RÉPUBLIQUE FRANÇAISE

DIRECTION DES LABORATOIRES

ET DES CONTRÔLES

UNITÉ PHARMACOPÉE
_____________

COMMISSION NATIONALE DE PHARMACOPÉE

ASSEMBLÉE PLÉNIERE

Réunion du Lundi 8 Juin 2009

____________________

SOMMAIRE

1. Liste des participants

………………………………………………………………………….. 2
2. Point 1 : Conflits d’intérêts – Ouverture de la séance
………………………………………………………………………….. 4
3. Point 2 : Pharmacopée française, 10ème édition
………………………………………………………………………….. 4
4. Point 3 : DLC : sujets scientifiques d’actualités
………………………………………………………………………….. 15
5. Point 4 : Groupes nationaux apportant leur avis à la PE
………………………………………………………………………….. 17
6. Point 5 : Suppression de textes nationaux
………………………………………………………………………….. 20
7. Point 6 : Publication de la Pharmacopée française
………………………………………………………………………….. 21
8. Point 7 : Questions diverses
………………………………………………………………………….. 21
9. Relevé d’Avis
………………………………………………………………………….. 22
10. Liste des Abréviations
………………………………………………………………………….. 23

143/147, bd Anatole France - F-93285 Saint-Denis cedex - tél. +33 (0)1 55 87 30 00 - www.afssaps.sante.fr
 2

LISTE DES PARTICIPANTS

Présents :

1) Membre de droit :

M. le Pr. NICOLAS
(représentant le Directeur général de l’Afssaps)

2) Membres, avec voix consultative, représentant les secteurs d’activités concernés :

Mme CARPENTIER
(Les Entreprises du Médicament - LEEM)

M. VILLATTE
(Union des Industries Chimiques)

3) Membres choisis en raison de leur compétence scientifique ou technique :

M. BELLENOT
Mme BRUM
M. CHAMINADE
Mme CHAUVÉ
M. COSTENTIN
Mme DUFAT
Mme FOURASTE
M. FOURNEAU
M. FOURNIER
Mme GAYOT
M. MOULIS (Vice-Président)
M. RAMBOURG (Président)
M. WENIGER

Secrétariat scientifique de la Commission :

- Mme LÊ

Au titre des dossiers les concernant respectivement :

- Mme ARMEL
- Mme DUCLOS
- Mme CLEMENCIN
- Mme ROGEAU
- Mme SAINT REQUIER
- Mme VILAIN

Invités :

M. CORTEZ (Microbiologie)
Mme ERTLE (Technologie de Contrôle des Procédés)
 3

Excusés :

1) Membres de droit :

Mme COHEN
(représentant le Directeur Général de la Santé)

Mme CHIAPPINI
(représentant le Directeur général de l’Agence Française de Sécurité Sanitaire des
Aliments - AFSSA)

Mme DERBICH
(représentant le Conseil National de l'Ordre des Pharmaciens)

M. le Directeur de la technologie au Ministère de l’Enseignement supérieur et de la Recherche.

M. le Directeur de l’Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale.

M. le Directeur Général de la Concurrence, de la Consommation et de la Répression des Fraudes.

M. GARNON
(représentant le Président du Conseil de direction de l’ONIPPAM)

2) Membres choisis en raison de leur compétence scientifique ou technique :

Mme BAILLET
M. BAILLEUL
M. CHAUMEIL
M. DUBOST

3) Membre, avec voix consultative, représentant les secteurs d’activités concernés :

Mme GUIRAL-TREUIL
(Syndicat de l’Industrie du Médicament Vétérinaire)
 4

RÉUNION du 8 Juin 2009 - Salle N° 331

POINT 1 : Ouverture de la séance par le Président de la Commission

Aucun conflit d’intérêt important de nature à faire obstacle à la participation des membres et des
experts aux débats n’a été relevé ou déclaré pour cette réunion.

Après vérification du quorum, le président ouvre la séance en félicitant M. le Pr Alain NICOLAS de

sa nomination comme Directeur des Laboratoires et des Contrôles depuis le mois d’Avril 2009.

M. NICOLAS souligne son soutien constant, tout au long de ces années, aux Laboratoires de
Contrôles de l’Afssaps et au Réseau des laboratoires officiels de contrôle européen (Official
Medicinal Control Laboratories -OMCLs-). Il rappelle l’investissement et l’intérêt de Mme Marie-
Hélène TISSIER, ancienne directrice, pour les travaux de la commission et la remercie tout
comme les agents de l’Unité Pharmacopée. Il rappelle les nouveaux enjeux de la commission : les
préparations hospitalières et d’une manière générale la qualité des préparations à petite échelle,
et les plantes médicinales de la Pharmacopée des Outre-mer.

______________________

POINT 2 : PHARMACOPÉE FRANÇAISE, 10ème Edition.

2 .1 . GROUPES RATTACHÉS A LA COMMISSION NATIONALE : Programme de travail

2.1.1. DROGUES ET EXTRAITS D’ORIGINE VÉGÉTALE ET LISTE DES PLANTES

MÉDICINALES : Plantes médicinales des Outre-Mer et programme de travail.

Un évaluateur présente la modification récente du Code de la santé publique (CSP) faisant suite à
l’adoption de la Loi N° 2009-594 du 27 mai 2009 (publiée au Journal Officiel le 28 mai 2009) pour
le développement économique des Outre-mer. Cette loi prévoit dans son article 12 d’intégrer à la
Pharmacopée française les textes relevant de la Pharmacopée des Outre-mer qui remplissent les
conditions de la réglementation en vigueur dans le domaine. Son article 13 renvoie à l’adoption
d’un décret en Conseil d’Etat la mise en œuvre de cette disposition, par la fixation des adaptations
de la pharmacopée française nécessitées par les particularités des plantes médicinales d’usage
traditionnel dans les départements et collectivités d’Outre–mer.

L’Afssaps a initié un premier travail permettant de clarifier le sens du libellé « la Pharmacopée des
Outre-mer ». Il apparait de grandes difficultés quand à la validation des références
bibliographiques et scientifiques permettant d’identifier les plantes médicinales d’Outre-mer.
A priori plus de 3000 plantes médicinales seraient identifiées. Les critères de choix au regard de
l’identification, de l’ethnobotanique, du rapport bénéfice/risque et des conditions d’utilisation de
ces plantes sont en cours d’élaboration.
 5

Le programme de travail suivant est proposé :

– Inventorier les références, ouvrages et publications ainsi que les différentes Pharmacopées
traditionnelles relatives aux plantes médicinales d’Outre-mer afin d’identifier celles qui
relèvent de la Pharmacopée des outre-mer et de définir leurs critères de sélection.

– Sélectionner les plantes d’Outre-mer les plus utilisées. Ainsi, il est proposé de saisir le
Ministère de l’intérieur et de l’Outre-mer afin de répertorier les plantes prioritaires à inscrire
à la Pharmacopée française en sollicitant les collectivités territoriales et les associations,

– Identifier les personnes ressources au sein des associations locales ou académiques

spécialistes dans le domaine pour consolider le travail.

– Evaluer les 16 plantes de la Pharmacopée caribéenne potentiellement toxiques afin de

prévoir leur inscription sur la liste A ou B des plantes médicinales de la Pharmacopée
française.

Il est rappelé que lors de la révision de la Liste des plantes médicinales (2000-2005), les
associations défendant l’utilisation des plantes d’Outre-mer avaient été contactées pour donner
leur avis sur les plantes inscrites à la Pharmacopée française qui étaient utilisées, et
éventuellement commercialisées dans les départements et les régions d’Outre-mer. Dix-neuf
plantes avaient alors été répertoriées. Depuis, deux autres plantes ont été inscrites sur la liste A
des plantes médicinales de la pharmacopée française (Senna alata et Lippia alba). Ces dernières
sont également publiées sous forme de monographie à la suite de travaux financés par le Conseil
scientifique de l’Afssaps.

Les pharmacopées traditionnelles actuellement identifiées sont les suivantes :

- la Pharmacopée caribéenne résultant des travaux de scientifiques selon la méthodologie

TRAMIL. Elle compte 99 plantes dont certaines sont réputées toxiques. Certaines plantes sont
caribéennes mais beaucoup sont originaires d’Amérique centrale (notamment Guatemala,
Honduras, Barbade). De nombreuses plantes de cette pharmacopée ne sont pas
nécessairement utilisées en Guadeloupe ou en Martinique.

- la Pharmacopée traditionnelle de Guyane préparée par l’IRD et de nombreux scientifiques qui

compte plus de 500 plantes.

- différentes Pharmacopées de Nouvelle-Calédonie et de nombreux ouvrages utiles pour

constituer un fichier de base permettant de référencer les plantes utilisées dans cette région.
 6

Les membres de la Commission émettent les commentaires suivants :

- Les plantes de la Pharmacopée des Outre-mer sont nombreuses et ne sont pas toutes
référencées dans la Pharmacopée caribéenne. Il faut parler plutôt des Pharmacopées des
Outre-mer.
- Une des particularités des plantes d’outre-mer relève du fait qu’elles sont souvent employées
fraiches et non sèches.
- Ces plantes médicinales sont le plus souvent vendues en dehors du circuit pharmaceutique.
- Les monographies de la Pharmacopée caribéenne ne sont pas des monographies de qualité
pharmaceutique telles que définies dans les textes opposables de la Pharmacopée européenne
ou française.
- Les plantes médicinales d’outre-mer sont aussi des plantes de traditions orales et ne sont pas
systématiquement décrites dans la littérature.
- La drogue végétale n’est pas une entité en soi puisque, d’une part, seule une partie de la plante
est utilisée le plus souvent et d’autre part, des études sont faites sur certains composés actifs
ou toxiques de la plante.
- Il est aussi souligné que le travail mis en œuvre sur les plantes d’outre-mer ne doit pas limiter le
travail en cours sur les plantes de métropole et les plantes européennes.
- Le renouvellement des experts des groupes de travail rattachés à la CNP devrait permettre de
rassembler des experts supplémentaires pour consolider le travail à venir.

La Commission émet un avis favorable à l’unanimité des membres présents aux orientations
proposées pour le programme du groupe de travail.

2.1.2. FORMULAIRE NATIONAL : politique d’inscription de formules à base de plantes

médicinales et programme de travail.

Définition de la politique d’inscription de formules à base de plantes

Depuis 2007, la procédure d’inscription d’une nouvelle formule dans le Formulaire National prévoit
que le demandeur soumette un dossier (dont le format est disponible sur le site internet de
l’Afssaps) qui est examiné par un rapporteur. Le groupe de travail statut ensuite sur l’inscription ou
non de la formule.
Pour les formules à base de plantes, le groupe de travail « Drogues et extraits d’origine végétale »
de la pharmacopée française est sollicité pour avis. Le cas échéant il peut être demandé à la
Direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques de l’Afssaps de donner une
position relative à l’intérêt thérapeutique ou aux risques d’utilisation (commission d’AMM,
commission de pharmacovigilance par exemple).

En 2008 les demandes d’inscription de nouvelles formules à base de plantes émanent d’une
pharmacie d’officine et de 2 experts du GT « Pharmacopée-Formulaire National ».
Les formules proposées sont les suivantes : gélule de racine de ginseng blanc (0,50 g), gélule
de feuille d’artichaut (0,35 g), gélule de racine de rhubarbe (0,45 g), potion antigrippale
contenant des extraits fluides de cônes de Cupressus sempervirens et de racines
d’Echinacea purpurea.

Pour ces quatre formules, le groupe de travail « Formulaire national » a rendu un avis défavorable
qui a été conforté par l’avis du groupe « Drogues et extraits d’origine végétale » aux motifs, pour
chacune de ces formules, de l’existence de spécialités pharmaceutiques similaires disponibles,
d’interactions médicamenteuse possibles, d’effets indésirables importants et d’une durée de
traitement à encadrer.
 7

Le bilan des formules à base de plantes étudiées au cours des années 2002 à 2009 montre que le
groupe de travail a proposé la suppression de 8 formules contenant des plantes ou des extraits de
plantes, en raison de leur caractère obsolète et que les 10 formules soumises pour avis au groupe
de travail Pharmaceutique de la Direction de l’Evaluation de l’Afssaps ont fait l’objet d’un avis
négatif.

En conséquence le groupe de travail « Formulaire national » propose à la Commission les critères

suivants pour l’intégration d’une nouvelle formule à base de plantes dans le formulaire national :
- la formule doit répondre à un besoin d’intérêt général et non pas satisfaire uniquement la
demande d’une seule officine ;
- aucun des constituants de la formule ne doit avoir fait l’objet d’une mesure de police sanitaire ;
- il ne doit pas exister sur le marché français une spécialité pharmaceutique de composition
équivalente.

De plus les éléments suivants doivent être pris en considération :

- l’inscription sur la Liste B (bénéfice/risque défavorable) des plantes médicinales de la
Pharmacopée française d’un des composants de la formule est un élément défavorable pour
l’inscription.
- les avis rendus par le groupe HMPC (Herbal Medicinal Products Committee) de l’EMEA sont pris
en compte lorsqu’ils existent, notamment pour les formes d’emploi, les conditions d’utilisation et
les indications reconnues.

Il est envisagé que ces règles d’inscription figurent dans le préambule du Formulaire national.

La Commission adopte à l’unanimité des membres présents les règles d’inscription proposées
pour toute nouvelle demande de formule à base de plante, et émet un avis défavorable à
l’unanimité des membres présents à l’inscription des 4 formules proposées ci-dessus.

Point d’information sur l’état d’avancement du programme de travail

Préparations officinales (PO) :
Les formules à l’étude sont les suivantes :
• Mélange de Bonain
• Potion gommeuse
• Solution buvable de glycérol à 0,634 g/ml
• Alcool coloré au bleu patenté V

Des demandes d’inscription ont été reçues pour :

• Poudre digestive (carbonate de calcium, bicarbonate de sodium, hydrogénocarbonate de
magnésium)
• Potion sédative (extrait fluide passiflore, extrait fluide valériane)
• Crème pour l’érythème fessier du nourrisson
• Pommade pour les lésions sèches hyperkératosiques (1% dithranol, 1 % acide salicylique,
1% acide ascorbique).
 8

Préparations hospitalières (PH)

Les formules à l’étude sont les suivantes :
• Gélules d’amiodarone (10 mg à 200 mg)
• Gélules de bétaxolol (0,5 à 8,75 mg)
• Gélules décontaminantes (colistine 100 à 200 mg + gentamicine 80 à 100 mg)
• Gélules d’hydrochlorothiazide (0,5 à 25 mg)
• Gélules d’hydrocortisone (base) (0,5 à 9 mg)
• Gélules de mercaptopurine (5 à 50 mg)
• Gélules de nadolol (1 à 50 mg)
• Gélules de nicardipine (0,5 à 15 mg)
• Gélules de spironolactone (0,5 à 15 mg)
• Solution buvable de midazolam à 2 mg/ml
• Solution stérile de céfuroxime à 10 mg/ml pour injection intracamérulaire

Il est rappelé que la définition des PO a été revue par le législateur à la suite de graves accidents
survenus lors de la réalisation dans une officine de préparations à base d’extraits thyroïdiens.
Cette définition résulte de propositions contenues dans le rapport publié par l’IGAS en 2006 sur
les préparations pharmaceutiques à l’hôpital et à l’officine. Il y est préconisé de limiter le champ de
la préparation officinale à celles uniquement décrites dans la Pharmacopée ou le Formulaire
national dans un souci de sécurité sanitaire et d’harmonisation des préparations réalisées en
France.

Le Président de la CNP précise que le groupe de travail s’est fixé comme ligne de conduite de
n’accepter que des formules pour lesquelles il n’existe pas de spécialités pharmaceutiques
équivalentes sur le marché français, les spécialités ayant été autorisées sur la base d’un dossier
justifiant notamment de leur intérêt thérapeutique et des conditions de leur utilisation, des
procédés de fabrication et de contrôle ainsi que des études de stabilité du produit fini. Il rappelle
également que le programme de travail étant chargé, il est nécessaire de prioriser les activités du
groupe notamment dans le domaine de la pédiatrie. Par ailleurs le bilan du programme de travail
montre une proportion équivalente de formules de PH et de PO étudiées.

La représentante du LEEM informe la Commission qu’une réflexion sur les Produits Officinaux
Divisés (POD) est en cours et pose la question du devenir de ces produits.
Il est rappelé la réglementation du code de la santé publique, et notamment les articles R5125-60
et R5125-61, précisant la liste des POD autorisés, correspondant à l’index des formules du
formulaire national, ainsi que la nécessaire conformité aux exigences de la pharmacopée pour ces
produits.

La Commission émet un avis favorable à l’unanimité des membres présents sur le programme de
travail et les orientations proposées par le groupe concernant l’équilibre du programme entre
préparations officinales et préparations hospitalières.
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2.1.3. HOMÉOPATHIE : proposition d’ajout au programme de travail :

Le décret du 29 novembre 2006 N° 2006-1498 fixant les règles selon lesquelles certaines
catégories de préparations magistrales peuvent être exclues du remboursement a prévu que les
préparations magistrales sont prises en charge par l’Assurance maladie, sauf lorsque ces
préparations contiennent des matières premières ne répondant pas aux spécifications de la
Pharmacopée.

Avant la publication de ce décret, les préparations magistrales prescrites étaient susceptibles

d’être prises en charge par l’Assurance maladie dès lors que les souches faisaient partie de la liste
des souches enregistrées.

Les spécialités pharmaceutiques restent régies par les dispositions de l’arrêté du 12 septembre
1984 listant les produits homéopathiques remboursables, soit 1163 souches.

Dans le cas des préparations homéopathiques, seules les souches pour préparations
homéopathiques dont une monographie est inscrite à la Pharmacopée peuvent dorénavant faire
l’objet d’une prise en charge.

Actuellement, la Pharmacopée française comporte 302 souches et la Pharmacopée européenne

15 souches, soient 317 souches remboursables sous forme de préparations magistrales.

Le Syndicat National des Médecins Homéopathes Français (SNMHF) a proposé l’inscription de 10

nouvelles monographies de souches dans la Pharmacopée, soit deux liste de 5 souches
prioritaires choisies en fonction de leur volume d’utilisation et de l’intérêt thérapeutique de ces
préparations.

1ère liste 2ème liste

- Actaea spicata - Lachesis
- Ferrum phosphoricum - Phosphorus
- Kalium bichromatum - Momordica balsamica
- Mercurius solubilis - Natrum muriaticum
- Petroleum - Acidum succinicum

Compte tenu du programme de travail en cours, 2 nouvelles souches sont proposées pour
adoption à la Commission.

La procédure d’ajout de nouvelles souches au programme de travail prévoit que, dans le cas de
souches non enregistrées ni notifiées auprès des autorités d’enregistrement, cette inscription soit
envisagée en concertation avec la Direction de l’évaluation des médicaments et des produits
biologiques dans le respect de la procédure adoptée précédemment par la Commission.

1ère souche : Actae spicata ou Actée en épi dont la partie utilisée est la partie souterraine
fraîche.
La souche est sur la liste des 1163 produits homéopathiques remboursés.
L’usage homéopathique a été démontré dans le cadre des demandes d’enregistrement déposées
à la Direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques et l’examen préclinique
de ces dossiers a permis de statuer dans le cadre d’un enregistrement a une innocuité à partir de
la 7DH (= 0,15 μg /jour conformément au guideline du HMPWG (Homeopathic Medicinal Product
Working Group), en l’absence de données permettant de calculer une PDE (Permitted Daily
Dose).

Le groupe « Homéopathie » de la Pharmacopée française a proposé un avis favorable à l’ajout de

cette souche au programme de travail le 21 Avril 2009.
 10

2ème souche : Ferrum phosphoricum ou Phosphate ferrique hydraté.

La souche est sur la liste des 1163 produits homéopathiques remboursés.
L’usage homéopathique a été démontré dans le cadre des demandes d’enregistrement déposées
à la Direction de l’évaluation des médicaments et des produits biologiques et l’examen préclinique
de ces dossiers a permis de statuer dans le cadre d’un enregistrement sur l’innocuité à partir de la
2CH.

Le groupe « Homéopathie » de la Pharmacopée française a proposé un avis favorable à l’ajout de

cette souche au programme de travail le 6 Janvier 2009.

La Commission émet un avis favorable à l’unanimité des membres présents, à l’ajout des deux
monographies de souche pour préparation homéopathique Actéa spicata et Ferrum
phosphoricum au programme de travail.

2.1.4. PHARMACIE CHIMIQUE A, B et C : Point d’information concernant l’avancement des

travaux sur les projets de révision des monographies de substances chimiques.

La mise en application de la monographie générale «Substances pour usage pharmaceutique

(2034)» et du chapitre 5.10. Contrôle des impuretés dans les substances pour usage
pharmaceutique dans la 5ème édition de la Pharmacopée européenne rend indispensable la
révision de certaines monographies de la Pharmacopée française. En effet il est nécessaire de
répondre à ces nouvelles exigences, notamment en termes de seuil de détection, d’identification
et de qualification des impuretés.

Dans ce contexte, la Commission avait adopté la suppression de 30 monographies de substances

chimiques lors de sa séance de mai 2006, du fait de l’absence d’usage identifié de ces
substances.

Sont actuellement publiées dans la Pharmacopée française 60 monographies de substances

chimiques dont 12 pour usage vétérinaires et 8 pour prémélanges médicamenteux.

Sur les 40 monographies de substances utilisées en médecine humaine, 4 d’entre elles

concernent des principes actifs contenus dans des spécialités commercialisées, dont des
génériques (d’où une multiplicité des sources). Pour ces substances, il est envisagé de demander
à la commission de la pharmacopée européenne d’inscrire au programme de travail l’élaboration
d’une monographie européenne à partir des données recueillies auprès des titulaires et
producteurs enregistrés en France.
Il pourrait être proposé de supprimer 13 autres monographies de substances qui ne sont plus
utilisées dans des spécialités de médecine humaine. Un avis de suppression sera publié au
Journal Officiel après avoir consulté l’ANMV et la Cellule des Préparations Hospitalières de
l’Afssaps.

Mis à part la monographie THIOCOLCHICOSIDE en cours de révision, des enquêtes

complémentaires de l’Afssaps auprès de producteurs et utilisateurs permettront de statuer sur le
cas des autres monographies.
 11

Concernant les substances pour usage vétérinaire et pour prémélanges médicamenteux, il est
prévu de contacter l’ANMV pour connaitre leur utilisation effective, les sources enregistrées, puis
de contacter les titulaires et producteurs afin de recueillir les informations techniques nécessaires
en vue de réviser ces monographies ou de demander l’élaboration d’une monographie
européenne.

2.1.5. PHARMACIE GALENIQUE

Compte tenu de l’adoption du terme « sphéroïde » dans le glossaire de la Pharmacopée

européenne en mars 2009, de l’évolution des procédés de fabrications des différents sphéroïdes
et de leurs tailles variables, le groupe de travail « pharmacie galénique et pharmacotechnie »
propose une révision de fond de la monographie française « Sphéroïdes médicamenteux».

La Commission émet un avis favorable à l’unanimité des membres présents pour la révision de la
monographie « Sphéroïdes médicamenteux ».

______________________

2 .2 . TEXTES : ADDITIONS

2.2.1.. PRÉAMBULE AUX ESSAIS IV.1.A ET IV.1.B

IV.1.A. ESSAI DE DETERMINATION DE L’ACTIVITÉ BACTERICIDE.

IV.1.B. ESSAI DE DETERMINATION DE L’ACTIVITÉ LEVURICIDE.

Les chapitres généraux de la pharmacopée française ou européenne décrivent des méthodes

générales analytiques. Les chapitres ci-dessus ont été élaborés dans le but de remplacer la
monographie française PREPARATIONS ANTISEPTIQUES qui n’était plus adaptée à la politique
actuelle d’évaluation des médicaments antiseptiques, notamment dans le cadre européen.

Ils renvoient aux normes du Comité Européen de Normalisation NF EN 1040 et NF EN 1275

couvrant respectivement l’activité bactéricide et lévuricide de base in vitro des antiseptiques et des
désinfectants chimiques et s’appliquent aux médicaments antiseptiques d’administration locale.

Un membre souligne que les normes du CEN sont payantes et s’inquiète de leur disponibilité à
titre gratuit dans le cadre d’une norme de référence de la pharmacopée.

Un membre met un avis défavorable à l’adoption de ces normes au motif que ces normes ne sont
pas à ce jour, disponibles gratuitement.

La Commission émet un avis favorable à l’adoption des ces chapitres généraux à l’unanimité des
membres présents moins une voix contre.
 12

2.3. TEXTES : MODIFICATIONS

2.3.1. DROGUES ET EXTRAITS D’ORIGINE VEGETALE

Avis d’Instruction du 24 janvier 2009 (parution au Journal Officiel)

– GUARANA (GRAINE DE)

– MATÉ

– THÉ VERT

Ces trois monographies décrivent des plantes à caféine publiées depuis de nombreuses années
dans la Pharmacopée française. La révision proposée porte sur la méthode de dosage, afin d’y
introduire une conformité du système avec ajout d’un deuxième témoin, permettant ainsi de définir
une résolution entre les pics de l’épicatéchol et de la caféine, en plus des corrections
rédactionnelles.

Ces monographies révisées seront notifiées à la Commission de la Pharmacopée européenne afin

d’être intégrées dans le programme de travail européen. En effet, ces plantes sont de plus en plus
utilisées, en particulier dans les régimes amaigrissants.

Des remarques sont faites sur le fait que le titre des monographies du thé vert et du maté ne
mentionne pas la partie de plante utilisée alors que le titre en latin y fait référence.

Un membre rappelle que les noms « Thé vert » ou « Maté » sous-entendent que la feuille est
utilisée. Sinon le nom serait « Théier (feuille de) » et « Ilex paraguariensis (feuille de) ». Il s’agit ici
du nom traditionnel de la plante. De plus dans le cas de ces deux plantes, seule la feuille est
utilisée, aucune autre partie n’est utilisée traditionnellement. Les règles de rédaction dans ce cas,
prévoient que la partie utilisée ne soit pas forcément mentionnée dans le titre de la monographie.
Dans le cas du Guarana, la pâte ou la graine sont utilisées, il est donc mentionné « graine de »
dans le titre.

Après débat, les membres de la Commission s’accordent pour ne pas modifier le titre des deux
monographies précitées.

La Commission émet un avis favorable à l’unanimité des membres présents à l’adoption des trois
monographies : Guarana (graine de), Maté et Thé vert.
 13

2.3.2. HOMÉOPATHIE

– VESSE DE LOUP POUR PRÉPARATIONS HOMÉOPATHIQUES

Un membre présente les modifications proposées à cette monographie.

Le dosage de l’azote qui avait été initialement proposé pendant l’enquête publique n’a finalement
pas été jugé satisfaisant dans le cadre d’une monographie.

La Commission émet un avis favorable à l’unanimité des membres présents à l’adoption de la

monographie.

– GUI DU POMMIER POUR PRÉPARATIONS HOMÉOPATHIQUES

Un membre présente les modifications proposées à la monographie.

A une question d’un membre concernant la distinction possible avec le gui d’autres arbres comme
le peuplier, il est répondu que la distinction est effectivement très difficile à faire et repose surtout
sur la traçabilité de l’échantillon depuis le moment de la récolte.
Pour le moment seule une monographie sur le gui du pommier est décrite à la Pharmacopée
française.
Dans le dosage, l’acétonitrile R sera remplacé par l’acétonitrile R1 plus approprié à l’essai.

Le profil de l’acide syringique sera intégré au profil de la teinture mère.

La Commission émet un avis favorable à l’unanimité des membres présents à l’adoption de la

monographie ainsi modifiée.

– SUMAC VENENEUX POUR PRÉPARATIONS HOMÉOPATHIQUES

Un membre présente des modifications techniques relatives à l’essai des urushiols et au dosage
de la monographie.

La Commission émet un avis favorable à l’unanimité des membres présents à l’adoption de la

monographie ainsi modifiée.
 14

2.3.3. PRÉPARATIONS ALLERGENIQUES

– VENINS D’HYMENOPTERES POUR PRODUITS ALLERGENES

Un membre présente les modifications proposées à la monographie.

En réponse à une question sur l’utilisation de méthodes plus actuelles comme la détection
spectrale, il est précisé que les techniques décrites correspondent aux techniques utilisées par les
industriels.

Un membre confirme que le recueil de venin d’abeille se fait par électrostimulation sur support.

La Commission émet un avis favorable à l’unanimité des membres présents à l’adoption de la

monographie ainsi modifiée.

_ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ _ __ _ _ _ _ _ _ _ _

2 .4 . TEXTES CORRECTIONS MINEURES

Sans objet.

2 .5 . TEXTES : SUPPRESSIONS

2.5.1. PRÉPARATIONS ANTISEPTIQUES

Les chapitres généraux, IV.1.A. ESSAI DE DETERMINATION DE L’ACTIVITÉ BACTERICIDE et

IV.1.B. ESSAI DE DETERMINATION DE L’ACTIVITÉ LEVURICIDE ont été adoptés en vue de
remplacer cette monographie française.

La Commission émet un avis favorable à l’unanimité des membres présents à la suppression de la

monographie.
 15

POINT 3 : SUJETS SCIENTIFIQUES D’ACTUALITÉS

TENEUR EN ALUMINIUM DANS LES PREPARATIONS INJECTABLES

Ce point avait été discuté par la Commission lors de sa séance du 6 novembre 2007

En effet, Il était apparu qu’une contamination des solutions pour usage parentéral par l'aluminium
pouvait survenir au cours du processus de fabrication et de conservation de ces produits.

Données toxicologiques
Il est reconnu que la présence d’aluminium dans ce type de médicaments, administrés de manière
chronique sous de grands volumes, peut par accumulation conduire à des effets secondaires
graves de type atteintes neurologiques (encéphalopathies) et troubles du métabolisme osseux
(ostéomalacie). C'est notamment le cas des solutions pour dialyse ou pour nutrition parentérale.
Le risque est plus particulièrement aigu chez les patients présentant une fonction rénale altérée et
chez les nouveau-nés prématurés.

En 1990, l'American Society for Clinical Nutrition et le Groupe de travail de l'American Society for
Parenteral and Enteral Nutrition ont proposé trois niveaux de risque toxicologique relatifs à
l'exposition à l'aluminium :

- sans danger : 1-2 μg/kg/j

- à risque : 15-30 μg/kg/j
- toxique : 60 μg/kg/j.

Données publiées dans les Pharmacopées

Depuis 2006, la Pharmacopée américaine fixe une limite de 25 μg/L en aluminium pour les
solutions pour nutrition parentérale de volume supérieur à 100 ml (= grands volumes). Cette limite
est basée sur une exposition en aluminium à un niveau « sans danger » selon les risques
toxicologiques définis ci-dessus. Pour les solutions de volumes inférieurs à 100 ml, la
concentration en aluminium, à péremption doit être indiquée sur l’étiquette.

La Pharmacopée européenne fixe les limites suivantes en aluminium pour les produits administrés
en grands volumes et destinés à la dialyse :
- Eau pour hémodialyse : 10 μg/L
- Eau Pour Préparations Injectables : 10 μg/l, si destinée à dialyse
- Solution pour dialyse péritonéale : 15 μg/L
- Solutions pour hémofiltration : 10 μg/L
- Solutions concentrées pour hémodialyse (destinées à être diluées) : 100 μg/L.

Ces limites reprennent celles de la Résolution du Conseil de l’UE du 16 Juin 1986 relative à la
protection des patients en dialyse par une réduction maximale de l’exposition à l’aluminium. Elles
permettent d'écarter les risques pour les patients dialysés.

Il n’existe pas de monographie spécifique sur les solutions pour nutrition parentérale ou
d’exigences spécifiques.

Au niveau de l'EMEA, cette limite avait été discutée en 2003-2004 par le groupe de travail
préclinique (Safety Working Party) et par le Quality Working Party. Il n’existe pas de limite
européenne proposée.
 16

Analyses effectuées par la Direction des Laboratoires et des Contrôles de l’Afssaps

Les mesures de concentration en aluminium effectuées par spectrométrie d’absorption atomique
dans différentes spécialités pharmaceutiques (sels de calcium, solutions pour nutrition
parentérale….) ont montré des concentrations élevées en aluminium dans le cas de
conditionnement de faible volume, notamment pour le gluconate de calcium (solution à 10 pour
cent) conditionné dans des ampoules de verre de 10 ml : il renferme des teneurs comprises entre
1780 et 7400 μg/L. En revanche, pour les solutions conditionnées en grands volumes, les limites
sont inférieures à 10 μg/L dans le cas de conditionnement en matière plastique. Elles ne
dépassent pas 37 μg/L si le conditionnement est en verre.

Groupe de travail Pharmaceutique rattaché à la Commission d’AMM

Au niveau de l’enregistrement des médicaments, depuis octobre 2007, les demandes nationales
d’enregistrement pour des solutions injectables en grand volume doivent apporter la preuve que
ces solutions ne contiennent pas plus de 25 μg/L d’aluminium à libération et à péremption. Deux
cas sont présentés :

- un substitut volémique conditionné en poche de polypropylène de 500 mL : la limite maximale en

aluminium administré est de 5 μg/kg/j
- une solution pour hémofiltration conditionnée dans une poche en matériau plastique : la limite
figurant dans le dossier d’enregistrement en cours d’évaluation est celle fixée dans la
monographie de la Pharmacopée européenne.

Le Président de la CNP fait état d’une analyse menée dans un service de pédiatrie du CHU de
Montpellier dans lequel des nouveaux nés ont reçu du gluconate de calcium dans le cadre d’une
nutrition parentérale.

Il apparaît que
- le nombre de jours moyen où la dose de 5 μg/kg/j en aluminium est dépassée est voisin
de 16.
- la quantité quotidienne moyenne administrée en aluminium est comprise entre 10 et
42 μg/kg/j pour des nouveaux nés de poids de naissance inférieur à 1500 g, et entre 8,5 et
40 μg/kg/j pour des nouveaux nés de poids de naissance supérieur à 1500 g. Cette quantité est
également variable en fonction de la source de la matière première.

Au vu de ces éléments, la Commission demande à l’unanimité des membres présents qu’une

information soit faite à la Commission européenne de Pharmacopée pour attirer son attention sur
des teneurs élevées en aluminium dans des solutions à usage parentéral, l’origine pouvant être :
- le relargage du verre en tant que matériau de conditionnement et la possibilité d’utiliser des
qualités verre adapté pauvre en aluminium.
- la matière première (gluconate de calcium, pour lequel il existe une monographie à la
Pharmacopée européenne).

La Commission émet un avis favorable à l’unanimité des membres présents pour une demande de
révision à la Commission de la Pharmacopée européenne de la monographie « Gluconate de
calcium ».
 17

POINT 4 : GROUPES NATIONAUX APPORTANT LEUR AVIS À LA PHARMACOPÉE

EUROPÉENNE

Les points d’informations suivants sont présentés à la commission :

QUALITÉ MICROBIOLOGIQUE DES PLANTES MÉDICINALES

Un rapporteur présente le sujet.

L’objectif était d’élaborer des monographies spécifiques pour les médicaments à base de plantes
administrés par voie orale, ces exigences n’étant pas couvertes par les monographies
harmonisées au plan international.

Au niveau éditorial : création de la monographie 2.6.31 à partir des monographies 2.6.12 et 2.6.13
« Contrôles microbiologiques des médicaments non stériles » et de l’annexe de la monographie
5.1.4 harmonisée, portant sur les médicaments à base de plantes.

Au niveau des critères de qualité : création de la monographie 5.1.8 complétant la monographie

5.1.4 harmonisée par des dispositions spécifiques pour les médicaments à base de plantes.

CONTRÔLE MICROBIOLOGIQUE DES MÉDICAMENTS À BASE DE DROGUES VÉGÉTALES

(2.6.31)

Essais de dénombrements microbiens

Germes aérobies viables totaux
- Le dénombrement des germes aérobies totaux (DGAT) est effectué selon le chapitre 2.6.12.
- Le dénombrement des levures/moisissures totales (DMLT) : compte-tenu de la forte charge
naturelle des plantes, l’utilisation du milieu Sabouraud agar avec antibiotiques permet d’inhiber
les bactéries.

Microorganismes spécifiés
Escherichia coli
La méthode du nombre le plus probable est retenue (identique à l’annexe 5.1.4 sur les plantes).
L’essai qualitatif de présence/absence est identique au 2.6.13.

Bactéries gram-négatives résistantes aux sels biliaires

La méthode du nombre le plus probable est retenue mais les dilutions prescrites sont modifiées
pour couvrir un nombre probable de bactéries supérieure à 104/g ou ml de produit.
Le temps de pré-incubation est modifié de « 2 h à 3 h » au lieu de « 2 h à 5 h ».

Salmonelles
La taille de l’échantillon est adaptée aux plantes (prise d’essai 25 ml ou 25 g).
 18

QUALITÉ MICROBIOLOGIQUE DES MÉDICAMENTS À BASE DE DROGUES VÉGÉTALES

(5.1.8)

Il a été décidé de modifier les titres des trois catégories afin d’expliciter leur champ d’application :

Catégorie A : médicaments contenant des drogues végétales, avec ou sans excipients, destinés à
la préparation d’infusions ou décoctions avec de l’eau bouillante (exemple : les tisanes, avec ou
sans aromatisants - ancienne catégorie 4 .A).

Catégorie B : médicaments contenant, par exemple, des extraits et/ou des drogues végétales,
avec ou sans excipients, dont le procédé de production (par exemple l’extraction) ou de
prétraitement (par exemple à la vapeur), dans le cas des drogues végétales, permet de réduire le
nombre de microorganismes présents jusqu’à un niveau inférieur aux critères spécifiés pour la
catégorie (ancienne catégorie 3.B).

Catégorie C : médicaments contenant, par exemple, des extraits et/ou des drogues végétales,
avec ou sans excipients, dont le procédé de production (par exemple l’extraction à l’alcool de
faible concentration ou à l’eau non bouillante, concentration à basse température) ou de pré-
traitement dans le cas des drogues végétales, ne permet pas de réduire suffisamment le nombre
de microorganismes présents pour satisfaire aux critères spécifiés pour la catégorie B. (ancienne
catégorie 4.B)

Catégorie A

DGAT Critère d’acceptation 107 UFC/g

Nombre maximum admissible : 50 000 000 UFC/g

DMLT Critère d’acceptation 105 UFC/g

Nombre maximum admissible : 500 000 UFC/g

Escherichia coli Critère d’acceptation 103 UFC/g

Salmonelles Absence (25g)

Catégorie B

DGAT Critère d’acceptation : 104 UFC/g

Nombre maximum admissible : 50 000 UFC/g

DMLT Critère d’acceptation : 102 UFC/g

Nombre maximum admissible : 500 UFC/g

Bactéries Gram (-)

résistantes aux sels biliaires. Critère d’acceptation : 102 UFC/g

Escherichia coli Absence (1 g ou 1 ml)

Salmonelles Absence (25 g ou 25 ml)

 19

Catégorie C

DGAT Critère d’acceptation : 105 UFC/g

Nombre maximum admissible : 500 000 UFC/g

DMLT Critère d’acceptation 104 UFC/g

Nombre maximum admissible : 50 000 UFC/g

Bact Gram (-)

résistantes aux sels biliaires. Critère d’acceptation : 104 UFC/g

E. coli Absence (1 g ou 1 ml)

Salmonelles Absence (25 g ou 25 ml)

Il est souligné que dans un dossier de médicament à base de plantes, il est toujours possible de
déroger à ces normes sur la base d’une évaluation du risque et de l’usage auquel est destiné le
médicament considéré. Le chapitre 5.1.8 est toujours publié sous forme de recommandations.

PHARMACIE CHIMIQUE A – B - C

La demande de la Délégation française visant à mentionner systématiquement le degré

d’hydratation de la substance dans le titre de la monographie est présentée, ainsi que
l’avancement des réflexions au niveau de la DEQM.

PHARMACIE GALENIQUE ET PHARMACOTECHNIE

L’avancement des travaux concernant l’harmonisation du chapitre 2.9.40 est présenté. Il met en
évidence les difficultés d’harmonisation et de compréhension du texte par les utilisateurs et les
autorités notamment la définition de la valeur de T, et prend en compte les commentaires
présentés par les industriels européens.

La Délégation française a proposé de limiter le nombre de révisions intermédiaires de la

monographie afin de prendre en compte une révision harmonisée, directement au niveau des
groupes de travail de l’International Conference on Harmonisation (ICH). Cette demande de
révision plus globale avait été adoptée en mars 2009 par la Commission de la Pharmacopée
européenne à l’issu de l’enquête publiée dans Pharmeuropa auprès des industriels.

PRODUITS DÉRIVES DU PLASMA – PRODUITS BIOLOGIQUES

La nouvelle procédure d’élaboration P4-Biologie des monographies européennes a été adoptée

par la Commission de la Pharmacopée européenne en novembre 2008.

Cette procédure est en phase pilote pour deux années.

 20

SÉRUMS ET VACCINS À USAGE VÉTÉRINAIRE

Des difficultés pour satisfaire aux 11 critères de validation de l’essai d’activité chez la souris
prévus dans la monographie « Vaccin rabique inactivé pour usage vétérinaire » ont été rapportés
par quatre OMCLs en mai 2007 lors de leur Meeting annuel

La monographie a été révisée à la demande des autorités françaises

TECHNOLOGIE DE CONTRÔLE DES PROCÉDÉS

Un rapporteur présente le sujet.

Un nouveau groupe de travail PAT « Technologie de contrôle des procédés » a été mis en place
par la commission de la pharmacopée européenne en juin 2008.

Ce groupe a pour objectif d’identifier les besoins dans le domaine des technologies de contrôle
des procédés, d’élaborer de nouvelles monographies générales et de mettre à jour certains
chapitres généraux dans ce contexte.

Dans un premier temps, deux sous-groupes de travail ont été constitués :

- un sous groupe de travail « proche infrarouge » chargé de compléter le chapitre général
« 2.2.24 Spectrophotométrie d’absorption dans l’infrarouge »
- un sous-groupe de travail « uniformité de teneur » qui étudie notamment l’impact de
l’approche statistique de l’essai 2.9.40 Uniformité des préparations unidoses dans un
système de PAT.

______________________

POINT 5 : SUPPRESSION DE TEXTES NATIONAUX

(Au motif de leur intégration dans la Pharmacopée européenne).

– ADDENDUM 6.4.de la Pharmacopée française

Aucune suppression.

– ADDENDUM 6.5.

HUILE ESSENTIELLE D’ASPIC.

La Commission émet un avis favorable à l’unanimité des membres présents à cette suppression.
 21

POINT 6 : PUBLICATION DE LA PHARMACOPEE FRANÇAISE

– BILAN DE L’EDITION 2008 et INFORMATION SUR LA MISE À JOUR 2009

La Pharmacopée française est mise à disposition depuis 2005 sous la forme d’un ouvrage papier
et d’un CD Rom. Les mises à jour annuelles, depuis 2007, comprennent également un CD Rom.

La Mise à Jour 2009 sera disponible fin juillet 2009 ; la date de mise en application est fixée au 1er
septembre 2009. Cette mise à jour contient notamment :
- 29 monographies
- 14 textes anglais de monographies pour préparations homéopathiques
- le chapitre « Réactifs » révisé dans sa globalité.

Le président de la commission suggère que le Conseil national de l’Ordre des Pharmaciens

assure la diffusion de la pharmacopée française auprès de tous les pharmaciens par le biais de
leur cotisation annuelle.

POINT 7 : QUESTIONS DIVERSES

Néant

- CALENDRIER : prochaine séance : Mardi 10 Novembre 2009.

La séance est levée à 16 h 30.

Le Président de la Commission La Secrétaire de la Commission

Patrick RAMBOURG An LÊ
 22

PHARMACOPÉE FRANCAISE – 10ème EDITION –

__________________________________

RELEVÉ D’AVIS

MONOGRAPHIES DE LA 10ÈME ÉDITION DONT LA MODIFICATION EST ADOPTÉE

– GUARANA (GRAINE DE)
– GUI DU POMMIER POUR PRÉPARATIONS HOMÉOPATHIQUES
– MATÉ
– SUMAC VENENEUX POUR PRÉPARATIONS HOMÉOPATHIQUES
– THÉ VERT
– VENINS D’HYMENOPTERES POUR PRODUITS ALLERGENES
– VESSE DE LOUP GÉANTE POUR PRÉPARATIONS HOMÉOPATHIQUES

MONOGRAPHIES DE LA 10ÈME ÉDITION A SUPPRIMER

– HUILE ESSENTIELLE D’ASPIC

– PREPARATIONS ANTISEPTIQUES
 23

LISTE DES ABRÉVIATIONS

AFNOR : Association française de Normalisation.

AGEPS : Agence générale des Equipements et Produits de Santé.
AP-HP : Assistance publique – Hôpitaux de Paris.
CCM : Chromatographie sur couche mince.
CLHP : Chromatographie liquide haute performance.
CPG : Chromatographie en phase gazeuse.
CSP : Code de la Santé Publique.
DAC : Deutsche Arzneimittel Codex.
DCI : Dénominations communes internationales.
DEQM : Direction européenne de la Qualité du Médicament et Soins de Santé.
DGAT : Dénombrement des germes aérobies totaux
DGCCRF : Direction Générale de la Concurrence, de la Consommation et de la Répression
des Fraudes.
DLC : Direction des Laboratoires et des Contrôles.
DMLT ; Dénombrement des moisissures/levures totales
EMEA : European Medecines Agency.
HMPWG : Homeopathic Medicinal Products Working Group
ICH : International Conference on Harmonisation
IRD : Institut de Recherche pour le Développement.
MHRA : Medecines Healthcare Products Regulatory Agency.
MTC : Médecine Traditionnelle Chinoise.
NTPP : Note technique Pro Pharmacopoeia.
OMCLs : Réseau des Laboratoires de Contrôles européens.
OMS : Organisation Mondiale de la Santé.
ONIPPAM : Office national interprofessionnel des plantes à parfum, aromatiques et médicinales.
PH : Préparations hospitalières.
PUI : Pharmacies à usage intérieur.
RCP : Résumé des caractéristiques du produit.
SCR : Substance chimique de référence.
SNMHF : Syndicat National des Médecins Homéopathes Français.