Chapitre I Pharmacocinetique 2023

Pharmacogénétique M1/GFA, FSB/USTHB
Chapitre I:
Pharmacocinétique
(devenir des médicaments dans l’organisme)
2022-2023
Introduction
Pharmacocinétique (PK):
➢Etude du devenir d'un médicament dans l'organisme (ou influence de

l’organisme sur le médicament).
➢Étude de l’évolution dans le temps des concentrations des médicaments (PA

et métabolites) dans les liquides biologiques…
Buts:
-modéliser le devenir d’un PA depuis son administration jusqu’à son
élimination finale.
-variabilités inter-individu: adaptation posologique (quantité et temps).
-choix forme galénique et voie d’administration.
2 Dr. ATMANI S.
Introduction
3 Dr. ATMANI S.
Pharmacocinétique / Système ADME
4 Dr. ATMANI S.
Pharmacocinétique/
Système ADME
(ABSORPTION)
5 Dr. ATMANI S.
Système ADME: Absorption
Absorption:
L’absorption correspond à l’ensemble des phénomènes intervenant dans le transfert
du principe actif médicamenteux depuis son site d’administration jusqu’à la
circulation générale (circulation sanguine).
Elle comprend:
➢ Le passage de membranes épithéliales lipoprotéiques: muqueuse buccale, gastro-

intestinale, plumonaire…..
- Passage transcellulaire (souvent).
- Passage paracellulaire (rarement).
- Processus d’absorption actifs ou passifs (95% des médicaments).
➢L’effet du 1er passage éventuel(1er contact avec l’organe).
*La voie d’administration du médicament influence cette première phase.
6 Dr. ATMANI S.
Les différentes voies d’administration:
Plusieurs voies d’administration sont possibles:
• par voie locale ou in situ :

- inhalée, oculaire et intra-oculaire, cutanée ou transdermique
- intra-articulaire et intra-thécale
• par voie générale ou systémique:
immédiates
-intra-veineuse, intra-artérielle et intra-musculaire.
médiates
- nasale, sub-linguale, orale (ou per os), rectale.
8 Dr. ATMANI S.
9 Dr. ATMANI S.
Les différentes voies d’administration
▪Voie intra-veineuse: Elle représente la voie d’administration de référence dans la

mesure où le médicament atteint directement la circulation générale. L’absorption
est ici complète et rapide, le seul facteur limitant étant la vitesse d’administration
du médicament.
▪Voies sous-cutanée et intra-musculaire: Les voies d’administration sous-cutanée

et intra-musculaire imposent aux médicaments de franchir la barrière capillaire. Par
ces voies, le médicament atteint la circulation générale sans passage obligé par le
système porte et le foie. L’absorption sera plus ou moins complète et plus ou moins
rapide en fonction des propriétés physico-chimiques des médicaments.
▪Voie orale ou per os: La voie d’administration orale ou per os impose au

médicament un passage au travers de la barrière digestive puis le passage de la
paroi capillaire. Ce passage peut se faire par simple diffusion passive ou faire
intervenir des phénomènes plus complexes avec mise en jeu d’un système de
transporteurs favorisant ou au contraire limitant l’absorption.
10 Dr. ATMANI S.
Les différentes voies d’administration
▪Voie rectale: Cette voie présente les mêmes caractéristiques que la voie orale
mais elle permet d’éviter en partie un éventuel effet de premier passage
hépatique dans la mesure où les veines hémorroïdales inférieures et moyennes
ne rejoignent pas le système porte.
▪Voie sub-linguale et nasale: Ces 2 voies permettent une absorption très rapide
mais limitée compte tenu de la faible surface d’absorption. Les médicaments,
une fois la paroi capillaire franchie, atteignent directement la circulation
générale.
▪Administrations locales: Ces voies sont surtout utilisées lorsqu’on veut éviter
un effet systémique (passage dans la circulation générale) ou que ce dernier
n’est pas indispensable. Toutefois un passage systémique du médicament est
toujours possible.
11 Dr. ATMANI S.
Principes généraux de l’absorption:
Pour toutes les voies d’administration (sauf voie intraveineuse), le médicament

doit d’abord être mis en solution avant de franchir les membranes.
On distingue classiquement, dans les mécanismes d’absorption, les deux étapes
suivantes:
• une étape de libération ou dissolution
la désintégration de la forme solide de la molécule (dragée, gélule, comprimé,

cristaux) en une forme résorbable par l’organisme.
➢contrôle, par le choix d’un mode de fabrication approprié, la durée de la libération

du principe actif, le lieu et la vitesse de l’absorption.
• une étape de résorption.
La résorption n’intervient qu’une fois la libération et la mise en solution obtenue.

12 Dr. ATMANI S.
Modes d’absorptions médiates dans l’organisme
13 Dr. ATMANI S.
Mécanismes d’absorption par voie orale
14 Dr. ATMANI S.
Mécanismes de résorption par voie orale Système ADME: Absorption
Mécanismes transmembranaire du passage du Principe actif (PA)
Diffusion passive:
C’est le mécanisme le plus fréquemment en cause.
Pour diffuser passivement à travers la membrane gastro-intestinale, membrane de nature
lipidique, les molécules doivent être liposolubles et non ionisées.
➢La vitesse de diffusion des substances médicamenteuses dépend essentiellement de la

concentration de la forme non ionisée du médicament de sa liposolubilité et de son PM.
15 Difusion passive = dans le sens du gradient de concentration Dr. ATMANI S.

Mécanismes de résorption par voie orale
Diffusion passive:
➢La diffusion passive est gouvernée par la loi de Fick :
Flux (M/t) = Pk x A (C1 – C2)
M/t = flux de médicament qui diffuse (unité de masse/temps)
Pk = coefficient de perméabilité (temps / cm2 )
A = section de la surface de diffusion (cm2 )
C1 et C2 = concentrations de médicament de part et d’autre de la

membrane (unité de masse / par unité de volume)
17 Dr. ATMANI S.
Diffusion passive:
➢Equation de Henderson-Hasselbalch: état d’ionisation
pH= pKa + log ([A-] / [AH])

Le pKA est défini comme le pH pour lequel un acide se présente à 50% sous forme non
ionisée et 50% sous forme ionisée.
Par conséquent, selon le pH du milieu où se trouve le médicament, (plasma : pH 7,4 ;

estomac : pH 2,0 ; jéjunum : pH 8,0) son rapport fraction ionisée / fraction non ionisée
varie.
Pour un acide faible :
- à pH alcalin : l’ionisation est importante, d’où une fraction ionisée plus grande, ce qui
limitera le passage transmembranaire de cette substance,
- à pH acide : l’ionisation est faible, la fraction non ionisée plus importante, le
médicament passera mieux les membranes cellulaires.
Pour une base faible on observera l’inverse :
- à pH alcalin : l’ionisation est faible, le médicament passera bien les membranes
cellulaires,
- à pH acide : l’ionisation sera plus importante, d’où une fraction ionisée plus grande, le
médicament
19 passera mal les membranes cellulaires. Dr. ATMANI S.
Diffusion passive:
Exemple de l’aspirine:
L’aspirine est un acide faible de pKA = 3,5. Le tableau ci-dessous confirme que
l’équilibre entre les fractions ionisée et non-ionisée est différent selon le pH du
milieu.
Dans cet exemple il est facile de comprendre :

• que l’aspirine est facilement et bien résorbée au niveau de l’estomac ;
• que l’alcalinisation des urines favorise l’élimination de l’aspirine.
20 Dr. ATMANI S.
Diffusion passive:
➢Coefficient de partage P = [octanol]/ [eau]
Exemple : la noradrénaline a un coefficient de partage de 0,01, c’est-à-dire

qu’elle est 100 fois plus soluble dans l’eau que dans un solvant organique.
En pratique, on utilise le logarithme du coefficient de partage = log P. Le log P

caractérise la lipophilie de la molécule. Plus le log P est élevé, plus la molécule
est lipophile.
La noradrénaline a un log P = -2 ; elle est très hydrophile et passera mal la

membrane cellulaire.
Par contre, la chlorpromazine, (un psychotrope qui doit passer la barrière
hémato-encéphalique riche en graisses) a un log P = 5 : ceci veut dire que la
chlorpromazine est très liposoluble.
21 Dr. ATMANI S.
Mécanismes transmembranaire du passage du PA
Transport actif
➢Ce phénomène correspond au passage du

médicament à travers la membrane gastro-
intestinale contre un gradient de
concentration après formation d’un
complexe du médicament avec un
transporteur membranaire.
➢Ce mécanisme est spécifique, saturable
et peut subir des phénomènes de
compétition.
➢Ce processus peut être inhibé ou induit
par d’autres substances médicamenteuses.
➢Ces phénomènes d’interactions
médicamenteuses peuvent donc être à
l’origine d’une variation plus ou moins
importante de la quantité de médicament
absorbée.
23 Dr. ATMANI S.
Mécanismes transmembranaire du passage du PA
Transport actif
Les transporteurs membranaires sont
nombreux, principalement localisés au niveau:
➢des entérocytes +++

➢des hépatocytes +++
➢des tubules rénaux +++
➢de la barrière hémato-encéphalique
➢de la barrière hémato-testiculaire
➢du placenta
▪Ils peuvent limiter l’absorption (tube digestif)
ou favoriser l’élimination.
Parmi l’ensemble des transporteurs de la
barrière intestinale, la P–Glycoprotéine (P-gp),
semble être au premier plan dans la limitation
de l’absorption des médicaments, comme par
exemple pour les inhibiteurs des protéases et
les statines.
▪Ils ont un rôle protecteur au niveau de certains

26 Dr. ATMANI S.
tissus (cerveau, placenta……..)
Biotransformation intestinale et hépatique: effets de premier passage (EPP):
Il s’agit d’une perte d’une quantité de médicament avant son arrivée dans la circulation
générale, des son contact avec un organe pourvu d’enzymes.
➢Il s’agit en majeur partie du foie (on peut parler d’effet pulmonaire ou digestif aussi)
*Concerne la majorité des médicaments administrés per os
28 Dr. ATMANI S.
Biotransformation intestinale et hépatique: effets de premier passage (EPP):
Conséquences
▪Diminution de la concentration circulante en médicament

➢Diminution de l’efficacité thérapeutique
▪Mais si formation de métabolites actifs (biotransformation)
➢ Augmentation de l’effet thérapeutique
➢Cas particulier des « prodrogues »
Médicaments administrés sous forme non active qui deviennent

actifs après biotransformation
29 Dr. ATMANI S.
Résorption par voie orale
30 Dr. ATMANI S.
Facteurs de variabilité de l’absorption par voie orale:
Au total la quantité de médicament absorbée va dépendre :
• des propriétés physico-chimiques du médicament lui-même comme sa liposolubilité

(coefficient de partage) et de sa répartition en forme ionisée/non ionisés (et donc de son
pKa).
• de la présentation galénique du médicament permettant une dissolution plus ou moins
rapide du médicament dans le milieu intestinal. En effet pour tout médicament administré
per os, on peut contrôler, par le choix d’un mode de fabrication approprié, la durée de
libération du principe actif et donc le lieu et la vitesse de résorption ;
• de l’activité enzymatique des entérocytes et des hépatocytes et des systèmes

transporteurs entérocytaires (polymorphismes génétiques et interactions médicamenteuses
éventuelles) ;
• du patient lui-même avec tous les facteurs affectant le pH gastrique, la vidange gastrique
et la motilité intestinale, que ces facteurs soient physiologiques (âge, alimentation…),
pathologiques (digestives ou hémodynamiques) ou médicamenteux.
31 Dr. ATMANI S.
Paramètres Pharmacocinétiques mesurant l’absorption
Notion de Biodisponibilité:
➢La biodisponibilité (F) d’un médicament est la fraction de la dose administrée ou

du principe actif libéré par la forme pharmaceutique qui parvient sous forme
inchangée dans la circulation sanguine systémique.
➢Lorsque l’administration se fait par voie intraveineuse, aucun doute sur la quantité de
médicament ayant atteint la circulation sanguine : on dit que la biodisponibilité est de
100%.
➢Pour toutes les autres voies d’administration, la biodisponibilité peut être incomplète en
raison des phénomènes suivants :
• absorption (incluant les caractéristiques physico-chimiques des médicaments, la

physiopathologie : condition circulatoire sanguine au site d’administration, vitesse de
transit intestinal, composition du milieu intestinal (enzymes, pH…))
• un effet de premier passage (intestinal, hépatique ou pulmonaire...)
32 Dr. ATMANI S.
Paramètres Pk mesurant l’absorption
33 Dr. ATMANI S.
Biodisponibilité absolue:
La biodisponibilité d’un médicament (F) peut se calculer simplement par comparaison de
l’aire sous la courbe (ASC/AUC « area under curve ») des concentrations plasmatiques en
fonction du temps obtenue par la voie d’administration considérée par rapport à l’ASC
obtenue avec une administration IV. Par exemple pour une administration per os :
F = [ dose IV x ASC orale ] / [ dose orale x ASC IV ]x100
34 Dr. ATMANI S.
35 Dr. ATMANI S.
Exemple:
administration de 10 mg par voie IV: ASC IV = 500 ng.h/mL
administration de 60 mg par voie orale: ASC orale =750ng.h/mL
➢ Biodisponibilité absolue?????
36 Dr. ATMANI S.
Exemple:
administration de 10 mg par voie IV: ASC IV = 500 ng.h/mL
administration de 60 mg par voie orale: ASC orale =750ng.h/mL
➢Biodisponibilité absolue
▪F = (750 / 500) x (10 / 60) = 0,25
•25% de la dose administrée par voie orale atteint réellement la circulation
sanguine générale
•Si un médicament est actif à la posologie de 10 mg par voie IV, il faudra

administrer 40 mg par voie orale pour obtenir le même effet = Si les
métabolites formés sont inactifs
37 Dr. ATMANI S.
Biodisponibilité relative
La voie de référence est différente de la voie IV
Cette forme de référence peut être administrée par la même voie que la forme à tester,
mais il s’agit soit :
-d’une autre forme galénique (solution aqueuse, suspension..)
- d’une autre formulation d’une forme commercialisée depuis longtemps (cas des
génériques).
39 Dr. ATMANI S.
Mesure de la bioéquivalence
-ASC: Aire sous la courbe
-Cmax: Concentration plasmatique maximale du PA
-Tmax: moment où la concentration plasmatique maxi male est observée
La bioéquivalence (génériques)
Selon l’article L5121-1 du code de la santé publique, le médicament générique doit
répondre à trois critères:
-Avoir la même composition qualitative et quantitative en principes actifs que le
médicament de référence
-Avoir la même forme pharmaceutique que le médicament de référence;
-Avoir démontré la bioéquivalence avec la spécialité de référence par des études de
biodisponibilité appropriées.
-Si ASC, Cmax et Tmax sont très proches pour les deux formes pharmaceutiques
-Si un médicament générique est bioéquivalent à la formulation de référence
On considère qu’il est équivalent d’un point de vue thérapeutique à la formulation de
référence.
40
Dr. ATMANI S.
Notion de vitesse d’absorption:
➢La vitesse à laquelle le médicament est résorbé est également un paramètre

important de l’absorption pour toutes les voies d’administration autre que la
voie intra-veineuse.
➢En effet de cette vitesse dépendra le délai d’apparition des effets des
médicaments qu’il s’agisse des effets thérapeutiques ou indésirables.
Des modifications galéniques sont parfois utilisées pour ralentir la vitesse

d’absorption soit afin d’éviter l’apparition d’effets indésirables éventuellement
associés à une apparition trop rapide et trop importante du médicament, soit
afin de réduire le nombre de prises de médicaments par jour voire par semaine
ou mois.
41 Dr. ATMANI S.
Pharmacocinétique/
Système ADME
(DISTRIBUTION)
42 Dr. ATMANI S.
Système ADME: Distribution
➢Depuis le site d’entrée et après résorption, le médicament est distribué dans la
circulation générale : les substances sont transportées par le sang dans les différents
tissus de l’organisme.
➢On résume sous le terme « distribution » le transport du médicament au niveau
sanguin (phase plasmatique) puis sa diffusion dans les tissus (phase tissulaire).
•La diffusion des médicament est possible dans l’ensemble des volumes liquidiens
extra-ou intracellulaires, selon:
-La vitesse de perfusion des tissus plus ou moins vascularisés.
-La perméabilité membranaire (endothélium capillaire, membrane cellulaire).

43 Dr. ATMANI S.
Transport sanguin (vasculaire)

Le sang joue le rôle d’un véhicule de transport par les hématies et les protéines circulantes
susceptibles de fixer la substance médicamenteuse.
Donc:
Le médicament peut exister sous deux formes en équilibre dynamique:
Libre (fu pour unbound), non liée, correspondant à la forme hydrosoluble;
Liée (fb pour bound) aux éléments figurés du sang ou aux protéines plasmatiques.
44 Dr. ATMANI S.
➢Les éléments figurés (hématies ou plaquettes): Fixation préférentielle les anions et les
substances lipophiles. EX: sérotonine ou acide acétylsalicylique fixés aux plaquettes.
➢Les protéines circulantes (plasmatiques)

Il existe un nombre important de protéines plasmatiques impliquées dans la fixation d’un
médicament:
▪l’albumine (40 g/L),
▪l’alpha1-glycoprotéine,
▪ les lipoprotéines
▪ les globulines.
45 Dr. ATMANI S.
La liaison aux protéines plasmatiques
Les formes libre (fu) et liée (fb) se retrouvent en équilibre selon la loi d’action de masse:
- C’est un équilibre réversible (ionique).

- Il peut être modifié par le métabolisme ou l’excrétion.
*Seule la forme libre du médicament (principe actif), qui pourra diffuser et se lier à
ses cibles pharmacologiques spécifiques, assure l’effet thérapeutique.
46 Dr. ATMANI S.
Transport sanguin
➢Pourcentage de fixation
La fixation est réalisée au moyen de liaisons de faibles énergie selon un pourcentage de
fixation pouvant aller de 0 (fu ~100,00%) à 100% (fu ~ 0,00%). Par exemple, la fixation
aux protéines plasmatiques de certains anti-inflammatoires est de 95%. La fixation du
paracétamol est par contre presque nulle. On considère qu’une substance est fortement liée
si son pourcentage de fixation dépasse 75%.
Pourcentage de liaison Classification pourcentage
Supérieur à 75% Les médicaments fortement fixés − Warfarine (99%)

− Rifampicine (89%)
Compris entre 45-75% Les médicaments moyennement − Pénicilline G (52%)

fixés − Quinidine (75%)
Inférieur à 45% Les médicaments faiblement fixés − Isoniazide (0%)

− Paracétamol (4%)
− Morphine (35%)
47 Dr. ATMANI S.
Transport sanguin
➢Pourcentage de fixation
La liaison médicament – protéine dépend de plusieurs facteurs :
➢l’affinité (Ka ) du médicament pour les sites de liaison,

➢ le nombre de sites de liaison «disponibles»
➢la concentration du médicament.
48 Dr. ATMANI S.
Caractéristiques de la forme libre d’un médicament par rapport à sa forme liée.
50 Dr. ATMANI S.
Transport sanguin
Les conséquences pharmacologiques de la fixation protéiques
▪ A compléter
51 Dr. ATMANI S.
Distribution (diffusion) tissulaire :
La diffusion ou distribution tissulaire est le processus de répartition du

médicament dans l’ensemble des tissus et organes.
–Facteurs influençant la diffusion tissulaire :
• Fixation aux protéines tissulaires qui déterminera la forme libre
•Caractères physicochimiques du composé
–Ex : pour franchir la BHE, il faut un composé de masse molaire faible, très
liposoluble et essentiellement sous forme non ionisée
•Irrigation des organes
–Organes bien perfusés (foie, reins, cœur, poumons, cerveau)

–Organes ou tissus peu perfusés (peau, muscles squelettiques, graisses)
52 Dr. ATMANI S.
Paramètres résumant la distribution
Volume de distribution
La distribution dans l’organisme est résumée par le volume de distribution.
➢Vd = volume apparent (fictif) dans lequel semble se répartir la totalité de la dose de
médicament pour que sa concentration plasmatique soit égale à celle des tissus.
Par hypothèse, la concentration du médicament est considérée en tout point égale.
•Il définit l’importance de la distribution dans les tissus
➢le volume de distribution (Vd) est le rapport entre la quantité initiale du principe actif
(Q) (donc la dose) et sa concentration plasmatique (C), lorsque l’équilibre est atteint.
➢Plus le Vd est grand…plus le médicament diffuse.
53 Dr. ATMANI S.
▪Volumes de distribution les plus importants : avec les substances les plus lipophiles.
Hydrophile
Lipophiles
54 Dr. ATMANI S.
❑Le Vd traduit l’intensité de la diffusion du médicament dans l’organisme. Il peut varier

de 0.06 L.kg-1 (médicament hydrosoluble ou de poids moléculaire élevé, confiné au seul
volume plasmatique) à plus de 500 L.kg-1 (médicament lipophile ou ayant un tropisme
particulier pour un tissu donné, donc très fortement concentré dans les tissus.
❑Intérêt pour la prescription
•En pratique, le volume de distribution sera utilisé par le prescripteur pour déterminer la
dose permettant d’obtenir une concentration plasmatique donnée en administration i.v.
directe.
•Ainsi, selon les médicaments, la posologie devra être calculée sur la base du poids total ou
du poids idéal corporel.
•Exemple, si l’on veut obtenir une concentration de 8 mg/L immédiatement après

l’injection d’une dose i.v. de gentamicine à un patient de 70 kg, la dose devra être de
combien ?
140 (140 = 8 x 0,25 x 70)
55 Dr. ATMANI S.
Liaison aux protéines
❑La détermination de la fraction libre plasmatique (fu) est reliée à la concentration de la
forme libre du médicament dans le plasma (Cu) et la concentration plasmatique totale (la
somme des formes libre et liées plasmatiques) (CP).
❑ L’évaluation de la fraction libre tissulaire (fuT) peut être effectuée à partir de la

concentration de la forme libre du médicament au niveau tissulaire (CuT) en fonction de
la concentration tissulaire totale (CT)
57 Dr. ATMANI S.
Pharmacocinétique/
Système ADME
(Métabolisme)
58 Dr. ATMANI S.
Système ADME: Métabolisme
Introduction:
59 Dr. ATMANI S.
▪Métabolisme/Biotransformation: une réaction enzymatique d’un

médicament en un ou plusieurs composés, dits métabolites qui peuvent être
actifs pharmacologiquement, inactifs pharmacologiquement ou parfois toxiques.
▪C’est une des phases de l’élimination d’un médicament : les différentes étapes
du métabolisme conduisent à la formation de substances hydrosolubles plus
facilement éliminées par les milieux aqueux que sont les urines, la bile, la salive
ou la sueur.
RQ: Le métabolisme d’un médicament n’aboutit pas forcément à son

inactivation.
▪De nombreux tissus peuvent réaliser le métabolisme des médicaments : foie,
poumon, intestin…
60 Dr. ATMANI S.
▪Le métabolisme n’est pas une étape pharmacocinétique obligatoire pour tous les
médicaments:
▪Médicaments hydrosolubles éliminés directement sous forme inchangée dans les

urines.
▪Médicaments liposolubles éliminés de l’organisme après métabolisation, par voie

rénale ou voie biliaire.
▪On distingue 2 grandes phases dans le métabolisme des médicaments :
− Les réactions de phases I ou « fonctionnalisation », aboutissant à la création ou à la

modification de groupement fonctionnels.
− Les réactions de phases II ou « conjugaison » conduisant à l’ajout de substances

endogènes sur des groupements polaires de la molécule médicamenteuse.
61 Dr. ATMANI S.
Les voies métaboliques
62 Dr. ATMANI S.
Métabolisme de phase I : réactions de fonctionnalisation
Ce sont des réactions:
➢ d’oxydation : qui impliquent principalement des mono-oxygénases telles que le

cytochrome P450. Elles ont essentiellement lieu au niveau des microsomes hépatiques.
➢ de réduction moins fréquentes ( ex: cortisone).

Ajout d’un H: / remplacement du O par le H:
➢ d’hydrolyse : qui ont lieu au niveau des organes (rein, foie, intestin, poumon..) mais
aussi au niveau du plasma (ex: acide acétylsalicylique/).
➢ de décarboxylation: (ex: L-dopa dopamine active).
Les métabolites formés par les réactions de phase I ont des groupes fonctionnels
hydroxyles (OH), amines (NH2) ou carboxyles (COOH) qui peuvent ensuite être
63 conjugués par les réactions de phases II. Dr. ATMANI S.
Le cytochrome P450 = CYP
➢C’est une superfamille de mono-oxygénase, ce sont des protéines à noyau hème

(hémoprotéine) qui catalysent des réactions d’oxydation nécessitant de l’oxygène et du
NADPH (nicotinamide adénine dinucléotide phosphate).
➢Il existe un grand nombre d’isoenzymes du cytochrome P450 (plus de 57 isoenzymes

identifiés chez l’Homme).
➢Les cytochromes P450 sont présents dans le foie dans les microsomes hépatiques
mais aussi dans l’intestin et le poumon.
➢Un CYP n’est pas spécifique d’un substrat : un CYP métabolise plusieurs substrats
différents et un substrat peut être métabolisé par plusieurs CYP.
64 Dr. ATMANI S.
Les voies métaboliques Système ADME: Métabolisme
65 Dr. ATMANI S.
➢Les isoenzymes les plus impliquées dans le métabolisme des médicaments chez
l’Homme sont les CYP 3A4 (30% des cytochromes et métabolise plus de 50% des
médicaments) , CYP 2D6, CYP 2C9, CYP1A2, CYP 2C19 et CYP 2E1.
66 Dr. ATMANI S.
68 Dr. ATMANI S.
Les interactions médicamenteuses liées aux cytochromes peuvent conduire à des

contre-indications en raison selon les cas d’une :
➢Augmentation des concentrations plasmatiques (toxicité) en présence d’un

inhibiteur enzymatique;
➢Baisse des concentrations plasmatiques (perte d’efficacité) en présence d’un

inducteur enzymatique
69 Dr. ATMANI S.
Induction du CYP 450
➢Une induction des cytochromes P450 entraîne une accélération du métabolisme des
médicaments. Celle-ci va se traduire par :
• une diminution de l’effet si les métabolites sont inactifs

• une augmentation de l’effet si les métabolites sont actifs
• une augmentation de la toxicité si les métabolites sont réactifs
➢L’induction est optimale en plusieurs jours, ses effets peuvent commencer à se voir dès
les premières 24h pour les inducteurs puissants (rifampicine). Les substances inductrices
du cytochrome P450 les plus connues sont la rifampicine, le phénobarbital, la
carbamazépine et l’alcool .
➢ A l'arrêt du traitement inducteur, il faut quelques jours encore pour revenir à une activité
enzymatique basale.
L’exemple le plus connu est celui de la warfarine (antagoniste de la vitamine K, AVK)
anticoagulant oral : son métabolisme est augmenté par induction du CYP2C9 par la
carbamazépine (anti-convulsivant) et la rifampicine (antituberculeux). Afin de maintenir
l’effet anticoagulant, il faut augmenter les doses de warfarine, exposant ainsi à un risque
70 hémorragique à l’arrêt de l’induction si on ne corrige pas les doses d’AVK.
Dr. ATMANI S.

L’effet inducteur
L’effet inducteur se
se manifeste
manifeste ::
-sur le propre métabolisme de l’inducteur d’autoinduction, le métabolisme de
l’inducteur : on parle d’autoinduction,
l’inducteur est augmenté, la posologie devra être secondairement ajustée (exemple
l’inducteur
phénobarbital)
d’autres médicaments en cas de co-administration : le métabolisme d’autres
-sur d’autres d’autres
médicaments métabolisés par le ou les CYP induits est augmenté, ce qui se traduit le plus
souvent par une diminution de la concentration plasmatique du produit actif et une
d’où une diminution d’activité
diminution de sa demi-vie d’où d’activité du médicament.
➢Les conséquences
conséquences cliniques
cliniques de
de l’induction
l’induction du
du métabolisme
métabolisme d’un
d’un médicament
médicament peuvent
peuvent être
être
variables :
• Si la formation de métabolites inactifs est accélérée, la durée de l’effet
l’effet thérapeutique sera
raccourcie ;
• Si l’induction
l’induction conduit à une augmentation de métabolites actifs, l’effet
l’effet thérapeutique sera
accru ;
• Si la formation de métabolites toxiques est augmentée, des effets indésirables graves
peuvent survenir.
71 Dr. ATMANI S.
72 Dr. ATMANI S.
Inhibition du CYP 450
➢Une inhibition des cytochromes P450 va se traduire par une diminution du métabolisme
des médicaments et par :
• une augmentation de l’effet du médicament

• une augmentation de la toxicité.
➢L’inhibition est assez rapide, moins de 24h souvent. Les substances inhibitrices du
cytochrome P450 les plus connues sont certains antibiotiques comme la ciprofloxacine,
l’érythromycine, des antidépresseurs comme la fluvoxamine, des antifungiques avec
notamment le kétoconazole et le miconazole, et bien sûr les antirétroviraux (ritonavir).
Par exemple, les macrolides (sauf la spiramycine) et les antifungiques imidazolés inhibent
le métabolisme du tacrolimus et augmentent sa néphrotoxicité.
L’inhibition peut être indésirable, elle peut être recherchée dans certaines situations en
particulier dans le cas des antiviraux anti-VIH où le ritonavir est davantage utilisé pour ses
propriétés inhibitrices du CYP3A4, comme "booster", que pour ses propriétés antivirales
propres. En 2013 a été commercialisé le cobicistat pour ses propriétés inhibitrices du
CYP3A4. Il est utilisé en association à l'elvitegravir, l'emtricitabine et le tenofovir dans la
73 Dr. ATMANI S.
prise en charge du VIH.
74 Dr. ATMANI S.
Les conséquences cliniques de l’inhibition du métabolisme des médicaments

sont :
• Une augmentation de la concentration de produit actif et une augmentation la

durée de l’effet thérapeutique avec un risque de toxicité si la formation de
métabolites inactifs est ralentie par l’inhibition enzymatique. C’est le cas le
plus fréquent
• ou Une diminution de l’effet thérapeutique si l’inhibition conduit à une

diminution de la formation de métabolites actifs.
Remarque : deux médicaments métabolisés par la même isoforme de CYP sans être
inducteur ou inhibiteur enzymatique mais en étant seulement substrats de la même
isoenzyme, entreront en compétition avec un risque de diminution de leur métabolisme.
75 Dr. ATMANI S.
➢Liste (non-exhaustive) de médicaments métabolisés par les CYP 450 et liste des
principaux inducteurs et inhibiteurs de ces cytochromes.
Cytochromes substrats inhibiteurs inducteurs
CYP3A4 Alcaloïde de l’ergot de jus de HIV Antiviraux:

seigle amiodarone pamplemousse efavirenz
disopyramide amiodarone nevirapinebarbituri
Benzodiazépines : diltiazem ques
midazolam, triazolam, verapamil carbamazepine
zolpidem Imidazolés : glucocorticoides
cisapride kétoconazole, modafinil
Immunosuppresseurs: miconazole, oxcarbazepine
ciclosporine, tacrolimus itraconazole, phenobarbital
Opiacés : alfentanyl, fluconazole phenytoine
fentanyl, méthadone Antirétroviraux : pioglitazone
pimozide ritonavir rifabutine
sildénafil cobisistat rifampicine
Statines : simvastatine, Macrolides : millepertuis
atorvastatine erythromycine,
clarithromycine,
76 josamycine Dr. ATMANI S.
cytochromes substrats inhibiteurs inducteurs
CYP1A2 clozapine ciprofloxacine rifampicine

théophylline fluvoxamine brocoli, choux de
imipramine bruxelles
caféine tabac
CYP2C9 Antagonistes de la vit. K (AVK) : phénylbutazone carbamazepine
acénocoumarol, warfarine fluconazole phenobarbital
tolbutamide amiodarone rifampicine
ibuprofène millepertuis
phénytoïne
CYP2D6 Antidepressants: bupropion rifampicine
amitriptyline fluoxetine
clomipramine paroxetine
desipramine quinidine
fluoxetine duloxetine
imipramine sertraline
paroxetine terbinafine
venlafaxine amiodarone
Beta Blockers: cimetidine
carvedilol
S-metoprolol
codeine
tramadol
tamoxifene
77 Dr. ATMANI S.
Métabolisme de phase II : réactions de conjugaison
➢La phase II est une phase de conjugaison qui aboutit à la formation de substances
conjuguées, hydrosolubles et facilement éliminées par les urines ou la bile.
➢Les réactions de conjugaison sont principalement dues aux enzymes cytosoliques,

principalement présentées dans le foie, mais aussi dans les poumons et le rein.
➢Les réactions de conjugaison résultent en un transfert des groupements polaires sur la

molécule par l’acide glucuronique (glucuronoconjugaison), la glycine
(glycoconjugaison), le sulfate (sulfoconjugaison) ou d’autres radicaux (méthyl, acétyl…).
➢La conjugaison est le transfert sur un groupe fonctionnel (OH, NH2, COOH) d’un
composé de type sulfate, glucoronide, méthyl …
La glucuronoconjugaison constitue le mécanisme principal : elle est catalysée par

des UDP-glucuronyl-transférases (UGT) qui favorisent la fixation de l’acide
glucuronique sur un atome d’oxygène, d’azote ou de soufre d’une molécule. Par
exemple, le paracétamol est un médicament glucuronoconjugué.
78 Dr. ATMANI S.
79 Dr. ATMANI S.
80 Dr. ATMANI S.
Facteurs de variabilité
➢Facteurs physio-pathologiques
➢Interactions médicamenteuses
Exemple des AVK, le miconazole et la phénylbutazone augmentent de façon considérable
l’effet anticoagulant des AVK par inhibition du métabolisme des AVK par le CYP450.
Le risque hémorragique résultant de cette interaction est tel qu’il est formellement contre-
indiqué d’associer un de ces 2 médicaments avec les AVK.
➢Polymorphisme
L’exemple le plus connu est celui de l’acétylation de l’isoniazide, antituberculeux, pour
laquelle on distingue :
• des acétylateurs rapides, avec une demi-vie de 1 heure environ.
• des acétylateurs lents, avec une demi-vie de 3 heures environ. Du fait de cette demi-vie
ralentie, des surdosages peuvent apparaître, responsables de crises convulsives et une co-
prescription avec des anti-convulsivants peut s’avérer nécessaire.
81 Dr. ATMANI S.
Pharmacocinétique/
Système ADME
(Elimination)
82 Dr. ATMANI S.
Système ADME: Elimination
➢Le processus d’excrétion intervient après le métabolisme hépatique et peut concerner :
- le médicament sous forme inchangée

- un métabolite inactif
- un métabolite actif
- un métabolite toxique
- un métabolite conjugué
- le médicament conjugué.
➢Ce phénomène d’élimination est très important car toute insuffisance de l’organe
responsable de l’élimination se traduit par un ralentissement de l’élimination et un risque
d’accumulation du produit pouvant entraîner des effets toxiques.
➢L’élimination des médicaments et de ses métabolites est principalement réalisée par la

voie urinaire et la voie biliaire.
83 Dr. ATMANI S.
L'élimination rénale
▪ Principale voie d’excrétion des médicaments.
▪ Le rein élimine les médicaments comme d’autres
substances de l’organisme.
▪ Le néphron, unité élémentaire du rein, agit par filtration
glomérulaire ou sécrétion tubulaire. Ces processus sont
souvent régulés par réabsorption tubulaire.
84 Dr. ATMANI S.
Elimination par filtration glomérulaire
• Ultrafiltration du plasma à travers capillaire glomérulaire.
• Formation de l’urine primitive (« filtrat »).
• Diffusion passive (différence de pression).
• Ne concerne que la fraction libre des médicaments.
• Capillaires glomérulaires: pores de 75 à 100 Å. Dimension moléculaire limite: 60000 Da.

Explique absence de protéines (mis à part les plus petites) dans l’urine!
• L’importance du mécanisme de filtration glomérulaire pour un xénobiotique peut être

estimée en déterminant le débit de filtration glomérulaire (DFG) .
➢Débit de filtration maximal=125ml/min(clairance à la créatinine) soit 60 fois le

volume sanguin par jour, ce qui représente environ 180 l par jour.
85 Dr. ATMANI S.
Elimination par sécrétion tubulaire

➢concerne surtout l’élimination de la fraction ionisée hydrosoluble de la forme libre.
➢transport actif, saturable.
➢ tube contourné proximal.
➢possibilité d’éliminer la forme liée du médicament! - divers transporteurs impliqués (ex:
MRP2, MRP4…),
➢source de dys-régulation (interactions, polymorphismes génétiques)!
On distingue deux types de sécrétion :
• La sécrétion des acides : divers médicaments possédant une fonction acide sont
sécrétés par le tube rénal sous forme anionique comme la pénicilline, les
céphalosporines, les sulfamides, les diurétiques thiazidiques, la plupart des inhibiteurs
de l’enzyme de conversion (IEC), le méthotréxate… Le phénomène de compétition
explique pourquoi la plupart des diurétiques thiazidiques tendent à élever le taux d’acide
urique sanguin en freinant sa sécrétion tubulaire.
• La sécrétion des bases : un certain nombre de médicaments basiques sont sécrétés par
le tubule, par exemple la dopamine, la morphine, la quinine.
86 Dr. ATMANI S.
Réabsorption tubulaire
Le passage d’une molécule de la lumière du néphron vers le sang.
Elle peut se faire selon 2 mécanismes :
− Réabsorption tubulaire active : nécessitant de l’énergie, a lieu au niveau du tubule

proximal essentiellement. Elle concerne les substances endogènes (Na, K, acide urique,
acides aminés, glucose) et les médicaments ayant des structures proches de ces substances
endogènes (ex :alpha-méthyl-DOPA)
− Réabsorption tubulaire passive : tout au long du néphron, par diffusion passive.
Influence de la lipophilie, du pH et du pKA sur la réabsorption tubulaire passive
Une molécule doit être suffisamment liposoluble et sous sa forme non ionisée pour être
réabsorbée. Le pH urinaire influence le pourcentage de forme non ionisée pour les acides
faibles de pKa compris entre 3 et 7,5 et pour les bases faibles de pKa entre 6 et 12.
L’alcalinisation des urines favorise l’élimination urinaire des acides faibles. L’acidification
des urines favorise l’élimination urinaire des bases faibles.
87 Dr. ATMANI S.
L'élimination biliaire Système ADME: Elimination
Les substances éliminées par la bile gagnent l'intestin.
Elles peuvent ensuite :
-soit être éliminées dans les selles directement ; c'est le cas des substances les plus
fortement polaires.
-soit être réabsorbées lorsqu’elles remplissent les conditions de l’absorption intestinale
(Cycle entéro-hépatique).
L'élimination biliaire n'est en règle que

partielle.
➢ Il faut que :
- le poids moléculaire soit important,
au minimum 300
- la molécule soit amphipathique
➢Elle concerne les médicaments
polaires et conjugués
88 Dr. ATMANI S.
L'élimination biliaire
Cycle entéro-hépatique
Cas particulier : les conjugués sont souvent hydrolysés par des enzymes d'origine
bactérienne, libérant ainsi les substances initiales moins hydrosolubles et capables donc de
refranchir la barrière intestinale. Dans ce cas, apparaît un cycle entéro-hépatique qui
prolonge la présence du médicament dans l'organisme.
M :médicament,
m: métabolite,
C :conjugué,
MC :médicament
conjugué.
89 Dr. ATMANI S.
L'élimination biliaire
Cycle entéro-hépatique
L’existence d’un cycle entéro-hépatique augmente la durée d’action d’un

médicament (effet de rebond des concentrations plasmatiques)
90 Dr. ATMANI S.
Autres voies d'élimination
-Voies accessoires:
-Elimination pulmonaire: produits volatiles
-Elimination par sécrétion salivaire, lacrymales….
-Elimination par voie lactée (Risques d’intoxications du nourrisson lors de

l’allaitement).
91 Dr. ATMANI S.
Paramètres pharmacocinétiques de l’élimination des médicaments
▪Notion de clairance
-La capacité globale de l’organisme à éliminer une molécule est la clairance
-Le volume de plasma totalement épuré (ou débarrassée de la substance médicamenteuse)
par unité de temps
- Elle est exprimée comme un débit en ml/min ou ml/h.
-Plus la clairance est élevée, plus les capacités d’élimination du médicament par l’organisme
sont importantes.
Cette notion de clairance prend donc en compte tous les processus d’élimination du
médicament qu’ils s’agissent d’élimination sous forme inchangée (rénale…) et des
différentes biotransformations (intestinale, hépatique…).
Peut être modifiée par toute cause affectant l’élimination rénale ou hépatique du médicament
Ex. insuffisance rénale ou hépatique:
▪Moindre capacité d’élimination des médicaments
▪Clairance totale abaissée
▪Risque de surdosage et de toxicité
92 Dr. ATMANI S.
-La clairance (Cl)est calculée à partir du volume de distribution (Vd) et de la constante

d’élimination (ke).
-La clairance totale (ou clairance corporelle ou clairance plasmatique) correspond au

rapport de la dose injectée par voie intraveineuse à l’aire sous la courbe des concentrations
sanguines ou plasmatiques obtenues :
Ou pour une administration orale :
Avec F = biodisponibilité absolue.
93 Dr. ATMANI S.
▪ Clairance d’un organe
Correspond à la quantité de sang qui traverse cet organe et qui va être totalement débarrassée
du médicament par unité de temps.
▪Notion de coefficient d’extraction
Pour un organe on a :
Clairance = Débit sanguin(Q) × Coefficient d’extraction de l’organe
La capacité d’un organe à éliminer un médicament est ainsi exprimée par la fraction du flux sanguin le
traversant qui est complètement épurée du médicament par unité de temps. Cette fraction est définie
comme le coefficient d’extraction E. Les médicaments peuvent ainsi être divisés en plusieurs groupes
selon leur comportement au niveau de l’organe. On définit classiquement les médicaments en :
— fortement extraits si E > 0,7

— moyennement extraits quand 0,3 < E < 0,7
— faiblement extraits quand E < 0,3
Lorsque la molécule est totalement extraite du sang lors de son passage à travers l’organe, la clairance
(Cl) du médicament est égale au débit sanguin à travers ce même organe :
Cl = Q
94 Dr. ATMANI S.
Exemple : D’une façon simple, la clairance hépatique indique le volume virtuel de sang
perfusant le foie qui est totalement débarrassé du médicament par unité de temps. Le flux
sanguin hépatique est normalement de 1,5 l/mn chez l’adulte de 70 kg. Si le médicament est
essentiellement éliminé sous forme de métabolites par le foie et que son coefficient
d’extraction est de 0,50, quelle sera sa clairance hépatique?
La clairance hépatique de ce produit =0,75 l/mn pour ce sujet.
Remarque: Un coefficient d’extraction proche de zéro signifie que la clairance hépatique est
très faible et donc qu’il ne participe pas à l’élimination de ce médicament.
Classification de différents médicaments selon leur coefficient d’extraction

hépatique (Eh) ou rénal (Er)
95 Dr. ATMANI S.
Clairance rénale
La clairance rénale rend compte de l’importance de l’élimination urinaire :
V = volume des urines recueillies pendant la période de clairance (ml/min)

U = concentration urinaire (par ex en mg/ml)
P = concentration plasmatique (par ex en mg/ml)
➢La clairance rénale peut être exprimée comme un débit mais est souvent rapportée au
poids et à la taille .
Mais aussi Cl rénale = Cl filtration + Cl sécrétion - Cl réabsorption
➢ Il est également possible de déterminer la clairance rénale à partir de la valeur de la
clairance totale et de la fraction de la dose de principe actif administrée, éliminée sous forme
inchangée dans les urines (fe)
96 Dr. ATMANI S.
Clairance rénale
Facteurs influençant la clairance rénale :
• Modification du débit de filtration glomérulaire : Insuffisance rénale, insuffisance

cardiaque, âge.
• Modification de la sécrétion tubulaire : Insuffisance rénale ; insuffisance cardiaque ; âge ;

interaction médicamenteuse.
• Modification de la réabsorption tubulaire : pH, débit fraction filtrée, âge.
• Modification de la fraction libre.
97 Dr. ATMANI S.
Remarques:
-Afin de déterminer si le médicament d’intérêt est réabsorbé ou secrété au niveau rénal, il

convient d’évaluer, en parallèle de clairance rénale, la clairance de filtration glomérulaire
(ClFG) qui dépend du débit de filtration glomérulaire (DFG= Clcréatinine ).
ClFG= Clcréatinine . fu
➢ Clairance de filtration glomérulaire très supérieure à la clairance rénale le

médicament est réabsorbé.
➢ Clairance de filtration glomérulaire très inferieure à la clairance rénale le

médicament est secrété au niveau tubulaire .
-La clairance hépatique (ClHep) est la somme de la clairance métabolique et de la clairance

d’excrétion biliaire.
98 Dr. ATMANI S.
▪Demi-vie d’un médicament (T1/2)

- temps nécessaire pour que, après l’administration d’un médicament, sa concentration
diminue de moitié.
-La demi-vie est exprimée en unité de temps et peut varier de quelques minutes à
plusieurs semaines selon les médicaments.
-Après 5 demi-vie, le produit est considéré comme totalement éliminé.
*En pratique, le t1/2 intervient pour :
-établir le rythme posologique.
-estimer le temps mis pour atteindre le plateau

d’équilibre (5 t1/2 dans tous les cas).
-estimer la fluctuation de concentrations entre les

prises.
99
Dr. ATMANI S.
▪Demi-vie d’un médicament (T1/2)
La T1/2 est un paramètre pharmacocinétique composite qui dépend de la clairance totale et du
volume de distribution du médicament
A processus d’élimination constant (Cl

identique) la t1/2 si le Vd
A Vd constant la t1/2 si les capacités

d’élimination (Cl)
▪T1/2 proportionnel au volume de distribution

▪T1/2 inversement proportionnel à la clairance
totale
100 Dr. ATMANI S.

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Pharmacogénétique M1/GFA, FSB/USTHB

➢Etude du devenir d'un médicament dans l'organisme (ou influence de

➢Étude de l’évolution dans le temps des concentrations des médicaments (PA

➢ Le passage de membranes épithéliales lipoprotéiques: muqueuse buccale, gastro-

- Passage transcellulaire (souvent).

- Passage paracellulaire (rarement).

- Processus d’absorption actifs ou passifs (95% des médicaments).

➢L’effet du 1er passage éventuel(1er contact avec l’organe).

*La voie d’administration du médicament influence cette première phase.

Les différentes voies d’administration:

Plusieurs voies d’administration sont possibles:

• par voie locale ou in situ :

• par voie générale ou systémique:

Les différentes voies d’administration

▪Voie intra-veineuse: Elle représente la voie d’administration de référence dans la

▪Voies sous-cutanée et intra-musculaire: Les voies d’administration sous-cutanée

▪Voie orale ou per os: La voie d’administration orale ou per os impose au

Les différentes voies d’administration

Principes généraux de l’absorption:

Pour toutes les voies d’administration (sauf voie intraveineuse), le médicament

• une étape de libération ou dissolution

la désintégration de la forme solide de la molécule (dragée, gélule, comprimé,

➢contrôle, par le choix d’un mode de fabrication approprié, la durée de la libération

• une étape de résorption.

La résorption n’intervient qu’une fois la libération et la mise en solution obtenue.

Modes d’absorptions médiates dans l’organisme

Mécanismes d’absorption par voie orale

➢La vitesse de diffusion des substances médicamenteuses dépend essentiellement de la

15 Difusion passive = dans le sens du gradient de concentration Dr. ATMANI S.

➢La diffusion passive est gouvernée par la loi de Fick :

Flux (M/t) = Pk x A (C1 – C2)

M/t = flux de médicament qui diffuse (unité de masse/temps)

Pk = coefficient de perméabilité (temps / cm2 )

A = section de la surface de diffusion (cm2 )

C1 et C2 = concentrations de médicament de part et d’autre de la

pH= pKa + log ([A-] / [AH])

Par conséquent, selon le pH du milieu où se trouve le médicament, (plasma : pH 7,4 ;

Dans cet exemple il est facile de comprendre :

➢Coefficient de partage P = [octanol]/ [eau]

Exemple : la noradrénaline a un coefficient de partage de 0,01, c’est-à-dire

En pratique, on utilise le logarithme du coefficient de partage = log P. Le log P

La noradrénaline a un log P = -2 ; elle est très hydrophile et passera mal la

➢Ce phénomène correspond au passage du

➢des entérocytes +++

▪Ils ont un rôle protecteur au niveau de certains

*Concerne la majorité des médicaments administrés per os

Biotransformation intestinale et hépatique: effets de premier passage (EPP):

▪Diminution de la concentration circulante en médicament

Médicaments administrés sous forme non active qui deviennent

Facteurs de variabilité de l’absorption par voie orale:

Au total la quantité de médicament absorbée va dépendre :

• des propriétés physico-chimiques du médicament lui-même comme sa liposolubilité

• de l’activité enzymatique des entérocytes et des hépatocytes et des systèmes

Paramètres Pharmacocinétiques mesurant l’absorption

➢La biodisponibilité (F) d’un médicament est la fraction de la dose administrée ou

• absorption (incluant les caractéristiques physico-chimiques des médicaments, la

Paramètres Pk mesurant l’absorption

F = [ dose IV x ASC orale ] / [ dose orale x ASC IV ]x100

•Si un médicament est actif à la posologie de 10 mg par voie IV, il faudra