République Algérienne Démocratique et Populaire

Ministère de l’Enseignement Supérieure et de la Recherche Scientifique

Université Ahmed DRAIA Adrar

Faculté des Sciences et Technologie

Département des Sciences de la Nature et de la Vie
Master 2: Biochimie Appliquée

Pharmacocinétique
et métabolisme des xénobiotiques

Enseignante: ATTOU Amina

Email: [email protected]
(Pharmacology) du mot grec “ Pharmakon ” qui veut dire remède mais aussi poison. Discipline
ayant pour objet l’étude des interactions entre les médicaments et les organismes vivants.

Pharmacologie

Pharmacocinétique Pharmacodynamie

Pharmacogenetics Pharmacogenomics
Etude de
Pharmacogénétique
Pharmacogénomique étudie les facteurs
l’influence du moléculaires et
polymorphisme génétiques
génétique sur les déterminant la
effets bénéfiques réponse aux
ou délétères des médicaments
médicaments. Pharmacoépidémiologie
Pharmacoepidemiology
Etude des effets des
médicaments sur les
populations.
 Définitions

-Pharmacocinétique (pharmacokinetics)
Branche de la pharmacologie ayant pour objet l’étude
descriptive qualitative et quantitative du devenir des
médicaments dans un organisme vivant.

-Pharmacodynamie (pharmacodynamy)
Etude de l’ensemble des effets d’un médicament sur un
organisme vivant.
En quoi consiste la pharmacocinétique ?
- Ce que le corps fait au médicament =
- Devenir d'un médicament dans l'organisme =
- Influence de l’organisme sur le médicament
 A quoi ça sert ?
-A optimiser un schéma posologique : ce sont sur les données
pharmacocinétiques que l’on choisisse le schéma posologique.
-A comprendre l’inefficacité / la toxicité d’un traitement
- A anticiper / gérer les interactions médicamenteuses

PK est un moyen de voir si le médicament peut être utilisable …

• atteint-il sa cible en concentration suffisante ?
• pour un temps assez long ?
• atteint-il des cibles non souhaitables ?

Éviter au max Ne pas avoir

Effet toxique (toxic effect, toxic reaction)

Effet secondaire (side effect)
toxkon ” qui veut dire “ poison pour
Effet d’un médicament en rapport
flèches ”. Manifestation nocive découlant
avec une de ses propriétés
de l’administration d’une dose toxique
pharmacologiques annexes et
(c’est-à-dire supra thérapeutique) d’un
donc connues.
médicament.
 Pharmacocinétique descriptive
Processus « ADME »

• Devenir du médicament dans l’organisme, en

termes de:

– Absorption
– Distribution
– Métabolisme
– Excrétion
 Notions utiles
• Médicament (drug, medicine, medication) :
Toute substance ou composition, présentée comme
possédant des propriétés curatives ou préventives à
l’égard des maladies humaines ou animales,
utilisée en vue d’établir un diagnostic médical ou de
restaurer, corriger ou modifier leurs fonctions
physiologiques en exerçant une action
pharmacologique, immunologique ou métabolique.

•Médicament est un produit complexe dont la partie

active ou principe actif ou encore "drogue" sera
aménagée à l'aide d'excipients ou substances
auxiliaires pour lui permettre une efficacité optimale.
 Notions utiles
• Principe actif (active ingredient): Substance
dotée de propriétés pharmacodynamiques
entrant dans la composition des médicaments et
responsable de leur effet pharmacodynamique.

• L'excipient, bien que souvent défini comme

inerte, va parfois avoir un rôle prépondérant la
fabrication, l'administration ou la conservation :
c'est tout l'art de la galénique.
 Médicament = Poison potentiel

Dose juste pour avoir effets bénéfiques

Relation effet dose

Toxicité
[Forte]

Efficacité
[Faible]

Inefficacité
Voies d’administration les plus fréquents
 Choix de la voie d'administration
Le choix de la voie d'administration dépend :
➢ De critères cliniques : urgence (voie IV, perlinguale, pulmonaire,
locale), pathologie chronique (voie orale), affection psychiatrique
(injection IM de neuroleptique retard)
➢ De critères pharmacologiques : si le PA est détruit par les sucs
digestifs ou non résorbé par le tractus digestif, on utilisera la voie
parentérale
➢ De critères physiopathologiques : âge du patient (enfants,
personnes âgées), acceptabilité et observance (forme bien acceptée
et avec le moins de prise possible), pathologie associée
(vomissement, diarrhée…)
➢ Coût du traitement : généralement la voie orale est moins chère
que les voies parentérales (matériel de préparation et d’injection,
temps infirmier, coût du médicament, hospitalisation)
 Concepts généraux de
pharmacocinétique

• Cmax ,
• Clairance,
• Vd ,
• Demi-vie,
• ASC,
• Biodisponibilité (F),
• Liaison aux protéines
 Cmax
• Le Cmax est la concentration la plus élevée
atteinte dans le plasma après administration
du médicament .
•Un médicament avec un Cmax
(trop) faible peut être inefficace si
son activité est concentration
dépendante
•Un médicament avec un Cmax
(trop) élevé peut devenir toxique si
sa toxicité est liée au Cmax (ce qui
n’est PAS toujours le cas.... !)
 Clairance (Cl)

Rapport entre le débit d'élimination d'une

substance chimique par un organe (foie, rein)
et sa concentration dans le sang
 Clairance (Cl)

CO < C i la vitesse à laquelle le médicament est éliminé

est proportionnelle
• au flux sanguin dans l’organe d’élimination (Q)
• à la capacité d’extraction de cet organe (E)

Cl =Q x E (L/h ou ml/min)
Cl = (Dose/ AUC ) .F
 Quelle est la signification de la clairance ?

• Un médicament à clairance rapide ne reste pas

longtemps dans l’organisme… et peut donc
nécessiter des administrations répétées...

• Si la clairance diminue pendant le traitement (ou

est anormale dès le début du traitement), le
patient sera “surdosé” !!

• Mais un médicament peut montrer une clairance

lente à cause de sa liaison aux protéines, qui
empêche son élimination.
 Volume de distribution (Vd )
• Quantifie l’accès du médicament aux
différents compartiments de l’organisme
• Volume dans lequel devrait ètre dissous le
médicament pour ètre partout à la même
concentration que dans le plasma
• Relie la concentration sérique (C) à la quantité
de médicament introduite dans l’organisme (=
Dose)

Vd = F. Dose / Concentration sérique

 Qu’est-ce que le Vd ?
Considérons le corps comme un grand
“récipient” à multiples compartiments dans
lequel on déverse un médicament (MED) ...

MED plasma Tissus

 Qu’est-ce que le Vd ?
Si le médicament diffuse et se répartit
uniformément dans l’organisme ...

Plasma Tissus
Vd = 1 L/kg
Cmax = dose / poids
MED MED MED
Concentration sérique = Concentration tissulaire
 Qu’est-ce que le Vd ?
Si le médicament n’atteint que le
plasma et les liquides extracellulaires ...

Plasma Tissus
Vd < 1 L/kg
Cmax > dose / poids
MED MED MED
 Qu’est-ce que le Vd ?
Si le médicament s’accumule dans les tissus...

Plasma Tissus
Vd > 1 L/kg
Cmax < dose / poids
Exemples de valeurs de Vd typiques pour
quelques antibiotiques L/kg
Antibiotique Vd
Dicloxacilline 0.1
(sérum uniquement)
Gentamicine 0.25
(serum +liquides extracell.)
Ciprofloxacine 1.8
(fluides extracell. + accumul.tissulaire modérée)
Azithromycine 31
(accumulation tissulaire marquée)
 Demi-vie (t 1/2 )

• La demi-vie est le temps nécessaire pour que

la concentration du médicament diminue de
moitié
• C’est un paramètre facile à mesurer (il suffit
de quelques échantillons sanguins…)
MAIS ...
• C’est un paramètre pharmacocinétique
secondaire car il dépend de la clairance et du
volume de distribution
 Demi-vie (t 1/2 )

0,693 . Vd
T1/2=
Cl
– Quand Cl diminue (ex. Insuffisance Rénale),
T1/2 augmente
– Si elle diminue fortement, T1/2 augmente de
façon importante et si on ne change pas le
rythme d’administration : risque
d’accumulation et de toxicité
 Surface (Aire) sous la courbe (ASC)
Area Under the Curve (AUC)
• Combine:
– Un paramètre directement lié à la décision
médicale: la dose du médicament !
– Un paramètre lié au médicament et au
patient: la clairance ...

• Ce paramètre est utile pour évaluer l’exposition

totale au médicament
Surface (Aire) sous la courbe (ASC)
Area Under the Curve (AUC)

(masse/volume) × temps.
 La biodisponibilité

• La biodisponibilité (F) correspond à la fraction de

la dose de principe actif administré qui parvient
sous forme inchangée dans la circulation générale
et le temps nécessaire pour y parvenir.

• % du médicament qui atteindra la circulation

systémique.

• La biodisponibilité par voie IV est de 100%

 La biodisponibilité
• Il ya deux types:
➢ Biodisponibilité absolue (entre 0 et 1): C’est la
comparaison de la disponibililité d’un principe actif par une voie
d’adiministration à testée (voie oral « vo » par exemple) par
rapport à sa disponibilité après administration par une voie de
référence (voie IV). Donc:

➢ Biodisponibilité relative (pas de limite supérieure)

:implique la comparaison de 2 formulations (ou de 2 voies
d’administration pour la même formulation) sans faire référence à
la voie IV.
 La biodisponibilité

• La biodisponibilité dépend de 2 phénomènes

conjugués :
-Absorption : quantité de médicament qui peut
passer au travers des membranes.
- Du métabolisme pré-systémique aussi appelé
effet de premier passage (EPP) : c’est la fraction de
médicament qui va être dégradé avant même
d’arriver dans la circulation générale. En effet, un
médicament absorbé subit une transformation plus
ou moins importante avant son arrivée dans la
circulation générale.
 Liaison aux protéines

• La liaison d’un médicament aux protéines

plasmatiques est une des composantes de sa
cinétique qui peut moduler, à des degrés
différents, les processus de biodisponibilité,
de distribution et d’élimination
 Seul le médicament libre est pharmacologiquement actif

- Les principales protéines impliquées dans la fixation protéique sont:

l’albumine, l’alpha1-glycoprotéine, les lipoprotéines et les globulines.
Pharmacocinétique/voies administration
ADME
 ADME
- Absorption : contact avec les muqueuses digestives (si per os). On la
rencontre aussi avec d’autres voies d’administration (per cutané). Il n’y a
pas d’absorption pour les administrations IV.

- Distribution : forme liée / forme libre. Le médicament va diffuser et être

distribué dans les différentes tissus et organes de l’organisme.

- Métabolisme (= bio transformation) : essentiellement au niveau du foie

++ mais il existe aussi d’autres endroits où a lieu le métabolisme. C’est la
transformation du médicament pour faciliter son excrétion. Il existe aussi
d’autres types de métabolismes qui vont permettre de rendre le
médicament actif.

- Excrétion : foie (voie biliaire) / rein (voie rénale)

Tout cela est source de variabilité.

Pharmacocinétique/ADME