MEDIOLOGO BIOCHIMIE by MIRA

Marqueurs Tumoraux Sériques

Introduction
Les marqueurs tumoraux (MT) sériques sont des molécules produites par certaines tumeurs souvent en réactivant des
programmes de la vie fœtale. Ces marqueurs ont suscité initialement de grands espoirs notamment en prévention.
Malheureusement, leur manque de sensibilité et de spécificité ne leur a pas donné de place importante en oncologie.

En pratique médicale, La prescription des MT est très courante, mais pas toujours appropriée comme le rappelle
régulièrement les multiples publications évoquant les limites de leurs utilisations.

Définition des marqueurs tumoraux

Les marqueurs tumoraux sont des molécules biochimiques exprimées par des cellules
tumorales ou par d'autres cellules du corps, et libérées dans un liquide de l’organisme
(sang, urine, liquide d’ascite, liquide céphalo-rachidien…) où leurs concentrations peut
être mesurées.

La présence d’une de ces molécules, détectée par différentes approches, va servir

d’indicateur, de "marqueur" de la tumeur cancéreuse.

Historique
En 1848, Henry Bence Jones (présence d’une protéine anormale dans les urines de patients atteints de myélome multiple)

1er marqueur tumoral

1936: Phosphatases acides

1940: Phosphatases alcalines
1956: AFP
1965: ACE
1975: Ac monoclonaux
1980: CA125, PSA …

Classification des MT :

1
MEDIOLOGO BIOCHIMIE by MIRA
Cahier des charges d’un MT plasmatique

Caractéristiques Remarques
spécifique Détectable uniquement dans un type de tumeur (produits de cellules
cancéreuses).
sensible Non détectable dans les états physiologiques, pathologiques bénins .
Précoce Détection de la tumeur avant toute autre méthode.
Niveaux corrélés avec la tumeur Pour le pronostique .
La localisation de la tumeur.
Prévoir son évolution, son extension

Durée de ½ vie courte Pour la mesure fréquente du marqueur .

Test simple, rapide et peu test de dépistage et surveillance des populations à risque.
onéreux.

LE MARQUEUR IDEAL N’EXISTE PAS !!!!!

MAIS !!!!!

✓ En général pas de spécificité d’organe

✓ Un même marqueur peut être exprimé par différents types de cancers
✓ En général pas de spécificité tumorale
✓ Il n’existe pas de marqueurs pour tous les cancers
✓ Peut-être élèves chez des sujets Normaux

⇨bien connaître les limites de Prescription et d’interprétations

Localisation tissulaire des MT

This one en plus

2
MEDIOLOGO BIOCHIMIE by MIRA
Résumé

3
MEDIOLOGO BIOCHIMIE by MIRA
Dosage des MT
Le dosage des MT s’inscrit dans une démarche globale de diagnostic (bilan clinique, radiologique, endoscopique, histologique,
biologique):

la prise en charge du cancer est multidisciplinaire

Grandes disparités inter-techniques ⇨ suivi par la même technique et le même laboratoire , Résultats Non interchangeables !

Interprétation des résultats des MT

Moment du prélèvement

• Juste après une chimiothérapie ou chirurgie: : effet « pointe » (augmentation transitoire par cytolyse tumorale)
• ex PSA 🡭 après toucher rectal, cystoscopie, sondage vésical…
• ex Thyroglobuline 🡭 après palpation de la thyroïde

Variabilités :

• Biologiques : PSA : 🡭 avec l’ Age, Variabilité ethnique

• Analytiques : lipémie, hémolyse, anticoagulants, conservation

Élévations non spécifiques

• Tumeur bénigne de l’organe considéré

• Pathologies inflammatoires et/ou infectieuses de l’organe considéré
• Tabagisme
• Insuffisances hépatiques/rénales

En fonction de l’âge :

Valeur seuil :Compromis entre la sensibilité et la spécificité

------› D’où intérêt de la cinétique du MT :

Chaque patient est son propre témoin et tout nouveau résultat est interprétée en fonction de:

✓ la valeur précédente,
✓ La concentration initiale,
✓ La demi-vie apparente,
✓ le Nadir et son délai d’obtention,
✓ le temps de doublement

(paramètres dynamiques de suivi)

4
MEDIOLOGO BIOCHIMIE by MIRA
Pour augmenter la performance clinique des MT :

- Combinaisons de 2 voire - ProGRP, NSE, CYFRA 21-1, and CEA in lung cancer subtyping
plusieurs MT - ProGRP and NSE treatment monitoring in patients with SCLC
- CYFRA 21-1 and CEA in NSCLC
- CEA and CA19-9 in CRC
- HE4 in CA125 negative ovarian cancer

- Associer un examen radiologique (Ultrasonographie dans le Kc ovaire) ou autres (génétique)(MT émergents)

• Cancer de l’ovaire

Dépistage du cancer de l’ovaire (famille à

risque) :

✓ HE4 seul = sensibilité la plus élevée que celle du CA 125.

✓ CA125 et HE4 = sensibilité la plus élevée (76,4 %) = meilleur indicateur de malignité
✓ Taux élevé de HE4 + taux de CA125 normal = présence d’un cancer de l’ovaire (ou cancer de l’endomètre).

Indications des marqueurs tumoraux (MT) dans la pathologie tumorale

Dépistage The screening is useful if restricted to populations at high risk such as:

• Family history
Dépistage de masse:: aucun MT
• Environmental exposure
• Geographical prevalence - Clinical profile
• Presence of a latent early symptomatic stage
• High prevalence

5
MEDIOLOGO BIOCHIMIE by MIRA
On ne peut utiliser les marqueurs tumoraux dans la population générale TMs in Screening asymptomatic subjects for Cancer
asymptomatique pour le dépistage sauf :
Marker or Test Malignancy
- Cancer de l’ovaire dans les familles à risque : CA 125/HE4
- Carcinome hépatocellulaire (Cirrhose, porteurs chroniques FOBT Colorectal
VHB, VHC): AFP
PSA Prostate
- Cancer médullaire de la thyroïde (forme familiale): calcitonine
CA 125 Ovarian

VMA/HVA Neuroblastoma
AFP Hepatocellular1

• Cancers de la Prostate Pepsinogen Gastrin1

Afin d’améliorer les performances du dosage du PSA , différents HCG Trophoblastic2

éléments ont été pris en compte

1. La "densité" du PSA
2. La vélocité du PSA
3. L'ajustement de la valeur seuil en fonction de l'âge du patient
4. Le ratio PSA libre / PSA total
5. PHI (Prostate Health Index)
6. Le temps de doublement

PCA3 urinaire (marqueur génique)

2. la vélocité du PSA

PHI (Prostate Health Index) PHI = 𝑝𝑟𝑜𝑃𝑆𝐴/𝐹𝑃𝑆𝐴×√𝑃𝑆𝐴,

- a une meilleure sensibilité et spécificité que les PSA.

- Le phi offre les mêmes performances que le PCA3 pour orienter vers une 1ére biopsie les patients présentant un
toucher rectal négatif et un PSA total entre 2 et 10 ng/ml.
- Il permet de faire baisser 30 à 40 % les biopsies systématiques inutiles.

Aide au diagnostic
Chez des malades symptomatiques

- CMT: calcitonine nodule avec TSH normale

- Tumeurs germinales et trophoblastiques: hCG dimère et sous unités β libres (choriocarconome chez la femme)

6
MEDIOLOGO BIOCHIMIE by MIRA

Diagnosis of cancers based on tumor markers only

• In patients with underlying liver cirrhosis, if:

- alpha-fetoprotein [AFP] >200 μg/l

- if there is a hepatic mass of >2 cm in diameter in a patient with a cirrhotic liver
- characteristic findings on multiphase imaging

• sufficient to establish a diagnosis of hepatocellular carcinoma (HCC) and a biopsy is not recommended.
• recommended by the National Academy of Clinical Biochemistry (NACB).

In male patients with a testicular mass, if:

- alpha-fetoprotein [AFP]

- human chorionic gonadotropin [HCG]

alone or in combination, a biopsy is not needed

Suivi (cinétique des MT)

Des outils informatiques sont à la disposition des biologistes permettant une analyse plus aisée des résultats

⇨ valeur initiale, de « référence »

- Appréciation de l’efficacité du traitement et de l’évolution de la maladie

- Détection des récidives

prescrire un MT avant tout acte thérapeutique (chirurgie, chimiothérapie, radiothérapie) pour définir le taux de base.
(facteur pronostic)

⇨ Nadir

= concentration du marqueur la plus faible mesurée après l’institution du traitement

⇨indicateur de la maladie résiduelle (persistance d’un reliquat tumoral)

7
MEDIOLOGO BIOCHIMIE by MIRA
le nadir est lui-même influencé par la nature du traitement. Le nadir du PSA, par exp, est généralement atteint entre un et
trois mois après prostatectomie mais nécessite plusieurs mois supplémentaires après radiothérapie

Les délais de prescription des MT sont tout d’abord, mensuels jusqu’à l’atteinte du nadir puis échelonnés trimestriellement,
semestriellement et annuellement pour la surveillance

⇨ Temps de ½ vie apparente

= temps nécessaire au marqueur pour diminuer de moitié

⇨ indicateur d’efficacité thérapeutique

Temps de doublement ( TD ) : temps pendant lequel le nombre de cellules

tumorales a doublé Mesure difficile

détection des récidives :

Une ré-ascension, confirmée sur au moins 3 dosages et exponentielle après une phase de rémission signe une récidive

il ne s’agit donc plus d’interpréter un seuil ou une valeur

Pronostic :
▪ CEA and CYFRA-21 presurgery levels can be prognostic for relapse-free survival for stage I-IIIA NSCLC patients.
▪ ProGRP pretreatment levels and levels at the end of the first chemotherapy cycle are prognostic for overall
survival in SCLC patients.
▪ CA15-3 alone or in combination with other TMs, has been shown to be prognostic in primary breast cancers.
▪ CA19-9 can be elevated in hepatobiliary carcinomas and has been recognized as an independent prognostic factor in
patients with advanced pancreatic adenocarcinoma.

8
MEDIOLOGO BIOCHIMIE by MIRA

Conclusion
Bien connaître les limites des MT

✓ Le marqueur idéal, à la fois sensible et spécifique, n’existe pas !

✓ Les MT, hormis quelques exceptions, sont inadaptés pour le dépistage
✓ les MT sont des éléments essentiels pour évaluer l'efficacité thérapeutique, le suivi/surveillance des récidives
précoces (Principales Indications)
✓ Les MT sont le plus souvent Combinés entre eux ou avec d’autres méthodes d’investigations pour améliorer leur
interprétation.
✓ Respecter les règles de prescription des MT (utilisation raisonnée)
✓ Nouvelles technologies: cellules tumorales circulantes et ADN tumoral circulant (biologie moléculaire), Ac M contre
les C tumorales…. → constituent des outils, très performants, de dépistage et du diagnostic du cancer.