Bismillah Arrahman Arrahim

ZI MON CARNET D’IMMUNOLOGIE

2019 | ZI
 Bismillah Arrahman Arrahim
PROGRAMME

1. Organes lymphoides
2. Cellules de l’immunité innée
3. Cellules de l’immunité spécifique : LB, LT
4. Antigènes
5. Molécules d’adhésion
6. Immunité anti-infectieuse
7. Système du complément
8. Cytokines
9. CMH
10. Greffe d’organes
11. Immunoglobulines
12. Hypersensibilité : type 1, 2, 3, 4
13. Maladies auto-immunes
14. Déficits immunitaires primitifs
15. Syndrome d’immunodéficience acquise
16. Gammapathies monoclonales
17. Techniques de précipitation et d’agglutination
18. Thérapeutique : Immunothérapie et immunosuppression
 ORGANES LYMPHOIDES

I. Organes Lymphoïdes Primaires (OLP) :

 Moelle osseuse + Thymus
 Apparaissent tôt dans la vie embryonnaire
 Siège de l’éducation des lymphocytes : distinguer les antigènes du soi du non-soi : immunocompétence
 Situés en dehors des voies de pénétration des antigènes.

a. Moelle Osseuse :
­ la moelle rouge : active et hématopoïétique, et la moelle jaune graisseuse et inactive.
­ La moelle osseuse est le siège de la lymphopoïèse B
­ La bourse de Fabricius : équivalent de la moelle osseuse chez les oiseaux = lieu de génération et
différenciation des LB (son ablation : trbl de l’immunité humorale uniquement)

b. Thymus :
Termine son organogenèse vers la 20ème semaine, taille maximale à la puberté (adolescent)
Siège de différenciation-maturation des LT
 Cortex : LT immature + cellules nourricières
 Médulla : LT mature + cell epithéliale (corpuscule de Hassal) + cell dendritiques et macrophages (IL-1)
Les thymocytes subissent une double sélection :
 Positive : région cortico-médullaire : les thymocytes qui reconnaissent le couple peptide-CMH reçoivent
un signal de survie
 Négative : région médullaire : les thymocytes qui expriment un TCR ayant une forte affinité pour les
peptides du soi sont éliminés.

II. Organes lymphoïdes secondaires ou périphériques (OLS) :

 développement plus tardif, situés sur les voies de pénétration des antigènes
 Systémique : rate et ganglions lymphatiques
 Muqueux : tissus lymphoïdes associé aux muqueuses (MALT), glandes mammaires

a. Ganglions lymphatiques :
La circulation lymphatique s’effectue dans un seul sens : Tissu  Ganglions  Sang.
Structure :
 Périphérique sous capsulaire (corticale) : riche en LB organisé en couronnes pour former les follicules
primaires qui se transforment en follicules secondaires après stimulation antigénique
 Para-corticale : thymo-dépendante riche en LT (entre sous-capsulaire et médula)
 Médullaire : zone mixte comprenant : LB, LT, Plasmocytes et macrophages.

b. Rate
Ne possède pas des vaisseaux lymphatiques afférentes et draine donc les antigènes pénétrant par voie sanguine.
Structure :
 Pulpe rouge : zone de sénescence (vieillissement) des GR
 Zone marginale : sépare les deux pulpes, contient des APC, Macrophages et LB
 Pulpe blanche : organisé autour d’une artériole centrale avec une zone T dépendante et B dépendante.

c. Tissus lymphoïdes associés aux muqueuses (MALT) :

 Assure la protection des muqueuses (respiratoire, digestive, urogénitale, oculaire…etc.).
 Tissu lymphoïde diffus et structures +/- individualisées (plaques de payer, appendice, amygdales…).
 Assure une réponse humorale locale : IgA sécrétoires.
 Nasopharynx : NALT, Bronches : BALT, tube digestif : GALT

Régions T dépendante :
 Médulla du thymus
 Manchon lymphoide péri-artériel (pulpe blanche) la rate
 Zone para-corticale des Gg lymphatiques
 CELLULES DE L’IMMUNITE INNEE (NATURELLE, NATIVE)

1-MONOCYTE- MACROPHAGE :
03 compartiments:
 Médullaire: précurseurs
 Sang : monocytes
 Tissulaire: macrophages
Macrophages :dérivent des monocytes sanguins, présente 8 % des leucocytes sanguins ½ vie : 12 -100 heures.
 Poumons, séreuses : Macrophages
 Foie : Cellule de Kupffer Phagocytes :
 Os : Ostéoclaste PN, Monocytes-Macrophages, cell
 SNC : Cellule microgliale dendritiques
 Reins : Cellule mésangiale CPA : (CMH II)
a- Marqueurs de surface : : LB, Macrophages, cell dendritiques
 CMH I et II, CD14+
 Récepteurs : R-Cytokines, R- Fc des IgG (FCyRl, FCyRII) et IgE , Recp C3b,C4b (CR1)
 molécules d’adhésion : LFA-1, ICAM-1
b-Molécules produites :
 Enzymes protéolytiques : collagénase, elastase, protéase
 Composants de complément, facteurs de croissances et facteurs de coagulation
 Cytokines (IL-1, IL-6, TNF)
 facteurs chimiotactiques, métabolites de l’acide arachidonique, radicaux oxygénés
c-Fonction :
1) Phagocytose (lysosomes+++)
2) Présentation de l’antigène aux LT
3) Cytotoxicité cellulaire anticorps dépdt ADCC : Facilitation de la phagocytose via RFc des Ig

*Etapes de la phagocytose : pseudopodes  phogosome  phagolysosome  microorganisme détruit par les

enzymes débris cellulaire libérés par exocytose

*Présentation de l’antigène :
 Les peptides issus de la dégradation de l’Ag sont présentés aux LT par les molécules du CMH
 L’IFNy active les macrophages : Augmente l’expression des molécules HLA I et II, et potentialise la
production des cytokines par les macrophages

2- POLYNUCLEAIRES :
Noyau polylobé, cytoplasme fih des granulations ayant des affinités tinctoriales différentes (coloration MGG)
Trois catégories:
A. Le polynucléaire neutrophile : 60 à 70% des leucocytes sanguins.
- Cellule phagocytaire à courte durée de vie : 4-10 h
- Noyau segmenté, cytoplasme abondant et basophile
- Enzymes : Myéloperoxydase, collagénase, elastase, lysozyme + radicaux oxygéné
- Capacité de migrer en réponse à un signal chimiotactique : 1ère cell phagocytaire à se mobiliser
- Fixe et phagocyte les particules opsonisées par le complément et les anticorps.
- Récepteurs membranaire : R-Cytokine (IL-8) + le R- fragment fc des IgG(FcyII , RFcylll) + R-fraction du
complément (C3b et C5a), CMH I
- Rôles : Bactéricide bactéries extracellulaires+++, clearance des complexes immuns

B. Le polynucléaire éosinophile : 3% leucocytes

- Cellule cytotoxique localisée principalement dans les tissus (peau, muq), bref passage sanguin,
- Principal agent de la lutte contre certains parasites.
- Participe aux réactions anaphylactiques et est augmenté dans certaines vascularites.

C. Le polynucléaire basophile :
- Cellule mature à sa sortie de la moelle osseuse.
- Exprime des récepteurs pour les IgE (RFcԐI).
- Rôle important dans les mécanismes de défense contre certains parasites.
- Réactions d’anaphylaxie IgE dépendantes et IgE indépendantes.
 3. CELLULES DENDRITIQUES :
CPA professionnelle car elles sont les seules capables de stimuler LT naïfs, et capable d’activer LB naïfs et
mémoires
Ontogénie : précurseur commun (CD34+) dans MO selon 2 voies
 précurseur myéloïde : DC interstitielles = DC1
 précurseur lymphoïde: DC plasmocytaires et lymphoïdes = DC2

Distribution des cellules dendritiques : Granules de Birbeck 2: spécifiques des cellules de

 Sang : CD circulante langerhans et disparaissent lors de la mâturation
 Epithélium : cellule de Langerhans
 Circulation lymphatique (canaux afférents) : cellules voilées : zones T des OLII
 Organes lymphoïdes (cellules interdigitées) :
­ Thymus : jonction cortico-médullaire++, rôle dans la sélection négative LT
­ Rate : manchon péri-artériolaire de la pulpe blanche
­ Ganglions lymphatiques : paracortex + MALT = zone sous épithéliale et interfoléculaire
­ Follicules lymphoïdes : (CD folliculaire)  capturent les complexes immuns, les présentent aux LB
Molécules de surfaces :
 Récepteurs pour la capture antigénique : TLR + FcyR (CD32, CD64)
 Molécules de processing antigénique : cathepsine + DC-Lamp
 Molécules de présentation antigénique : CMH I et II, CD1
 Adhésion et costimulation : CD50 et 54 ICAM-1,3 CD58 LFA-3 CD80 e CD86 B7-1et 2
 Migration : CD 11(abc)+ CD49(d ,e cadhérines ) CCR 1,5,6,7 +CXCR4

Fonctions des cellules dendritiques : les CD existent sous 2 états différents :

1) CD immatures dans les tissus : pas de CMHII, rôle endocytose et apretement de l’antigène
2) CD mature dans les zones T de OLII : CMHII, présentation des complexes CMH-Peptides aux LT
Etapes :
1) Capture de l’antigène selon plz mécanismes : Macropinocytose, endocytose, phagocytose
2) Migration des cellules dendritiques vers les organes lymphoïdes secondaires
3) Apprêtement : dégradation de l’Ag protéique en peptides antigéniques, puis association de chacun de
ces peptides à une molécule du CMH.
4) Maturation des cellules dendritiques
5) Présentation de l’Ag aux LT : 2 voies : Ag endogène (HLA1 - LTCD8) / Ag exogène (HLA 2-LTCD4)

Conclusion : CD immature est dans les tissus périph, elle phagocyte (endocyte) mais ne présente pas, CD mature
est dans les OLII, elle présente mais ne phagocyte pas

 CD immature n’a pas de CMHII à la surface, après activation il sera exposé

 Les cellules de Langerhans quittent l’épiderme  circulation lymph = cellules voilées après migrent avec Ag
vers paracortex de ganglion lymphatique et se transforment en cellules interdigitée

CD immature CD matures
CMH II Intracellulaire++++ très peu membranaires Membranaire++++
CD1a +++ +
CD 32 : capture Ag et phagocytose +++
Présentation antigènes Non Oui
Stimulation LT + +++
molécules de costimulation : CD40, CD80
Molécules d’adhésion : CD54, CD58 + +++
IL12 + +++
Recpeteur chimiokines CCR6+++ peu de CCR7 CCR7+++ peu de CCR6
4. LYMPHOCYTES NATURAL KILLERS :
 3ème population lymphocytaire : non T, non B
 10-15% des lymphocytes dans le sang circulant
 Pas de récepteur spécifique de l’antigène : activité cytotoxique s’exerce directement sans spécificité, sans
sensibilisation préalable par un Ag
 Morpho: LGL = Large Granular Lymphocyte = Grande taille, cytoplasme important, Granules
intracytoplasmiques cytotoxiques: Perforine, granzymes
 Phénotype : CD56 (molécule d’adhésion) et CD16a (contrairement au macrophage CD16b)

Qcm : Pas de cd3

 Fonction :
­ Cytotoxicité naturelle : anti-virale et anti-tumorale
­ Cytotoxicité non restreinte au CMH-I
­ Cytotoxicité dépendante des Ac
­ Sécrétion du IFNy (stimulation des macrophages) et TNFalpha (inflammation)
 Récpeteurs :
­ Récepteurs NK inhibiteurs : ayant comme ligand les molécules CMH-I qui sont exprimées par toutes
les cellules saines nucléées de l’organisme.
­ Récepteurs NK activateurs : ayant comme ligand le « ligand activateur » présent à la surface des
cellules de l’organisme
­ Récepteurs de la cytotoxicité naturelle (NCR) : NKp30+44+46 : ligands viraux

Mécanisme d’action des NK

2 manières différentes:
1) Par une réaction d’activation-inhibition « missing self » :
La cellule NK est spontanément une cellule tueuse envers toutes les
cellules, mais inhibée par la présence du CMH-I
Les cellules tumorales, cellules infectées et virus n’expriment pas CMH I,
de cette manière l’inhibition des cellules NK va être levée

2) Par ADCC (cytotoxicité dépendante des anticorps) :

La NK possède un récepteur (RFc = CD16) qui reconnait les fragments Fc
des IgG

5. MASTOCYTE :
- Grosses granulations cytoplasmiques.
- Bref passage sanguin, distribution tissulaire.
- Récepteur de haute affinité pour les IgE.
- Récepteurs pour certains produits de dégradation du complément.
- Rôle dans la lutte contre certains parasites.

QCM :
 Les défensines sont des molécules de l’immunité innée mais pas les perforines (LT8 et NK:/ )
 NK : anti-tumorale et anti-virale

 CELLULES DE L’IMMUNITE SPECIFIQUE
I. LB
5 à 15% des lymphocytes circulants

A. Ontogénèse des cellules B :

1) De la cellule souche au LB immature (Lymphopoièse non dpd de l’Ag)
 Lieu : sac vitellin foie fœtale  MO + rate
 Mécanisme moléculaire : réarrangement des gènes des Ig
 Au niveau de la MO : la maturation se fait au contact des cellules stromales non lymphoïdes par :
­ Contact cellule-cellule grâce aux molécules d'adhésion : VCAM1 des cell stromales-VLA4 des préLB
­ Contact moléculaire : grâce aux facteurs de croissance CSF+ IL3/IL7
 Selection négative : les LB immature réactifs avec les molécules de soi seront éliminés
 4 étapes : Pro B précoce  pro B tardive  pré B  B immature

Stade BCR Marqueurs

ProB Les gènes d Ig ne sont pas réarrangés (configuration germinale) - CD19
- CD79a = Igα CD79b = Igβ
Synthèse et expression de la chaine lourde μ des IgM : gènes - CD20
réarrangés - CD22
Pré B 1) PréB1: chaine lourde intracytoplasmique.
2) PréB2 : chaine lourde exprimée à la surface en faible quantitée
+ pseudo-chaine légère (de substitution)
Ce pré BCR formé de 2 domaines : variable : Vpré B + constant : λ5
B immature IgM de surface complète =BCR

 Au niveau de la rate:
 les LB immatures acquièrent l’IgD de surface = LB matures = naïfs fonctionnels exprimant IgM et IgD
 la masse totale des LB est renouvelée tous les 3 jours (demi vie = 3 JRS) sauf les LB activés par un Ag restent
vivants et passent vers les OL II et colonisent les zones LB dpd en formant des follicules primaires.

2) Du LB mature au LB activé (Lymphopoièse Ag dpd)

 Lieu : OL secondaires
 Mécanismes : hypermutation somatique, commutation isotypique et la mâturation d’affinitée
 Déroulement : LB activées passent vers les follicules primaires = follicules secondaire
 Follicule secondaire : formé de
1) Partie cenratle = le centre germinatif
 Zone claire : petites cellules = centrocytes.
 Zone sombre : grandes cellules = centroblastes.
2) Partie periphérique : LB mature+++ cellules dendritiques folliculaires (CDF) TCD4+ et qlq macrophages.

Activation des LB: reconnaissance de l’Ag natif sans présentation (contrairement aux LT)
1- Activation thymo-independante : ne necessite pas la presence des TH2 pour produire des AC (IgM++) et
n'induit pas de mémoire:
- type 1: proliferation polyclonale des LB (activation des recepteurs communs à tous les LB non le BCR) par des
Ag mitogènes
- type 2: proliferation monoclonale des LB (activation du BCR ) par des determinants sucrés répétitifs

2- Activation thymo-dépendante : (majorité des réponses)

 Reconnaissance specifique de l Ag par le BCR et son internalisation
  Cooperation LT-LB:
- Signal primaire : interaction CMH-peptide-TCR
- Signal de costimulation : B7-CD28 et CD40-CD40L (CD154)
- Production des cytokines : IL-4

Conséquences de cette activation :

1) Proliferation clonale
2) Hypermutation somatique :
 AID : enzyme exclusivement exprimée dans les centres germinatifs, responsable de ces
hypermutations somatiques
 Centroblastes : mutations des gènes des parties variables du BCR  n’exprimeront plus de BCR
 Centrocytes :ne se devisent plus et ré-expriment un BCR ayant une affinitée à l’Ag différente par
rapport au premier
3) Sélection positive : Les BCR ayant une grande affinitée à l’Ag reçoivent le signal de survie
4) Differenciation de LB en : Plasmocytes + LB mémoire
5) Switch (commutation) de classe d'Ig : l’ AID est absolument indispensable pour cette commutation

LB mature + AG  LB activé  lymphoblaste  plasmocyte + LB mémoire

B.Cénétique de la réponse des AC:

1- Réponse primaire : 1ère administration d Ag
- Phase de latence (0-7 jr) : pas de production d Ac
- Augmentation exponentielle d' IgM : à partir du 7 jr
- Phase de plateau (J14) Synthese maxmiale d IgM
- Diminution de la synthese d IgM.
- Pour des doses fortes d’Ag on aura une production IgM
a partir du J7 et IgG a partir du J10.

2- Reponse secondaire:
- la phase de latence (1-3 jrs) est raccourcie
- le plateau dure plus longtemps et décroît plus
lentement.
- Quantité IgG plus importante
- LB mémoire et non pas les naïfs
- L’isotype produit est l’IgG (commutation isotypique qui
nécessite la coopération des LT et l’intervention des cytokines>> la secondaire est Tdpd) et peu IgM.
- maturation d’affinité : IgG de grande affinitée (mutation somatique des gènes des Ig)

C. Marqueurs des LB:

1- BCR: le marqueur le plus specifique, son expression est restreinte aux LB.
 LB mature : une IgM + IgD membranaires (IgMm, IgDm) qui possèdent la même chaine légère et le même
domaine VH (même spécificité antigénique).
 Les IgMm sont monomériques (μ2 L2)
 LB mémoires : n’ont pas d’IgDm et comportent en général une seule classe d’Ig (IgA, IgG, IgE).

2- Protéines transmembranaires de différenciation (CD) :

CD Rôle
19 100% des LB, le plus spécifique. Exprimé très tôt et disparait au stade de plasmocyte
20 À partir du pré LB
21 signal de co-stimulation, protection vis-à-vis de l’apoptose
23 Rc Fc II
25 RC IL-2
40 Intervient dans l’interaction LT-LB en se liant à son ligand CD40 ligand.
3- Molécules déadhésion : LFA1/ LFA3 / VLA1
4- Autres:
- HLA1 / HLA2 d’une façon constitutive (100% des LB)
- CD25 sous population après activation (25% des LB)

II. LT :

MATURATION-DIFFERENCIATION DES LT :
Le progéniteur lymphoïde MO thymus : différenciation-maturation dans le sens cortex-médullaire

Trois principales phases :

Stade Thémocyte Ce qui se passe dans l’espace
I Double-négatifs : ni CD4 ni CD8
II Double positifs : CD4 et CD8  85% des cellules du thymus
 Réarrangement des gènes codant pour la chaîne α du TCR
 Un TCR à faible densité va s’exprimer
III Simple positifs : perte CD4 ou  TCR/CD3 
CD8  Sélection négative : élimination des thymocytes dont le TCR reconnait
avec une forte affinité les peptides du soi

SELECTION INTRA-THYMIQUE :
a) La sélection Positive
 Implique les thymocytes à TCR (α, β) DP et les TEC de la corticale qui expriment CMH I et II
 Basée sur l’affinité entre le TCR et CMH
 Forte ou faible affinité : meurent par apoptose ou délétion clonale.
 Les cellules sauvegardées seront simples positives pour le CD4 ou le CD8, elles poursuivent leur maturation
et passent la sélection négative
b) La sélection négative :
 Se déroule fel versant médullaire de la jonction cortico-médullaire en présence des CPA + TEC de la
médullaire
 Thymocytes qui réagissent contre les peptides du soi = éliminés par apoptose ou délétion clonales.
 Les thymocytes (devenus LT matures) quittent le thymus  OLII (aires T dépendantes), ces LT au repos en
attente d’une éventuelle rencontre avec l’Ag sont dits LT naïfs

L’ACTIVATION DES LYMPHOCYTES T :

L’interaction T-CPA implique :
 1er signal d’activation : liaison entre le TCR/CD3 et le CMH-PP d’une part, et entre le CD4/CD8 et le CMH
II/CMH I d’autre part
 2ème signal d’activation : liaison CD28 – CD80+ CD28 – CD86 : chef de fil

Le contact T-CPA provoque l’activation des enzymes : les Protéines Tyrosine Kinases (PTK) aux contacts des
régions intra cytoplasmiques du TCR/CD3 riche en motifs d’Activation basé sur la phosphorylation de la Tyrosine
QCM :
 TCR : hétérodimère 95 % (chaine  + chaine) et 5 % (chaine gamma + chaine delta)
 Le TCR est restreint au CMH, polymorphe++++
 LT activé= CMH II + CD40L (ligand de CD40 des LB) + CD25 = Recp IL2
 TLR (cell dendritiques) : imunité innée not spécifique

LB LT
Phénotype CD 19+++ CD 20 CD21 CD4 ou CD8, CD3
Réaction thymo-dépdt CD40 CD40L
Récepteur GR mouton - +
Facteur de croissance IL 6 IL 2
Localisation GG sous-corticale para-corticale

Il2 machi inné

 ANTIGENES
I. DEFINITIONS :
 Antigène : substance qui doit
 Induire une réponse immunitaire : immunogénicité
 Etre reconnue par un anticorps ou un lymphocyte (T ou B) : antigénicité
 Immunisation : induction d'une réponse immunitaire par inoculation d'une substance immunogène
 Déterminant antigénique = épitope : site responsables de la réactivité antigénique. Un antigène possède en
général plusieurs épitopes différents. structure complémentaire avec paratope (sur AC)
 Haptène :
 Faible poids moléculaire, antigénique mais pas immunogène = déterminant antigénique isolé.
 Il peut devenir immunogène si on le couple à une molécule porteuse de taille importante.
 Se fixe sur LB et les macrophages mais PAS sur LT
 Donc, tous les immunogènes sont des antigènes, certains antigènes ne sont pas des immunogènes.

II. CLASSIFICATION DES ANTIGENES :

- Selon l’origine : Naturels, Artificiels (modification des antigènes naturels) ou Synthétiques.
- Selon la structure : particulaires ou solubles
- Selon la nature des réactions immunitaires produites :

Antigènes thymo-dépendants Antigènes thymo-indépendants

Nature Protéine soluble Type I : LPS = paroi bact
Type II : polysaccharide soluble
Réponse humorale IgG : forte affinité + cellules mémoire IgM : faible affinité et sans cell mémoire
(réponse IIaire rare et faible)

III. CONDITIONS DE L’IMMUNOGENICITE :

A. Caractéristiques liées à l’antigène :
1. Distance phylogénique : Plus la substance est étrangère par rapport au soi, plus son pouvoir immunogène est 
2. Nature chimique :
► Les composés inorganiques ne stimulent pas les lymphocytes.
► Composés organiques :
 Protéines : immunogènes les plus puissants (polymorphisme++)
 Polyosides et les polysaccharides : faiblement immunogènes
 Lipides, ADN pur isolé : pas immunogènes, ce sont des haptènes.
3. Poids moléculaire et la taille : Plus le poids moléculaire est élevé, plus son pouvoir immunogène est puissant.
4. Complexité chimique : Plus une molécule est complexe, plus elle est immunogène.
5. Le catabolisme : Plus le catabolisme est lent, plus la stimulation antigénique perdure et plus l'immunogénicité 

B. Conditions d’administration de l’antigène :

1. Voie d’introduction : voies d’immunisation les plus efficaces : IM, sous-cutanée et intradermique.
2. Dose d’antigène utilisée :
 quantité trop faible pas de réaction
 A partir d’un certain seuil  réaction proportionnelle à la quantité
 quantité trop forte  tolérance immunitaire.
*une administration répétitive est nécessaire pour induire une réponse forte (principe des rappels vaccinaux).
3. Utilisation d’adjuvants :
Augmentent l’immunogénicité en formant des dépôts à partir de l’antigène qui est progressivement libéré. Ainsi,
le contact de l’antigène avec les cellules compétentes est prolongé.

C. Facteurs liés à l’hôte :

o Génotype du receveur : CMH+++ : bons répondeurs et des mauvais répondeurs.
o L’âge : développement du système immunitaire

Epitope linéaire (séquentiel) / Epitope conformationnel :

 Un épitope linéaire est reconnu par l’anticorps sur la molécule native et dénaturée.
 La reconnaissance d’un épitope conformationnel se perd après dénaturation de la molécule
 MOLECULES D’AHESION CELLULAIRES

Déf : glycoprotéines transmembranaire (insoluble) exprimé par les leucocytes, C endothéliales et les plaquettes
5 principales familles : Sélectines, intégrines, mucines, cadhérines et superfamille des immunoglobulines

I-Selectines :
Structure : Partie Intracytoplasmique, partie transmembranaire, partie extracellulaire composée de :
- Domaine de lectine : interaction avec un ligand, dépendante de Ca2+, portant des motifs sucrés
- Domaine d’homologie avec EGF 1
- Séquences courtes et répétée (SCR2) homologues avec les protéines régulatrices du complément

Il existe des formes solubles de selectines issues d'un clivage protéolytique ou d'un épissage alternatif. Ces
selectines jouent un rôle de régulation de l'adhérence.

Ligands : les Sialomucines, molécules transmembranaires comportant un groupe sialyl-lewis : Acide Sialique++
Types de selectines : trois types, qui ne diffèrent que par leur nombre de motifs répétitifs : SCR

Sélectines Nbr SCR Distribution Expression Ligands

L-Sélectines : 2 Lymphocytes+++ Constitutive CD34, GLYCAM1,
CD62L IVADCAM1, HEV de gg +
plaque de Payer
E-Sélectines : 6 Cell endothéliales activées induite par : IL1, TNF α, LPS CD15, ESL1, PSGL1, CLA,
CD62E (PN, monocytes, NK + L)
P-Sélectines : 9 Plaquettes (granules α) induite par : Histamine, PSGL1 (NK, PN, monocytes
CD62P Cell endothéliales activées thrombine, cytokines pro- et L)
inflammatoire

PS ! P et E ne sont exprimés que lorsque y a inflammation : activation des cellules endothéliales : expression des P
puis des E (2-6h), les selectines stimulent la sélection des cytokines = Amplification pour activer la diapédèse

II- Intégrines
Structure :
Glycoprotéines membranaires liées au cytosquelette de la cellule.
• constitués d'un hétérodimère (αβ) lié de façon non covalente.
• α contient (3-4) sites de fixation des cations bivalents
(Ca++,Mg++) nécessaires à l’interaction avec le ligand.

Rôle : adhérence intercellulaire et adhérence à la matrice

extracellulaire, adhérence ferme (réaction inflammatoire)

Sous familles : classées selon la chaîne β en quatre sous familles:

- les β1 intégrines
- les β2 intégrines : ligand = superfamille des immunoglobulines
- les β3 intégrines : plaquettes
- les β7 intégrines (α4β7 et αeβ7)

Activation : Elles se présentent sous une conformation inactive, et sont stimulées par les chimiokines. Une fois
activées  clustering et changement conformationnel qui leur permettra de lier leur ligand.
III- CAMs de la superfamille des Ig :
Structure :
-Glycoprotéines membranaires, riches en cystéines.
-Un ou plusieurs domaines Ig-like, interagissent avec les intégrines.

Sous-familles : 6
Exprimés
• ICAM-1 (CD54) Leucocytes (constitutives), cell endothéliale
induite par IL-1, TNFa ou IFN
• ICAM-2 (CD102) Endothélium + plaquettes : constitutives
• ICAM-3 (CD50) CPA : constitutive
• PECAM-1 (CD31) Leucocytes + plaquettes : constitutive
• MAdCAM-1 constitutive sur l’end. des muqueuses
• VCAM-1 (CD106) Endothélium : induite par IL-4, IL-1, TNFa

IV-Les mucine like :

Sur les leucocytes : PSGL-1, CD 15, CLA, ESL-1.
Sur les cellules endothéliales : CD34, GLYCAM-1 MAdCAM-1

Migration trans-endothéliale : 3 étapes

nécessite les molécules d’adhérence : Sélectines, Intégrines et Superfamille des Ig

 Le rolling (Roulement) :
 Les cellules endothéliales activées expriment les P-sélectines (les premières) et E-sélectines, secrètent
chimiokines IL-8
 Les leucocytes roulent sur l’endothélium et ralentissent (adhérence réversible)

 Le sticking (adhésion ferme irreversible = stable) :

 Liaison des intégrines aux superfamilles Ig : aplatissent des C de
l’inflammation sur la paroi vasculaire

 La transmigration transendothéliale :
 réarrangement directionnel du cytosquelette des leucocytes
 Les leucocytes traversent la paroi vasculaire par :
­ Diapédèse : passage entre deux cellules endothéliales.
­ Emperipolèse : passage à travers la cellule endothéliale.
 Les molécules impliquées sont les intégrines et leurs ligands
Pathologies : déficit en molécules d’adhésion LAD (Leucocytes adhesion deficiency ):
1. LAD I : défaut d’expression de la chaine b (CD18)
 retard de chute du cordon ombilical
 infections bactériennes sévères
 défaut d’adhésion des PNN et des Mn
 mort dès l’enfance
2. LAD II : anomalie de la fucosyl transférase >> déficit d’expression du ligand des sélectines : défaut du Rolling.
 adhérence normale.

QCM :
 Roulade : Sélectines
 Adhésion stable lors de la diapedèse : intégrines
 Lors de l’inflammation : marginalisation des PN et LT et non pas Macrophages
 IMMUNITE ANTI-INFECTIEUSE

Immunité innée Immunité adaptative

Le complément Th2+++ : réponse immunitaire humorale ++++
 voies alterne et des lectines : BGN
 anaphylatoxines : inflammation T CD4+ auxiliaires : commutation isotypique des LB et leur
Bact extra-  C5a : puissant chimioattractant des PNN maturation d’affinité (Th2)
cell  C3b et C3bi : opsonisation
PNN : premières cellules à migrer vers le site infecté.
Bact intra- Monocytes/macrophages : interviennent dans un Th1+++ : Reconnaissent les antigènes intra-vacuolaires des
cell deuxième temps : élimination des PN apoptotiques, et phagocytes
des débris bactériens.
Mycobact LTCD8 : Reconnaissent les antigènes cytoplasmiques des
Lysteria, NK : activité cytotoxique vis à vis de cellules infectées cellules infectées, rôle moins important vis-à-vis des bact
Salmonella Mécanismes de résistance à la phagocytose intracellulaires que les virus
Brucella, 1) Capsules (S.pneumoniae) ou sucres
Yersinia, (N.gonorrhoeae)
Rickettsia 2) Enzymes
3) Couverture externe
4) Molécules : (lipo-arabino-mannane des
Mycobactéries qui empêche les phagocytes de
répondre à l’IFN-γ)
5) Les bact intracell : Survivent dans les macrophages,
échappent aux AC
6) Mycobactéries : survivent dans les phagosomes et
empêchent les lysosomes de s’y fusionner.
Virus NK : cytotoxicité +++ CTLs ( CD8+) :
✓ Les virus sont des parasites intracellulaires obligatoires : Rôle
Interférons : IFN- α/β sont produits par toutes les
majeur des CTL
cellules infectées par un virus : induisent une résistance
Cytotoxicité par:
• contact membranaire : récepteurs de mort cellulaire : Fas et
Macrophages : 2 mécanismes
TNFR-I
 Phagocytose des virus et des cellules infectées : par
• libération des granules cytotoxiques : Perforines et
explosion respiratoire et les enzymes lysosomaux
Granzymes
 Production du TNF et du NO : NO inhibe les
infections à HSV et Poxvirus.
Cytokines anti-virales : IL2,4,5,6,13
LB et Anticorps :
1) Neutralisation des virus et Viriolyse : Lyse du virus
2) Activation de la voie classique du Complément :
Beaucoup de molécules virales nécessaires à la surface
cellulaire (5millions/Cellule)
3) ADCC Lyse de la cellule infectée : Moins de molécules
virales nécessaires à la surface cellulaire (1000/cellule)
4) Opsonisation (pour les macrophages et non pas PNN)
Parasites  Eosinophiles, mastocytes TH2 +++
 PN, plaquettes, macrophages : ADCC production d’IgE : l’activation et le recrutement de mastocytes,
d’éosinophiles, plaquettes et lymphocytes

Th1 peuvent intervenir (lyse des larves).

Champignon ✓ L’immunité innée contrôle la plupart des infections

fongiques.
✓ équilibre de la flore commensale
✓ phagocytose et PNN
✓Les voies alterne et des lectines du complément

*ADCC (Cytotoxicité AC-dépendante) : NK + macrophage et PE. Implique IgG/IgE pas les autres
 LE SYSTEME DU COMPLEMENT
I- Définition
Plus de 35 protéines plasmatiques et membranaires, thermolabiles (T°sensibles), douées d’activité
d’opsonisation-phagocytose. PM : 70 – 600 KD. Demi-vie : 24-48hr. Se répartissent en :
1. Protéines effectrices
2. Protéines régulatrices
3. Récepteurs membranaires des fractions du complément.
La seule protéine qui circule à l’état actif (activité enzymatique intrinsèque) est le facteur D

II- Biosynthèse : 4 types cellulaires

1. Foie : C3 C6 C8 C9 C1inh
2. Monocytes-Macrophages : C1 à C9, C1inh, B, D, I, H, P
3. Cell épitheliales : C1
4. Fibroblastes : C3, C4

III- Nomenclature
 La majorité : lettre C en majuscule suivie d’un chiffre, ex : C1, C2, C3
 D’autres sont désignées par l’appellation « facteur » : facteur D, facteur B
 Quand une protéine est clivée, les fragments sont désignés par des lettres en minuscule: C2a, C2b
 Le petit fragment est désigné par « a » et le gros par « b », le contraire est valable avec C2 berk
 Pour C1 : C1s, C1r et C1q, il ne s’agit pas de fragments de dégradation mais de sous-unités.

IV- Voies d’activation

Voie Activateurs de la voie Protéines de la voie

Prot de l’activation Protéines régulatrices
Classique  Complexes immuns+++dont l’AC est  C1, C4, C2  C1 inh : dissociation du C1 en se
une IgM ou IgG (G1, G2, G3) liant aux C1s et C1r : Tétramère
 Certaines bactéries gram négatif (LPS) C1inh-C1r-C1s-C1inh
et certains virus à ADN  C4bp : dissocie la C3 convertase en
 CRP, Prot C réactive se liant au C4b. cofacteur du I
 Cristaux d’urate, corps apoptique
Lectine Activée directement par les micro- MBL=C1q
organismes possèdant des résidus MASP 1 = C1r
mannose ou N-acétylglucosamines(sucre) MASP 2 = C1s
en position terminale
Alterne  Ne nécessite pas d’anticorps  C3, B, D,  Facteur H + Facteur I : limitent
 IgA agrégés  P (Properdine) : l’activation spontanée de C3H2O
 Contact direct avec le germe stabilise C3
 Cellules infectées par les virus convertase
 GR xénogéniques (autres espèces)

CAM  C5 C6 C7 C8 C9  Protéine S (vitronectine)

Complexe  Clusétrine, HRF (CD59)
d’attaque
mb=
commune

Cascades d’activation
1- La voie classique
 Le C1 circule dans le sang sous forme de pentamère (C1r-C1s)*2 + C1q.
 C1q :
Activation C1 ­ Structure en Bouquet de 6 tulipes : 6 têtes, sur chacune un site de fixation à l’activateur
­ Tous les activateurs de la voie classique sont reconnus par le C1q.
 C1s : unité fonctionnelle de C1
 C1r : Sérine protéase
*La présence de deux IgG est nécessaire pour l’activation du C1 alors qu’une seule IgM est suffisante
Activation C4 Le C1s activé clive C4, libérant 2 frag : C4a (anaphylatoxine) libérée et C4b se fixe à la surface de l’activateur
Activation C2 Le C4b fixé à l’activateur devient un accepteur du C2 = complexe C4b-C2. Le C2 fixé devient la cible du C1s
qui le clive en : C2b qui est libéré + C2a qui reste fixé au C4b et porte une activité enzym (sérine protéase).
Le complexe C4bC2a = C3 convertase de la voie classique
Activation C3 La C3 convertase clive C3 et libère: C3a (anaphylatoxine) qui est libérée et C3b qui se fixe à la C3 convertase.
Le complexe C4bC2aC3b = C5 convertase de la voie classique
Activation La C5 convertase clive C5 libérant : L’anaphylatoxine C5a, qui est libérée et le C5b qui se fixe sur l’activateur.
c5 c6 c7 C5b interagit avec C6 = C5b-C6 qui va interagir avec le C7 = trimère C5b-C6-C7.
La formation de ce complexe : les protéines deviennents hydrophobes = peuvent se fixer aux lipides mbaires
Activation Le complexe C5b-C6-C7 fixé aux lipides mb capte le C8 = C5b-C6-C7-C8 qui sert de récepteur au C9.
c7 c8 c9 Plusieurs molécules de C9 (6 à 12) viennent se fixer au complexe tétramérique = complexe d’attaque
membranaire C5b-C6-C7-C8-9n = CAM qui s’insère dans la bicouche lipidique = canal transmembranaire
responsable de la lyse cellulaire par hyperosmose.

2- Voie alterne
En phase liquide, et en absence de toute activation, la molécule C3 s’hydrolyse spontanément = C3H2O qui
ressemble au C3b (C3b-like).
 La C3H2O se fixe sur l’activateur, lie le facteur B qui sera clivé en deux fragments : Ba et Bb par le facteur D.
 Le fragment Ba est libéré dans le milieu, et Bb + C3H2O = C3 convertase alterne d’initiation (C3H2OBb)
 La C3 convertase clive d’autres C3 en C3a+ C3b
 C3 se fixent à la surface cellulaire pour constituer de nouvelles C3 convertase alterne plus stable
(C3bBb) = boucle d’amplification
 C3b se lient à la C3b-Bb pour former la C5 convertase alterne (C3b)nBb
 La C5 convertase clive C5 en C5a et C5b, et à partir de ce moment, la cascade identique

3- Voie des lectines : De découverte récente.

 Interaction des MBL (mannan binding lectin) avec les résidus mannoses ou N-acétylglucosamines
 Le MBL est associé à deux molécules : MASP 1 et MASP 2
 L’activation du complexe MBL/MASP conduit à la formation de la C3 convertase classique C4b2a et alors
l’activation est identique à celle de la voie classique
 V- Régulation du système du complément
 Les protéines régulatrices limitent l’activation pour préserver les tissus sains.
 Ces protéines permettent soit de dissocier les C3 ou C5 convertases soit de dégrader le C3b, C4b en
fragments inactifs C3bi, C3dg, C3d et C4bi
 En plus des protéines régulatrices, kayen des inhibiteurs membranaires :
­ DAF : dissocie C3 et C5 convertases
­ CD59 : inhibe l’assemblage du MAC.
­ MCP, CD35 (CR1) : cofacteur du facteur I

VI- Récepteurs du complément

Récepteurs Se lie à Exprimés sur Rôle
CR1 (CD35) C3b+++ C4b GR, phagocytaires (Mac, PN), LB, LT Clearance des CI circulants
CR2 (CD21) fragments de dégradation LB++++ : récep du virus EBV Activation LB
du C3 (C3b, C3bi, C3d)
CR3 (CD11d/CD18) C3bi Leucocytes uniquement Phagocytose, élimination CI
CR4 (CD11c/CD18 cell myéloïdes, cell dendritiques, NK Phagocytose

VII- Rôles du complément

1- Lyse cellulaire : le MAC entraine une lyse par hyperosmose
2- Opsonisation-phagocytose : C3b, C3bi, C3dg, C3d, et C4b = Opsonines à la surface des micro-organismes
permettent d’augmenter leur sensibilité à la phagocytose
3- Inflammation : les anaphylatoxine C3a et C5a participent à la réaction inflammatoire
• C5a : anaphylatoxine la plus puissante, chimio-attractant pour PNN, PNB, PBE et monocytes/macrophages
• C3a : chimiotactique pour les éosinophiles seulement.
4- Interface entre l’immunité innée et l’immunité adaptative : activation des LB

VIII- Déficit en complément :

1) Déficits héréditaires : rares, la plupart autosomique récessif

**Des déficits en chacun des composants du complément ont été rapportés, à l’exception du facteur B
Protéines déficitaires Conséquences
Voie classique : C1, C4, C2 MAI : LED++
Voie alterne :C3, D, properdine Infections à pyogènes
Facteur I Infections à pyogènes ( déficit indirect en C3)
Properdine Neisseria porté par X (ne touche que les garçons)
Facteur H Sd hémolytique et urémique atypique (IRA, thrombopénie) et glomérulonéphrite
CAM : C5, C6, C7, C8, C9 Neisseria (méningo, gonorrheae) AR : filles et garçon
Voie des lectines : MBL +++ Infections du tractus respiratoire. NRS 6-18 mois+++
C1 inhibiteur : (C1, C2, C4) Angio-œdème neurotique : mortel si oedème laryngé. Transmission AD
diminués, pas le C3 • Type 1 : 85% déficit de C1inh
• Type 2 : 15% trouble fonctionnel, taux normal
C4bp (un seul cas rapporté) Maladie de Behçet : aphtes buccaux et génitaux douloureux
CD55 (DAF) et CD59(protectine) Hémoglobinurie paroxystique nocturne : GR déficients en CD55, CD59 = lyse++
2) Déficits aquis : Plus fréquents, par consommation exagérée des protéines du complément
­ LED : auto-AC
­ Cirrhose : par insuffisance hépatique
­ Sepsis à bactéries gram-négatif : forte activation du complément
­ Cryo-globulinémie: hypo-complémentémie dûe à une activation de la voie classique
­ Glomérulonéphrite type II : auto-anticorps (facteur néphrétique) dirigé contre C3 de la voie alterne
­ Lipodystrophie partielle

IX- Exploration : sang total, tube sec

• Activité hémolytique 50% (CH50) : explore la voie classique et la voie commune
• Dosage C3 et C4 (on les dose psk leur baisse est la plus précoce) : par immuno-néphélémétrie
• AP50 = Alternative Pathway50 : test hémolytique explore la voie alterne (B, D, Proberdine)
• Dosage des protéines du complément : immunodiffusion radiale, immuno-néphélémétrie ou ELISA
• Tests fonctionnels : étude individuelle des différentes protéines

Voie  CH50 : 80 à 120 %U/ml

classique  C1inh : 170 à 570 mg/L
 C1q : 110 à 200 mg/L
 C4 : 150 à 450 mg/L
Voie  C3c : 800 à 1800 mg/L
alterne  B : 90 à 320 mg/L

Démarche diagnostique :
CH50, C3, C4 normaux Arrêt des investigations
CH50, C3, C4 élevés Inflammation et infections
CH50, C3 et C4  ­ Hyper-activation de la voie classique ou de la voie des lectines
­ Insuffisance hépatocellulaire
­ Deux déficits héréditaires « invraisemblable» : on explore C1q
C3  C4 normal activation de la voie alterne (cataboliser C3 sans passer par C4)
C3 normal C4  ­ activation de la voie classique
CH50 ­ déficit en C4
 ­ déficit en C1 inh (hyperactivité du C1s donc hyper-catabolisme de C4)
C3 et C4 nrml déficit spécifique en : C1, C2 …
s’il y a méningococcies : déficit en C5 C6 C7 C8 (le déficit en C9 est asymptomatique)

QCM
• Voie classique : C1, C2, C4
• Voie alterne : C3, B, D
• Voie classique activée par Complexes immuns à IgM ou IgG (G1, G2, G3), l’IgM : 1 seule, berk w l’IgG lazem 2
• Voie alterne : pas besoin d’AC, activée directement par les germes
• IgG n’active pas la voie alterne (doesn’t need it)
• Prélevement : sang total, tube sec
• Activation de la voie classique : C4 < 150mg et  CH50 (si déficit isolé C4 = déficit tout court)
• œdème angioneurotique = déficit C1inh  hyperconsommation C4  Déficit C4
• Le déficit en C1inh (angio-œdème neurotique) donne une une diminution des facteurs de la voie classique
(C1,C2,C4) par hyperconsommation, pas le C3, Transmission AD
•  C1, C2 ou C4 : lupus
• Méningo chez enfant garçon : dosage C3d, déficit Properdine, lié à X
• Méningo + CH50 à 0% = déficit CAM, AR, touche fille et garçon (sœur asympto : vaccination méningo berk)
• Anaphylatoxines : C3a et C5a : réaction inflammatoire
• Opsonines : C3b, C3bi, C3dg, C3d, et C4b : phagocytose
• C1q :  CH50 c tout
• C1q, s, r spécifique à la voie classique, la voie des lectine lala
• Dysrégulation voie alterne : sd hémolytique et urémique (défici
 CYTOKINES ET CHIMIOKINES
I- Cytokines
1- Nomenclature :
 Cytokine : désignation générale des molécules de signalisation
 Chimiokine : cytokine chimiotactique
 Lymphokines : produites par des LT
 Monokines : production exclusive par les moncytes/macrophages.
 Interleukine : support de communication entre les différentes sous-populations de cell immunitaires

2- Propriétés générales:
 Glycoprotéines de faible poids moléculaire (15 - 60 kD), solubles
 Médiateurs non spécifiques de l'antigène
 Sécrétion brève, de novo, généralement à courte distance
 Pléiotropisme : une même cytokine peut avoir plusieurs points d'impacts cellulaires et tissulaires
 Redondance : des cytokines différentes peuvent avoir des actions identiques
 Mode d’action : Autocrine, Paracrine, Endocrine

3- Récepteurs :
 La liaison Récpeteur-Cytokine est plus spécifique que la liaison AC-AG ou Rc-Hormone
 Structure :
 Domaine extracell : conservé
 Domaine transmembanaire : hydrophobe, deux à trois chaînes :
­ Chaîne α : affinité et spécificité
­ Chaîne β (éventuellement γ ) : transduction du signal, commune à plz récep
 Domaine intracell : svnt sans activité Tyrosine kinase
 5 familles structurales :
Type Récepteurs des DESCRIPTION
I Hématopoietines domaine extracellulaire : 04 cystéines et un motif WSXWS
II Interférons 04 cystéines conservées dans leurs domaines extracellulaires.
III TNF nombre variable de domaines extracellulaires homologues riches en cystéines
IV Superfamille des Ig domaines immunoglobulines-like. Deux sous-grp :
­ IL1R : No activité tyrosine kinase
­ Facteurs de croissance : activité tyrosine kinase
V Chimiokines 07 régions transmembranaires + protéine G

Exp d’un récepteur : Récp de IL-2

 = CD25 = Ag TAC : marqueur d’activation des LT
 = CD 122 : commune à IL-15
 = CD 132 : transduction des signaux, commune à : IL-4, 7, 9, 15, 21
 IL2-R : faible affinité
 IL2-R : affinité intermediaire
 IL2-R : forte affinité

4-Voies de transduction des signaux :

La grande majorité des récepteurs des cytokines sont dépourvus d’activité tyrosine kinase intrinsèque, donc, ils
recrutent les tyrosines intracellulaires : Src et JAK (Janus kinase)
**La voie JAK STAT : principale voie de transduction, empruntée par les Rc type I et II

Les chaines de transduction de signaux communes entre les différents récepteurs de cytokines expliquent la
redondance des effets des cytokines ; et la conséquence de ce phénomène peut être fatale en cas de déficit exp :
déficit en IL2Rγ = déficit immunitaire profond très souvent létale : SCID = déficit immunitaire combiné sévère
 5- Sources cellulaires de cytokines :
LT4 : la principale source de cytokines

6- Classification fonctionnelle :

1) Cytokines de l’immunité innée :

A / Pro-inflammatoires
Cytokine Source Fonctions
IL1 Monocyte-Mac • Foie : synthèse des protéines aigues de l’inflammation
cellules • Endothélium :  activité procoagulante et l’adhérence des leucocytes aux cell endoth
dendritiques. • OS : Résorption, activation des ostéoclastes, hématopoïèse
• Pyrogène et anorexigène.
• Active LT, LB et macrophages : synthèse de cytokines
• Induction de l’expression du récepteur IL-2 , induit la sécrétion de IL-2
• Diminue l’activité de la LPL dans le tissu adipeux
• Augmente la production des corticostéroïdes par les surrénales.
IL6 Monocytes-Mac, • Même action sur le foie, l’endothélium, le tissu osseux et la MO, pyrogène
cel dendritique, • LB : différenciation en plasmocytes et maturation de ces derniers : synthèse d’Ig
Th2, cel endoth
TNF Monocytes-mac • Première cytokine libérée au cours des processus inflammatoires
alpha cellules dend, cell • Augmente l’expression des molécules d’adhésion sur les cell endothéliales
endotheliale • Augmente l’activité cytotoxique des NK, LTC et macrophage
• Proapoptique, faible activité antivirale, anti parasitaire et anti-tumorale

B/ Antivirale :
IFN Monocytes-mac • activité antivirale, anti-tumorale
alpha LB • augmentent l’expression CMH I
IFN fibroblastes et • augmentent l’activité cytotoxique des CTL et NK
beta cell endothél • Trt de certaines infections : hépatite, sarcome de Kaposi

2) Cytokines de la réponse immunitaire spécifique :

IL2 TH1 Facteur de croissance des LT
• prolifération des LT4 et LB + mais n’intervient pas dans la polarisation TH1/TH2
• différenciation des pré CTL en CTL ; augmente l’activité cytotoxique des NK.
Remarque : l’IL2 partage la majorité de ses fonctions biologiques avec l’IL15
IFN gamma Th1 • différenciation des LTH0 en LTH1 avec inhibition de la voie TH2.
• active : Macrophage, NK et les CTL.
• augmente l’expression des molécules CMH II
• faible activité antivirale.
IL4 TH2, LB • synergie avec l’IL13 : différenciation des TH0 en TH2, inhibition de la voie TH1
mastocytes et • LB : prolifération, expression de CMH II et de CD23
basophiles • Rôle majeur dans le switch : IgM  IgE > HSI
 IL5 Th2, • synergie avec l’IL4 : production IgE
mastocytes et •prolifération des LB activés et leur différenciation en plasmocytes à IgA.
basophiles •Croissance des éosinophiles
IL12 Cel dendritiques • Synergie avec l’IFNγ, différenciation des Th0 en Th1 avec inhibition de la voie Th2
monocytes • Prolifération des Th1 et des NK et augmente leur synthèse d’IFNγ
macrophages

3) Cytokines régulatrices : Cytokine anti-inflammatoire

IL10 Th2 sur Th1 et macrophage : Cytokine anti-inflammatoire et immunomodulatrice.
LB ­  synthèse des cytokines pro-inflammatoires et de l’IFNγ
LT ­  expression des CMH I et II
monocytes ­  la présentation des antigènes
LB : maturation en plasmocytes, commutation classe IV : IgG-4
TGF LT, monocytes-Mac ­  la croissance de la plupart des cell : sauf cell de Schwann et ostéoblastes
(tumor ­  production NK, CTL
growth ­  expression des CMH II
factor) ­ En association avec IL-10 : Ig M Ig A

4) Cytokines de l’hématopoïèse :
­ IL-3, 7, 9 : prolifération, différenciation des progéniteurs médullaires
­ IL5 : croissance et diff des précurseurs des éosinophiles et activation des éosinophiles matures
­ GM-CSF, G-CSF, M-CSF

5) Cytokines actives sur les macrophages :

­ MIF : inhibe la migration des macrophage
­ MCF : active la migration des monocytes
­ MAF : active les macrophages

1- Application des cytokines en thérapeutique

 Utiliser les cytokines : Les interférons :
­ IL-2 : Kc du rein métastasé, kc prostate, SIDA IFN  : leucocytaire
­ IL-10 : Mdie Crohn IFN  : fibroblastique
­ IFN  : hépatite C et B IFN  : lymphokine = interféron immun
­ IFN  : SEP
 Utiliser des anti-cytokines :
­ Anti-TNF : PR
­ Anti-CD25 : Transplantation d’organe
­ Anti-IL1 et Anti-IL5 : Asthme

II- Chimiokines :
 Cytokines chimiotactiques : recrutement des leucocytes vers le site inflam
 Produites sous stimulation de : IL-1, TNF
 Sources variées : hépatocytes, fibroblastes, leucocytes, cell épithéliales
 Le chef de fil des chimiokine est l’IL-8 : aussi appelé -chimiokine : synthétisée par les cell epithéliales,
Son rôle principal est d'assurer le recrutement des PNN (Pyogène)
 Petite taille (90 à 130 aa), et 4 résidus cystéines conservés.
 Classification en fonction des résidus en région N-terminale : 50 chimiokines différentes distribués sur 20
récepteurs différents
 4 familles disctinctes de chimiokines avec 20 à 45% d’homologie :
 Familles Exp
CxC : deux premières cystéines séparées par un AA CXCL8 (IL-8): Neutrophiles
CXCL7 (NAP-2): Basophiles
CXCL12 (SDF-1): LB
CC : deux premières cystéines adjacentes CCL2 (MCP1): Monocytes
CCL5 (Rantes): Monocytes
CCL1 (eotaxine): Oesinophiles
XC : La 1ère cystéine est remplacée par un autre AA XCL1 et XCL2 : Lymphocytes et NK
CXXXC : 3 AA aléatoires entre les 2 premières cystéines CX3C L1 (Fractalkine): permet l’adhérence des
leucocytes sur les cellules endothéliales

QCM :
 Cytokine : glycoprotéine de bas poids moléculaire
 IL6 : facteur de croissance des LB et plasmocytes : prolifération et maturation
 IL2 : facteur de croissance des LT
 Pro-inflammatoire (exp sepsis) : IL1, IL6, TNF
 TNF : expression des molécules d’adhésion sur les cell endothéliales
 NE sont pas spécifiques de l’antigène (évident)
 TH2 : IL 13, 10, 4, 5 : voie de l’allergie= HSI (favorise LB = production IgE)
 IL3 n’est pas une cytokine immunitaire mais hématologique (IL-3, 7, 9)
 Les cytokines ne traversent pas la bicouches lipidiques, ils ont des récepteurs membranaires
 IL12 n’est pas produit par LT, only cellules non spécifiques
 Susceptibilité aux mycobactéries : anomalie IL12 et INF (interféron)
 CMH

1- Def : glycoprotéines membranaires immunogènes et très polymorphes codés par une série de gènes
dénommée CMH = HLA : groupe multigénique (>30 gènes), multiallélique et d'expression codominante.

2- Organisation génétique du CMH

Bras court du chromosome N°6, longueur d’environ 4000kb = 1/1000 du génome humain
*NB : seuls les gènes des régions I et II codent pour les Molécules HLA.

HLA
Classe II III I
Position Centromérique Entre B et DR Télomérique
Taille 1000 kb 1000 kb 2000 kb
Nbr de gènes 32 30 > 20
Gènes DP DQ DR C4, C2, FB, TNF … B C A
Produit du HLA-DP HLA-DQ HLA-DR Protéines du complément HLA-B HLA-C HLA-A
gène αβ αβ αβ C2, C4, Facteur B..
TNF-α, TNF-β …

3- Caractéristiques des gènes HLA :

1. Polymorphisme :
 Chaque gène est polyallélique
 Variabilité localisée au niveau des domaines extracellulaires 1 et 2 HLA l et 1, 1 des HLA II
2. Expression codominante :
 Chaque individu se caractérise par deux haplotypes HLA l’un d’origine paternelle, l’autre maternelle.
 La somme des deux haplotypes définit le génotype (Exemple : A1 B7 DR3 /A23 B44 DR7).
 Chaque allèle est exprimé et son produit protéique détecté.
3. Liaison étroite :
 Probabilté HLA semi-identique 50%, HLA identique 25%, HLA différents 25%
 Rares recombinaisons (crossing over) : 1%
4. Déséquilibre de liaison :
 Certains allèles sont associés préférentiellement, on parle de déséquilibre de liaison (particuliers à une
population : anthropologie)
 Allèles fréquents : Maghreb (A33, B14), Europe du Nord (A3,B7, DR2), Caucases (A1, B8, DR3)

4- Distribution cellulaire:
HLA I : ubiquitaire, la plupart des cell nucléées.  Absents : GR, neurones, Os, cartilage
HLA II : Restreinte à certaines cellules
­ CPA : LB, monocytes/mac, Cellules dendritiques (Langerhans, cellules interdigitées du ganglion)
­ LT après activation
 5- MOLECULES HLA DE CLASSE I
Les gènes des loci HLA A, HLA B et HLA C codent pour la chaîne  des molécules HLA de classe I.
Structure HLA I:
02 chaînes associées de façon non covalente : une chaine α lourde et une chaîne légère : 2microglobuline
Chaîne  :
 Glycoprotéine transmembranaire, PM : 44 Kd, 345 Acides aminés.
 Polymorphique, Glycosylée, elle comprend :
­ région extracell N term organisée en 3 domaines : 1, 2, 3 d’environ 90 aa chacun
­ région transmembranaire hydrophobe d’environ 25 aa
­ région intra-cytoplasmique (C terminale) de 30 à 40 aa
2-microglobuline :
 Protéine externe, 12 Kd, 99 aa
 Monomorphe, Non glycosylée, gène situé sur le chr 15
 Secrétée en excès par rapport à la chaîne  et peut exister sous forme libre dans le sérum.
 Totalement extracellulaire, s'associe de façon non covalente au niveau du domaine 3

Cavité de liaison au peptide antigénique :

 Située entre les domaines 1 et 2
 Le peptide immunogène de 8 à 10 acides aminés est retenu et présenté par les molécules HLA I aux CDT8+.
 Le CD8 se lie au domaine 3

6- MOLECULES DE CLASSE II
La région HLA de classe II comprend trois sous régions principales : DR, DQ et DP.
- Les gènes A (DRA, DQA et DPA) codent pour une chaîne 
- Les gènes B (DRB, BQB et DPB) codent pour une chaîne 
Structure des molécules HLA classe II :
 Glycoprotéines transmembranaires composées d'une chaîne α de 35 KDa et d'une chaîne  de
26-29 KDa associées de façon non covalente
 Chaque chaîne est constituée de :
­ Deux domaines extracellulaire N terminaux : 1 et 2 , 1 et 2 d’environ 90 aa chacun.
­ Une région transmembranaire
­ Une région intracytoplasmique C terminale
 Les domaines 1 et β1 forment entre eux la cavité du peptide
 Le peptide immunogène de 13 à 25 aa est présenté par les molécules HLA II aux TCD4+

7- Rôles
1) Sélection thymique pour LT : sélection positive et sélection négative des thymocytes.
2) Régulation des fonctions de cytotoxicité des cellules NK : CMH I
3) Présentation de peptides antigéniques aux lymphocytes T :
- CMH I présentent aux LT CD8+ : protéines du cytosol (endogènes) les exposent à la surface.
 NB : certaines protéines exogènes sont présentés par CMH I : présentation croisée (cross presentation)
- CMH II présentent aux LT CD4+ : protéines ou des particules du milieu extérieur
 HLA Classe I HLA Classe II
HLA : A, B C : classiques HLA DP, DQ et DR
Locus génétique  Chaine lourde  Gène A  chaine 
HLA : E, F, G : non classiques Gène B  chaine 
Structure Chaîne + 2 microglobuline Chaîne + Chaîne 
Domaines polymorphes 1-2 1-1
Expression cellulaire cellules nucléées de l’organisme CPA : dendritiques, Macrophages, LB
sauf : GR, neurones, Os, cartilage LT activée
Présentation de l’antigène Lymphocytes T CD8+ (cytotoxiques) Lymphocytes T CD4+ (auxiliaires)
Peptide présenté Protéines produites dans le cytosol Protéines extracellulaires +++
(Endogènes) : virus, tumeurs (Exogènes) : greffes
Taille du peptide présenté 8 à 10 aa 13 à 25 aa
Modulables par INF , , , TNF  INF , TNF ,, IL-4, IL-13
 par PGE2

8- ETUDE DU POLYMORPHISME HLA (Typage HLA)

 Techniques Sérologiques
 Technique de référence : Micro-lympho-cyto-toxicité complément dépendante (LTC)
 Une réaction positive se traduit par une lyse visualisée par un colorant vital
 Techniques cellulaires
 Culture mixte lymphocytaire ou réaction lymphocytaire mixte : 06 spécificités DP (ne sont pas
identifiable par technique sérologique)
 N’explore que le CMH II
 Techniques de biologie moléculaire : PCR
9- CMH est susceptibilité aux maladies :
 A1 : Maladie de Hodgkin
 A2 : LLC
 A3 : hémochromatose idiopathique
 A29 : choriorétinopathie
 B12 : SEP Restriction HLA :
 B14 : déficit en 21-OH Les CPA doivent présenter l’Ag en assoc
 B27 : SPA avec HLA identique à celui des LT
 B35 : Sd Reiller
 B51 : Maladie de Behcet
 DR2 : Narcolepsie
 DR3/DR4 : LED, Diabète I, PR
 DQ2/ DQ8 : Maladie coeliaque

QCM :
 HLA II : hétérodimère, liaison non covalente, transmembranaire type 1, présente l’Ag exogène
 HLAII : CPA + LT activé
 HLAII : 3gènes liés
 B2m : chaine légère de HLAI, monomorphe, extracellulaire, non glycosylée, Ch15
 HLA : expression autosomique codominante
 GREFFE D’ORGANE
• Autogreffe ou greffe autologue : D = R (donneur = receveur)
• Isogreffe ou greffe syngénique : D et R sont génétiquement identiques (Jumeaux)
• Allogreffe : D et le R sont de la même espèce
• Xénogreffe: Le D et le R sont d’espèces différentes.
Degré d’immunogénicité : B>DR>A>C
Exploration de la compatibilité :
-Groupage ABO
-Groupage HLA : A-B-DR : les Ag entre D et R ↑les chances de survie du greffon
-Sérologie virale : CMV, herpes, EBV, VIH, HCV et HBV
-Survie de la pré-immunisation:
 Cross-Match (CXM) : Obligatoire
 Test de micro-lympho-cytotoxicité dépendant du complément
 Détectant la présence d'IgM ou d'IgG anti-HLA I ou II du donneur
 Sérum du receveur + lymphocytes du donneur
 Si lyse = positif = greffe formellement contre-indiquée
 Permet d’éviter le rejet hyperaigu (suraigu)
 Culture mixte lymphocytaire :
 LT du receveur qui prolifèrent en présence de LT irradiés du donneur
 Cette prolifération se mesure par la thymidine tritiée
 Explore HLA II (non détécté par sérologie)
 Obligatoire avant toute greffe de moelle ! (mais pas pour tous les organes)

Le rejet de greffe :
Le rejet est transférable par des LT ou par le sérum, un receveur immunodéficient = pas de rejet !
Rejet hyper-aigu (suraigu) Rejet aigu Rejet vasculaire
premières minutes/heures premiers mois chronique
 Mécanisme humoral (vasculaire)  Mécanisme cellulaire : CTL, T8,  Mécanisme mixte
 IgG anti HLA des cellules endothéliales T4, NK  Une infection par CMV
 Les cell endothéliales rénales  Les cell attaquent les cellules peut inhiber ce rejet
expriment Ag ABO (seule la parenchymateuses et non pas les
compatibilité Syst ABO est nécessaire cell endothél (moins grave)
pour les greffes de Rein, Rhésus lala)  Réversible sous Trt
 Irréversible

Maladie du greffon contre l'hôte

Mécanisme inverse du rejet de greffe : les LT du donneur qui attaquent l’organisme du receveur incapable de les
rejeter du fait de l'immunodépression induite avant la greffe (conditionnement du receveur)
Conditions ?
Receveur immunodéprimé, prise de greffe, incompatibilité, donneur/receveur correctement conditionnés
Quand ?
 Greffes de moelle osseuse allogénique : principale cause de mortalité d’une greffe de moelle osseuse.
 Transfusion sanguine
Il y’a un équilibre entre rejet de greffe et réaction du greffon : un patient qui fait l’un est incapable de faire l’autre

QCM :
 Dans la greffe de Moelle, plus de chance de trouver un HLA identiques chez la fraterie
 L’incompatibilité ABO contre-indique la greffe rénale (rhésus lala)
 L’ incompatbilité HLA partielle est tolérée dans une greffe de Rein, mais contre-indique une greffe de Moelle
 Cross match : le donneur donne LT, receveur : sérum. Détecte les AC cytotox allogéniques
 Réaction mixte lymphocytaire : HLA II
 Rejet hyper aigu : cross match positif
 IMMUNOGLOBULINES
I. Introduction :
- Glcycoprotéine globulaire produite par les plasmocytes
- Existent sous forme soluble dans les liquides biologiques, et membranaires : BCR Le plasmocyte secrète :
- EPS : zones  1. AC
- Hétérogénéité extrême (l’homogénéité est pathologique) 2. Chaine J
- Gènes codant pour les immunoglobulines : indépendants 3. B2microglobuline
- Kappa : Chr 2 (chaine légère HLA I)
- Lambda : Chr 22
- Chaines lourdes : Chr 14 : VDJC : Gènes V (variable), C (cst), J (jonction), D (diversité)
Multigénique, subissent des réangrements au cours de l’ontogenèse et au cours de la maturation
*** les gènes de diversité (D) ne codent que pour les chaines lourdes des Ig et le TCR des LT
- Codées par des gènes appartenant à la Super Famille des Immunoglobulines :
 Ig
 TCR / BCR
 CMH
 Intégrines
Ces gènes codent pour des protéines qui ont une organisation structurale en domaines (domaine = 100 aa
stabilisés par pont disulfure), quand la protéine n’est pas une Ig, on appelle ces domaines « domaines Ig-Like ».

II. Structure des Immunoglobuines :

 2 chaines de 446 aa (PM : 50-80KD) : chaines lourdes (Heavy)
identiques
 2 chaines de 220 aa (PM : 23KD) : chaines légères (Light) identiques
 Pont disulfure : intercatenaire
 Hinge (région charnière) :
• Entre CH1 et CH2 : domaines constants de la chaine H
• Région linéaire riche en cystéines : pont dissulfures
• Cible des enzymes protéolytiques :
 Ig avec une longue chaine sont sensibles : IgG3 (la + longue)
 ceux qui n’ont pas sont résistants : IgA2, IgM, IgE
• Rôle : stabilité + flexibilité + différences de classes entre les IgG
• IgG, IgD et IgA1 = présence de Hinge, les autres non.

 5 chaines lourdes : Gamma (), Alpha (),Delta (), Mu (µ), Epsilon ()
 2 types de chaines légères : Kappa (), Lambda ().
 Chaines H : 1 domaine variable 1VH et 4 domaines constants pour IgM
et IgE, 3 pour IgG, IgA et IgD
 Chaines L: 2 domaines = 1VL et 1CL.

Experience de PORTIER et EDELMAN (1959) :

a) Digestion enz par la « Papaine » : Coupe la région charnière

Trois fragments de tailles égales (=50KD) chacun :
 2Fab identiques (N term d’une H + la totalité L) : monovalent
 1Fc (fragment cristallisable) : 2 moitié restant des H: C term
**Valence : nombre de site de fixation de l’épitope

b) Digestion enz par la « Pepsine » : Coupe après les pont S-S

 1F(ab)’2 : bivalent
 pFc’ (polypeptide issu du clivage du Fc)
 III. Propriétés fonctionnelles des Ig :
1-Fonction de reconnaissance : Portée par les Fab
 Site actif (paratope) : CDR (région d’Aa hypervariables) et FR (framework): Charpente variable
 Taille du site actif : 10 aa
 L’intéraction Ag-Ac est basée sur : la complémentarité et l’affinité
 Complémentarité : pas de covalence, uniquement forces de Van Derwals, ionique, hydrophobe, hydrogène
 Réactivité croisée : un Ac reconnait 2 épitopes sur plusieurs Ag, ou épitope de structure semblables = MAI

2-Fonctions effectrices : Porté par le Fc

 Activation de la voie classique du complément : se fixe sur C1q : IgG 1,2,3+++ et IgM (IgG et IgM berk)
 Fixation aux cellules immunitaires : Macrophages, PNN, mastocytes (IgE), NK (IgG : ADCC (Fc-RIII))
 Fixation aux cell pathogènes : Opsonisation
 IgG seule possédant des récepteur sur le syncitiotrophoblaste, seule à traverser le placenta.

IV. Hétérogénéité des immunoglobulines :

I. Isotypie :
 Communs à tous les individus d’une même espèce, et diffèrent d’une espèce à une autre.
 Portés par les domaines constants des chaines lourdes et légères
 Définissent les classes et sous classes d’Ig :
­ 9 isotypes pour les chaines lourdes : IgG 1, 2, 3, 4 IgA 1, 2 IgD ,IgM, IgE
­ 5 isotypes pur les chaines légères :1 Kappa () et 4 Lambda ()
 Un anti isotype est un xéno-anticorps (provient d’une autre espèce)
II. Allotypie :
 Différencie deux individus d’une même espèce
 Portés sur les domaines constants des IgG, IgA2 et kappa
-  : marqueurs Gm : 25 allotypes différents
- 2 : 2 allotypes : A2m1 et A2m2
-  : 3 allotypes : Km1, Km2, Km3
 La transmission est autosomique codominante avec exclusion allélique : expression d’un seul allèle
III. Idiotypie :
 Déterminant antigénique porté par les domaines variables VL et VH (FV, Fab, Fab’2)
 Caractéristique d’un anticorps, lui-même spécifique d’un antigène : définie la « clonotypie »
 Rôle dans la régulation de la réponse humorale : concept du réseau de JERNE
 Peuvent être confondus avec le site actif (la liaison de l’idiotype avec l’anti-idiotype est bloquée par un
haptène) ou localisés en dehors du site actif (l’haptène ne bloque pas la liaison)

V. Propriétés des immunoglobulines :

Ig G Ig A Ig M Ig D Ig E
Sous-classes 1, 2, 3, 4 1, 2 - - -
Monomérique Dimérique++ Mono Pentamérique Mono Mono
PM (KD) 150 150-350 900 170-200 190
Glucides 1% 5% 10% 9% 13%
% sérique 75- 85% 7-15% 10-15% 0.3% 0.003%
Dosage sérique 12 à 14 g/l 2 à 4g/l 1,2 à 1,5g/l 0,025g/l 0.00005g/l
Demi-vie : jr 21 jr . IgG3 : 7jr 6 5 3 2,5
Valence 2 2 10 2 2
Domaines H 4 4 5 4 5
Fixation au C1q Ig 1, 3++ +/- Ig2 No +++ No No
Voie alterne Agrégées : agglutinant Agrégées Agrégées
Fixation cell PN, Mono, Macro, NK Cell éptheliales BCR du LB Mastocytes PB, Macr
Transfert placentaire Immunité des Ac naturel : ABO Le pontage de 2 IgE
(1, 3 et 4 mais pas muqueuses agglutinne irrég  pdt la adjacentes induit la
Autres IgG2), actif, à partir Régulation de la Premier Ac grossesse dégradation des
20 SA flore bact : produit lors d’une mastocytes et
 Fixation à la prot G et bactériost en réponse immune basophiles
A du staph synergie avec la Iaire
Lactoférine

1. IgG : IgG 3 présente la région charnière la plus longue, plus sensible aux protéase, demi-vie plus courte (7jr),
forte aggrégabilité
2. IgM : polymérisation par les ponts disulfures et la chaine J
La chaine J :
 15KD, 129 aa , 8 demi cystéine
 pas d’homologie avec les Ig
 Synthétisée par les plasmocytes à IgM,A mais également G
3. IgA :
A1 A2
 région charnière longue = sensible  Pas de région charnière = résistance
 sérique, majoritaires dans le sérum.  A2= IgAs (sécrétoire)
 Monomérique  Dimérique (liaison non covalente par Pièce
sécrétoire et Chaine J)

 le composant sécrétoire est produit par la cellule épithéliale, confère une résistance aux enz protéolytiques
 No IgA dans le LCR et l’humeur aqueuse
4. IgD
 A été mise en évidence grâce à l’étude de Myélome
 Région charnière longue : grande sensibilité à la protéolyse.
 Intravasculaire
 Homologie avec l’IgG, augmente pendant la grossesse
5. IgE :
 C’est l’Ig la plus glycosylée, demi vie la plus courte.
 Elle est Homocytotrope (ne peut se lier qu’à des cellules de l’espèce à laquelle elle appartient)

 Fixation aux compléments : IgG 1, 2, 3, IgM

 Traverser le placenta : only IgG : IgG 1,3, 4 (pas IgG2)
 Région charnière : IgA1, IgG, IgD
 Chaine J : IgM, IgA (multimérique)
 Pont dissulfure intra-chaine lourde supplémentaire : IgA, IgE
 Pièce sécrétoire : IgA et IgE

Additus : Profil rachidien

Profil rachidien
IgG de Link < 0,65 : Normal
IgG LCR/IgG sérum/ Alb LCR/Alb sérum > 0,75 : inflammatoire
% de transsudation <0,65 : normal
alb LCR (mg/l)/ alb sérum (mg/l) X100 >0,65 : transudatif
QCM :
 Gènes codant pour les Ig : indépendants, chr 14, 2 et 22, multigéniques, subissent des réarrengements
 Kappa : Ch 2
 Hypo CD4 <400 et hyper CD8 > 400 avec hyper IgG = VIH
 Purpura rhumatoide :  IgA
 IgG polyvalente : déficit combiné sévère, VHB sévère, agammaglobulinémie
 Dlr osseusses rebelles aux antalgiques chez patient 50 ans, suspecter MM = ESE prot sérique + dosage Ig
 Taux IgM  chez Nné : infection néonatale
 Déficit isolé IgG chez NRS 4 mois : agamaglobulinémie
 Hyperviscosité dûe à Ig monoclonal : plasmaphérèse
 Animal synégnique : no AC anti-isotype ni anti-allotype (syngénique = jumeau identique)
 Fab : N term de la chaine lourde + totalité de la chaine légère. Monovalent (1 épitope)
 Plasmocyte secrète : pièce J, cell épitheliale secrète : pièce secrétoire
 Infection chronique évolutive : CRP +, non évolutive CRP-
 B2m : chainge polypeptidique extracell
 Commutation isotypique switch : changement isotype avec sauvegarde de l’idiotypie
  Isotype meme espèce, allotypes individus de la meme espèce, idiotype : Ag

HYPERSENSIBILITES

CLASSIFICATION GELL ET COOMBS

 Type I immédiate : dépendant des IgE
 Type II cytotoxique : dépendant des IgG et du complément
 Type III semi-retardée : dépendant des complexes immuns
 Type IV retardée : dépendant des LT

HS I HS II HS III HS IV
Immédiate Cytotoxique Semi-retardée : 6-8hr Retardée >12hr
AC IgE IgG (IgG3 et IgG1) ou IgM Complexe à IgG Th1 Th2 Th17 CD8 cytotox
Ag Ag solubles Ag cellulaire ou matriciel Ag solubles Ag solubles Ag cellulaire
Cell Mastocytes Phagocytes PN Macro PE PN CD8 Cytotox
effectrice PB, PE (Macrophage,PN), NK Plaquettes
Complém anaphylatoxine C3a, Voie classique+++ Voie classique (IgM, IgG1
C4a, C5a : et IgG3) Aucun rôle
dégranulation des Voie alterne (IgA)
mastocytes
1. Choc 1. Maladie hémolytique 1. LED 1. Dermite de contact : Eczema de
anaphylactique du nouveau-né 2. Vascularite contact
2. Urticaire de 2. Accident 3. PR 2. HS à la tuberculine
Exmlp contact transfusionnel 4. Sclérodermie 3. HS granulomateuse : TBK, sarcoidose
3. dermatite 3. AHAI 5. Maladie sérique… 4. Réaction Jones-Motes
atopique 4. Anémie Biermer 6. Réaction d’Arthus 5. Psoriasis
4. Asthme 5. Cytopénie médic 6. Vitiligo
5. Rhinite 6. PTI 7. Pelade
allergique 8. Toxidermie
6. allergie 7. Rejet hyper aigu d’ 7. EI, GNA, Lèpre, VHB, 9. Dermatite atopique
alimentaire allogreffes VHC 10. Asthme chronique
8. Sd GOODPOSTURE 8. Parasitoses++ 11. Rhinite chronique
9. Pemphigus vulgaire 9. pneumopathies 12. PR
10. Urticaire chronique allergiques 13. SEP
11. RAA extrinsèques : poumon 14. Crohn
12. Myasthénie du fermier, mdie des 15. Diabète type I
13. Thyroidite éleveurs de oiseaux 16. Maladie coeliaque
17. Rejet de greffe

 Hémato : II
 Microbes : III (sauf TBK)
 Dermato : IV
 Goodpasture : II, LED : III, Dermite de contact : IV
 I- Hypersensibilité I (immédiate = anaphylaxie)
1) Déf : Phénomoène Ig-E dépendant lié à la libération de médiateurs par les mastocytes et les basophiles
2) Eléments de l’HS I :
1. Ig-E
2. Cellules effectrices : mastocytes, basophiles, PE
3. Médiateurs préformés et néoformés
4. Allergènes
1- IgE et leurs récepteurs :
 Homocytotropes : allergisants
 Durée de vie courte (2,3 jrs), le durée de vie augmente quand ils se fixent sur les cellules : plz mois
 2 types de récepteurs :
- RFCε I: forte affinité : tétramérique 1α 1β 2. Exprimé de façon constitutive sur les mastocytes tissulaires
et les basophiles sanguines
- RFCε II (=CD23) type integrine, faible affinité : exprimé sur éosinophiles, macrophage et LB, inductible par
IL-4 et induit la sécrétion d’IL-6 (Monocytes, macrophage)
Req : Il existe des dégranulations sans IgE : médicamenteuse  anaphylatoxine C3a, C4a, C5a
2- Cellules effectrices :
 PB : contient des Rs d’IgE (RFCεI et RFCεII)
 Mastocytes : 2 types selon la localisation
­ Muqueuses : contient tryptase seulement
­ Séreuses : contient Tryptase, chymase, carboxypeptidase… secrète plus d’histamine
 PE
3- Médiateurs
Préformés :
1) Histamine : sécrété par les mastocytes, basophiles et plaquettes, par décarboxylation de l’Histidine.
3 types de récepteurs :
 H1 : contractions des FML (intestins, bronches), ↑la perméabilité des vx, ↑ sécrétion du mucus
 H2 : stimulation de la sécrétion acide par l’estomac
 H3 : module la transmission des neurotransmetteurs au niveau présynaptique
2) Sérotonine : secrétée par les mastocytes et plaquettes : contraction FML + perméabilité
3) Facteurs chimiotactiques : ECF.A (des éosinophiles), NCF.A (des neutrophiles) : sécrété par les mastocytes
4) Protéases neutres : secrétés par les mastocytes : sécrétion du mucus + dégradation des Mb basales des Vx
5) Héparine : secrété par les mastocytes et basophiles : Hypocoagubilité

Néoformés :
1) PAF (patelet activating factor): lipidique, pro-inflammatoire et spasmogénique synthétisé par : mastocytes,
macrophages, éosinophiles et neutrophiles
2) Dérivés de l’acide arachidonique
 Prostaglandines : produits par les mastocytes : Contraction FML + vasoD + ↑ perméabilité vasculaire
+ agrégation et dégranulation plaquettaire + prurit et douleur
 Thromboxane A2
 Leucotriènes : contraction FML 100x > Histamine
3) Cytokines : cytokines anti inflammatoires IL4 + TNFα et TGF

4- Allergènes :
 Pneumallergènes (inhalation) : Pollens, Acariens, Herbacées, Moisissures, Urines et poils d'animaux.
 Trophallergène (ingestion) : crsutacés, poissons, pénicilines
 Dermallergènes (contact)
 Transcutanés (injection)
L’allergène doit être bivalent au moins (au moins 2 épitopes différents) : l’allergène se fixe sur 2 IgE (pont)

5- Mécanisme :
 Phase de stabilisation : asymptomatique (1er contact):
l’allergène est prit par les CPA  activation Th2  IL4-IL13  activation LB  production IgE qui vont toutes
se fixer sur les récepteurs des mastocytes et basophiles
 Phase effectrice (2eme contact)
­ Phase précoce : fixation de l’allergène sur les IgE fixés à la surface des mastocytes et basophiles :
dégranulation immédiate 20-30 min et libération des médiateurs
­ Phase tardive : les cytokines activent les éosinophiles : Les éosinophiles secrètent aussi des cytokines (↑IgE )

6- Diagnostic des maladies allergiques :

a) In vivo : Prick test : triade de Lewis (œdème, érythème, prurit)
b) In vitro :
—IgE sériques totales : taux Max 300mg/ml
­ RIST (radio immunologique), Immunoenzymologie et fluorométrie
—IgE spécifiques circulants :
­ RAST : ELISA sandwich : Anti-IgE radiomarqué (ce n’est pas l’allergène qui est radiomarqué)
­ Immunoenzymologie et fluorométrie
—IgE spécifique dans les basophiles :
­ Test de dégranulation = TDBH
­ Test de libération de l’histamine
­ Dosage de Tryptase : immuno-enzymatique
­ Test d’activation des basophiles : cytométrie de flux ''mise en évidence de CD63''

7- Traitement du facteur allergique :

1) Immunothérapie spécifique :
 Désensibilisation : dose croissante Ag responsable
 En stimulent la T reg qui inhibe Th1 et Th2, ↑IgG et ↓IgE
2) Biothérapie : Ac monoclonaux : Anti IgE, Anti CD23, Anti cytokines de Th2
 Hypersensibilité II= cytotoxique
Définition:
L’HS II se caractérise par la production d’AC contre des cibles cellulaires ou fixés sur sur des cellules.

Eléments de l’HSII
1. AC : IgG (IgG3 et IgG1) ou IgM
2. Ag : ce sont des Ag cellulaires :
­ Constitutifs de la Mb cell : exp Ag du syst ABO sur les Hématies
­ Adsorbé secondairement sur la Mb : certains médic
3. Système du complément : voie classique

Voie classique du complément

C1q
C2
C3a,C4a, C5a  Dégranulation des mastocytes, perméabilité
C3 vasc, chimiotactisme
Opsonisation  C3b, C3bi, C3d

MAC Cytotoxicité

4. Cellules effectrices : expriment à leur surface RFcR de l’IgG (I= CD64, II= CD32, III= CD16) et RC du
complément
­ Cellules phagocytaires (Macrophages, PN) : opsonisation/phagocytose
­ NK : ADCC
Mécanismes
1. Cytotoxicité complément-dépendante : le CAM induit la lyse cellulaire
2. Opsonisation/Phagocytose : opsonisation du complexe immun par C3b
3. Cytotoxicité à médiation cellulaire dépendante des AC : ADCC

L’HS II en pathologie humaine :

1- Maladie hémolytique du nouveau-né :
 Mère Rh – et foetus Rh+:
 Diagnostic :
 COOMBS direct : AC (IgG) anti-hématie ou anti C3 dans le sang du
Nné, hémagglutination active
 COOMBS indirect : AC anti-hématie dans le sérum de la mère
2- Rejet hyperaigu d’ allogreffes : AC contre le HLA
3- Accident transfusionnel : incompatibilité ABO
4- Anémie hémolytique autoimmune : auto-AC contre les GR
5-Syndrome de GOODPOSTURE : Auto AC contre MBG (collagène IV) : glomérulonéphrite + hémorragie
pulmonaire (homologie entre l’MBG et MB des alvéoles)
6-Purpura thrombopénique idiopathique : contre les plaquettes (Intégrine IIIβ et IIIα)
7-Pemphigus vulgaire : contre les cadhérine de l’épiderme
8-RAA : Ac anti Strepto qui réagit avec le myocarde : arthrites, myocardites et Valvulopathies
9-Myasthénie, Thyroidites, Cytopénie médicamenteuse
 Hypersensibilité III
Hypersensibilité médiée par le dépôt de complexes immuns
 Formes systémiques : complexes immuns solubles, exp maladie sérique.
 Formes locales : complexes immuns insolubles : phénomène d’Arthus.

LE COMPLEXE IMMUN:
1. La formation des complexes immuns : est en fonction de
1) Antigène : taille, propriétés physicochimiques, nombre de déterminants antigéniques
2) Anticorps :
­ Valence : 2 pour IgG, 5 pour IgM : l’IgM forme des complexes immuns de grande taille.
­ Affinité : une faible affinité amène  complexes de petite taille
­ Nature immunochimique : pouvoir de fixer le complément.
3) Leurs concentrations respectives
4) Réactions entre le complexe immun et d’autres constituants plasmatiques.

2. Le devenir des complexes immuns en physiologie :

 Fixation sur les GR par le récepteur CR1
 Dégradation par les macrophages hépatiques et spléniques : récepteurs CR3 et CR4 (localisés sur les
macrophages et les PN mais absents fel GR)

III.PHYSIOPATHOLOGIE
1) Facteurs favorisants la persistance des complexes immuns:
 Défaut de solubilisation par déficit en composants de la voie classique : C1q, C1r, C1s, C2 et C4
 Déficit en facteurs de régulation : facteur H, facteur I
 Défaut d’épuration : déficit en CR1 des GR, défaut de la phagocytose
 Taille des complexes :
­ Excès d’antigènes (infestation massive) : CI de petite taille = solubles et forment des dépôts à distance
­ Excès d’anticorps (immunisations répétées), CI de grande taille : se précipitent

2) Facteurs favorisants le dépôt dans les tissus :

  perméabilité vasc : histamine, sérotonine, C3a, C5a…etc
 pression artérielle et zones de turbulences : glomérules+++ synoviales..
 Tailles des CI : petits sous l’épithélium, grands sur la membrane basale

3) Rôle des PN :
- Libération des granules des lysosomes : ne phagocytent pas les complexes immuns
- Génération du NET : filets se lient aux bact, les piègent, activité bactéricide à distance sans les englober

4) Rôle des plaquettes : Les CI à IgG activent les plaquettes  formation de microthrombus + la libération
d’amines vasoactifs, enzymes protéolytiques Prostaglandines, thromboxanes, facteurs de croissance

IV. DIFFERENTS TYPES DES REACTIONS D’HYPERSENSIBILITE III :

A/HS III systémique :
 Maladies auto-immunes : LED, PR
 Processus infectieux: angines à streptocoques, GNA, EI, Lèpre, VHC, VHB, Parasitoses++
 Modèle expérimental : La maladie sérique
 J0: injection IV unique à un lapin d'une forte dose de BSA (Bovin serum albumin)
 J7-J13 : production d'anticorps et formation de CI en excès d'antigènes  manifestations viscérales :
rénales, cutanées et articulaires.
B/HS III locale :
Pneumopathies allergiques extrinsèques (alvéolite aiguë, vasculite)
­ Poumon du fermier : inhalation répétée de spores d’actinomycètes contenus dans du foin moisi.
­ Maladie des éleveurs d’oiseaux : inhalation d'antigènes contenus dans les fèces d’oiseaux
Modèle expérimental : Réaction d’Arthus cutanée
  Injection d'un antigène par voie intradermique ou SC à un animal préalablement immunisé par voie
générale (développe donc des taux élevés d'AC)  CI localisés  Arthus cutanée : réaction oedémateuse
et érythémateuse + nécrose se développe en qlq hr, atteint son max vers 6hr, et disparait après 48h.
* Arthus inversée : on injecte par en ID un AC après avoir injecté par voie systémique l'antigène, résultat kifkif
Hypersensibilité IV
Introduction
 Elle nécessite au moins 12 h pour se développer ( 48-72hr h)
 Médiée par les cellules LT et les macrophages
 N’est pas transmise par le sérum (sauf s’il contient des LT)

Types d’HS IV :
1. HS de contact
2. HS à la tuberculine
3. HS granulomateuse
4. Réaction Jones-Motes

1) HS de contact (dermite de contact):

 Les Ag sont des haptènes (Nickel, mercure, produits cosmétiques, alcalins ++)
 Premier contact : passage des Ag a travers la peau, S'associent à des protéines de l’épiderme = deviennent
immunogènes  pris par les cellules de Langerhans  Migrations vers les gg  apprêtement et
présentation par CMH 2/CD4  stimulation des LT : génération de Th1 mémoire
 Deuxième contact : Présentation de l’Ag aux LT mémoires  prolifération puis traversent l’endothélium 
passage au lieu de la réaction : synthèse de : IFNα2 et TNFα3, chimiokines 4, MAF 5 et IL2 et 6
 Activation surtout des macrophages (rôles majeur) et de la voie TH1 (cytotoxique)

2) HS tuberculinique : Forme la plus classique de l’HS IV

 Ag solubles microbiens ou de soi = protéines : tuberculine, lépromine, leishmania, schistosome
 Utilisés souvent comme un test : positifs s’il y avait déjà une sensibilisation (maladie/vaccin)

3) HS granulomatose : (poumon, derme)

 Résultat d’un contact chronique, ou persistant d’Ag dans les macrophages
 PS! N’est pas spécifique à HS 4 : parfois induit par les complexes immuns
 Apparait après 21 jours
 Fusion des macrophages : cellules épithéliomes (activation permanante des macrophages par cytokines)
 Exemples : tuberculose, lèpre, leishmaniose listénose, sarcoïdose, Blastomycose
Exploration :
In vivo : tests cutanés :
-Patch test : pour la dermite de contact : se lit à la 48ème Heure
-IDR pour la tuberculine

QCM
 Only IgE, pas d’IgG dans l’HS immédiate, We need 2 IgE (un pont)
 Histamine préformé machi néoformé, sa demi-vie : 30 mns
 Ac cytotrope = IgE = anaphylatoxie
 IgE totale : RIST
 IgE spécifique : RAST
 Technique RAST c’est l’AC anti-IgE qui est marqué, non pas l’AG
 Dégranulation des mastocytes : Allergène-IgE bivalent , anaphylatoxine C3a, C5a
 les antihistaminiques n’inhibent pas la sécrétion ni la libération de l’histamine, mais la neutralise !
 Allergie allimentaire : en priorité test cutané
 hypersensibilité de contact Eczema de contact = type IV
 extrait allergénique adsorbés= désensibilisation spécifique berk (pas test cutanés)
 Pneumopathie eleveurs de oiseaux : HSIII donc rech AC + Ag précipitant
 Maladie sérique : protéines hétérologues (sérum équin..) = apres qlq jr anaphylaxie arthralgie urticaire
 Arthus = phénomène local, PN++
 Ag spécifique : vivo test cutané, vitro IgE spécifique
 Effecteurs atopie : mastocyte, PB, PE
 Médic : les 4 types HS
 ADCC = HSII
  HSII = cytotoxique, HS IV = cellulaire

MALADIES AUTO-IMMUNES

La tolérance du soi : non-réponse immunitaire aux antigènes du soi. C'est un phénomène actif, induit par un
contact préalable avec l'antigène. Il implique les LT et, à un moindre degré, les LB.

Tolérance T : elle comprend

 Délétion (centrale, intrathymique) : mécanisme principal, délétion des clones auto-réactifs dont les TCR
peuvent reconnaitre un épitope du soi.
 Anergie (centrale ou périphérique) : Absence des signaux de costimulation normalement délivrés par les CPA.
Le LT n'est pas tué, mais fonctionnellement inactif, anergisé.
 Suppression : Contrôle des LT auto-réactifs par des LTs suppresseurs.
 Ignorance : concerne les épitopes présentés par les cellules sans CMH : les LT peuvent entrer en contact avec
eux mais sans réaction (Hématies, tissu adipeux)

Tolérance B :
 Défaut de coopération avec les LT : en l'absence de LT auto-réactifs fonctionnels, les LB auto-réactifs seront
peu activés et ne secrèteront que des Ac naturels IgM, de faible titre, poly-spécifiques et non pathogènes.
 Délétion (dans moelle osseuse) + Anergie : L’anergie peut avoir lieu dans la MO ou dans les OLS

Physiopathologie des maladies auto-immunes :

 Erreur d’élimination dans le thymus des lymphocytes auto-réactifs.
 Défaillance des Treg
 Erreur de cible : similitude entre le soi et le danger (réaction croisée).
 Sur-présentation inappropriée d’auto-antigènes, dans un contexte inflammatoire.
 Présentation d’auto-antigènes normalement masqués (séquestrés).
 Auto-antigènes modifiés (virus, médicament)
 Non élimination des complexes immuns ou des corps apoptotiques.

Maladies Mécanismes
Anémie hémolytique auto-immune Fixation du complément sur la cellule portant l'antigène cible = opsonisation
Purpura thrombopénique idiopathique Opsonisation de la cellule portant l'autoantigène
Basedow Modification du signal transmis par un récepteur cellulaire :
Myasthénie  en l’activant (anti-récepteurs de la TSH : Basedow)
 en l’inhibant (anti-récepteurs de l'acétylcholine : Myasthénie)
LED Complexes Immuns Circulants (CIC)
Pemphigus pemphigoide, Good pasture Formation in situ de complexes immuns

Epidémiologie des MAI :

 Prédominent chez la femme par rapport à l’homme (LED 9/1, PR 7/1) : rôle des oestrogènes
 Les androgènes protègent contre les MAI
 La présence d’un facteur génétique est obligatoire
 Phénotype du CMH : maladie coeliaque 100%
 Déficit en immunoglobulines A : maladie coeliaque
 Déficits en fractions précoces du complément (C1, C2 et C4) : LED+++
 Environnementaux : Infections (Epstein Barr dans la PR et la SEP), nourriture, géographie…

Diagnostic des maladies auto-immunes :

Auto Ac naturel Auto Ac pathogène

 Taux faible  Taux élevé
 Codées par les LB : configuration germinale  Dysregulation : réarrangés
 IgM  IgG, IgA
 Plusieurs Ag : spécifité large  1 epitope : spécifité étroite
 Faible affinité  Forte affinité
  Pathogénicité : non, sujet sain  Pathogénicité : parfois*

Exemples de maladies auto-immunes :

Non spécifiques d’organe :
 Lupus érythémateux systémique
 Polyarthrite rhumatoïde
 Syndrome sec de Gougerot-Sjogren
 Sclérodermie, Dermatopolymyosite, poly-myosite
 Syndrome des anti-phospholipides
 Maladie de Sharp

Maladies auto-immunes spécifiques d’organe :

 Glandes endocrines : Thyroïdite de Hashimoto, Basedow, Maladie d’Addison, Diabète insulo-dependant,
Polyendocrinopathies
 Tractus gastro-intestinal : Maladie de Biermer, Maladie coeliaque
 Rein : Syndrome de Good Pasture
 Muscle et nerfs : Myasthénie, Polyneuropathies, Guillain-Barré, Sclérose en plaques
 Œil : Uvéite, Ophtalmie sympathique
 Peau : Pemphigus, pemphigoide bulleuse, pelade, vitiligo
 Foie : Hépatites auto-immunes, Cirrhose biliaire primitive

Anémie hémolytique auto-immune :

Cause : Aldomet
Auto-AC type IgG contre les GR syst Rhésus (coombs direct +)

La maladie coeliaque :
Hypersensibilité de type 4 à un antigène du gluten : la prolamine (protéine riche en lysine et en glutamine)
Génétique : HLA DQ8/DQ2 et DR3. (Présence obligatoire de DQ8 et ou DQ2)
Clinique :
- Enfant : anémie, diarrhée chronique, stéatorrhée, malabsorption, retard staturopondéral.
- Adulte : bilan d’infertilité, pas de retard SP, plus de 25% des patients adultes sont obèses.
Histologie : la biopsie jéjunale est l’examen le plus sûr : atrophie villositaire.
Biologie :
- Ac anti-cell endotheliale, anti-gliadine, anti-transglutaminase: le plus spécifique, 93 % des patients
- Les Ig retrouvés peuvent être de type A ou G
- Déficit en IgA : 10% des patients : rechercher des IgG anti TGT au lieu des IgA
Attention ! :
1) c’est les IgA anti TGT qui sont recherchées, contrairement aux autres MAI où il faut rechercher des IgG
2) Les taux des AC diminuent sous régime sans gluten : bon moyen d'apprécier la bonne observance

QCM :
 ANCA : Wegner
 Cas clinique : femme 28 ans, anémie + déficit IgA isolé + infertilité = maladie coeliaque (machi
vascularite), rech IgG anti-transglutaminase au lieu de IgA, cpc : Lymphome digestif

 DEFICITS IMMUNITAIRES PRIMITIFS
Signes cliniques :
1. Infections récidivantes et sévères :
 Déficits de l’immunité cellulaire :
- Infections à germes opportunistes intracellulaires (Candida, Pneumocystis, Toxoplasma, mycobactéries),
infect virales (CMV, Zona, Rougeole)
- Survenant dès les premiers mois de la vie
 Déficits de l’immunité humorale :
- Infections à germes extra-cellulaires encapsulés et pyogènes : strepto, méningo, pseudomonas
- Fréquence élevée de septicémie et de gastroentérites (giardiase, lambliase)
- Survenant après le 6ème mois chez l’enfant, rarement chez l’adulte.
 Déficits immunitaires combinés :
- Survenue à un âge précoce, d’infections sévères à germes opportunistes intracellulaires + infect virales
- Retard de croissance.
 Déficits de la phagocytose :
- Infections répétées atypiques sans pus, granulomatose de la peau, du poumon, de l’os, du périodonte
- Germes : staph, BGN, et levrues
 Déficits en complément
- C3 et CAM : Neisseria++, survenant chez l’enfant ou plus tard
- C1inh : œdème anigoneurotique : œdème récidivant + dlr abdo pseudo-chir

2. Manifestations auto-immunes : Cytopénies, vascularites, lupus…

3. Hypoplasie des organes lymphoïdes : Gg, amygdales, Thymus si déficits profonds de l’immunité cellulaire
4. Sd lympho-prolifératif : Néoplasies solides, Lymphome non hodgkinien (EBV)
5. Autres signes : Syndrome malformatif, retard mental

Fréquence : Plus de 200 types de déficits immunitaires primitifs identifiés, plus fréquents chez les consanguins

Exploration :
A-Exploration de l’immunité cellulaire :
- NFS avec équilibre leucocytaire
- Numération par immunophénotypage lymphocytaire : Ac marqués par fluorochromes
• Anti CD3/anti CD4 pour les TCD4+
• Anti CD3/anti CD8 pour les TCD8+
• Anti CD19 pour LB
• Anti CD16/anti CD56 pour NK
- Tests cutanés : L’hypersensibilité retardée est dépendante des LT
• Antigènes les plus utilisés : PPD (tuberculine), candida, anatoxine tétanique, toxine diphtérique
• 0,1 ml en intradermique  Lecture après 48 -72h
- Tests fonctionnels :
1) Activation préalable soit par
 Antigènes : PPD (tuberculine), candida, anatoxine tétanique
 Mitogènes : PHA (phyto-hémagglutinine)
2) L’activation des lymphocytes peut être évaluée par:
 L’expression des Ag d’activation : CD40L, HLA II, CD69, CD25
 Mesure de la prolifération : après 3jr pour mitogène et 5 jr pour antigène
 le signal radio-actif généré par la thymidine tritiée dans les cellules qui ont proliféré.

B-Exploration de l’immunité humorale :

- Dosage pondéral des Ig +++++ (plusieurs QCM résidanat sur ça)
Unité : g/l Adulte/Ado NNé 3 mois 1 an Atteint la valeur adulte
IgG 7 à 16 g/l 7 à 16 2,5 - 5 5–9 6 ans
IgA 0,7 à 4 g/l 0 à 0,20 0,01 - 0,45 0,15-1,10 7 ans
IgM 0,4 à 2,3 g/l 0,05 à 0,30 0,15- 1 0,4-2,3 9 mois
 - Dosage des sous-classes d’IgG n’est pratiqué qu’après l’âge de 2 ans
- Dosage des isohémagglutinines naturelles syst ABO
- Réponses anticorps post-vaccinales (Ac antitétanique, anti-diphtérique) ou post-infectieuses.

I. Déficit à prédominance humorale

Déficit sélectif en  Déficit immunitaire le plus fréquent

Ig A  Déficit en IgA sans déficit des autres classes (parfois déficit IgG2 ou IgG4)
 Mécanisme :
­ Défaut de switch ou échec de différenciation terminale en plasmocytes à IgA
­ 50 % : Ac anti-IgA : risque choc anaphylactique, perfusion d’Ig contre-indiquée
 Taux normal IgA atteint vers 7 ans  prudence lors de la suspicion d’un déficit.
 Le plus souvent asymptomatique ou infections respiratoires, digestives
 MAI : PR, lupus, thyroidite de Hashimoto, maladie coeliaque.
Hypogamma-  Déficit le plus fréquent après déficit en IgA
globulinémie à  Maladie granulomateuse : manifestation intestinales parasitaires ou bact, malabsorption
expression  MAI, sd lymphoprolifératifs, sarcome
variable CVID  Immunologie :
­ LB > 2% avec atteinte partielle qualitative de TH2
­ taux des Ig normal ou diminué touchant surtout IgA
­ Rapport TCD4+/TCD8+ diminué et réponse proliférative diminuée
Agamma-  90 % des agammmaglobulinémies
globulinémie  Mutation du gène XLA de la tyrosine kinase : Défaut de diffrenctiation PréB en LB
liée à X :  Absence de follicules lymphoïdes au niveau des ganglions
Maladie de Bruton  Absence de LB : atteinte humorale globale, profonde et isolée
 Le garçon atteint est d’abord protégé par les IgG maternelles, puis la maladie se révèle assez
tôt (6-10 mois de vie) par infections à pyogènes (strepto, méningo, psedomonas)
 Immuno :
­ LB <2%, absence de plasmocytes
­ IgG < 2g/l
­ Immunité cellulaire conservée : LT fonctionnels et en nombre normal
Agamma-  10% des agammaglobulinémies, autosomique récessive
globulinémie non liée  Mutations μ ou λ5 / Iga/ Igβ/ BLNK : molécule adaptatrice qui intervient dans le signal BCR
au sexe nécessaire pour le passage proB au préB
 Le myélogramme montre des cellules bloquées au stade proB

II. Déficits immunitaires combinés :

1) Déficit immunitaire combiné sévère : SCID (4 groupes) SCID : LT toujours déficitaire

T- B+ NK+ Déficit de la chaine alpha du récepteur de l’IL 7 : CD3

T- B- NK+ Défaut de recombinaison VDJ des Ig et du TCR
 Déficit RAG 1 et RAG 2 : Recombination Activating Gene
 Déficit ARTEMIS : Enzyme de l’ouverture de l’épingle à cheveux
T- B+ NK- Défaut Cytokine
 SCID X1 (lié aux sexe): 50 % SCID, déficit chaine gamma (CD132) commune aux récep : IL-2, 4, 7, 9, 15
 Déficit jak3 : identique au SCID X1, absence de transduction du signal après liaison des cytokines
Déficit en adénosine déaminase (ADA) : 20% des SCID, AR
**ADA est une enzyme intervenant dans le métabolisme des purines
Absence d’ADA accumulation de métabolites toxiques (ATP)  inhibition de la ribonucléotide réductase
nécessaire à la synthèse d’ADN  apoptose des précurseurs lymphoïdes  déplétion LT, LB et NK
***Les cellules non lymphoïdes possèdent la 5’nucléotidase qui compense le déficit en ADA
T- B- NK- Clinique :
- Apparition précoce, d’anomalies osseuses et cartilagineuses, neuro, dystonie
- Parfois moins sévère : lymphopénie, le taux de d’ATP dans GR est moins élevé
 CAT devant un déficit en ADA :
 La transfusion de GR irradiés n’est pas suffisante pour éliminer les métabolites toxiques.
 Administration hebdomadaire d’ADA bovine modifiée par conjugaison au PEG
  Traitement de choix : greffe de MO

2) Syndrome d’hyper-IgM : avec déficit en IgG et IgA

 Déficit immunitaire combiné, impossibilité du SWITCH
 Liée au sexe 70% : Mutation gène CD40L (CD154) exprimé sur les LT activés
 AR 30% : Mutation de la AID, défaut only de LB pas cellulaire (n’est pas combiné)

3) Syndrome d’Hyper-IgE
 Transmission autosomique récessive, dominante ou sporadique.
 Abcès récurrents à staph aureus, cutanés ou pulmonaires
 Immuno : Hyperéosinophilie, IgE > 2000 UI/ml
 Mutations : Tyk2, STAT3

4) Syndrome de lymphocytes dénudés : non expression HLA II

 Défaut dans l’un des facteurs régulant la transcription HLA II : RFXANK, RFXAP, RFX5, CIITA.
 Clinique :
­ Infections broncho-pulmonaires à répétition, hépatite, cholangite, méningo encéphalite virale, dès la
1ère année de vie.
­ Dénutrition, déshydratation, diarrhée chronique.
 Immunologie :
­ Déficit ou absence HLA II sur les CPA, LB, et LT activée
­ Nombre de LT normal mais, profonde lymphopénie TCD4+.
­ Nombre LB normal mais Hypogammaglobulinémie.
­ Prolifération aux antigènes altérée et prolifération aux mitogènes conservée.

III. Déficit immunitaire combiné avec manifestation syndromique

- Syndrome d’Omenn
 Mutations des gènes RAG1 et RAG2
 Clinique : Survenue précoce
­ Érythrodermie diffuse
­ Alopécie touchant le scalp et les sourcils.
­ Diarrhée sévère.
­ Hépato-splénomégalie et ADP volumineuses
 Immuno :
­ LT :
 Hyperlymphocytose
 LT oligoclonaux activés.
 Prolifération aux mitogènes médiocre et prolifération aux antigènes absente.
­ LB :
 Taux de LB normal ou diminué.
 Hypogammaglobulinémie avec hyper-IgE
­ Hyperéosinophilie.

 Histo :
­ Infiltration du derme, de l’épiderme et de l’intestin par des LT
­ Thymus hypoplasique, ganglions en depletion lymphocytaire
 - Syndrome de Di George
 Embryopathie : défaut du développement des 3ème et 4ème arcs branchiaux liée à une délétion du Ch22
 Aplasie thymique  déficit LT  absence de réaction d’hypersensibilité retardée.
 Faciès particulier : implantation basse des oreilles, hypertélorisme
 Absence de parathyroïdes : Tétanie néonatale (signe le plus précoce)
 Malformation cardiaque (conditionne le pronostic)
 Diminution des volumes des ganglions
 Immuno :
­ LT  donc TEST DNCB (sensibilité retardée) : négatif
­  facteurs thymiques circulants
­ LB nrl ,Taux Ig normal ou diminué
 L’évolution dépend de : hypocalcémie, malformation
cardiaque et déficit immunitaire
 Hypoplasie thymique moins sévère: trt par la thymuline

­ Syndrome de Wiskott-Aldrich
 Transmission récessive liée à l’X (touche que les garçons, les filles sont porteuses saines), gène WASP
 Triade caractéristique :
1. Déficit immunitaire mixte : infections récurrentes
2. Thrombopénie : pétéchies, ecchymoses, diarrhées sanglantes
3. Eczéma
 CPC fréquentes : anémie hémolytique auto-immune+++ LNH
 Immuno :
1. IgM bas / IgG normaux ou abaissés / IgA augmentés
2. Lymphopénie inconstante LTCD4+++
3. Défaut de production d’Ac anti-polysaccharides : Infections à germes encapsulés, échec de la
vaccination polysacchardique
 Le pronostic est sévère, l’évolution est fatale : Infections, Hémorragies, Cancers.

­ Syndrome d’ataxie-télangiectasie
 Maladie génétique, autosomique récessive, gène ATM
 Télangiectasies oculaires et cutanées.
 Ataxie cérébelleuse par dégénérescence des cellules de Purkinje
 Dégenérescence hypophysaire avec retard de croissance, hypogonadisme, diabète de type II.
 Susceptibilité aux lymphomes, leucémies et carcinomes épithéliaux
 Infections bronchopulmonaires et ORL.
 Mécanisme : Sensibilité aux radiations ionisantes  Fragilité ADN  nombreuses cassures chromosomiques
TCR et chaînes lourdes Ig
 Immunologie :
­ Déficit de l’immunité humorale : IgG2, IgA, IgE IgM augmenté
­ Lymphopénie et diminution des proliférations aux antigènes (touchant, principalement, les LT).
­ Taux élevé de l’aFP : 95% des cas.

IV. Déficit des cellules phagocytaires

1) Neutropénie congénitale
 Arrêt de la différenciation au stade promyélocyte.
 Neutropénie : < 1000 de 2-12 mois et <1500 après 1an.
 Infections bactériennes (Staphylocoques, Streptocoques) et mycotiques.
 Risque faible quand le taux est >1000/mm3, modéré entre 500-1000/mm3 et important <500/mm3.

2) Neutropénie cyclique :
  Des neutropénies durant 3-6 j, tous les 21 j, (30% des patients ont des cycles de 14 à 36j)
 L’administration de G-CSF réduit la période.
 Durant la période de neutropénie sévère : infections sévères mais aucune symptomatologie en dehors
 Diag : taux 1x/semaine pendant au moins 4 semaines

3) Granulomatose chronique septique : GSC

 Cause : déficit en NADPH par mutation du cytochrome P558
 Conséquence : défaut de production de radicaux oxygénés nécessaires à la lyse cellulaire
 Transmission : récessive liée au sexe ou plus rarement AR
 Clinique : Infections sévères et récidivantes à micro-organismes producteurs de catalase qui restent au
niveau des cellules phagocytaires : formation de granulomes (Staph, BGN..) sans Pus
 Histo : réaction granulomateuse
 Immuno :
­ Immunité cellulaire et humorale normales, parfois hypergammaglobulinémie et Hyperleuco à PNN
­ Activité phagocytaire normale, activité bactéricide diminuée
­ Test de réduction du NBT: l’absence de précipité = diagnostic positif

4) Déficit de mobilité : LAD (Leucocyte Adhesion Deficiency)

 LAD1 : absence de CD18 (b2 intégrine)  Déficit en LFA -1
­ Infections cutanées, gingivites, fistules intestinales et périanales.
­ Dans les formes les plus sévères : omphalite, retard du chute du cordon ombilical, septicémie.
­ Hyperleucocytose > 100.000/mm3 typique
 LAD2 : absence CD15
­ Mutation gène « GDP fucose transporter » : déficit en sialyl-lewis (ligand des CD15)
­ Périodontite, retard mental et une petite taille

 LAD3 : Défaut d’activation des intégrines, phénotype identique au LAD I + hémorragies.

5) Autres déficit de la phagocytose

 Déficit en G6PD, Déficit en granules secondaires, Déficit en myéloperoxydase
 Syndrome des leucocytes paresseux

V. Déficit en composants de l’immunité innée :

 Déficit IRAK 4 et MyD88 : transmission AR, infections pyogènes invasives et sévères qui deviennent moins
fréquentes avec l’âge. Il n’y pas d’inflammation.
 Déficit en UNC93B : AD, mutation hétérozygote, Déficit en TLR 3, encéphalite à HSV1

VI. Maladies de dysrégulation immune :

1) Syndrome de Chediak-Higashi (CHS)

Granules géantes dans les cellules nucléées (absence d’exocytose des granules qui fusionnent).
L’anomalie atteint :
 Polynucléaires (déficit du chimiotactisme, de la dégranulation).
 Lymphocytes (altération de la cytotoxicité des LT et NK).
 Mélanocytes (albinisme oculo-cutané, photophobie, altération de la vision nocturne).
 Cellules de Schwann (neuropathie périphérique prog vers 5 ans, nystagmus)
Clinique : Retard mental, infections bact récurrentes : staph, strepto B+++ ADP, SMG,
Bio : Pancytopénie avec thrombopénie majeure, anomalie de chimiotactisme et d’apoptose
Diag : Identification de grosses vacuoles dans le cheveu

2) Syndrome lympho-prolifératif auto-immun (ALPS) :

Clinique : Lymphadénopathies chroniques, hépato-splénomégalie, vascularite, glomérulonéphrite.
Physiopath :
Normalement : Liaison de FasL avec Fas  altération de la membrane, fragmentation de l’ADN et mort cellulaire
Dans cette pathologie il y a mutation de Fas et perte du contrôle.
Immunologie :
LB et NK augmentés / Hypergammaglobulinémie/ Présence de LT à TCR mais CD4-CD8-.
Anomalie des réponses prolifératives et de la production des cytokines.

Traitement :
A-Traitement symptomatique :
Perfusion d’Ig en IV (tous les 21-30j), la préparation contient surtout : IgG1, IgG2, +/- IgG3, absence d’IgG4.

B- Trt curatif : Greffe de cellules souches hématopoïétiques : Génotypiquement identiques.

Req !!
 Les vaccinations à germes vivants sont contre-indiquées  BCGite généralisée mortelle
 La transfusion de sang total ou de ses dérivés est également contre-indiquée  risque de GVH
 Lorsqu’une transfusion sanguine est impérative, il faut utiliser du sang déleucocyté ou irradié.

QCM :
 Sd hyper IgM lié au sexe : anomalie au niveau LT activé
 Bruton : aggamaglobulinémie liée à X
 Di-George : TEST DNCB (sensibilité retardée) : négatif
 Greffe thymique : sd de Di-George
 Mutation des cannaux ioniques des membranes variables : paralysie familiale periodique hypokal
 SCID sévère : le pronostic a court terme dépend des infections opportunistes intracellulaires
 SYNDROME D’IMMUNODEFICIENCE ACQUISE
Epidémiologie :
Deux types de VIH : 1 et 2, les deux dérive du virus d'immunodéficience simienne (SIV)
 VIH 1 : 90%, partout
 VIH 2 : Afrique de l’ouest

Transmission du VIH :
 Voie sexuelle+++ sanguine, verticale (grossesse, accouchement et pendant l’allaitement)
 Les larmes, la salive et la sueur ne transmettent pas le virus

Structure du virus :
Le VIH est un rétrovirus (virus à ARN), appartenant à la famille des lentivirus, taille de 90-120nm.
Virus enveloppé, le génome comporte 9 gènes codant pour 15 protéines. Les plus importants sont :
 Géne Env : code pour l’enveloppe du virus
 Géne Gag : code pour les protéines de la capside virale « core »
 Génes Pol (Pol25, Pol19 ) : code pour des enzymes : la transcriptase inverse, l’intégrase et la protéase.
Structure :
Enveloppe  gp 120: permettant la liaison au CD4
 gp 41 : protéine transmembranaire associée à la gp120, nécessaire à la fusion
Core (capside virale)  P17: couche protéique externe du core
 P24 : couche protéique interne du core
 P7: liée directement à l’ARN génomique
Enzymes  Transcriptase inverse : va rétro-transcrire l’ARN en ADN complémentaire
 Intégrase : intègre l’ADN néoformé dans le génome de la cellule infectée
 Protéase
ARN monocaténaire  2 molécules d’ARN + protéines associées

Cellules infectées par le virus :

Ce sont les cellules exprimant le CD4 et les corécepteurs (récepteurs de chimiokines CCR5 ou CXCR4)
 Les souches de VIH qui utilisent CCR5 sont dites à tropisme « R5 ».
 Celles qui utilisent CXCR4 sont dites à tropisme « X4 ».
 Celles qui utilisent soit l’un soit l’autre sont dites à double tropisme.

VIH à tropisme R5 -Monocytes, macrophages et cellules dendritiques. Nécessite un taux faible de CD4 sur
-Thymocytes, microgliocytes (encéphalite chronique) la cellule cible.
VIH à tropisme X4 LT Nécessite un taux élevé de CD4 sur la
cellule cible
 Les macrophages peuvent produire des virus de manière prolongée sans effet cytopathogène.
 Les LT4 infectés ont une durée de vie très brève de 24 à 48 heures.
 LT4 mémoires de longue durée de vie, infectées survivent = le réservoir principal du virus.
**Déficits d’expression en CCR5 :
 Déficit homozygote : résistance vis-à-vis de l’infection par le VIH
 Déficit hétérozygote évolution plus lente : de la maladie.

Cycle du virus :
1. Liaison de gp120 sur CD4 de la cellule cible.
2. Changement conformationnel de gp120 : démasque un site de liaison au co-récepteur
3. Liaison gp120 + corécepteur  modifie la structure de l’enveloppe  exposition d’une région
hydrophobe du gp41 = «peptide de fusion»
4. Le gp41 s’insère dans la membrane de la cellule cible, la déstabilise  fusion enveloppe-membrane cell
5. Entrée de la nucléocapside virale dans le cytoplasme de la cellule cible
6. Décapsidation et libération de l’ARN viral, de la transcriptase inverse et de l’intégrase dans le cytoplasme
7. Rétro-transcription de l’ARN en ADN, dit ADN proviral
8. L’ADN proviral pénètre dans le noyau, s’intègre dans le génome cell (= Provirus), il reste latent
9. Après activation, le provirus est transcrit en ARNs.
10. Traductions des ARN viraux en protéines qui seront clivées par les protéases virales.
11. Protéines + ARN = nouveaux virions qui quitteront la cellule par bourgeonnement de la membrane
12. Maturation des virions après bourgeonnement.

***la transcriptase inverse n’est pas une enzyme fiable : elle génère un taux élevé de mutations sur l’ADN rétro-
transcrit ce qui conduit très vite à une grande diversité de virions.

Physiopathologie :
 L’infection par voie muqueuse génitale ou rectale+++ : l’épithélium est le plus mince.
 La migration du virus facilitée par les cellules dendritiques myéloïdes résidentes
 Le VIH reste indétectable une dizaine de jours (Manque de cellules cibles). La réponse immunitaire lui
fournit toutes les cibles pour qu’il se multiplie (T CD4 activés, cell dendritiques myéloïdes qui capturent le
virus et migrent dans les ganglions pour activer d’autres LT4 et donc les infecter…)
 La transmission du virus entre cellules se fait majoritairement par contact intercellulaire et peu par des
virus libres (car rapidement neutralisés par les anticorps).
 La primo-infection est marquée par une destruction en quelques semaines de plus de 80% des LT4
 Il y aura ensuite une activation importante des lymphocytes T CD4 et T CD8 spécifiques du VIH.
 La phase chronique est caractérisée par un contrôle relatif de la réplication virale grâce à la mise en place
de fortes réponses spécifiques T CD8 cytotoxiques.

Plusieurs mécanismes participent à la destruction des LTCD4 :

 Infection directe avec effet lytique du virus.
 Destruction des LT CD4 infectés par les LTCD8
 Apoptose des LTCD4 non infectés liée à l’activation chronique.
 La formation de syncitia : cellules géantes, par fusion de plusieurs LT après liaison entre gp120 de la
cellule infectée avec le CD4 et les corécepteurs des cellules infectées ou non

Evolution de l’infection par le VIH :

La durée d’évolution est généralement de 9 à 12 ans, elle se déroule en 3 phases :
1-La primo-infection :
 syndrome pseudo-grippal qui ne dure pas plus de 3 semaines.
  baisse du taux des LT4+ qui revient ensuite spontanément à la normale (par activation du syst
immunitaire).
 correspond à la multiplication initiale du virus : virémie importante et stimulation du système
immunitaire:
 humorale : Ac anti VIH détectables 3 à 12 semaines après l’infection, le sujet sera alors
séropositif
 cellulaire : CD8+ cytotoxiques qui freinent la réplication virale.
2-La phase asymptomatique « de latence » :
 Peut durer de 1 à 12 ans, les patients ne présentent que des adénopathies.
 Le virus est à l’état latent dans les organes lymphoïdes secondaires.
 Présence d’anticorps anti-HIV (séropositif), sans manifestations cliniques.
 Anomalies biologiques: anémie, thrombopénie, leucopénie, lymphopénie, hypergammaglobulinémie.
 La durée de cette phase connait une très grande variabilité d’un individu à un autre et dépend de
plusieurs facteurs :
 Type du virus et sa cytopahogénécité.
 Facteurs liés à l’hôte : type de corécepteurs, taux de l’IFN gamma

3-Phase symptomatique :
Stade prè-SIDA : signes généraux: fièvre, amaigrissement, sueurs nocturnes, infections banales (candidose)
Stade SIDA maladie : Définit par un taux TCD4 < 200 cellules/mm3
1. Infections à germes opportunistes graves (tuberculose, pneumonie à pneumocystis jirovecci,
toxoplasmose cérébrale) et à germes à développement intracellulaire
2. Néoplasies (syndrome de Kaposi, lymphomes)
3. Augmentation de la charge virale qui est concomitante de la diminution des LT
4. Hypergammaglobunemie polyclonale : LB shyperfonctionnels mais non dirigés contre une infection
spécifique. (on parle d’une auto activation des LBs)
5. Cytokines : IL6 très élevées.

Exploration :
Sérologie :
 Une antigénémie p24 peut être retrouvée dans le sang au cours de la primo-infection.
 La sérologie anti-VIH n’est positive qu’à partir de la 3ème semaine
 > 30 % de faux positif à causes des épitopes communs avec d’autres antigènes
 Si ELISA indirect +  TEST de confirmation : WESTERN BLOT
La confirmation du diagnostic (+) nécessite la positivité de : anti P24 + au moins un anti protéine d’enveloppe
 Tous les critères sont remplis : Le résultat est (+)
 Aucune coloration : Le résultat est (-)
 Tous les critères ne sont pas remplis : Résultat indéterminé : on attend 2 à 3 mois, et on refait le test
Biologie moléculaire :
 PCR en temps réel, renseigne sur la charge virale : nombre de de copies d’ARN par ml de sang
 cette technique est positive même durant les premiers jours d’infections : très sensible et très spécifique.
 critère de diagnostic et de suivi (charge virale élevée sous traitement = résistance aux antiviraux).
 permet de poser le diagnostic chez le nouveau-né contrairement à ELISA et au WESTERN BLOT (seule la
charge virale permet d’affirmer la transmission, car les AC peuvent aussi traverser le placenta, leur
positivité est insuffisante chez le nouveau-né).
 Le dosage des IgA chez le nouveau-né est abandonné, car leur maturité est tardive, un taux faible d’IgA
n’élimine pas l’infection au VIH chez le nouveau-né

Rpport CD4/CD8 : n’est plus utilisé car le taux des CD8 varie amplement au cours de l’infection.
Suivi :
 Dosage du CD4, la charge virale et les AC anti P24
 NB : en cas d’une charge virale élevée avec un CD4 élevée on ne parle pas de stade SIDA maladie.
Traitement : trithérapie
 2 Inhibiteurs nucléosidiques de la transcriptase inverse (INTI) + 1 inhibiteurs non nucléosidique.
 2 INTI + 1 Inhibiteur de la protéase
 3 INTI
Classe (effet) Antiviral
Inhibiteurs nucleosidiques de la transcriptase reverse Tenofovir, Abacavir
Inhibiteurs non nucleosidiques de la transcriptase reverse Névirapine, Efavirenz
 inhibiteurs de protéase Indinavir, Nelfinavir (les navirs)
Inhibiteur de l’integrase Raltégravir
Inhibiteur de la fusion Enfuvirtide
inhibiteur du CCR5 Maraviroc

GAMMAPATHIES MONOCLONALES

Entité pathologique caractérisée par :

1. Prolifération maligne des LB : lymphocytaires, lympho-plasmocytaires ou plasmocytaires
2. Production d'immunoglobulines monoclonales

Exemples en pathologie humaine :

1. Maladie de KAHLER ou MYELOME MULTIPLE
2. Macroglobulinémie de WALDENSTROME
3. Maladie des CHAINES LOURDES
4. LEUCEMIE LYMPHOIDE CHRONIQUE B (LLC-B)
5. Cryoglobulinémie
6. Gammapathie monoclonale Bénigne

A) Maladie de kahler MM : voire cours Rhumato

Def
 Prolifération maligne monoclonale de plasmocytes
 Lésions souvent disséminées, rarement localisée : Plasmocytome ou Lymphome plasmocytaire
 Production d'une lg monoclonale, souvent entière, exceptionnellement incomplète
 lgG 60 % lgA 20 % ou lgD 1 - 2 % (GALDEM)
 40 %: libération dans le sang et les urines de monomères ou dimères de chaines légères identiques
= Protéines de Bence Jones (se dépose au niveau des tubules rénaux : complications rénales)
 Exceptionnellement MM non sécrétant : l'Immunoglobuline reste dans le cytoplasme des plasmocytes
Symptomatologie : dominée par les douleurs osseuses
Rx : déminéralisations, lacunes ou géodes, lésions de la voute crânienne à l'emporte pièces, tassements
Physiopathologie : Les plasmocytes malins produisent : IL6, IL1 Beta, et TNF alpha.
IL6: Facteur de croissance pour les plasmocytes : Plasmocytose > 10 % au dépend des autres clones normaux
 Myéloïdes : cytopénie
 Lymphoïdes : hypogammaglobulinémie
IL1  et TNF  : cytokines proinflam stimulent les ostéoclastes  relargage Ca++ (Hypercalcémie)

Diagnostic immunologique :
 Au niveau sérique :
­ EPS sur acétate de cellulose : Pic monoclonal zone gamma
­ Identification de la chaine lourde et de la chaine légère : techniques d'immuno-précipitation sur milieu
gélifié telle l'immunoélectrophorèse (IEP) ou l'immuno fixation (IFX)
 Au niveau des urines : PBJ
­ électrophorèse des protéines urinaires.
­ Immunoélectrophorèse des protéines urinaires/ Immunofixation / Immunodiffusion double

B) Macroglobulinémie de Waldenstrome :
Définition : Prolifération lympho-plasmocytaire
Epidémio : homme > 50 ans
Physiopathologie :
 Les cellules néoplasiques infiltrent la MO puis envahissent le Foie, la rate et les gg : HMG, SMG, ADP
 Production d'lgM monoclonales métamérique 19 S de PM élevé  hyperviscosité sanguine
 Lésions variables :
 Peau : lésions hémorragiques
 Cœur : lésions ischémiques
 Œil : lésions hémorragiques, trouble de la vision voir cécité
 SNC : crises d'épilepsie, coma, neuropathies
 Vasc : Sd de RAYNAUD, hémolyse intravasculaire
 Ces lg monoclonales peuvent avoir une activité auto-anticorps :
  lgM anti lgG : facteur rhumatoïde
 lgM anti antigène érythrocytaire : anémie hémolytique auto immune (agglutinine froide)
VS accélérée 90 %
Diagnostic immunologique : électrophorèse et IEP / IFX des protéines sériques et urinaires : PBJ présente 10%

C) Maladie des chaines lourdes alpha « lymphome méditerranéen » : IgA

 Production de chaines lourdes tronqués sans chaines légères. Partie Fc tjrs présente
 Prolifération lympho-plasmocytaire localisée au niveau du tissu MALT
 Enfants et sujets jeunes < 20 ans
 Symptomatologie digestive : diarrhées + syndrome de malabsorption
 Absence de lésion ostéo-articulaire
 Bio : chaines lourdes alpha complètes ou incomplètes avec tendance à la polymérisation
 Diag +:
­ EPP : normal ou composant monoclonal en Beta-Gamma
­ Immunosélection+++
­ La recherche des chaines lourdes alpha dans les urines est sans intérêt : tendance à se polymériser.

D) Leucémie lymphoide chronique B : LLCB

Maladie à prédominance masculine, sujets âgés de plus de 50 ans.
L'infiltration tumorale touche la moelle osseuse, les ganglions, le foie, et la rate
La prolifération est monoclonale monomorphe, soit :
 LB à faible densité en lgM, lgD ou parfois lgM+= LLC-B bénigne à évolution lente.
 Pro-LB : lgM -, lgD - SMG très importante = LPL-B de mauvais pronostic.
Diag+ :
­ Frottis sanguin
­ Immunophénotypage par la Cytométrie de flux : hyperlymphocytose sanguine et médullaire
­ EPP sériques : recherche un composant monoclonal

E) Gammapathies monoclonales Bénignes : MGUS

Incidence beaucoup plus grande que celle du MM, fréquence  avec l’âge.
Critères :
 Clinique et RX normaux, absence de protéinurie de Bence-Jones, absence d’insuff médullaire (anémie)
 normalité de la fonction rénale et de la calcémie, du taux de 2m et des Ig polyclonales
 IgG <20 g/l ou IgA < à 10 g/l
 Plasmocytose médullaire < 10% avec Biopsie Osseuse nrl
 VS peu élevée < 60mm 1H
Un pourcentage non négligeable va évoluer vers un myélome, d’où la dénomination de gammapathie
monoclonale bénigne de signification indéterminée (MGUS)

F) Cryoglobulinémies
maladies causées par la présence de cryoglobulines dans le sang (Ig qui précipite lorsque la température < 37°)

Classification
Prélèvement pour rechercher une cryoglobuline : Tube sans anticoagulant, pièce chauffée à 37 °C.
Type I
Ig monoclonale presque toujours à chaînes Mu Kappa (IgM k).
Plus rarement une IgA ou chaînes légères isolées (Protéine de Bence Jones)
Type II
Complexes immuns à IgM (Plus rarement IgG ou IgA) monoclonale à activité "rhumatoïde" : auto-AC anti IgG
Type III
Complexes immuns circulants où l'antigène est une IgG, mais l'anticorps est polyclonal.

Clinique
• Syndrome de Raynaud bilatéral sévère
• Purpura vasculaire déclive.
• Livedo reticularis.
• Urticaire au froid.

QCM :
 Maladie chaine lourde alpha : hyper IgA monoclonale machi ployclonale
 Waldenstrom : prolif lympho-plasmocytaire, pic monoclonal IgM, FNS : Pancytopénie (machi normal)
 Lymphome méditérannéen : maladie des chaines lourdes alpha : pas d’hyperviscosité (contrairement à
Waldenstrom ou le pic IgM est de haut poids moléculaire = hyperviscosité)

REACTIONS DE PRECIPITATION ET D’AGGLUTINATION

Principe : Ag + AC

Précipitation Agglutination
Nature de l’AC Ac Anticorps natifs (IgM)
Nature de l’Ag Antigènes solubles Antigènes particulaires ou cellulaire (bact, GR,
latex),
Milieu Liquide ou solide (gel)
Effets de la réaction Non visible à l’œil nu Visible à l’œil nu
Buts Qualitatives ou quantitative Qualitatif ou semi quantitatif

I. Précipitation

Def : formation d’un réseau Ac-Ag tridimentionnel, qui n’existe qu’en présence d’Ag multivalent (épitopes
multiples) et d’AC multivalents (au moins 2 sites Ac  les Fab ne sont jamais précipitant) : Avidité

Conditions :
 L’Ag doit être soluble
 La quantité de précipité varie :
 En excès d’Ag : pas de précipitation
 En excès d’Ac : peu de précipitation
 Il se peut que l’Ag ou l’Ac soient multivalents mais pas de précipitation en cas de :
 Ac de faible avidité = les 2 sites ne sont pas fixés au même temps
 Ac de forte avidité = se fixe sur 2 paratopes de la même Ag = liaison monogame (pas de réseau)

Courbe de précipitation : Quantité constante d’Ac, Ag ajouté

1- Effet zone : Ac en excès : pas de réseaux

2- Zone d’équivalence: formation de réseaux : trouble précipité
3- Excès d’Ag : dissociation du réseau : disparition du trouble

Techniques de précipitation
Qualitatives Quantitatives
Milieux liquides Ring test (de l’anneau) Néphélémétrie/ Turbidimétrie : Rapide, le tube
est traversé par un rayon laser
Milieux 1. Technique d’Ouchterlony = double 1. Technique de Mancini (immunodiffusion
Solides : gel immunodiffusion : 24-48h radiale simple) : 48 hr
d’Agaraose 2. Contre immunoélectrophorèse = électro Volume Constant d’Ag, dilutions successives :
synérèse rapide 3-4h diffusion en formant des anneaux
Diffusion peu sensible, Ag d’hépatite B (cathode) + Auto Ac
proportionnelle (anode) : Migrent dans des sens opposés 2. Technique de Laurel = électro-immuno-
à la T° ambiante 3. Immunoélectrophorèse : lente et délicate diffusion : 4h
et contre- 4. Immunosélection : met en évidence des Ac monospécifiques (monoclonaux),
proportionnelle chaines lourdes non associées aux chaines migration par courant électrique : lignes de
au PM légères (Mdie des chaines lourdes) précipitations s/f d’arcs
5. Immuno-fixation : Rapide < 2h, facile, tend
à supplanter l’immunoélectrophorèse,
permet la détection d'un composant
monoclonal parmi les Ig G, A ou M.
 II. Agglutination

Def : Interaction d’Ac agglutinant avec un Ag particulaire multivalent : formant un agglutinat visible à l’ oeil nu
Test spécifique, facile, sensible, met en jeu des modifications des charges électriques à la surface des particules

Paramètres de la réaction :
1- Ac : IgM (Agglutinines par excellence), IgG incapables de provoquer une agglutination
2- Ag : multivalents. **Localisation : ceux localisés dans les Cryptes (glandes intestinales) pas d’agglutination
3- Concentration d’Ag et Ac : phénomène de prozone pas d’agglutination en excès d’Ag ou d’Ac
4- Facteurs physico-chimiques :
­ Milieu salin de NaCl
­ Forces antagonistes empêchant l’agglutination : force de cohésion + force de répulsion
­ Fonction du potentiel : état électrique d’Ag modifié lorsque les Ac (IgM) recouvrent les Ag (GR)
5- Facteurs expérimentaux :
­ T° : la quantité finale d’Ac fixés est plus élevée à basse température (après 24 h)
­ PH : 6-8
­ Force ionique : favorise la formation du réseau par la diminution du potentiel

Agglutination Directe = Active = Agglutination passive = Inhibition de l’agglutination

Figurée indirecte = soluble
Méthodes a-Réactions en tubes Utilise des particules inertes Compétition entre un Ag libre
b-Réactions sur plaques (Latex, GR) sur lesquelles on a et le même Ag fixée sur une
fixés des Ag solubles particule (virus grippal)
Applications 1) Détermination des groupes Groupage du système Rhésus 1) Diagnostic de la
sanguins ABO: COOMBS indirect : chez la mère grossesse
- Beth-Vincent : met en évidence Réaction de Waaler rose : 2) Diagnostic sérologique
les Ag du syst ABO à la surface hémagglutination, utilisée pour d’infections virales
des GR à l'aide d'Ac la recherche du facteur 3) Détection de drogues
- Simonin-Michon : met en rhumatoïde (FR) illégales
évidence les Ac dans le plasma Réaction de Latex : test de
à l'aide de GR ABO connu Singer
2) Test de COOMBS direct: chez le
Nné :
3) Sérologie Bactério ou parasito :
Titration du sérum : Ag Cte avec des
dilutions successives
 Fich Flach

 Protéine de Bence-Jonce : dimère de chaine légères identiques (non pas hétérodimère), forme un précipité
à PH 4 et 60°, qui se redissout à 100°
 Infection par CMV : réponse immuntaire cellulaire LT8
 L’infection par CMV peut prévenir le rejet de greffe chronique

 Dosage pondéral des Ig :

g/l Adulte/Ado NNé 3 mois 1 an Atteint la valeur adulte
IgG 7 à 16 7 à 16 2,5 - 5 5–9 6 ans
IgA 0,7 à 4 0,0 à 0,20 0,01 à 0,45 0,15 à 1,10 7ans
IgM 0,4 à 2,3 0,05 à 0,30 0,15 à 1 0,4 à 2,3 9 mois

QCM en vrac et EMD

 Peforine : secrétée par LT8 et NK (not immunité innée)
 NK : anti-viral et anti-tumoral
 Dépistage VIH : ELISA
 Confirmation VIH : Western Blot
 Waldenstrom : pas de douleurs osseuses diffuses (cas du MM)
 Le thymus ne dérive pas de la même ébauche que la thyroide
 MALT : immunité innée, non encapsulé, deux comparitments
 Ag thymo-dpt : protéique, IgG, mémoire et forte réponse II aire
 CPA : LB + MAC + Dendritiques
 CMHII : CPA + LT activé
 NK : activité non restreinte au CMH, secrète perforine et granzyme
 Role complément : lyse virus, solubilisation CI
 Œdème angioneurotique : CINH  C1, C2, C4  mais pas C3, CH50 , œdème face et cou, tableau abdomen
chir donc possibles laparo blanches
 CMH I : polymorphisme a1-a2 machi a3, transmembranaire, machi extracell, c’est B2m qui est extracell
 LT : localisés principalement dans les gg lymph
 LT au repos : TCR + CD28
 LT activé : CMH II + CD40L
 Pré-BCR : indispensable à la maturation LB, délivre un signal d’activation pour le réarrangement
 Paratope : région variable seulement, pas constante, porté sur AC, reconnait un seul Ag berk, spécifique
 Chaine J : Synthétisée par les plasmocytes à IgM,A mais également G
 Chaine J (join IgM et IgA) donc le plasmocyte s’occupe de ça, mais pièce sécrétoire conserne IgA seulement,
qui est épithelial, donc secrété par épithélium
 Présentation des Ag par les cell dendritiques matures aux LT nécessite endosome tardif not lysosome
 Pièce sécrétoire facillite passage transépithelial des IgA
 IL6 et TGF : pro TH17
 IL 4 et IL5 : Rôle majeur dans le switch : IgM  IgE = HSI (et non pas IgA)
 Immunothérapie : Ac anti-CTLA-4
 Neisseria = Prpordine (lié a X) ou CAM (AR)
 Migration transépithélial de l’inflammation :
­ Les P-sélectine sont les premiers exprimés par l’endothélium
­ intégrine intervient fel steking et phase finale pas au début
 CD4 : glycoprotéine globulaire monomérique, apparait tôt
 LT4 : ne sont pas des cellules effectrices, secrète IL2 après activation (TH0)
 Destruction cellules tumorales : NK
 Anti-parasitaire : PE est la cellule cytotoxique, LT cytotox lala
 Ac cytotrope = IgE
 Les AC immuns ABO sont opsonisants
 Les LT n’interviennent pas dans la première phase de l’inflammation
 Virus : voie endogène
 Réaction thymo-dépendante : LB-LT implique CD40-CD40L
 AC immunothérapie : ne nécessite pas d’adjuvant
 Immunosuppresseur : n’agit pas sur le précursseur lympoide