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INSUFFISANCE ANTEHYPOPHYSAIRE ACQUISE DE L’ADULTE

(IAH)

Objectifs du cours :
A. Savoir suspecter l’IAH sur des arguments sémiologiques, cliniques et/ou biologiques.
B. Se servir des investigations endocriniennes adéquates pour en affirmer l’existence et en
préciser la cause.
C. Reconnaître et gérer le contexte d’une possible urgence médicale.
D. Connaître les principes du traitement substitutif, éventuellement étiologique.

Plan du cours :
I. RAPPELS ANATOMIQUES ET PHYSIOLOGIQUES
II. DEFINITION- GENERALITES
III. DIAGNOSTIC CLINIQUE
A. L’ hypopituitarisme antérieur global
B. L’insuffisance corticotrope acquise ou « insuffisance surrénalienne secondaire »
C. Insuffisance thyréotrope acquise ou « hypothyroïdie secondaire »
D. Insuffisance gonadotrope acquise ou « hypogonadisme secondaire »
1. Chez l’homme
2. Chez la femme en période d’activité génitale sans contraception œstroprogestative
E. Insuffisance somatotrope ou « déficit en hormone de croissance »
F. Insuffisance lactotrope
IV. Diagnostic biologique
A. Insuffisance corticotrope
1. Anomalies biologiques non spécifiques
2. Biologie hormonale
B. Insuffisance thyréotrope
C. Insuffisance gonadotrope acquise
1. Chez l’homme
2. Chez la femme
3. Après la ménopause
D. Insuffisance somatotrope
E. Insuffisance lactotrope
IV. ETIOLOGIES
A. Principales causes des hypopituitarismes antérieurs acquis
a. Causes hypophysaires
b. Causes hypothalamiques et de la tige pituitaire
c. Causes fonctionnelles
B. Diagnostic du niveau lésionnel
C. Cas particuliers de l’apoplexie hypophysaire
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V. TRAITEMENT DE L’INSUFFISANCE HYPOPHYSAIRE ANTERIEURE

A. Insuffisance antéhypophysaire aiguë : « Urgence médicale »
B. En dehors de la phase aiguë :
1. Substitution du déficit corticotrope
2. Substitution de déficit gonadotrope
3. Substitution du déficit thyréotrope
4. Substitution du déficit somatotrope
5. Substitution du déficit en prolactine
6. Le traitement étiologique
VI. CONCLUSION

I. RAPPELS ANATOMIQUES ET PHYSIOLOGIQUES

Les sécrétions hormonales de nombreuses glandes endocrines « périphériques » sont régulées par la
commande centrale hypothalamo-hypophysaire.
La glande hypophysaire (ou glande pituitaire) localisée dans la selle turcique est composée de deux
lobes, antérieur et postérieur.
Le lobe antérieur ou « antéhypophyse » est constitué de cellules endocrines qui produisent et
sécrètent plusieurs hormones qui jouent un rôle indispensable dans la croissance, la reproduction et le
métabolisme. Cette activité endocrine est placée sous le contrôle principal de l'hypothalamus auquel
l'hypophyse est connectée par la tige pituitaire.
Le lobe postérieur ou « posthypophyse » est, à l'inverse, constitué de neurones et de cellules
gliales. Il représente un lieu de stockage de neurohormones (vasopressine et ocytocine) qu'il reçoit
préfabriquées de l'hypothalamus via une connexion de type synaptique.

L'antéhypophyse est formée de cinq principaux types de cellules endocrines : les cellules
corticotropes productrices de l'adrenocorticotrophic hormone [ACTH], les cellules thyréotropes
sécrétrices de la thyroid-stimulating hormone [TSH], les cellules somatotropes sources de l'hormone
de croissance (growth hormone [GH]), les cellules gonadotropes lieux de synthèse et de libération des
hormones folliculostimulante (follicule-stimulating hormone [FSH]) et lutéinisante (luteinizing
hormone [LH]) et enfin les cellules lactotropes sécrétrices de prolactine [PRL].

L'activité sécrétoire de l'antéhypophyse est placée sous contrôle des neuropeptides ou des
neurohormones hypothalamiques. Ces derniers sont synthétisés dans les corps cellulaires des
neurones groupés au sein des « noyaux » de l'hypothalamus, neurones eux-mêmes placés sous les
influences de nombreux neuromédiateurs présents dans le système nerveux central, de facteurs de
l'environnement et des hormones périphériques qui agissent par rétrocontrôle positif ou plus souvent
négatif.
L'intégrité du fonctionnement de l'antéhypophyse dépend donc de la commande hypothalamique
et supra hypothalamique.

II. DEFINITION- GENERALITES

o L’insuffisance antéhypophysaire (IAH) ou « hypopituitarisme antérieur » correspond à un défaut
de sécrétion d’une ou plusieurs hormones pituitaires.
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o L’hypopituitarisme est rare, sa prévalence chez l’adulte est estimée à environ 45/100 000 avec
une incidence annuelle de 4/100 000.
o Les présentations cliniques et biologiques de l'IAH acquise de l'adulte varient d'un individu à
l'autre. Elles dépendent en effet de nombreux facteurs aux rangs desquels s'inscrivent la
rapidité d'installation du processus lésionnel, le contexte pathologique, les traitements en cours
ainsi que le type et le nombre de fonctions hypophysaires déficitaires.
o Le déficit hormonal des fonctions antéhypophysaires peut être :
 Global ou sélectif ;
 Isolé
Ou Associé a un déficit post hypophysaire = « pan hypopituitarisme »,
ou coïncidant, au contraire, avec l'hypersécrétion d'une ou plusieurs hormones
antéhypophysaires ;
Par ailleurs, le déficit antéhypophysaire peut être :
 Acquis ou congénital (ce dernier ne sera pas abordé).
 Secondaire à une pathologie primitivement hypophysaire, hypothalamique ou de la tige
pituitaire.
 Ou parfois, secondaire à des processus lésionnels extra- ou parasellaires qui compriment ou
infiltrent l’axe hypothalamo-hypophysaire.
 Organique = atteinte « lésionnelle » de l'axe hypothalamo-hypophysaire,
Ou Fonctionnelle = « inertie » hypothalamique ou supra hypothalamique.
o Lorsqu'une IAH est suspectée, les cinq grandes fonctions hypophysaires doivent être
explorées.

III. DIAGNOSTIC CLINIQUE

A. L’hypopituitarisme antérieur global :
- L’IAH s’installe le plus souvent de façon insidieuse et lente. L'expression clinique n'apparaît
évidente que lorsque les deux tiers ou les trois quarts de la glande sont détruits.
- Dans certaines circonstances, elle peut apparaître de façon brutale (décompensation aiguë,
apoplexie hypophysaire, coma hypopituitaire).

Au cours d’un déficit complet ou « hypopituitarisme antérieur global », la symptomatologie

est parlante et le diagnostic aisé.
Typiquement :
o Fatigue à tous les modes, frilosité, lenteur motrice et idéatoire.
o Peau pâle « pâleur d'albâtre », fragile et froide.
o Aspect vieillot avec finesse des rides notamment du front ou de la partie externe de l'orbite,
cheveux fins et soyeux.
o Dépilation complète au niveau des aisselles et du pubis « signe de Sheehan », consécutif à
l'absence d'androgènes surrénaliens et gonadiques (signe intéressant chez les sujets de
moins de 60 ans).
o Dépigmentation au niveau des organes génitaux externes et des aréoles mammaires alors que
la coloration des muqueuses est préservée.
o Altération de la qualité de vie (parfois, même sous traitement bien conduit !).
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L’IAH peut-être secondaire à une tumeur hypophysaire, on doit alors rechercher :

o Des symptômes liés au volume tumoral c’est « le syndrome tumoral intracrânien » :
o Céphalées par hypertension intrasellaire ; elles sont évocatrices si elles sont de
siège rétro-orbitaire ou bitemporal, rebelles aux antalgiques usuels.
o Parfois, troubles visuels ou atteinte des nerfs crâniens, voire une rhinorrhée de
liquide céphalo-rachidien.
o Des symptômes liés à une hypersécrétion hormonale d’un adénome hypophysaire.

L’hypopituitarisme est associé à un surcroît de mortalité, plus spécifiquement de mortalité

cardiovasculaire, et par insuffisance surrénale aiguë.

B. L’insuffisance corticotrope acquise ou « insuffisance surrénalienne centrale » ou

« secondaire » :
- La plupart des maladies hypothalamo-hypophysaires acquises compliquées d’hypopituitarisme
peuvent être à l’origine d’une insuffisance corticotrope. L’insuffisance corticotrope est alors,
en général, le dernier déficit à apparaître. Dans l’hypophysite lymphocytaire, a contrario,
l’insuffisance corticotrope est particulièrement fréquente, parfois isolée, et peut être
inaugurale.
- Les manifestations cliniques de l’insuffisance corticotrope recouvrent largement celles de
l’insuffisance surrénale primaire. Toutefois, le tableau clinique est beaucoup moins bruyant. En
effet, la couche glomérulée de la surrénale, qui est sous le contrôle du système rénine-
angiotensine, est peu affectée par le déficit en ACTH. Par conséquent, il n'y a pas de déficit
sévère en aldostérone. L’atteinte sécrétoire ne porte alors que sur les glucocorticoïdes et,
dans une moindre mesure, les androgènes surrénaux.
- Dans tous les cas, l’insuffisance corticotrope expose au risque de décompensation aiguë,
complication majeure engageant le pronostic vital et dont il faut prévenir la survenue.
- Cliniquement, l’insuffisance corticotrope se manifestera par :
 Principalement, une asthénie physique et psychique importante. L’asthénie qui apparaît au
cours de la journée est maximale le soir.
 l’hypotension artérielle (parfois simplement au passage en orthostatisme) et les troubles
digestifs sont des manifestations cliniques rarement observées en cas de déficit
corticotrope (Du fait d’une préservation de la sécrétion minéralocorticoïde). Attention,
nausées, vomissements ou douleurs épigastriques sont souvent des signes d’une
décompensation aiguë.
 Un amaigrissement progressif mais modéré (secondaire à l’anorexie, majoré par les
troubles digestifs).
 Parfois, des arthralgies et des myalgies (crampes).
 La pigmentation cutanée peut être un élément d’orientation : l’ACTH n’étant pas élevée, la
mélanodermie ne fait pas partie du tableau clinique. Elle peut être remplacée par une
pâleur généralisée, particulièrement évidente chez les sujets bruns, au niveau des zones
normalement pigmentées.
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 Une inappétence pour le sel : patient non avide de manger salé (pas de déficit en
aldostérone et donc pas de fuite sodée urinaire).
 Les manifestations hypoglycémiques sont beaucoup plus fréquentes (en particulier chez
l’enfant) en cas de déficit combiné en hormone de croissance et en cortisol.
 En plus, la diminution des androgènes surrénaliens (DHEA-S, testostérone et
androstènedione) participe à la diminution de la pilosité chez la femme.

Présentation clinique de l’insuffisance corticotrope aiguë

- L’insuffisance surrénale aiguë est une pathologie grave qui engage le pronostic vital si un
traitement n’est pas instauré en urgence. Elle complique plus volontiers l’insuffisance surrénale
primitive, l’expression clinique étant alors bruyante et complète.
- L’ensemble des signes cliniques détaillés précédemment s’accentue en cas de décompensation
aiguë. L’asthénie est majeure avec adynamie extrême ou au contraire agitation et confusion.
- Mais, la présentation clinique est moins franche dans l’insuffisance corticotrope : il n’y a pas de
déplétion volémique (absence de déficit en minéralocorticoïdes). Toutefois, l’hypotension
artérielle domine le tableau : la vasoplégie est liée à une diminution du tonus vasculaire
secondaire à la carence en cortisol et résistante aux amines vasopressives. En effet, le
cortisol potentialise, l’action des catécholamines.
- En l’absence de traitement, l’évolution est fatale.

C. Insuffisance thyréotrope acquise ou « hypothyroïdie secondaire » :

- Elle atteint autant les hommes que les femmes (la prédominance féminine est lors de
l’hypothyroïdie primaire).
- Les signes et les symptômes sont les mêmes que ceux de l’hypothyroïdie périphérique avec une
intensité cependant beaucoup moins marquée que dans l’hypothyroïdie primaire (le récepteur
de la TSH a une activité constitutive qui permet le maintien d’une sécrétion basale de
thyroxine [T4] et de tri-iodothyronine [T3]).
- Le tableau clinique associe :
o Une frilosité.
o Une apathie.
o Une sécheresse cutanée.
o Une discrète prise de poids, un œdème périorbitaire.
o Une constipation.
o Une bradycardie.
o Une dépilation modérée des aisselles, du pubis et des sourcils.
o Une phase de relaxation du réflexe achiléen retardée (majestueuse).
- MAIS :
o Pas de goitre (la TSH servant d’hormone trophique).
o Pas d’infiltration myxœdémateuse (la physiopathologie du myxœdème impliquerait des
fonctions antéhypophysaires normales ?).
o Pas d’aspect cyanotique des lèvres et des pommettes.

D. Insuffisance gonadotrope acquise ou « hypogonadisme secondaire » :

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- Au cours de l'IAH, l'atteinte de la sécrétion des gonadotrophines est la plus précoce et la

plus constante.
1. Chez l’homme :
o Une diminution de la libido : souvent c’est la seule manifestation, et doit donc être
toujours recherchée.
o Une insuffisance érectile et infertilité secondaire.
Si le déficit est sévère et ancien :
o Une réduction de la pilosité du visage, perte de la pilosité pubienne.
o Une diminution du volume testiculaire : testicules petits et mous.
o Une gynécomastie.
o Une diminution de la masse musculaire avec un accroissement de l’adiposité.

2. Chez la femme en période d’activité génitale sans contraception

œstroprogestative :
o Une aménorrhée secondaire, précédée parfois d'irrégularités menstruelles, classiquement
sans bouffées de chaleur = « aménorrhée froide ou muette ».
o Une frigidité, atrophie vulvo-vaginale et dyspareunie (signes de déprivation oestrogénique)
o Une dépilation axillo-pubienne.
o Une infertilité.

3. Dans les 02 sexes :

o Une diminution de la minéralisation osseuse (secondaire à l'hypo-œstrogénie chronique)
exposant à une élévation du risque fracturaire.

N.b. : si le déficit apparait avant la puberté, l’insuffisance gonadotrope se manifestera par un

impubérisme (absence de puberté), ou un retard pubertaire.

E. Insuffisance somatotrope ou « déficit en hormone de croissance » :

- Chez l'adulte, l'insuffisance somatotrope pure est ordinairement méconnue, les
caractéristiques cliniques les plus importantes sont :
o Un surpoids, prédominant au niveau abdominal, avec une diminution de la masse maigre aux
dépens des muscles. Et consécutivement, une baisse des performances physiques et de la
force musculaire.
o Un syndrome anxio-dépressif.
o Une qualité de vie détériorée.
o Une réduction de la minéralisation osseuse, responsable d’une augmentation du risque de
fractures.
o Parfois une hypertension artérielle ou une dysfonction ventriculaire gauche.
o Un profil lipidique pathologique (augmentation des taux de LDLc et de triglycérides).
o Une diminution de la fibrinolyse.

Attention : Il existe un risque majeur d’hypoglycémie en cas de déficit corticotrope associé au déficit
en GH.
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F. Insuffisance lactotrope :
Elle n’apparaît qu’en cas de destruction totale des cellules lactotropes (Ex : syndrome de Sheehan,
hypophysite du post-partum) :
 L’absence de montée laiteuse en post-partum en est le seul signe clinique.

IV. Diagnostic biologique

A. Insuffisance corticotrope :
1. Anomalies biologiques non spécifiques :
 En raison du respect de la sécrétion de minéralocorticoïdes dans le déficit corticotrope, on
n’observe ni hyperkaliémie ni stigmates biologiques de déplétion volémique (urée
plasmatique normale).
Une hyponatrémie de mécanisme différent est en revanche présente. Il s’agit d’une
« hyponatrémie de dilution » (et non de déplétion) par sécrétion inappropriée d’hormone
antidiurétique (ADH) secondaire au déficit en cortisol [hypersécrétion d’ADH
réactionnelle par « reset » de l’osmostat, amenant à sécréter de l’ADH pour une
osmolalité (natrémie) plus basse].
 Consécutivement, on assiste à moins de perturbations hémodynamiques et cardiaques.

 Une tendance à l’hypoglycémie à jeun qui peut être marquée lorsque le déficit surrénal
s’inscrit dans le cadre plus large d’une insuffisance hypophysaire avec notamment déficit en
hormone de croissance [défaut de néoglucogenèse hépatique privée des effets stimulants
du cortisol, (et de la GH)].

2. Biologie hormonale :
- Le diagnostic d’insuffisance surrénale (ou corticotrope), suspecté devant des signes cliniques
et biologiques non spécifiques, doit être confirmé par des tests biologiques spécifiques.
i. Cortisol / ACTH de base plasmatique :
- La chute de la cortisolémie est le stigmate biologique commun à toutes les insuffisances
surrénales. Le dosage du cortisol est réalisé le matin au réveil, entre 7 et 9 heures, moment
qui correspond au pic physiologique de sécrétion de l’hormone.
- La détermination du caractère périphérique ou central du déficit surrénal repose sur le
dosage de l’ACTH plasmatique. Dans l’insuffisance surrénale primitive, le tarissement de la
sécrétion de glucocorticoïdes lève le rétrocontrôle négatif exercé sur la sécrétion d’ACTH.
Un taux plasmatique d’ACTH supérieur à deux fois la norme supérieure permet d’affirmer
l’origine primaire (souvent au-dessus de 400, voire 1000 pg/ml). Si l’insuffisance surrénale est
secondaire à un déficit hypothalamohypophysaire, le taux d’ACTH plasmatique est proche des
valeurs basses de la norme en regard d’une cortisolémie effondrée.
- Les seuils diagnostics retenus par le dernier consensus de la Société Française
d’Endocrinologie sur l’insuffisance surrénale publié en 2017 sont les suivants :

 Un cortisol plasmatique le matin, à jeun < 138 nmol/l (5 μg/dl) rend le diagnostic
d’insuffisance surrénale très probable.
 Un cortisol plasmatique le matin, à jeun > 500 nmol/l (18 μg/dl) suggère une sécrétion
adéquate du cortisol et rend le diagnostic d’insuffisance surrénale improbable (en dehors
d’un contexte de soins intensifs).
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 Les valeurs intermédiaires, entre 138-500 nmol/l (5-18 μg/dl), témoignent

soit d’une fonction surrénale normale,
soit d’une insuffisance surrénale partielle, susceptible malgré tout de se décompenser à
l’occasion d’un stress intense.

Le recours à des tests dynamiques, « de stimulation » est en conséquence nécessaire

dans cette « zone d’incertitude »

ii. Les différents tests explorant l’axe corticotrope :

- Dans ce cadre, des explorations dynamiques sont nécessaires dans la majorité des cas.
- Il existe au moins 05 tests pour le diagnostic d’insuffisance corticotrope :
1. Le test au Synacthène® standard « en 1° intention ».
2. Le test au Synacthène® faible.
3. L’hypoglycémie insulinique « test de référence ».
4. Le test à la métopirone.
5. Le test à la corticotropin-releasing hormone (CRH).
6. Le test au glucagon. En fait, très critiqué du fait d’un manque de sensibilité.

1) Le test au Synacthène® standard :

- Le Synacthène ou cosyntropine [ACTH β 1-24 ou tétracosacide] est un analogue de l’ACTH qui
active les récepteurs MC2 corticosurrénaliens.
- Il a l’avantage d’être facile à réaliser, n’a quasiment aucun effet indésirable et ne nécessite
pas d’hospitalisation.
- En fait, ce test n’explore la sécrétion d’ACTH que de façon indirecte : lorsque le déficit en
ACTH est suffisamment sévère et ancien, il induira une atrophie surrénale et la stimulation
par le Synacthène ne donnera pas une réponse normale.
- En revanche, si le déficit corticotrope est partiel ou d’installation récente (< 4 semaines ;
après chirurgie hypophysaire, traumatisme crânien), l’atrophie corticosurrénale est
incomplète, et la stimulation par le Synacthène peut montrer une réponse normale alors que le
patient est en réalité déficitaire.

Modalité : 250µg d’ACTH β 1-24 en IV ou en IM (125 μg chez les enfants avant 02 ans) ;
cortisolémie aux temps : 0, 30 et 60 minutes.
Le taux de cortisol de base n’est pas nécessaire à l’interprétation du test puisque le critère
diagnostique ne repose pas sur le pourcentage d’élévation du cortisol.
Résultats :

Un pic de cortisol < 500 nmol/l (18 μg/dl) est en faveur d’une insuffisance surrénalienne.
« Quel que soit l’horaire de réalisation du test ».

2) Le test au Synacthène® faible dose utilisant 1µg d’ACTH 1-24

- Afin d’optimiser la puissance du test, certaines équipes ont proposé la réalisation d’un test de
stimulation de la sécrétion de cortisol utilisant des doses plus faibles de tétracosactide de
l’ordre de 0,5 à 1 μg en injection intraveineuse. Le rationnel de l’utilisation de ce dernier test
repose sur le fait que les taux plasmatiques d’ACTH obtenus sont proches des chiffres
physiologiques, contrairement à ceux engendrés après injection de la dose classique
(largement supra physiologique).
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Résultat : Le seuil de normalité de réponse du cortisol est plus faible :

Un pic de cortisol < 400 nmol/l (14,5 μg/dl) 20 à 30 minutes après est en faveur d’une
insuffisance corticotrope.
A noter :
Les études publiées ne sont pas unanimes sur la supériorité du test au Synacthène® 1 μg par
rapport au test classique (250 μg) dans le déficit corticotrope.
La dose de 1 μg n’est pas distribuée industriellement et doit être préparée extemporanément
par l’utilisateur du test, ce qui pose de réels problèmes techniques. En particulier, il faut que la
dilution soit préparée immédiatement avant l’injection (une ampoule de 250 μg dans 250 ml, puis
reprendre 1 ml), et que l’injection de la préparation diluée se fasse en IV directe, sans utiliser
de cathéter type « cathlon » car l’ACTH adhère au plastique.
Pour ces raisons, l’utilisation du test au Synacthène® 1 μg n’a pas été adoptée de façon
universelle.
Ne pas oublier : Quoi qu’il en soit, dans un contexte de forte suspicion clinique de déficit
corticotrope, la normalité du test au Synacthène® ne doit pas faire exclure le diagnostic mais
au contraire, motiver la réalisation d’autres tests dynamiques de stimulation spécifique de l’axe
corticotrope hypothalamohypophysaire (hypoglycémie insulinique, test à la Métopirone®).

3) L’hypoglycémie insulinique « test de référence » :

- L’hypoglycémie insulinique doit être réalisée dans un environnement hospitalier avec une
surveillance des symptômes cliniques et de la glycémie capillaire.
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- C’est le test dynamique de référence, car il est censé reproduire un stress physiologique et
permettre une exploration de tout l’axe corticotrope, depuis l’hypothalamus jusqu’à la
corticosurrénale.
- Cependant, sa réalisation est recommandée « en seconde ligne » (plus complexe à mettre en
œuvre, nécessite une hospitalisation, tolérance variable …).
- Donc, en pratique, lorsque :
1) Le cortisol basal est dans la zone intermédiaire.
2) Le test au Synacthène est normal mais la clinique est évocatrice d’insuffisance
corticotrope.
3) Une certitude diagnostique est requise (Ex : autres déficits anté-hypophysaires
identifiés).
4) Une exploration conjointe de l’axe somatotrope est requise.
- Modalité : Après une nuit de jeûne : des prélèvements veineux pour dosage de la glycémie,
de l’ACTH et du cortisol sont réalisés avant puis 15, 30, 45, 60 et 90 et 120 minutes après
administration intraveineuse de 0,1 à 0,15 UI/kg d’insuline ordinaire (ou ultrarapide).
Le test est interprétable uniquement en cas d’obtention d’une glycémie inférieure à 0,40 g/l
(2,2 mmol/l) avec signes neuroglucopéniques (représente un stress suffisant pour stimuler la
sécrétion d’ACTH et consécutivement celle de cortisol). Une voie veineuse controlatérale est
maintenue pendant toute la durée du test pour faire face sans délai à toute éventuelle
hypoglycémie sévère.

- Contre-indications :
 Patients âgés (> 70 ans).
 Hypocortisolémie basale (<180 nmol/l [<6.5 μg/dl]).
 Pathologie cardiovasculaire/cérébro-vasculaire ischémique (vérifier ECG avant test).
 Epilepsie.
 Diabète de type 1.
 Grossesse.
- Résultats :
 Le pic de cortisolémie est habituellement atteint entre la 30e et la 60e minute suivant
l’injection d’insuline et dépasse normalement 500 nmol/l (18 μg/dl).
 Le pic d’ACTH obtenu est contemporain du pic de cortisol et dépasse normalement 150 pg/ml
(33 nmol/l).
 Occasionnellement, des patients présenteront un pic de cortisolémie < 500 nmol/L (18 μg/dl)
en l’absence d’insuffisance corticotrope. On peut s’aider du pic d’ACTH après stimulation
pour nuancer ces réponses ambiguës, une insuffisance corticotrope étant exclue lorsque
le taux d’ACTH dépasse 150 pg/ml (33 pmol/L).

Un pic de cortisol < 500 nmol/l (18 μg/dl) est en faveur d’un déficit corticotrope
Et/ou
Pic d’ACTH <75 pg/ml (100 ou 150 pg/ml pour certains auteurs).

Nb : Les seuils diagnostiques du cortisol varient de 500 à 600 nmol/L (18-22 μg/dl) selon les études et les
trousses de dosage.

4) Le test à la métyrapone (métopirone®) :

Le test de stimulation par la métopirone a l’intérêt, comme l’hypoglycémie insulinique,
d’explorer l’intégralité de l’axe corticotrope.
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Il consiste à bloquer l’activité de l’enzyme la CYP11B1 (11-β-hydroxylase) qui contrôle la

dernière étape de synthèse du cortisol à partir du 11-déoxycortisol (composé S), et à mesurer
la stimulation de l’ACTH et du composé S induites par la chute brutale de la cortisolémie
circulante (levée du rétrocontrôle négatif exercé sur la sécrétion d’ACTH et de CRH).

Modalités :
Le test est réalisé en milieu hospitalier, actuellement, exclusivement utilisé dans sa variante «
courte » (simplifié, overnight) : 08 comprimés per os de métopirone (ou 30 mg/kg) en une prise
unique 23 h ou minuit. Le lendemain à 8 heures, dosage plasmatique du cortisol, de l’ACTH et du
11-désoxycortisol (composé S).
Inconvénients :
- Il plonge le patient en insuffisance surrénale profonde pendant quelques heures. Ainsi le
métopirone ne doit pas être administré aux sujets dont les valeurs initiales de cortisol de
base sont inférieures à 180 nmol/l (6.5 μg/dl) : risque de décompensation surrénalienne
aigue.
- Il est souvent responsable d’effets indésirables digestifs et d’insomnie.
- Enfin il nécessite de mesurer l’ACTH et le composé S dont les résultats ne sont pas toujours
rapidement disponibles.
- Résultats :
L’absence d’élévation ou une élévation insuffisante du composé S <200 nmol/l (7 μg/dl) et/ou
d’ACTH ≤ 75 pg/ml (100 ou 150 pg/ml pour certains auteurs) traduit la présence d’un déficit
sécrétoire en ACTH ou en CRH.
L’effondrement du taux de cortisol plasmatique ≤ 5 - 7 µg/dl est le témoin de la prise
effective de Métopirone® et valide le test.
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Un taux du composé S < 200 nmol/l traduit un déficit corticotrope

Et/ou pic d’ACTH dépasse 75 pg/ml
(100 ou 150 pg/ml pour d’autres auteurs).

5) Le test à la corticotropin-releasing hormone (CRH) :

Il est théoriquement possible de distinguer les atteintes hypothalamiques des atteintes
primitivement hypophysaires par un test à la CRH.
- Modalités : 100 μg en IV de CRH ovin (oCRH, corticolibérine) ou bolus de 1µg/kg ; mesure
d’ACTH et de cortisol plasmatiques aux temps : 0, 15, 30 et 60 minutes.
- Résultats :
 L’absence d’élévation de l’ACTH est en faveur d’un déficit primitivement hypophysaire
 Une élévation importante et prolongée de l’ACTH plaide pour un déficit en CRH.
Cette distinction entre atteintes hypothalamique ou hypophysaire reste néanmoins d’un
intérêt limité, sans réelle répercussion pratique.
 Il n’existe pas de valeurs seuils précises pour définir l’insuffisance corticotrope (réponse
est sujette à de très grandes variations inter-individus).
 Toutefois, Un pic de cortisolémie > 550 nmol/l (20 µg/dl) ou un pic ACTH ≥ 2 à 4 X
limite supérieur indique une fonction cortisolique normale.

6) Le test au glucagon :
- Rarement utilisé mais peut également être une alternative acceptable à l’hypoglycémie
insulinique pour évaluer l’axe hypothalamo-hypophyso-surrénalien.
- Il doit être envisagé chez les jeunes enfants ou chez les patients plus âgés ayant des
antécédents de cardiopathie ischémique.
- Modalité : Injection de 1 mg glucagon en IM (30 mg/kg chez les enfants de moins de 6 ans).
Dosage du cortisol plasmatique et (éventuellement GH) toutes les 30 à 180 min.
Résultat : un pic de cortisol < 402 nmol/l (14,6 mg / dl) est fortement évocateur d’une
insuffisance corticotrope.

- Nb : Il faut savoir qu’aucun de ces tests n’offre une sensibilité à 100 % ou une spécificité à
100 % pour affirmer ou exclure une insuffisance corticotrope. Encore, les résultats des
différents tests réalisés chez un même individu peuvent être discordants.

Le diagnostic d’insuffisance corticotrope

=
Cortisol plasmatique abaissé à l’état basal (souvent pris en défaut)
et/ou au cours d’un test de stimulation (donc, souvent nécessaire)
+
Taux d’ACTH non élevé (donc inadapté au taux abaissé de cortisol).
Nb : Le déficit corticotrope est dit partiel = cortisolémie non effondrée et ACTH dans les valeurs basses de la
normale.

iii. Intérêt du dosage du sulfate de DHEA (S-DHEA) :

- Un taux plasmatique de S-DHEA bas aurait une sensibilité et une spécificité élevées pour le
diagnostic d’insuffisance corticotrope, en particulier chez les sujets de moins de 30 ans (peut
être physiologiquement bas chez une partie de la population, notamment les sujets âgés).
 13

- A l’inverse, un taux normal de S-DHEA a une forte valeur prédictive négative et serait plus
discriminant que la cortisolémie basale pour exclure une insuffisance corticotrope.
- La combinaison du test au synacthène avec dosage simultané du S-DHEA basal et stimulé
augmente la précision du diagnostic d’insuffisance corticotrope chez les patients avec tumeur
de la région sellaire.
- A savoir :
 Un cortisol salivaire à jeun < 5 nmol/l est en faveur d’un déficit de sécrétion de cortisol.
 La mesure du cortisol libre urinaire de 24 heures n’est pas utile (normal chez 20 % des patients).

- Nb : Lorsque le contexte clinique ou biologique fait craindre une décompensation aiguë, des
prélèvements sanguins sont réalisés pour dosages de cortisol et d’ACTH (à n’importe quel
horaire) qui viendront rétrospectivement confirmer le diagnostic. Ces dosages ne doivent en
aucun cas retarder la prise en charge urgente de l’insuffisance surrénale aiguë.

B. Insuffisance thyréotrope :
Tant que l’hypothalamus et l’hypophyse sont préservés, une boucle de régulation négative est
fonctionnelle : la TSH commence à s’élever dès que la T4 libre (T4L) diminue bien que toujours
comprise entre les valeurs de référence, et une valeur de T4L inférieure à la limite inférieure
de la normale est associée à une élévation franche de la TSH.
Le diagnostic de l’insuffisance thyréotrope repose donc, sur le dosage de la T4L et la TSH
plasmatique : la seule constatation d’une TSH normale ou très modérément élevée, inférieure à
10 mUI/L, face à une T4L inférieure à la normale signe, en principe l’insuffisance thyréotrope.

Insuffisance thyréotrope = T4L diminuée + pas d’élévation de la TSH

Remarques :
- Le dosage de la TSH seule n’est pas utile, car sa concentration peut être basse, souvent
normale basse ou même légèrement augmenté (4 à 10m UI/L) dans 10 à 20% des cas (TSH
immunoréactive mais pas bioactive par défaut de glycosylation essentiellement).
- La concentration de T3L, dans l’insuffisance thyréotrope comme dans l’hypothyroïdie
périphérique, est longtemps normale, alors même que la T4 est déjà franchement abaissée.
(la synthèse de la désiodase de type 2 est inhibée par les hormones thyroïdiennes : la
diminution de la T4 disponible, limite la destruction rapide de la désiodase de type 2, et
maintient ainsi la capacité de production de T3).

Intérêt du test de stimulation par la thyrotropin-releasing hormone (TRH) :

- Le test au TRH (200–500 μg IV) peut avoir un intérêt pour différencier une atteinte
hypothalamique d’une atteinte hypophysaire ; une réponse retardée et exagérée [pic de TSH
≥ 2,5 X ou ↑ ≥ 5–6 mU/L (femmes), ↑ ≥ 2–3 mU/L (hommes)] étant assez caractéristique mais
non spécifique d’une lésion hypothalamique.
- Le test de stimulation par la TRH a donc, une mauvaise valeur prédictive négative. En outre,
des cas d’apoplexie hypophysaire ont été décrits après ce test !
- Ce test n’est donc pas recommandé à l’heure actuelle.

C. Insuffisance gonadotrope acquise :

1. Chez l’homme :

Insuffisance gonadotrope
 14

=
Testostéronémie totale basse sans élévation des gonadotrophines
(FSH et LH dans les valeurs normales basses ou diminuées).

Remarque :
- Le dosage de la testostérone biodisponible est envisagé lorsque la protéine vectrice SHBG
est diminuée.
- Le dosage de l’inhibine B n’est pas nécessaire, son taux n’est diminué que dans les déficits
gonadotropes anciens et sévères.
- Le dosage de l’AMH n’est pas recommandé.
- Le diagnostic du déficit de la Spermatogénèse : repose sur le spermogramme, qui sera
toujours pathologique (oligospermie voire azoospermie) chez un patient porteur d’une
insuffisance gonadotrope profonde. Chez un patient présentant un hypogonadisme partiel on
peut ne retrouver qu’une oligospermie modérée.

2. Chez la femme :

Insuffisance gonadotrope
=
Œstradiol plasmatique bas ou valeur de début de la phase folliculaire
+
Gonadotrophines (FSH, LH) basses ou « anormalement normales ».

3. Après la ménopause :

Insuffisance gonadotrope après la ménopause = Le diagnostic est aisé :

FSH et LH < valeurs physiologiquement élevées à cette période de la vie.

- Le test de stimulation à la gonadotrophin-releasing hormone : GnRH 100 μg IV

(anciennement dénommée LHRH), permet en théorie de préciser l’existence d’une IAH
latente ou partielle et apporte une information sur le niveau lésionnel (hypothalamique ou
hypophysaire),
MAIS actuellement n’est que peu utilisé :
 Son interprétation est délicate ; en effet, le type de réponse (faible, normale ou
exagérée) dépend plus de la profondeur du déficit.
 La réponse normale : LH ≥ 2 à 3X, ou ↑ 10 UI/L
FSH 1,5 à 2 fois, ou ↑ 2 UI/L.
 Sa réalisation est non dénuée de risque (nécrose aiguë de quelques macro adénomes
hypophysaires).

Attention : Dans les deux sexes, l’hyperprolactinémie peut être à l’origine d’une insuffisance
gonadotrope fonctionnelle (par effet direct sur les neurones à kiss/GnRH).

Elle doit donc, être recherchée et corrigée avant de conclure à une insuffisance gonadotrope.
 15

D. Insuffisance somatotrope :
- Le déficit en GH est le plus fréquent de tous les déficits hypophysaires puisqu'il est
présent dès qu'une, au moins, des autres hormones antéhypophysaires est déficiente.
- Faire le diagnostic de déficit en hormone de croissance n'a réellement d'intérêt que dans
l'hypothèse de la mise en route d'un traitement par GH chez l'adulte.

- Quand faut-il explorer ?

1. Antécédent de pathologie hypothalamo-hypophysaire ou de radiothérapie cérébrale.
2. Antécédent d’un traumatisme crânien ou d’hémorragie sous-arachnoïdienne.
3. Antécédent d’un déficit en GH durant l’enfance (un nombre non négligeable n’aura plus
besoin de substitution en GH en tant qu’adulte).

- Le diagnostic positif :

GH plasmatique basse, et non stimulable lors des tests dynamiques.

Le diagnostic est affirmé s’il y a une absence de réponse à deux épreuves

différentes de stimulation.

A noter :
- IGF-1 plasmatique basse est suggestive d’un déficit en GH.
- IGF-1 plasmatique normale n’exclut pas le diagnostic : près de 70 % des patients avec déficit en
GH acquis ont des valeurs d’IGF 1 dans les normes.
- MAIS

[IGF1] basse associée à la présence d’un déficit multiple d’autres hormones hypophysaires
signe un déficit en GH.
- Les taux d’IGF-1 doivent toujours être comparés avec des valeurs de référence ajustées pour
l’âge et le sexe.

- Les principaux tests explorant l’axe somatotrope :

Avant de subir un test de stimulation de l’axe somatotrope, il est indispensable que les
patients aient tous les autres déficits hormonaux substitués de manière adéquate et
stable.
1) L’hypoglycémie insulinique : « test de référence »

CHEZ L’ADULTE : GH < 5 µg/L (15 mUI/l) = insuffisance somatotrope

En réponse à une hypoglycémie < 0.4 g/l (2,2 mmol/l)

GH < 3 µg/L (09 mUI/l) = insuffisance somatotrope sévère

= seuil d’introduction d’un traitement éventuel par de la GH.

2) Le test à la GHRH (growth hormone-releasing hormone)-arginine:

- La stimulation à l'arginine seule ou en association avec la GHRH est généralement l'étape
suivante ; la GHRH stimule puissamment la sécrétion de GH, et est mieux toléré ;
 16

- 1µg/kg de GHRH en bolus IV + arginine [0,5 g/kg en IVL (plus de 30 mn) avec un max de 30 g] ;

mesure GH plasmatique à 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180 min.

- Les valeurs seuils confirmant le déficit en GH varient en fonction de l’indice de masse corporelle
(IMC) :
IMC normal (‹25 kg/m2) kg/m2 : pic de GH < 11,5 μg/L (35 mUI/l)
Surpoids (IMC ≥ 25 et ‹30 kg/m2) : pic de GH < 8 μg/L (24 mUI/l)
Patients obèses (IMC ≥ 30 kg/m2) : pic de GH < 4,2 μg/L (12,5 mUI/l)

- Attention : le test peut-être faussement positif en cas d’insuffisance somatotrope récente ou

d’origine hypothalamique.

3) Test au propranolol–glucagon 1 mg en IM si IMC ≤ 25 kg/m2 et 1.5 mg en IM si MC > 25

kg/m2
GH et glycémie à : 0, 30, 60, 90, 120, 150, 180, 210, et 240 min ; le pic de GH survient
généralement après 120 à 180 minutes.
Le mécanisme par lequel le glucagon stimule la libération de GH n'est pas bien compris.
C’est « le test recommandé » devant les nombreuses contre-indications du test à l’insuline et
l’indisponibilité de la GHRH dans plusieurs pays.
- Le déficit en GH est confirmé si :

pic GH ≤3 μg/L pour IMC ≤ 25 kg/m2

pic GH ≤1 μg/L pour MC > 25 kg/m2
- Attention :
(1) le glucagon est contre-indiqué chez les patients atteints de phéochromocytome,
(2) aucune étude n'a été réalisée chez les patients diabétiques ou pré-diabétiques.

4) Test à l’acétate de Macimoréline per os (Macrilen ®)

L’acétate de Macimoréline est un « agoniste des récepteurs de la ghréline » et représente une voie
d'investigation actuelle. La ghréline ou « hormone de la faim » : produite par l'estomac, elle stimule
efficacement la sécrétion endogène de GH (augmente l'appétit et régule le métabolisme du glucose).
La macimoréline pourrait devenir le standard pour l’exploration de ce déficit.

Stimulation par 33 mg d’acétate de Macimoréline

acétate par voie orale. Déficit en GH si pic de GH <2.8 μg/L
de Macimoréline GH sérique à : 30, 45, 60 et 90 (actuellement <5.1 μg/L pour certains)
min

5) Test combinant GHRH + GHRP6: excellent test.

Aucune contre-indication connue à ce jour
N’est pas influencé ni par l’âge, ni par le sexe ou l’obésité des patients.
Son seul inconvénient est son coût élevé.
La valeur limite qui détermine le déficit en GH est de < 10 μg/L.
6) Les autres tests :
- D'autres stimuli pharmacologiques tels que la L-dopa, la clonidine et l'arginine sont de faibles
sécrétagogues de GH, nécessitant des seuils de diagnostic encore plus bas (autrement de
 17

nombreux adultes sains répondent négativement à la stimulation) et comportent une variabilité

individuelle importante. Leur utilisation n'est pas largement recommandée
i. Test à l’arginine
ii. Test combinant arginine et L-dopa
iii. Test à GHRP2-GHRH
iv. Test à l'ornithine.
v. Test à la clonidine.

E. Insuffisance lactotrope :
Prolactinémie basse et non stimulable, notamment par TRH dans les déficits primitivement
antéhypophysaires. Toutefois, non utile en pratique clinique.

N.b : la prolactine est accrue lors des déficits antéhypophysaires secondaires à une pathologie
hypothalamique ou de la tige pituitaire, (déconnexion fonctionnelle hypothalamo-hypophysaire par levée
du frein de la dopamine sur la sécrétion de la prolactine).

VII. ETIOLOGIES
- Les anomalies de l’activité endocrinienne du système hypothalamo-hypophysaire peuvent être la
conséquence d’atteintes organiques ou fonctionnelles :

 Une atteinte organique est identifiable et peut être la conséquence d’un traumatisme, d’une
inflammation, d’une néoplasie ou d’une pathologie dégénérative, vasculaire ou du
développement.
 Quant aux atteintes fonctionnelles, qui surviennent sans anomalie anatomique identifiable,
elles trouvent le plus souvent leur origine au sein de l’hypothalamus ou des structures de
contrôle sus-jacentes (par exemple stress, nutritionnel, psychogène…) et sont fréquemment
réversibles.
- L’imagerie par résonance magnétique (IRM) est l’examen de référence pour orienter le
diagnostic étiologique.

A. Principales causes des hypopituitarismes antérieurs acquis :

a. Causes hypophysaires :
1. Adénomes hypophysaires :
Les adénomes hypophysaires en détruisant les cellules hypophysaires normales, représentent
en fréquence, la première cause d’IAH (90% des cas).
o Soit tumeurs non fonctionnelles, dont le retentissement local (céphalées, signes de
compression chiasmatique, etc.) et/ou un déficit hypophysaire global ou partiel sont
souvent au premier plan du tableau clinique,
o Soit tumeurs sécrétantes, révélées habituellement par la symptomatologie clinique
caractéristique liée à l’excès de production d’une des hormones hypophysaires.
2. Chirurgie des lésions sellaires (et parasellaires)
La chirurgie hypophysaire est un facteur de risque bien connu de développement ou
d'aggravation de l'hypopituitarisme. L'hypopituitarisme est plus fréquent après une intervention
chirurgicale pour traiter les patients atteints de la maladie de Cushing.
3. Métastases hypophysaires (notamment cancer pulmonaire et du sein, ainsi que la prostate,
les reins, le côlon et la thyroïde).
 18

4. Syndrome de Sheehan : était classiquement secondaire à un collapsus dû à une hémorragie

de la délivrance.
5. Hypophysites lymphocytaires : infiltration lympho-plasmocytaire de l’hypophyse.
Elle touche principalement la femme jeune en fin de grossesse (2e ou 3e trimestre de
grossesse) ou durant le post-partum.
L’absence de choc hémorragique au moment de l’accouchement fait le diagnostic différentiel
avec le syndrome de Sheehan. L’insuffisance corticotrope est fréquente (59 % à 86 % des cas),
ce qui est remarquablement différent des adénomes hypophysaires qui conduisent rarement à
ce déficit. Un diabète insipide est présent chez plus de 50% des patients. La prolactinémie
peut être modérément élevée, normale ou basse.
6. Traumatismes crâniens
7. Autres :
 Sarcoïdose.
 Hémochromatose primitive (classiquement un hypogonadisme hypogonadotrope le plus
souvent isolé).
 Abcès hypophysaires.
 L’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH)
 Pituicytomes (tumeur à cellules granuleuses).
b. Causes hypothalamiques et de la tige pituitaire :
Causes tumorales
1. Craniopharyngiomes : « principale cause tumorale d’IAH chez l’enfant ». Cependant, il n’est
parfois diagnostiqué qu’à l’âge adulte.
Tumeur épithéliale bénigne, développée aux dépens des reliquats embryonnaires de la poche de
Rathke. L’aspect IRM + TDM oriente fortement le diagnostic.
L’exérèse par voie trans-sphénoïdale est difficile et souvent incomplète. La radiothérapie
complémentaire est nécessaire pour limiter le risque élevé de récidive locale.
2. Kyste de la poche de Rathke : provoque un hypopituitarisme chez 40 % des patients.
3. Méningiomes supra- ou parasellaires
4. Les autres causes sont rares :
 Chordomes
 Gliomes, notamment du chiasma optique ou des nerfs optiques,
 Pinéalomes ectopiques
 Tumeurs du 3e ventricule
 kystes dermoïdes,
Causes infiltratives
 Granulomatoses diffuses :
 sarcoïdose ayant une localisation hypothalamique.
 L’histiocytose X (en particulier la maladie de Hand-Schüller-Christian)
Causes iatrogènes
 Les interventions neurochirurgicales effectuées dans la région du troisième ventricule
 Radiothérapie conventionnelle (>20Gy) : pour les tumeurs du système nerveux central
ou les carcinomes oto-rhino-laryngés. Les déficits hypophysaires peuvent apparaître
5 à 10 ans après l’irradiation avec une prévalence croissante au fur et à mesure du
temps. L’insuffisance somatotrope est l’altération la plus précoce et la plus fréquente.

b. Causes fonctionnelles :
 Pathologies psychiatriques (dépression, psychose, anorexie mentale, etc.),
 19

 Obésités majeures.
 Dénutritions sévères.
 Maladies générales graves.
 Traitements inducteurs d’hyperprolactinémie : à l’origine d’une insuffisance
gonadotrope.
 Les morphiniques : à l’origine d’un déficit corticotrope et d’un déficit gonadotrope
dose-dépendant.
 Autres : consécutives au blocage prolongé des sécrétions hypothalamiques freinées
par une influence supra-physiologique de certaines hormones « périphériques » :
o Inerties corticotropes après traitement des syndromes de Cushing ou une
corticothérapie anti-inflammatoire (en pratique, le déficit corticotrope est le
plus souvent iatrogène, secondaire à une corticothérapie prolongée).
o Insuffisances thyréotropes persistant après correction d’une hyperthyroïdie
ou surdosage prolongé en hormones thyroïdiennes.
o Insuffisance gonadotrope suite à la prise prolongée d’une contraception orale.

B. Diagnostic du niveau lésionnel

Certains signes cliniques et/ou réponses biologiques permettent de préciser si l’atteinte est :
primitivement hypophysaire
hypothalamique, voire suprahypothalamique.
Cliniquement : la présence d’un diabète insipide, d’une galactorrhée, de troubles du
comportement alimentaire est évocatrice d’une lésion hypothalamique.

Biologiquement, l'accroissement modéré du taux de la prolactine (<100 ng/ml) constitue un

argument solide en faveur d'une origine primitivement hypothalamique.
Les tests dynamiques (neuropeptides hypothalamiques)
- Les tests dynamiques peuvent être informatifs sur le niveau lésionnel :
o Absence de stimulation si atteinte hypophysaire.
o Réponse ample et retardée en cas de dysfonctionnement hypothalamique.

C. Cas particuliers de l’apoplexie hypophysaire :

- Due à une évolution nécrotico-hémorragique intra-adénomateuse brutale.
- Peut entraîner une IAH aiguë accompagnée d’une symptomatologie bruyante et brutale :
céphalées sévères, rétro-orbitaires ou diffuses, altérations du champ visuel, diplopie par
compression des nerfs oculomoteurs et parfois des troubles de conscience et un syndrome
méningé.
- L’insuffisance corticotrope domine le pronostic endocrinien.
- L’aspect radiologique est caractéristique, que ce soit sur la tomodensitométrie (TDM) réalisée en
phase aiguë ou sur l’IRM en phase subaiguë ou chronique, avec des zones de nécrose qui
prédominent au sein de l’hémorragie intra-tumorale.
- Le traitement comporte en urgence la substitution en hydrocortisone (voir traitement
insuffisance corticotrope aigue).
- Une prise en charge neurochirurgicale de « décompression » doit être rapidement effectuée
devant : une baisse brutale de l’acuité visuelle, une cécité, une altération du champ visuel ou des
troubles de la conscience.
 20

VIII. TRAITEMENT SUBSTITUTIF DE L’INSUFFISANCE HYPOPHYSAIRE

ANTERIEURE
Par rapport à la population générale, l’IAH s’associe à une surmortalité cardio- et cérébro-vasculaire.
Celle-ci met en exergue l’importance de son dépistage et de la mise en route d’un traitement optimal.
Les trois objectifs principaux en sont :
1. La substitution de chaque déficit hormonal.
2. La prévention d’une décompensation aiguë.
3. Le traitement étiologique.

A. Insuffisance antéhypophysaire aiguë : « Urgence médicale »

 Compensation hormonale : « L’hormonothérapie surrénalienne est la plus vitale » :
apport de glucocorticoïdes par voie parentérale. L’administration de minéralocorticoïdes
n’est pas justifiée dans le déficit corticotrope (de même que lors d’une insuffisance
surrénalienne primaire où l’hydrocortisone à forte dose exerce une action de type
minéralocorticoïde).
- Initialement, une dose de charge de 100 mg d’hémisuccinate d’hydrocortisone doit être
administrée en intraveineux (IV) ou intramusculaire (IM) ;
- Immédiatement suivie de l’administration de 100 mg/24h d’hémisuccinate d’hydrocortisone
idéalement en perfusion IV continue par seringue auto-pulsée.
- A défaut, des bolus de 50 mg sont réalisés en IV ou en IM toutes les 6 heures.
- En fonction de l’amélioration clinique, la dose peut être rapidement réduite (de 25 à 50 %) les
jours suivants.
- La disparition des troubles digestifs permet l’interruption de l’apport intraveineux et le recours à
la voie orale, mais en triplant la dose habituelle (au minimum 60 mg/24 h répartis en trois prises).
- Le retour aux posologies habituelles sera obtenu après diminution progressive en quelques jours.

 Après la mise en route de ces mesures d’urgence, l’affection causale doit être dépistée et
traitée par une thérapeutique spécifique.

 La prévention des complications thromboemboliques, l’administration d’inhibiteurs de la

pompe à protons pour prévenir l’ulcère gastrique de stress.

B. En dehors de la phase aiguë :

Le traitement substitutif doit être institué pour compenser chaque déficit.
1. Substitution du déficit corticotrope :
o Seule une substitution en glucocorticoïdes est nécessaire, puisqu’il n’y a pas de déficit en
minéralocorticoïdes.
o Le traitement androgénique par la DHEA peut être proposé aux femmes présentant les
symptômes du déficit androgénique et un taux bas de DHEA plasmatique.
o Il n’existe pas de données solides concernant les effets bénéfiques de la substitution
androgénique chez les sujets masculins atteints d’insuffisance surrénale.

i. Substitution en glucocorticoïdes :
- L’hydrocortisone est la molécule le plus souvent prescrite (en raison de sa demi-vie courte). Elle
est disponible sous forme de comprimé à 10 mg.
 21

- Modalités : La posologie doit être la plus faible possible, permettant à la fois d’assurer une bonne
qualité de vie et d’éviter les risques de surdosage et ses conséquences délétères. En pratique, on
prescrit 5-7 mg/m2 de surface corporelle /j, soit 10 à 20 mg/j d’hydrocortisone (à défaut 15–25
mg/j d’acétate de cortisone) ;
- La dose d’hydrocortisone doit donc, être répartie en 2 à 3 prises par jour, afin de mimer au mieux
ce rythme circadien. Au moins 50 % de la dose totale est administré le matin, le reste de la dose
étant réparti en une administration l’après-midi et en début de soirée (4 à 6 heures avant le
coucher).
- La prise alimentaire ralentit l’absorption de l’hydrocortisone. Certains auteurs recommandent donc
que la dose substitutive d’hydrocortisone soit à jeun.
Le schéma substitutif recommandé = une dose quotidienne d’hydrocortisone corrélée au
poids répartie en trois prises quotidiennes en dehors des repas, avec une dose plus
importante le matin, si possible dès le réveil.
- Cette dose doit être augmentée en cas de prise concomitante de médicaments accélérant le
catabolisme du cortisol (les inducteurs de CYP3A4 principalement : rifampicine, kétoconazole,
certains anti-épileptiques comme la carbamazépine ou phénytoïne ou encore le mitotane).
- Les stéroïdes à demi-vie plus longue tels que la prednisolone ou la dexaméthasone ne doivent être
utilisés qu’en cas d’efficacité insuffisante de l’hydrocortisone liée à sa pharmacocinétique. Ces
molécules ne respectent pas le rythme circadien de la sécrétion de cortisol et le risque de
survenue d’un « hypercortisolisme iatrogène » est majoré notamment en raison d’un ajustement
plus difficile des doses.

Nouvelles molécules :
- De nouveaux schémas thérapeutiques sont à l’étude depuis quelques années afin de proposer de
nouvelles alternatives au traitement conventionnel par hydrocortisone, notamment les formes
orales à libération modifiée d’hydrocortisone (Duocort ® et Chronocort ® ) et les pompes sous-
cutanées à hydrocortisone.
- Formes orales d’hydrocortisone à libération modifiée
- Deux préparations à libération modifiée (Duocort ® et Chronocort ®) ont été développées pour
mimer la sécrétion physiologique de cortisol et améliorer la compliance.
2. Le Plenadren® ou Duocort ®: permet une libération immédiate de l’enveloppe du comprimé et
une libération prolongée du noyau grâce à une galénique spécifique. Le traitement est pris le
matin et fournit la dose nécessaire pour la journée. La biodisponibilité du Plenadren ® est de
20 % moindre que l’hydrocortisone orale donc un ajustement de dose est recommandé. Cette
nouvelle formulation améliore le rythme diurne du cortisol mais ne restaure pas le pic de
cortisol au réveil.
3. Le Chronocort® : est une molécule encore à l’étude. Grâce à une libération progressive et
retardée, une prise vespérale de cette nouvelle formulation restaure l’augmentation matinale
du cortisol.
4. Pompes sous-cutanées d’hydrocortisone type pompe à insuline : Encore à l’essai.

- La surveillance du traitement : Du fait de la demi-vie très courte de l’hydrocortisone les dosages

du cortisol n’ont pas d’intérêt pour l’adaptation du traitement, qui doit se faire sur la base de
données cliniques et biologiques simples (ionogramme sanguin, glycémie) :
 22

 Signes de sous-dosage (substitution insuffisante) : fatigue, perte d’énergie, anorexie,

nausées, troubles gastro-intestinaux, myalgies, hypotension artérielle et parfois
hypoglycémie.
 Signes de surdosage (sur-substitution) : signes cushingoïdes, insomnie, prise de poids,
fragilité cutanée, hypertension artérielle et troubles du métabolisme du glucose.

- L’éducation du patient est INDISPENSABLE :

 Savoir adapter la dose quotidienne d’hydrocortisone aux réalités de la vie courante
(Tableau).
 Connaître les signes de décompensation de la maladie.
 Eviter la prise de laxatifs ou de diurétiques.
 Le régime doit être normo sodé (150 à 200 mmol/24 h).
(Consigne a prodigué aux patients en insuffisance surrénalienne primaire ayant un déficit
en minéralocorticoïdes).
 Le port permanent d’une carte indiquant le diagnostic et le traitement suivi « Tout
patient présentant une insuffisance surrénalienne primaire ou secondaire doit être
facilement identifiable ».
 La disponibilité au domicile du patient d’un flacon d’hydrocortisone injectable qui sera
utilisé en cas de troubles digestifs incompatibles avec une prise orale.

Tableau : Exemples d’ajustement de la dose substitutive d’hydrocortisone.

Situation Consigne
Maladie aigüe (vomissement, diarrhée, fièvre, infection, Prendre immédiatement quelle que soit l’heure 20 mg
fracture, …) ou choc émotionnel d’hydrocortisone puis 20 mg matin midi et soir jusqu’α
disparition du problème (en général 2 α 3 jours)
Faire traiter le problème intercurrent le plus rapidement et
efficacement possible.
Au-delà de 2 vomissements et/ou 2 diarrhées en moins Injection sous-cutanée de 100 mg hydrocortisone
de 4 heures ou https://www.youtube.com/watch?v=1Imlbe3efpQThe
troubles de conscience https://www.youtube.com/watch?v=5v176DHrRUE

Activité physique intense et prolongée + 5 mg d’hydrocortisone toutes les 3 h, en débutant 1h avant

Voyage en avion de plus de 6h + 10 mg d’hydrocortisone toutes les 6 h jusqu’au petit déjeuner

du pays d’arrivée
Coloscopie A programmer le matin + 20 mg d’hydrocortisone la veille au
soir et le matin ; hydratation orale
Juste avant, hydrocortisone 100 mg IV ou IM
Anesthésie générale, chirurgie, traumatisme, hydrocortisone 100 mg IV ou IM +/- hydrocortisone 100 mg
accouchement, réanimation par 24h IVSE (ou 25 mg toutes les 6h IV ou IM), jusqu’α
Puis hydrocortisone en compromis 20 mg matin, midi et reprise alimentation orale ;
soir ; Puis diminution progressive jusqu’α la dose habituelle ;

Mitotane, rifampicine 2-3 x dose journalière

N.b. : Un diabète insipide par défaut de production de l'hormone antidiurétique peut être masqué
par l'insuffisance corticotrope qui réduit la filtration glomérulaire. Il se démasque lors de l'instauration
du traitement substitutif par l'hydrocortisone.

ii. Substitution par la DHEA :

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- L’insuffisance surrénale d’origine centrale modifie les taux d’androgènes circulants et une
substitution par la DHEA chez la femme avec IAH améliore la vigilance, l’endurance et la qualité des
rapports sexuels.
- Les principaux effets indésirables de la substitution par la DHEA sont les effets androgéniques
incluant l’hirsutisme, la peau séborrhéique, l’acné, l’odeur androgénique de la sueur.
- Prescription, surveillance : 01 à 03 mois après l’instauration d’une substitution par la DHEA (25 mg
le matin), son efficacité peut être évaluée par le dosage plasmatique de DHEA, 24h après la dernière
prise.
- L’efficacité est jugée sur :
l’amélioration des symptômes du déficit androgénique
un taux de DHEA dans la partie médiane de la fourchette normale.
- En l’absence d’efficacité clinique après ajustement de la posologie de DHEA (50 mg/j), la
substitution sera interrompue au bout de 3 à 6 mois.
- En cas d’effets indésirables, la posologie sera réduite de moitié ou le traitement interrompu.

2. Substitution du déficit thyréotrope :

- Le traitement de l’insuffisance thyréotrope repose sur la prise orale de lévothyroxine (L-T4).
Cette dernière se transforme en périphérie en triiodothyronine (T3) qui est biologiquement plus
puissante que la T4.
- La T3 ne devrait pas être utilisée comme substitution, car en raison de sa demi-vie courte, elle
cause de grandes fluctuations non-physiologiques de la T3 sérique.
- Posologie optimale : 1,1 à 1,6 µg/kg/j. Idéalement, le matin avant le petit déjeuner. L’absorption de
la T4 est réduite en cas d’atteintes inflammatoires de l’intestin ainsi qu’en cas d’administration
simultanée de calcium, de sulfate de fer, sucralfate, hydroxyde d’aluminium et de cholestyramine.
- Objectif : rétablir une euthyroïdie clinique et d’obtenir une concentration de T4 libre dans la
moitié supérieure des normes du laboratoire (Le dosage de la TSH est inutile car un taux bas
pourrait être interprété à tort comme un surdosage).

A savoir :
- Lorsque l’insuffisance thyréotrope s’associe à d’autres déficits hypophysaires, une insuffisance
corticotrope doit être détectée et substituée (ce qui ne demande que 24 h !), avant la mise en
route de la compensation du déficit thyréotrope. La thyroxine accélère le métabolisme du cortisol
et augmente ainsi les besoins en glucocorticoïdes ; le non-respect de cette attitude peut
précipiter une crise addissonienne.
- La dose initiale doit être faible (0.025 mg de LT4 /j, voire 0.0125 mg si ischémie cardiaque) et la
vitesse d’ascension posologique prudente (0.025 mg toutes les trois ou quatre semaines) dans les
circonstances suivantes : patient âgé, existence d’antécédents cardiovasculaires, anémie, IAH
ancienne et symptomatique.
- L’ajustement de la dose de thyroxine durant la grossesse est fréquemment nécessaire à partir du
deuxième et troisième trimestre. La grossesse nécessite une augmentation moyenne de la dose de
T4 d’environ 30 %, notamment pour permettre le développement neuropsychologique du fœtus.

3. Substitution de déficit gonadotrope :

- Les modalités de la substitution du déficit gonadotrope sont fonction du terrain (âge, sexe) et du
désir de fertilité.
A. En l’absence de souhait de fertilité :
a. Chez l’homme : « Androgénothérapie »
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- L’androgénothérapie substitutive a un effet bénéfique sur la qualité de vie, la force musculaire, la

minéralisation osseuse, l’érythropoïèse, et améliore la libido et la qualité des érections.
- Il faut avertir au préalable le patient que son traitement substitutif androgénique ne
restaurera pas la spermatogénèse.
- Selon la préparation, la testostérone est administrée par voie intra-musculaire, par application
transdermique, par application buccale, par implants sous-cutanés ou par voie orale.
- En pratique : La plus utilisée est l’injection intra-musculaire d’un ester de testostérone,
l’énanthate de testostérone (Androtardyl®) 250 mg toutes les 3 à 4 semaines. La dose est
adaptée sur la clinique et la testostérone plasmatique.
- Objectif : testostérone plasmatique proches de la norme physiologique.
- Les contre-indications :
 Prostatique : cancer, induration ou nodule palpé, (si PSA > 4,0 ng/nl ou une élévation > 1,4
ng/ml/an sous testostérone : une consultation urologique est nécessaire).
 Cardiovasculaire (syndrome d’apnées du sommeil sévère non appareillé, hématocrite > 50 %,
insuffisance cardiaque peu ou insuffisamment contrôlée).
 Néoplasie mammaire.

b. Chez la femme (pré-ménopausée) : « substitution œstroprogestative »

- En l’absence de désir d’une grossesse à court terme, ce traitement sera proposé à toute patiente
insuffisante hypophysaire n’ayant pas atteint l’âge moyen de la ménopause (52 ans) ; les études
épidémiologiques ont démontré une augmentation de la mortalité cardio-vasculaire chez les
femmes dont l’hypogonadisme n’était pas substitué versus celles qui recevaient un traitement
substitutif.
- La poursuite du traitement substitutif après l’âge de 59 ans n’est pas recommandée en raison d’un
rapport risque-bénéfice défavorable.
- Le traitement cherche à reproduire un cycle physiologique et repose sur l’administration
d’estrogènes du 1er au 25ème jour du cycle et de progestatifs pendant les 10 à 14 derniers jours du
cycle. Il semble préférable d’utiliser la voie transdermique plutôt qu’orale pour l’administration
d’estradiol.
- Les contre-indications :
 Antécédents de néoplasie mammaire +++

B. Si désir procréation : « La substitution repose sur l’administration de

gonadotrophines »
a. Chez l’homme :
Traitement du déficit de la Spermatogénèse :
- En cas de projet de paternité, le rétablissement d’une fonction normale des cellules de Sertoli
implique de rétablir au préalable une fonction normale des cellules de Leydig. Il faut donc stimuler
celles-ci par une gonadotrophine à activité LH. La rhCG a une activité biologique similaire à celle de
la LH mais une demi-vie biologique plus longue.
- En pratique, on utilise donc l’hCG (1500 à 3000 UI deux fois par semaine), par voie
intramusculaire.
- Lorsque la sécrétion de testostérone est rétablie il faut ajouter une stimulation par une
gonadotrophine à activité FSH : 75 à 150 UI 3 fois par semaine, en injection sous cutanée.
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- Chez un patient adulte porteur d’une insuffisance gonadotrope acquise après la puberté, le volume
testiculaire n’est souvent que peu réduit et le rétablissement d’une spermatogenèse satisfaisante
ne demande généralement que quelques mois.
- Si la spermatogenèse obtenue est très faible, il sera indispensable de faire appel aux techniques
d’Assistance Médicale à la Procréation.

b. Chez la femme :
Induction de l’ovulation et Grossesse

- A la condition qu’une excellente coordination endocrinologie-obstétrique puisse être assurée, la

grossesse est tout à fait envisageable chez une patiente insuffisante hypophysaire.
- Le traitement de référence reste la stimulation par gonadotrophines : injection de 150 UI de
rhFSH pendant 3 à 6 jours consécutifs. Lorsque le taux de 17-β œstradiol et la maturation
folliculaire sont suffisants, 5000 UI d’hCG (ou LH recombinante humaine) sont administrées
quotidiennement pendant deux à trois jours pour déclencher l’ovulation.
- Ce traitement expose au risque d’hyperstimulation et de grossesse multiple. Il nécessite donc une
surveillance très attentive.
- Le monitorage repose sur l’évaluation de la qualité de la glaire cervicale, l’échographie ovarienne et
la détermination du taux du 17- β œstradiol plasmatique.
- Dans les atteintes gonadotropes supra-hypophysaires, l’administration pulsatile de GnRH a
démontré son efficacité pour l’induction rapide (en deux à trois semaines) d’une ovulation.

4. Substitution du déficit somatotrope :

- Un traitement substitutif de GH a des effets bénéfiques sur la composition corporelle, la qualité

de vie et sur de nombreux facteurs de risque cardiovasculaire.
- Indication :
Le traitement substitutif n’est indiqué que chez :
Patient âgé de moins de 65 ans + déficit sévère en GH + manifestations cliniques
évidentes.
Il faut disposer des résultats d'au moins deux tests de stimulation de la GH négatifs.
- Les contre-indications :
 Processus néoplasique actif.
 Tumeur hypophysaire avec moins de 12 mois de recul sur l’évolutivité.
 Rétinopathie pré proliférative ou proliférative.
 Hypertension intracrânienne.
- La posologie :
- La « GH recombinante humaine » s’administre chaque soir, par une injection sous-cutanée en
débutant le traitement avec une faible dose de 0,15 à 0,30 mg/jour, et en augmentant
graduellement la dose tous les un ou deux mois en fonction des taux d’IGF-1 et de la réponse
clinique.
- Avant d’introduire cette substitution, il est indispensable que tous les déficits endocriniens soient
correctement substitués.
- La dose d’entretien varie d’un patient à l’autre mais ne dépasse que rarement 1 mg/jour.
- Objectif : IGF-1 sériques dans les valeurs normales-hautes pour l’âge et le sexe.
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N.b. La grossesse n’est pas une contre-indication à ce traitement ; la dose de GH devrait être
progressivement abaissée au cours du second trimestre car le placenta produit de la GH en
suffisance.

5. Substitution du déficit en prolactine :

- Ce déficit n’est symptomatique que chez les patientes insuffisantes hypophysaires ayant obtenu
une grossesse et désirant allaiter : si le déficit prolactinique est profond l’allaitement n’est
généralement pas possible.
- Il n’y a pas de traitement substitutif et il faut prévenir les patientes porteuses d’un déficit en
prolactine que l’allaitement ne sera vraisemblablement pas possible, pour qu’elles se préparent à
l’idée d’un allaitement artificiel.
- Il ne faut cependant bien sûr pas déconseiller la mise au sein, en effet une émission de colostrum
est généralement possible ainsi qu’un allaitement très partiel.

C. Le traitement étiologique :
- L’identification et le traitement de la cause de l’IAH peuvent permettre la disparition des déficits
hypothalamo-hypophysaires :
Ex : - exérèse d’une tumeur
- corticothérapie d’une infiltration hypothalamique…

IX. CONCLUSION
- La présentation clinique de l’IAH acquise de l’adulte est très variable. Ceci s’explique en
particulier par le caractère partiel ou complet du déficit pituitaire.
- La diversité de ses causes ajoute sa part au caractère protéiforme de la sémiologie de l’IAH, où
sont en plus susceptibles de s’y mêler des signes témoignant d’un retentissement anatomique local
ou de celui de l’altération fonctionnelle des centres hypothalamiques.
- Le diagnostic d’un déficit complet est souvent évident, les concentrations hormonales de
l’hypophyse et de la glande cible étant abaissées.
- Des tests dynamiques sont souvent nécessaires pour détecter les déficits partiels.
- Les causes tumorales et infiltratives représentent les principales étiologies.
- Adjointe au traitement spécifique de la lésion responsable du déficit hypophysaire, lorsque celui-
ci est possible, la prise en charge thérapeutique de l'IAH repose sur une substitution hormonale
personnalisée associée à une surveillance clinique et biologique régulière.