ENZYMES CIBLES D’ACTION DES SUBSTANCES

PHARMACOLOGIQUES ET TOXIQUES

I. INTRODUCTION

Les organismes vivants sont le siège de nombreuses réactions biochimiques. Ces

réactions constituent le métabolisme, c’est-à-dire la biosynthèse (anabolisme) et la

dégradation (catabolisme) d’un grand nombre de molécules biologiques. Ces

réactions se déroulent dans des conditions physiologiques qui ne pourraient pas

avoir lieu sans la présence d’enzymes. Les enzymes ont donc un rôle vital.

II. GENERALITE

DEFINITIONS

1. Enzyme : protéine présentant des propriétés de catalyse spécifique d’une

réaction chimique (biocatalyseur) dans les conditions compatibles avec la vie
(température, pression, concentrations).
 Etant des protéines, les enzymes sont douées de toutes les propriétés
physicochimiques de celles-ci : thermolabiles, amphotères…
 Les protéines enzymatiques sont synthétisées par des êtres vivants. Cette
synthèse est déterminée génétiquement. Chaque enzyme est le produit de
l’expression d’un gène parfois de deux gènes.
 Les protéines enzymatiques sont des catalyseurs :
 Elles augmentent la vitesse des réactions biochimiques, sans en modifier la
constante d’équilibre (d’un facteur 106 à 1012) en diminuant l’énergie libre
d’activation.
 Elles agissent à de très faibles concentrations sans en modifier le résultat.
 A la fin de la réaction, la structure de l’enzyme se retrouve inchangée (intacte)
2. Substrat : molécule qui entre dans une réaction pour y être transformée grâce à
l’action catalytique d’une enzyme
3. Produit : molécule qui apparait au cours d’une réaction catalysée par une
enzyme
4. Ligand : Corps chimique ayant une liaison spécifique avec une enzyme
5. Site actif : représente la partie de l’enzyme qui fixe le substrat.
6. Coenzymes : molécules biologiques intervenant comme cofacteur indispensable
dans la catalyse enzymatique d’une réaction
7. Cofacteur : corps chimique intervenant dans une réaction enzymatique : pour
accepter ou compléter un substrat, pour accepter un produit, comme participant à
la structure de l’enzyme

CARACTERISTIQUES DES ENZYMES

1. La spécificité
Les enzymes possèdent une double spécificité :
Spécificité d’action : d’une part une enzyme ne catalyse, pour un substrat donné,
qu’un seul type de réaction : pour un acide aminé on pourra avoir soit une
transamination, une décarboxylation, une oxydation…
Spécificité de substrat : d’autre part une enzyme n’agit que sur un substrat ou une
classe de substrat :
Exemple : l’amylase salivaire n’hydrolyse que l’amidon en maltose (spécificité étroite
ou l’enzyme ne transforme qu’un seul substrat)
Les phosphodiestérases hydrolysent les esters de l’acide phosphorique (spécificité
de groupe).

2. L’Efficacité d’une enzyme

Elle s’exprime par l’activité catalytique qui corresponds au terme « turnover number
» ou taux de roulement (nombre de rotations) pour une enzyme à un seul site actif
(en s-1)
Exemple : l’énergie d’activation nécessaire à la décomposition de H2O2 est de 75
kJ.mol-1 en l’absence de catalyseur, de 49 kJ.mol-1 en présence de platine colloïdal
et d’environ 8,4 kJ.mol-1 en présence de catalase.

COENZYMES
Les coenzymes sont des molécules biologiques. On en distingue deux types : - Les
groupements prosthétiques formant des liaisons covalentes avec le substrat (FAD,
cytochromes, coenzyme Q …). Ces coenzymes sont appelés coenzymes liés parce
qu’ils ne se dissocient pas de l’enzyme - Les cosubstrats formant des liaisons non
covalentes avec le substrat (NAD, ATP …). Ces coenzymes sont appelés coenzymes
libres parce qu’ils se dissocient de l’enzyme à chaque réaction catalysée. Plusieurs
de ces molécules ne peuvent pas être synthétisées par la cellule et doivent être
apportées par l’alimentation : ce sont les vitamines.

III. CLASSIFICATION

CLASSIFICATION DES ENZYMES

Selon les réactions catalysées, les enzymes peuvent être classées en six grandes
familles
1. Oxydoréductases : catalysent des transferts d’électrons et de protons d’un
donneur à un accepteur La plupart de ces enzymes sont des déshydrogénases,
d’autres sont des oxydases, des peroxydases, des réductases…
Exemple : lactate déshydrogénase : lactate + NAD+ pyruvate + NADH, H+
2. Transférases : catalysent les transferts de groupements d’une molécule à une
autre
Exemple : phosphofructokinase : fructose-6-P + ATP fructose-1,6-bi-P + ADP
3. Hydrolases : catalysent des réactions d’hydrolyse (coupure des liens C-C, C-O,
C-N et autres par de l’eau).
Exemple : -amylase : amidon dextrines maltose
4. Lyases : catalysent l’addition ou l’enlèvement de groupes à des liens doubles
Exemple : fumarase : L-malate fumarate + H2O
5. Isomérases : catalysent le transfert de groupes dans une même molécule pour
produire des formes isomères
Exemple : glucose-6-Phosphate isomérase : D-glucose-6-P D-fructose-6-
P
6. Ligases : forment des liens C-C, C-S, C-O et C-N lors de réactions de
condensation couplées à l’utilisation d’ATP
Exemple : butyryl-CoA ligase : butyrate + HS-CoA + ATP butyryl-CoA +
AMP + PP

Regroupées en fonction de leurs rôles dans l’organisme :

Enzymes humaines
1. Enzymes des voies métaboliques
• Dihydrofolate – réductase : liaison d’inhibition synthèse des bases puriques et
pyrimidiques (antipaludiques, anticancéreux)
• HMG Co-A réductase : liaison d’inhibition synthèse du cholestérol (les statines)
• Xanthine oxydase : liaison d’inhibition de la synthèse de l’acide urique
(Allopurinol indiqué dans la goutte)
• Topoisomérases I et II : liaison d’inhibition du métabolisme de l’ADN
(anticancéreux
2. Enzymes impliquées dans le métabolisme des neuromédiateurs
 Acétylcholinestérase : cible d’inhibiteur (néostigmine)
 Mono-amine oxydase : inhibiteur MAO-A (antidépresseur), inhibiteur MAO-B
(antiparkinsonien)
 Dopa-décarboxylase : cible d’inhibiteur (antiparkinsonien)
 Catéchol – o- méthyl transférase (COMT) : cible d’inhibiteur (antiparkinsonien)
 GABA transaminase : inhibiteur (Valproate de sodium)
 Histidine décarboxylase : inhibiteur (Cortisone, tritoqualine
3. Enzymes impliquées dans le métabolisme des neuromédiateurs
 Enzyme de conversion : inhibiteur (IEC) et anti HTA
 Cyclo-oxygénases 1 et 2 : inhibiteur (AINS) et antiinflammatoire
 Aromatase : liaison d’inhibiteur et blocage de la synthèse de l’œstrogène
(anticancéreux)
 5- alpha-testostérone- réducatse : blocage du métabolite actif de la testostérone
(anticancéreux
4. Enzymes des voies de signalisation cellulaire
 Phosphodiestérases des nucléotides cycliques (PDE) : liaison d’inhibiteur
vasodilatateur (théophilline, papavérine), inhibiteur PDE3 ; inhibiteur PDE5
(sildénafil)
 Guanylate cyclase cytosolique : liaison d’activateurs, dérivés nitrés
vasodilatateurs (trinitrine
Enzymes des microorganismes

1. Cibles virales
 Protéase virale (VIH) : inhibiteur et ARV (ritonavir, lopinavir)
 Transcriptase inverse virale (VIH) : inhibiteur et ARV (Zidovudine)
 Intégrase virale (VIH) : inhibiteur et ARV (Raltégravir)
 Neuraminidase : inhibiteur et antivirau

2. Cibles bactériennes
 ADN gyrase (bactérie) : antibactérien (Ciprofloxacine)
 Transpeptidase et carboxypeptidase (bactérie) : antibactérien (Amoxicilline)
 Dihydrofolate réductase (bactérie) : antibactérien (Cotrimoxazole

3. Cibles fongiques et parasitaires

 Squalène – oxydase : inhibiteur, antifongique (Terbunafine)
 Lanosterol-déméthylase: inhibiteur, antifongique (Econazole)
 Dihydrofolate réductase des protozoaires (Sulfadoxine

NOMENCLATURE DES ENZYMES

Chaque enzyme est assignée d’un code à quatre chiffres

Nom de l’enzyme (EC W.X.Y.Z)
 EC : système numérique de la commission des enzymes
 W : indique la classe à laquelle l’enzyme appartient
 X : précise la sous-classe
 Y : la sous-sous-classe
 Z : indique le numéro d’ordre de l’enzyme dans la sous-sous-classe 2.

Exemple : EC 2.7.1.X
2 : une transférase
7 : le groupement transféré contient du phosphore
1 : le groupement accepteur a une réactivité alcool
Donc c’est la famille des Phosphotransférases avec un groupe alcool comme
accepteur
X : c’est le numéro de l’enzyme dans cette famille
X = 1 : hexokinase (HK).
CLASSIFICATION DES COENZYMES

Les coenzymes sont selon la nature des composés transférés

1. Coenzymes d’oxydoréduction : transfert d’électrons
On distingue 6 composés principaux :
 Coenzymes nicotiniques
 Coenzymes flaviniques
 Coenzymes quinoniques
 Acide L ascorbique
 Coenzymes à pont disulfure
 Acide lipoîque
 Glutathion
2. Coenzymes de transfert : transfert de groupements fonctionnels carbonés ou
non
 Coenzymes nucléotidiques : ATP, GTP, ….
 Coenzyme A
 Phosphate de pyridoxal (PLP)
 Biotine
 Cobalamine
 Thiamine pyrophosphate (TPP)
 Tétrahydrofolate (THF)
 S adénosyl méthionine (SAM)

IV. STRUCTURE ET ROLES DES ENZYMES ET COENZYMES

STRUCTURE

On distingue :
1. Holoprotéine : Ces enzymes sont de nature purement protéique
 Certains sont des holoprotéines monomériques (ex : la ribonucléase à 124
résidus d’acides aminés)
 D’autres sont oligomériques (ex : la lactate déshydrogénase à 4 protomères)
2. Hétéroenzyme = apoenzyme + cofacteur
 Apoenzymes : cette partie protéique peut adopter une structure primaire,
secondaire, tertiaire ou quaternaire ; Seules les enzymes allostériques
adoptent la structure quaternaire indispensable pour leurs activités
régulatrices.
  Cofacteurs : Corps chimique intervenant obligatoirement dans une réaction
enzymatique pour transporter ou compléter un substrat, pour accepter un
produit ou participer à la structure de l’enzyme.
On distingue 2 types de cofacteurs : les cofacteurs metalliques
(inorganiques) et les coenzymes (organiques).
➢ Cofacteurs métalliques : englobent l’ensemble des substances chimiques (ions
métalliques) qui interviennent dans les réactions enzymatiques et dont l’absence
provoque une inactivation totale ou partielle de l’enzyme. Exemples : le fer est
indispensable pour l’activité de la catalase (Fe2+), le magnésium est nécessaire pour
l’activation des kinases (Mg2+) et le zinc est indispensable à l’activité de l’anhydrase
carbonique (Zn2+).
➢ Coenzymes : ce sont des molécules biologiques c'est-à-dire que leur synthèse
naturelle ne peut être faite que par des cellules vivantes. Lorsque cette synthèse
n’est pas inscrite dans le patrimoine génétique d’une espèce, alors tout ou partie
de la molécule du coenzyme doit être apporté à cette espèce par l’alimentation :
cet aliment indispensable s’appelle une vitamine. Les coenzymes sont des
cofacteurs donc des molécules indispensables à la catalyse enzymatique.

3. Le site actif
Le site actif est la région tridimensionnelle qui se lie au substrat. Il est constitué d’au
moins deux parties fonctionnelles :
➢ Le site de reconnaissance du substrat est constitué d’acides aminés qui sont
associés avec l’orientation du substrat et donc avec la spécificité de l’enzyme.
➢ Le site catalytique formé de résidus qui sont directement impliqués dans la
formation et la rupture des liens chimiques.

ROLES

Les enzymes sont essentielles au bon fonctionnement du corps humain, car elles
assurent des fonctions vitales en accélérant la vitesse des réactions chimiques
(l'enzyme a ainsi pour but de catalyser les réactions biochimiques). Elles
interviennent notamment dans la digestion, dans la contraction du cœur, dans la
synthèse d’hormones, dans la purification du sang, dans le transport de l’oxygène…
Par exemple, les enzymes sont chargées de décomposer les grosses molécules en
substrats afin de faciliter la digestion alimentaire. Avant d'être catalysée, la première
étape consiste pour la molécule de se lier à l'enzyme, formant un complexe enzyme-
substrat. Après la première réaction catalytique, l'enzyme suivante prend le relais. En
l'absence d'enzymes, l'organisme ne pourrait pas être régulé.

Les coenzymes peuvent assurer diverses fonctions, notamment :

 Faciliter les réactions de couplage énergétique intracellulaire
 Transporter des atomes d’hydrogène, des électrons ou groupement chimiques
 Faciliter des réactions en s’associant a un substrat enzymatique au niveau du
site actif de l’enzyme
 Préparer le site catalytique pour la réaction

V. AGENTS TOXIQUES DES ENZYMES ET COENZYMES

L’activité de la majorité des xénobiotiques résulte de leur interaction avec des

macromolécules. Ainsi, l’interaction du xénobiotique avec sa cible moléculaire va
déclencher une cascade d’évènements qui aboutira à un effet potentiel et qui pourra
être favorable et utilisable en thérapeutique, soit au contraire sera toxique.

Action directe sur les enzymes

Certains toxiques agissent directement sur les enzymes en bloquant leurs actions.
C’est l’exemple des organophosphorés qui se fixent de façon covalente aux
cholinestérases s'opposant ainsi à l'hydrolyse physiologique de l'acétylcholine en
choline et en acide acétique.
Certains médicaments agissent directement sur les enzymes des microorganismes
afin de bloquer leurs actions sur l’organisme.

Activation ou inhibition
Pendant ou après son transport dans le sang, le toxique peut entrer en contact avec
différentes cellules de l'organisme qui ont la capacité de le transformer. Il peut en
résulter un produit moins toxique (détoxification) ou plus toxique (activation),
l'accumulation ou l'élimination du produit et de ses métabolites.
La transformation des toxiques est surtout effectuée par le foie, véritable laboratoire
chimique de l'organisme, qui contient une multitude d'enzymes (substance protéique
qui catalyse une réaction chimique dans l'organisme). Il enrichit le sang d'éléments
nutritifs et le purifie en concentrant et en éliminant beaucoup de substances. D'autres
organes tels que les poumons et les reins peuvent aussi transformer des toxiques.

Après absorption, certains xénobiotiques doivent être activés par des oxydases, des
hydrolases et des transférases au niveau hépatique avant d'être toxiques pour
l'homme [2], la connaissance de ces mécanismes permettant de déterminer le délai
d'apparition des manifestations toxiques. Par exemple, les organophosphorés sont
sans effet avant d'être activés par oxydation de leur liaison p = S.

Différents agents toxiques

Médicaments
 Antibiotique : bêtalactamines, aminoside, sulfamides
 Antiviraux : inhibiteur de l’intégrase, inhibiteur des protéases
 Antihypertenseurs : IEC
 Antiulcéreux : IPP
Toxiques organiques : insecticides
Toxiques métalliques ; plomb, cu

VI. CONCLUSION

REFERENCES
1. https://www.academia.edu/download/41254950/
Enzyme_Classification_and_Nomenclature20160115-19979-xayh79.
2. http://www.chem.qmul.ac.uk/iubmb/enzyme/.
3. Blanchet G, Carpentier P, Lallement G. Vulnérabilité du système nerveux central vis-à-vis des
neurotoxiques organophosphorés. Méd Armées 1991 ; 19 : 403-7.