Étude de Biosimilarite

Les BIOSIMILAIRES
Myriam RAZGALLAH KHROUF

Pr Ag pharmacologie
Service Pharmacie, Centre National de
Greffe de Moelle Osseuse
Plan
 Définition de la biodisponibilité
 Objectifs des études de biodisponibilité
 Biodisponibilité absolue / biodisponibilité relative
 Facteurs influençant la biodisponibilité
 Bioéquivalence/générique
 Les Biosimilaires
Réglementation : Guidelines
 Génériques :
 USA : 1984 (loi Waxman-Hatch Act).
 UE : 1996, Parlement Européen : Législation
permettant « la mise à l’essai et l’homologation des
médicaments génériques, dans la perspective de la
fin du monopole des médicaments originaux »
 Biosimilaires :
 UE : 2005 : Procedures for marketing authorisation,
Notice to Applicants, ENTR⁄ F2 ⁄BL D(2002) Rev 3.
 USA : 2010 Patient Protection and Affordable Care
Act Public Law No. 111-148
 WHO : Expert committee on Biological
Standardization Geneva, 19 to 23 October 2009
Terminologie : Pas de
consensus
Autorité
règlementaire
Génériques Biosimilaires
EMA Generics Biosimilar
FDA Generics Follow-on

pharmaceuticals
OMS Generics similar
biotherapeutic
product
Santé canada Generics Subsequent-entry
biologics
Mexique Generics Biocomparable
US, Section 351(i)(2) of the Public Health Service Act (PHS Act) (42 U.S.C. 262(k)
Guidelines on evaluation of similar biotherapeutic products (SBPs)
Définition
Générique Biosimilaire
«…qui ne remplit pas les conditions
«… même composition prévues pour être regardé
qualitative et quantitative en comme une spécialité générique
principes Actifs, la même forme en raison de différences liées
pharmaceutique, notamment à la variabilité de la
et dont la bioéquivalence avec la matière première ou aux procédés
spécialité de référence est de fabrication et nécessitant que
démontrée par des études de soient produites des données
biodisponibilité appropriées». précliniques et cliniques
supplémentaires dans des
conditions déterminées par voie
réglementaire ».
Article 10 de la directive européenne 2004/27/CE

Contenu du dossier d’AMM
Dossier Princeps Biosimilaire Générique
d’AMM
Modules Renseignements d’ordre administratif
1et 2 Résumés des rapports d’expertise
Module 3 Dossier Qualité Dossier Qualité Dossier Qualité

+ Exercice de
comparabilité
Module 4 Etudes Etudes
non cliniques comparatives
non cliniques
Module 5 Etudes Etudes ETUDE DE
cliniques comparatives BIOEQUIVALENCE
cliniques
Biosimilaire
≠ Générique
Etudes de Bioéquivalence
Première étape du Développement

Pourquoi ne peut-on pas
assimiler les biosimilaires à des
« Générique » ?
Complexité moléculaire, PM,
structure
Aspirine
~180 Da
21 atomes
0 AA
PMM de 160 à 800 Da PMM varie de 4000 Daltons à plus que 140 000 Da
Degré de complexité
Biosimilars Handbook, European Generic medicines Association, 2011, Kuhlmann M, Nephrol Dial Transplant 2006, Lanthier M, Nat Rev Drug Discov,
2008., Adapté de Sheridon 2007, Nature Biotechnology
Complexité du procédé de
Fabrication
BIOPRODUCTION II- Production, Purification et Formulation
I-Séléction et synthèse de la Master Cell Bank
protéine d’intérêt
Working Cell Bank
« population moléculaire »
 Complexité analytique
Procédé de Fabrication
Diversité matières actives
Procédé de fabrication 1
Procédé
Procédédedefabrication
fabrication44
Procédé de fabrication n
≠ systèmes
d’expression de la
≠ conditions
lignée cellulaire opératoires et
génétiquement milieux de
modifiée culture.
Biosmilaire :
Procédé
≠ Procédé
Fabrication de la
Fabrication Référence
≠ systèmes de
purification
≠
Profil d’impuretés
Procédé de Fabrication des
biosimilaires
Procédé
différent
≠
Procédé de
moindre qualité
Progrès technologiques
 il faut s’assurer que les modification apportées

n’impactent pas l’activité et donc l’efficacité et la
tolérance.
Procédé de Fabrication des princeps
Les Princeps sont-ils eux même
immuables ?
Procédé de Procédé de
fabrication du
princeps à la date
≠ Fabrication du
princeps après n
de l’AMM années
L’ICH Q5E : Démonstration de la comparabilité suite à

une modification du procédé de fabrication.
ICH Guideline E5 ; Comparability of biotechnological/biological products

subject to change in their manufacturing process
Glycanes non fucosylés et Antibody-Dependent Cellular Cytotoxicity
Variation
≈X2
≈X 2
In Vitro : Différence
d’activité
Quel impact sur

la clinique ?
Variation
Les textes réglementaires
Il n’est pas attendu que les attributs
de qualité du biosimilaire soient
identiques à ceux du médicament de
référence.
Les biosimilaires ne sont pas
identiques mais similaires à leur
produit de référence déjà autorisé.
Non identiques mais même profil

d’efficacité et de Tolérance
Comment mener le
développement ?
Plan de développement : Approche par étape
Les médicaments à comparer
Le biosimilaire : Formulation définitive qui va être commercialisée.
Mêmes comparateurs pour tout le développement (Qualité, préclinique,

clinique).
Test #1
?
?
Test #5 Test #2
Test #4 Test #3
?
Seules des différences mineures sont acceptées
Les études cliniques ne peuvent en aucun cas justifier des

differences substantielles au niveau des attributs qualité.
 Plan de développement est à adapter en fonction des

différences moléculaires identifiées
Plan de développement d’un
biosimilaire
Les études seront comparatives entre la
molécule de référence et son biosimilaire:
 in vitro ou expérimentales animales
 PK/PD
 Etude clinique d’efficacité.
L’Objectif n’est pas de démontrer l’efficacité de la

molécule biologique en soi mais de démontrer la
comparabilité du produit fini Vs princeps
Plan de développement
Le degré d’exigence en termes d’études
cliniques dépend du degré de similarité entre le
princeps et le biosimilaire
 Études randomisées, comparatives, de puissance

statistique appropriée.
 Population de l’étude « une population la plus sensible »
 Critère d’évaluation approprié et cliniquement pertinent
 Études d’équivalence sont recommandés.
Préclinique : In vitro ne sont
elle pas plus sensible que les
études In vivo ?
A-t-on besoin des études

Clinique?
van Aerts L, Biosimilars entering the clinic without animal studies – A

paradigm shift in the European Union. mAbs 2014
Equivalence ou non infériorité ?
Equivalence
Non infériorité
Borne d’équivalence
Extrapolation des indication
Légitimité d’octroyer au biosimilaire l’ensemble des
indications? Même mécanisme d’action de la molécule
Systèmes physiologiques différents
Rituximab indications:
• Follicular non-Hodgkin
lymphoma
• Diffuse large B cell
lymphoma
• Chronic lymphocytic
leukemia
• Rheumatoid arthritis
EMEA Workshop on Biosimilar Monoclonal Antibodies, 2

July 2009. Session 3- Clinical issues – Innovator industry
Plan de Gestion de Risque
 Combler tout manque potentiel sur la
sécurité des biosimilaires :
Immunogeneicité
Evaluation continue du
BENEFICE / RISQUE
Pas de signaux particulier en Europe, USA

depuis la mise sur le marché des premiers BS
Questions en débat : Substitution
France : Projet de loi  Polémique
Septembre 2013, l’ANSM a publié un

rapport sur les médicaments biosimilaires
 Recommandation « après une première
administration, ne pas modifier le produit
administré au patient afin de limiter les
risques d’immunisation et d’assurer la
traçabilité du suivi de pharmacovigilance ».
Questions en débat : Substitution
L’EMA n’as pas statuer  Etats membres
 France : Décret en cours sur les condition de

substitution
 UK : Le Nice Recommande la prescription des

biosimilaires
 L’AgenceFinlandaise : Accord du prescripteur

mais pas de substitution automatique
Situation en Tunisie
Biosimilaires
Vide juridique
 Guideline en cours de rédaction

Conclusion
Génériques et Biosimilaires : alternatives au
princeps aussi efficaces et aussi sûres et à
moindre coût
 Générique et Biosimilaires qui ont fait leur
preuve et non de copie qui n’ont pas suivi
le développement nécessaire qui garantit
leur efficacité et leur innocuité
Conclusions
L’introduction dans l’offre de soins réussie des
générique et des biosimilaires :
1. La confiance qui se construit grâce à un
dossier d’AMM solide.
2. Un système de vigilance et de traçabilité
post-autorisation bien organisé.
3. une communication transparente.
4. Implication et sensibilisation des
prescripteurs à introduire les génériques et
les biosimilaires dans leur primo-prescription.

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Myriam RAZGALLAH KHROUF

EMA Generics Biosimilar

FDA Generics Follow-on

Article 10 de la directive européenne 2004/27/CE

Module 3 Dossier Qualité Dossier Qualité Dossier Qualité

Première étape du Développement

 il faut s’assurer que les modification apportées

L’ICH Q5E : Démonstration de la comparabilité suite à

ICH Guideline E5 ; Comparability of biotechnological/biological products

Quel impact sur

Non identiques mais même profil

Mêmes comparateurs pour tout le développement (Qualité, préclinique,

Les études cliniques ne peuvent en aucun cas justifier des

 Plan de développement est à adapter en fonction des

L’Objectif n’est pas de démontrer l’efficacité de la

 Études randomisées, comparatives, de puissance

A-t-on besoin des études

van Aerts L, Biosimilars entering the clinic without animal studies – A

Systèmes physiologiques différents

EMEA Workshop on Biosimilar Monoclonal Antibodies, 2

Pas de signaux particulier en Europe, USA

Septembre 2013, l’ANSM a publié un

 France : Décret en cours sur les condition de

 UK : Le Nice Recommande la prescription des

 L’AgenceFinlandaise : Accord du prescripteur

 Guideline en cours de rédaction

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