 32,7 % des cas de cancers
colorectaux [48] , avec une corrélation avec le stade de la Au total
maladie [41] et une sensibilité plus importante pour les patients
• Standard : la sensibilité des concentrations sériques de l’ACE
métastatiques au niveau hépatique. L’ACE et le CA 19-9 sériques
et du CA 19-9 augmente en fonction des stades d’extension
n’ont donc aucune place dans le dépistage et le diagnostic
(B2).
précoce du cancer colorectal, du fait d’une sensibilité et d’une
spécificité trop faibles. Ils ne doivent donc pas être utilisés dans Le recouvrement des valeurs est tel que leurs concentrations
cette indication [5, 40, 49]. sériques ne permettent pas de différencier les stades d’extension
Au total, d’après les SOR, ni le dosage de l’ACE, ni celui du (B2).
CA 19-9 ne sont recommandés dans le dépistage et le diagnostic Au moment du bilan initial, la sensibilité de l’ACE est élevée
précoce des cancers du côlon, même en présence de symptômes pour les stades D (B2).
digestifs (niveau de preuve B2). L’ACE est le paramètre biologique le plus sensible pour la
détection des métastases hépatiques des cancers colorectaux
(niveau de preuve B2).
Bilan initial
Une concentration sérique initiale élevée de l’ACE est un
Le taux d’ACE préopératoire peut être normal dans des facteur de pronostic défavorable (niveau de preuve C).
tumeurs peu différenciées. L’incidence de l’augmentation • Option : la place accordée au dosage de l’ACE dans le bilan
initiale du taux d’ACE et sa valeur moyenne sont corrélées au initial varie selon les groupes d’experts.
stade de la maladie dans de nombreuses études [42, 44, 50-53]. • Recommandations : une valeur élevée de l’ACE détectée lors
Dans l’étude de Wanebo, un taux d’ACE est supérieur à 5 ng/ml du bilan initial d’extension peut conduire à pratiquer des
chez 4 % des patients Dukes A, 25 % des Dukes B, 44 % des explorations complémentaires d’investigation (accord
Dukes C et 65 % des Dukes D [51]. Dans l’étude de Wang, ces d’experts). Le dosage du CA 19-9 n’est pas recommandé.
Suivi thérapeutique tenant compte des méta-analyses regroupant des études rando-
misées, malgré les différences de fréquence et de modalités de
Postopératoire immédiat suivi utilisées dans ces études, toutes concluaient à un bénéfice
On observe une normalisation du taux d’ACE en 4 à 6 semai- modeste mais significatif de la stratégie de surveillance « inten-
nes après la résection chirurgicale à visée curative de la tumeur sive » (odds ratio [OR] 0,67, intervalle de confiance [IC] 95 %
primitive et/ou des métastases à distance. Une élévation 0,53-0,84, pour la Cochrane revue, le nombre de récidives étant
persistante de ce taux au-delà aussi bien après chirurgie colique le même dans les deux groupes). Dans l’étude de Renehan et al.,
que chirurgie hépatique est en faveur d’une maladie locale le suivi intensif était associé à une réduction du risque de décès
résiduelle ou d’une maladie métastatique [34, 38]. (OR 0,81 [IC 95 % 0,70-0,94], p = 0,007 [75]) et à une détection
plus précoce des récidives (8,5 mois [IC 95 % 7,6-9,4],
Détection d’une récidive locale ou métastatique p < 0,001) [75]. L’incidence de récidive asymptomatique était
significativement plus élevée en cas de surveillance « intensive »
L’intérêt du suivi dans les cancers colorectaux ne se pose que (18,9 % versus 9,3 %, p < 0,00001) [73]. Seuls les essais utilisant
si un diagnostic plus précoce est réalisé et si ce diagnostic plus le dosage de l’ACE et la réalisation d’une imagerie hépatique
précoce aboutit à l’éventualité d’un traitement curateur. étaient associés à un impact significatif en termes de survie
La sensibilité de l’ACE pour déceler une reprise évolutive (OR 0,71, [IC 95 % 0,60-0,85], p = 0,0002) [73]. Actuellement, un
tumorale est de 64 % [52, 56, 64, 65] et peut précéder de 1,5 à dosage de l’ACE tous les 3 mois est recommandé par l’ASCO
6 mois la récidive clinique ou radiologique [66]. Elle est plus après chirurgie d’un cancer colorectal stades II et III et constitue
importante, de l’ordre de 80 %, en cas de récidive hépatique [65]. une alternative de surveillance reconnue par le thésaurus
Une augmentation de l’ACE est effectivement en rapport avec national de cancérologie pendant les 3 premières années dans
une reprise évolutive dans 84 à 93 % des cas [52, 56, 64, 65]. Des la mesure où le patient est capable de recevoir un traitement
élévations du taux d’ACE peuvent se rencontrer dans d’autres (chirurgical ou chimiothérapie) en cas de récidive.
situations qui ont été décrites précédemment. Des faux positifs Alors que le dosage de l’ACE est justifié pour déceler une
sont également rapportés chez des patients traités par une maladie métastatique asymptomatique, son dosage est plus
chimiothérapie adjuvante de type 5-fluorouracile et lévami- controversé s’il implique un second look chirurgical. Une étude
sole [56, 67]. Un faux négatif est possible en cas de tumeur peu
randomisée comprenant plus de 1 400 patients opérés d’un
différenciée. Si une tumeur est initialement sécrétante, la
cancer colorectal a été rapportée par Lennon et al. (Northover
récidive s’accompagne la plupart du temps d’une élévation de
study) sous forme d’abstract [78]. Les patients étaient randomisés
l’ACE. Cependant, 30 % des récidives de cancers colorectaux ne
selon une surveillance clinique ou une surveillance par dosages
produisent pas d’ACE quel que soit le dosage initial, normal ou
répétés de l’ACE. En cas d’élévation de l’ACE, les patients
élevé [68]. Quarante-quatre pour cent des patients ayant eu un
bénéficiaient d’une exploration chirurgicale. Il n’y avait pas de
ACE préopératoire normal peuvent avoir une augmentation
bénéfice en termes de survie à 5 ans entre les patients opérés en
d’ACE en cas de récidive [69]. Une augmentation isolée de l’ACE
cas de symptômes et ceux opérés en cas d’élévation de l’ACE,
permet de découvrir une tumeur lors d’une laparotomie dans
22 % versus 20,4 %.
72 à 95 % des cas et une exérèse complète de la lésion dans 14
Le CA 19-9, moins sensible que l’ACE, n’apporte pas d’infor-
à 60 % des cas, alors qu’elle est inférieure à 30 % lorsque la
mation supplémentaire dans le suivi d’un cancer colorectal
réintervention est guidée par la clinique [56]. L’ACE est un des
après résection à visée curative par rapport à l’ACE [79].
indicateurs de récidive le plus fréquent chez les patients
asymptomatiques [70]. Place des marqueurs dans le suivi sous chimiothérapie
d’une reprise évolutive locale ou métastatique
Au total
Si la concentration sérique du marqueur est initialement
• Standards : l’ACE est le premier indicateur de récidive dans
élevée, les résultats des dosages obtenus au cours de la chimio-
65 % des cas (niveau de preuve B2).
thérapie constituent un index mesurable de la réponse au
L’ACE est le marqueur de choix pour surveiller les patients
traitement et de l’évolution de la maladie [80, 81]. Cinq études
atteints de cancers colorectaux (niveau de preuve B2).
ont évalué la valeur prédictive de l’ACE perthérapeutique. La
Il est exceptionnel que des cancers à concentration sérique
sensibilité de la diminution des concentrations sériques du
initiale d’ACE élevée rechutent sans augmentation du marqueur.
marqueur par une réponse partielle a été évaluée dans trois
• Recommandations : certaines tumeurs non sécrétantes initia-
études à 84 %, 100 % et 54 % avec des spécificités respectives
lement pouvant être associées à une élévation de l’ACE au
de 77 %, 65 % et 53 % [15, 82, 83] . La valeur prédictive de
moment de la récidive, un taux initial normal ne doit pas
l’élévation de l’ACE sur la progression objective de la maladie
faire exclure de principe le dosage du marqueur des paramè-
est évaluée à 100 % dans l’étude de Ward et al [83]. En début de
tres de surveillance ultérieure (niveau de preuve B2).
chimiothérapie, une augmentation paradoxale et transitoire des
concentrations sériques du marqueur peut être observée : elle
Marqueurs tumoraux sériques et surveillance des cancers
traduit le relargage du marqueur dans le sang sous l’effet d’une
du côlon
destruction tumorale importante. Cette augmentation survient
L’intérêt d’une surveillance « intensive » des cancers du côlon particulièrement en cas de chimiothérapie à base d’oxalipla-
comparée à une surveillance « légère » est un sujet débattu tine [84] . Une diminution de l’ACE peut être observée sans
depuis longtemps et la place du dosage de l’ACE dans cette réponse tumorale objective, l’action des cytotoxiques s’exerçant
surveillance est régulièrement remise en question [38, 39, 71]. au sein d’une population cellulaire hétérogène plus précoce sur
Cinq méta-analyses indépendantes dont deux regroupant des les cellules sécrétrices que sur les cellules n’exprimant pas le
études non randomisées ont comparé un suivi « intensif » à un marqueur. Selon les recommandations de l’ASCO, l’augmenta-
suivi minimal ou à l’absence de suivi [72-76]. Une méta-analyse tion de la concentration sérique de l’ACE observée sur deux
regroupant sept études de surveillance non randomisées ne prélèvements est une indication suffisante de progression de la
montre pas d’amélioration statistiquement significative de la maladie et incite à interrompre le traitement même en l’absence
survie par un suivi intensif, bien qu’un gain de survie à 5 ans de confirmation clinique ou radiologique [36]. La concentration
de 9,1 % soit constaté dans les trois études ayant inclus une sérique initiale de l’ACE a une valeur pronostique indépendante
surveillance de l’ACE par des déterminations régulières et de survie : une valeur supérieure à 5 ng/l est associée à une
répétées de son taux [72]. Cette méta-analyse reste très contestée probabilité réduite de répondre au traitement [85]. Récemment,
en raison des études anciennes qui la composent et des données une étude française prospective a démontré que la cinétique de
parfois manquantes. Dans la plupart des études non randomi- l’ACE dans le survi des patients ayant un CCR avec métastases
sées plus récentes, la surveillance régulière de l’ACE n’apporte non résécables en cours de chimiothérapie était corrélée à la
qu’un faible bénéfice de survie, de 0,3 % à 2 % [56, 77]. En réponse à la chimiothérapie et à la survie sans progression de
la maladie. En effet, une pente de courbe ROC d’ACE en Le thésaurus national de cancérologie digestive conclut
dessous du seuil - 0,2 et une demi-vie < 3,4 jours étaient qu’aucune étude méthodologiquement correcte n’a été réalisée
significativement corrélées à une réponse à la chimiothérapie en sur l’utilité du dosage des marqueurs tumoraux dans cette
cours. Une pente au-dessus du seuil + 0,05 et un temps de pathologie. Leur dosage est optionnel lorsqu’ils peuvent être
doublement supérieur à 13,8 jours étaient corrélés à une utiles à l’évaluation d’une thérapeutique (accord d’experts).
progression de la maladie [86].
Cancer de l’œsophage
Cancer gastrique
En France, le cancer de l’œsophage représente, en fréquence,
Le cancer de l’estomac représente, après le cancer du pou-
le troisième cancer digestif après le cancer colorectal et le cancer
mon, une des premières causes de décès par cancer dans le
gastrique. Il s’agit, dans plus de 70 % des cas, d’un carcinome
monde. Même si son incidence est plus faible que celle du
épidermoïde (CEO). Son pronostic est sombre et essentiellement
cancer du sein ou du cancer colorectal, le cancer gastrique est
lié à un diagnostic tardif. Malheureusement, aucun marqueur
associé à un taux élevé de mortalité. Une analyse mondiale de
biologique tumoral n’a pour l’instant permis d’améliorer la
l’incidence et de la mortalité a rapporté que sur l’année 2002,
précocité du diagnostic. Un intérêt particulier a tout d’abord été
934 000 nouveaux cas de cancers gastriques et 700 000 décès
porté au SCC. Ikeda et al. ont montré que 42,7 % des patients
avaient été objectivés [87]. Dans les pays occidentaux, l’incidence
ayant un CEO avaient un taux de SCC élevé et corrélé au stade
est plutôt en diminution constante depuis ces vingt dernières
tumoral [102]. Une étude de la Fédération nationale des centres
années avec, en 2000, un nombre de nouveaux cas par an en
de lutte contre le cancer (FNCLCC) sur la valeur diagnostique
France de 7 126. Alors que les localisations distales sont en
du SCC dans quatre localisations de cancers épidermoïdes (col
diminution, les localisations proximales et de la jonction
utérin, œsophage, sphère ORL, bronche) a également rapporté
œsogastrique sont en incidence croissante [88]. La survie globale
des taux sériques de SCC plus élevés avec l’augmentation de la
à 5 ans est faible, de l’ordre de 10 à 15 %. Trois marqueurs ont
taille tumorale et avec le statut métastatique du CEO [103]. La
été surtout étudiés dans cette pathologie : l’ACE, le CA 19-9, et
présence de cytokératine 19 dans les tissus des CEO a attiré
plus récemment le CA 72-4. Aucun d’entre eux n’est satisfaisant
l’attention sur l’intérêt du dosage du cyfra 21-1 dans cette
pour le dépistage et le diagnostic précoce de l’adénocarcinome
pathologie. Yamamoto et al. ont montré que ce dernier avait
gastrique, du fait d’une sensibilité et d’une spécificité insuffi-
une sensibilité diagnostique supérieure à celle du SCC et de
sante. La sensibilité du CA 19-9 pour le diagnostic de l’adéno-
l’ACE (47,9 % versus 25,9 % versus 4,8 %) pour le CEO, et que
carcinome gastrique varie de 16 % à 46 % [89, 90], celle de l’ACE
le taux du marqueur était corrélé au stade tumoral, à la réséca-
est encore plus faible [89, 90]. Dans plusieurs études, les taux
bilité et la curabilité [28]. D’autres études ont confirmé l’intérêt
d’ACE et de CA 19-9 préopératoires sont corrélés avec l’infiltra-
de ce marqueur [27, 104-108]. Dans l’étude de Kawaguchi, seul le
tion en profondeur de la tumeur, l’envahissement ganglionnaire
taux de cyfra 21-1 au diagnostic était significativement corrélé
et la présence de métastases à distance [26, 91, 92]. Leur valeur
au stade pTNM, avec un taux augmenté dans 22,2 % des stades
pronostique préopératoire est discutée. Dans deux études
O-IIA et 77,8 % des stades IIB et III. La survie à 2 ans était
récentes, le taux de CA 19-9 préopératoire est un facteur
inférieure si le taux de cyfra 21-1 au diagnostic était supérieur à
pronostique indépendant, alors qu’il n’existe pas de différence
la normale (78,7 % versus 40,7 %) sans différence statistique-
significative pour l’ACE [91, 93]. D’autres auteurs ont montré au
ment significative du fait du faible effectif. La récidive tumorale
contraire une valeur pronostique du taux d’ACE préopéra-
clinique après exérèse à visée curative était précédée dans
toire [94, 95], mais sa faible sensibilité limite son utilité clinique.
76,5 % des cas par une élévation du cyfra 21-1 (en moyenne
Plusieurs auteurs ont montré un intérêt du CA 19-9 dans le
3,8 mois avant) contre 53,8 % pour le SCC et 15,4 % pour
diagnostic de récidive locale ou métastatique au cours de la
l’ACE [27]. Ychou et al. ont confirmé l’intérêt du dosage du cyfra
surveillance d’un adénocarcinome gastrique complètement
21-1 couplé à celui du SCC, au seuil de 1,5 ng/ml (meilleur
réséqué [90, 96]. Dans l’étude d’Ychou et al., la sensibilité du CA
rapport sensibilité/spécificité) et son caractère pronostique en
19-9 pour le diagnostic d’une récidive tumorale est de 68,8 %
termes de survie de façon indépendante du stade tumoral. Le
pour une spécificité de 81,8 %. L’élévation du taux sérique du
dosage des deux marqueurs permet de différencier les stades
CA 19-9 précède de 4,5 mois en moyenne le diagnostic de
avancés (T3/N1 ou stades III-IV) des stades plus localisés
récidive chez 40,6 % des patients [90]. Ces résultats ont été
(T1/T2 ou stades I-II) [109]. Récemment, une étude japonaise a
confirmés dans une étude prospective japonaise en 2003 où les
d’une part confirmé la sensibilité du cyfra 21-1 et sa corrélation
sensibilités de l’ACE et de l’ACE et du CA 19-9 réunis étaient
avec le stade pTNM (p = 0,0003) et d’autre part a souligné
respectivement de 65,8 % et 85 % pour le diagnostic de
l’intérêt du dosage du cyfra 21-1 dans le suivi thérapeutique,
récidive. La sensibilité était augmentée si les marqueurs étaient
notamment pour apprécier la réponse tumorale après
élevés en préopératoire. L’élévation de l’ACE et du CA 19-9 pré-
radiothérapie [110].
cédaient respectivement de 3,1 mois et de 2,2 mois en moyenne
la récidive [97]. Depuis 15 ans, de nombreuses études sur le CA
72-4 ont été publiées. Le marqueur est rarement élevé dans les Cancer du canal anal
pathologies bénignes, ce qui lui donne une certaine spécificité,
tout au moins par rapport à la pathologie maligne. Il a une Le cancer du canal anal est rare. Il représente 1,2 % des
meilleure sensibilité et spécificité que le CA 19-9 et l’ACE dans cancers digestifs. Il s’agit le plus souvent de carcinomes épider-
l’adénocarcinome gastrique [29, 30, 98, 99]. Il est augmenté dans moïdes (dans plus de 90 % des cas). En raison de la rareté de
36 % à 94 % des cas selon les auteurs et le seuil de normalité ces tumeurs, peu d’études sont disponibles. Elles concernent le
choisi. Le taux de CA 72-4 est plus élevé dans les tumeurs plus souvent de petits effectifs, et sont donc d’interprétation
gastriques peu différenciées et de type histologique diffus plus difficile. Le marqueur le plus intéressant dans cette
comparées aux tumeurs bien différenciées et de type intestinal. localisation est le SCC. Trente-trois patients présentant un
Une bonne corrélation entre le stade du cancer et le taux de CA carcinome épidermoïde du canal anal ont été suivis sur une
72-4 préopératoire a été rapportée [29, 30, 99]. Le CA 72-4 est plus période médiane de 22 mois avec des dosages réguliers de SCC
souvent augmenté en cas d’atteinte de la séreuse et de métasta- sériques ; 234 échantillons ont été prélevés. Les patients ont été
ses ganglionnaires. Plusieurs études ont rapporté également que traités initialement par amputation abdominopérinéale [18],
les patients chez qui une chirurgie complète n’a pas été possible traitement par chimiothérapie seule [41] ou associée à une
ont des taux de CA 72-4 préopératoires plus élevés, qui persis- radiothérapie [42] et une exérèse locale [40]. La sensibilité, la
tent en postopératoire [26, 99]. Le taux de CA 72-4 préopératoire spécificité et la valeur prédictive positive du SCC sont respecti-
est un facteur pronostique dans certaines études [100, 101]. Aussi, vement de 76 %, 86 % et 62 % [111]. Une autre étude compre-
plusieurs auteurs ont observé un intérêt du CA 72-4 dans la nant 66 patients atteints d’un carcinome épidermoïde du canal
détection précoce de récidives [29, 30, 98]. anal, avec l’analyse de 353 échantillons recueillis au diagnostic
avant le traitement et durant le suivi, rapporte une sensibilité Tableau 2.

et une spécificité au diagnostic de 44 % et 92 % respectivement Marqueurs tumoraux recommandés selon la localisation digestive des
pour une valeur seuil de 2 ng/ml. Le taux de SCC avant tumeurs endocrines.
traitement n’est pas corrélé à la taille de la tumeur (T selon la Marqueurs tumoraux Intestin Intestin Intestin
classification de Papillon) mais à l’envahissement ganglionnaire. antérieur moyen postérieur
Il n’a pas de valeur pronostique au moment du diagnostic Chromogranine A X X X
initial. En revanche, durant le suivi, le taux de SCC s’élève en
NSE X X X
cas de récidive, avec une sensibilité de 77 %, et cette augmen-
tation a une valeur pronostique [112]. La plus petite étude de 5 HIAA urinaires X X
Indinnimeo (18 patients) confirme l’intérêt du SCC lors du Neuropeptide K, neurokinine A X
diagnostic du cancer du canal anal [113]. D’autres marqueurs et substance P
tumoraux sériques peuvent être augmentés, comme l’ACE, le Gastrine X
cyfra 21-1, le CA 19-9 et le tissue plasminogen activator (TPA). Ce
Somatostatine X
dernier a montré un intérêt au moment du diagnostic des
cancers du canal anal malpighien et l’ACE pour les cancers de ACTH, GHRH, GH X
type cloacogénique [113]. IGF-1 X
HCG a et b X X
Poplypeptide pancréatique X
Tumeurs endocrines du tractus
NSE : neuron specific enolase ; 5 HIAA : acide 5 hydroxy-indolacétique ; ACTH :
gastro-intestinal adrenocorticotrophic hormone ; GHRH : growth hormone releasing hormone ; GH :
growth hormone ; IGF : insulin-like growth factor ; HCG : human chorionic
Les tumeurs endocrines sont rares. Elles se développent à gonadotrophin.
partir de cellules exprimant des protéines de structure et des
produits de sécrétions hormonales communs aux neurones et
aux cellules endocrines. Cette définition ne se résume ni à un
organe, ni à une origine embryologique particulière. Le tractus
gastro-intestinal représente la localisation la plus fréquente des ■ Conclusion
tumeurs endocrines (plus de 70 % des cas), avec principalement
des localisations iléales, appendiculaires, rectales, et moins Ces dernières décennies ont vu naître de nombreux mar-
fréquemment gastriques, coliques, duodénales et jéjunales. On queurs tumoraux sériques avec la découverte de nouvelles
distingue histologiquement les tumeurs endocrines bien diffé- techniques de dosages rapides à partir d’anticorps monoclo-
renciées (carcinoïdes typiques et atypiques), les carcinomes naux. Ces marqueurs ont trouvé difficilement une place dans la
endocrines bien différenciés, les carcinomes endocrines peu prise en charge des cancers du tractus gastro-intestinal. Ils
différenciés et les tumeurs mixtes. La plupart de ces tumeurs ont restent globalement bien décevants dans bon nombre de
une activité sécrétoire hormonale avec ou sans conséquences situations cliniques par manque de sensibilité et de spécificité.
cliniques. L’intérêt de ces sécrétions dans le suivi des patients, Actuellement, aucun marqueur sérique n’est satisfaisant pour le
et en tant que marqueurs pronostiques, est en cours d’évalua- dépistage et le diagnostic précoce de ces cancers, qui sont les
tion. On distingue les marqueurs biologiques généraux et les deux moments clés pour une action à un stade encore curable
marqueurs des sécrétions hormonales. La NSE et la chromogra- de la maladie. L’ACE est le marqueur sérique le plus utilisé en
nine A sont les deux principaux marqueurs généraux. La cancérologie digestive, notamment pour le cancer colorectal. Il
chromogranine A semble être le marqueur le plus intéressant, constitue une aide au diagnostic et au suivi de ces tumeurs. Son
particulièrement dans les tumeurs carcinoïdes de l’intestin taux préopératoire semble corrélé au stade tumoral et il serait
moyen avec une sensibilité de 60 % à 100 % et une spécificité un facteur pronostique. Son suivi après résection complète de la
de 70 % à 100 % plus sensible que le NSE, même si le couplage tumeur permet de découvrir plus précocement des récidives,
des deux marqueurs semble être le plus performant en termes notamment hépatiques, avec un bénéfice modeste mais signifi-
de sensibilité [31, 32, 114]. De plus, son taux sérique est corrélé à catif en termes de survie lorsqu’il est associé à une surveillance
l’évolution tumorale [32]. Il est également indépendamment lié par imagerie. Son utilisation reste encore discutée même si en
au volume tumoral et aux sécrétions hormonales [32]. Le profil pratique son dosage est largement réalisé. Concernant le CA
hormonal de ces tumeurs dépend de l’origine embryologique du 19-9, dont la sensibilité et la spécificité sont inférieures, son
siège de la tumeur primitive (intestin antérieur, moyen, posté- dosage n’est pas recommandé pour le cancer colorectal. Récem-
rieur) [33]. Les tumeurs carcinoïdes sécrétant de la sérotonine ment, de nombreuses publications ont rapporté un intérêt
proviennent presque exclusivement de l’intestin moyen (tumeur particulier pour le CA 72-4 dans le cancer gastrique et le cyfra
jéjunale inférieure, iléale, appendiculaire, colique droite). Cette 21-1 dans le CEO. La chromogranine A est le marqueur général
hypersécrétion de sérotonine est diagnostiquée sur le dosage des tumeurs endocrines. Leur utilisation reste néanmoins
urinaire de son métabolite, le 5-HIAA. Elle est présente surtout limitée et ne change pas significativement la prise en charge de
lorsque la tumeur est métastatique. Le taux de 5-HIAA urinaire ces tumeurs. Actuellement, les espoirs sont tournés vers les
est un marqueur très sensible du syndrome carcinoïde mieux marqueurs tumoraux cellulaires et tissulaires détectés par
corrélé aux diarrhées qu’aux flushs qui peuvent être liés aux immunohistochimie et biologie moléculaire. Ceux-ci ont déjà
sécrétions d’autres amines ou kinines [32]. Les tumeurs prove- confirmé leur intérêt diagnostique et prédictif.
nant de l’intestin antérieur (tumeur de l’œsophage, estomac,
duodénum, jéjunum supérieur et pancréas) sont caractérisées .
par la diversité de leurs productions hormonales [32]. Certaines

de ces substances sont responsables de syndromes cliniques ■ Références
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E. Samalin-Scalzi, Praticien hospitalier ([email protected]).

M. Ychou, Professeur des Universités, praticien hospitalier.
CRLC Val d’Aurelle, 208, rue des Apothicaires, Parc Euromédecine, 34298 Montpellier cedex 5, France.
Toute référence à cet article doit porter la mention : Samalin-Scalzi E., Ychou M. Marqueurs tumoraux et cancers du tractus gastro-intestinal. EMC (Elsevier
Masson SAS, Paris), Gastro-entérologie, 9-000-E-22, 2009.
Disponibles sur www.em-consulte.com

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Marqueurs tumoraux et cancers

curable. Un test de dépistage s’appliquant à une large popula-

étudié ayant une valeur élevée du marqueur. Ils sont faibles

CA 50 de patients atteints de cancers digestifs, notamment gastriques

Tableau 1. une diarrhée, est caractérisé par une hypergastrinémie non

■ Choix des marqueurs chiffres sont respectivement de 0 %, 32 %, 48 %, 80 % [52]. Une

avant le traitement et durant le suivi, rapporte une sensibilité Tableau 2.

par la diversité de leurs productions hormonales [32]. Certaines

E. Samalin-Scalzi, Praticien hospitalier ([email protected]).

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