Hémorragie du Post-Partum :

prévenir ou subir ?
Comment traiter la coagulopathie ?
Dr. Anne-Sophie Bouthors,
Maternité Jeanne de Flandre CHRU Lille;
Université de Lille équipe GRITA URL
7365
 Pour traiter identifier, détecter et monitorer !
• Coagulopathie aigue obstétricale = fibrinogénolyse + fibrinolyse
• 20% des HPP, 100% des embolies amniotiques, 100% des HRP IIIB 1
• Prédit l’issue sévère et aggrave l’hémorragie
• Intensité et évolution variable
• Intérêt des tests viscoélastiques
1, Bell SF, et al. The incidence, aetiology, and coagulation management of massive postpartum haemorrhage: a two-year national prospective cohort
study. IJOA 2021;47:102983.
 Cas clinique
La coagulopathie est une entité à part entière

Défaillance circulatoire et perte de conscience après la naissance. Sgnt:180mL

Mme P.M. primipare, primigeste sans ATCD, césarienne programmée

course
surgical
and
Clinical
Cardiac output

Stroke volume

Left ventricular ejection

Heart rate

Arterial Pressure

Heart rate
SaO²
Spinal
anaesthesia

Incision
Hysterotomy
Birth
Loss of
consciousness
AFE suspicion
Thromboelastometry 1

Tranexamic acid 1g
fibrinogen cocnentrates 4,5g

Intrauterine Tamponment
Bouthors AS et al. Thrombosis Update 2021

Balloon insertion

Thromboelastometry 2

Normal transthroacic
echocardiography

EBL 400 mL

EBL 800 mL

Tranexamic acid 1g FFP 5U

fibrinogen cocnentrates 4,5g
La coagulopathie est une entité à part entière

Le diagnostic embolie amniotique est évoqué :

monitoring, prélèvements
Support inotrope Nad
Mise en alerte ECMO et banque sang
Cas clinique

Sulprostone, ballon de tamponement intrautérin (HPP: 580mL)

ROTEM
Bouthors AS et al. Thrombosis Update 2021
La coagulopathie est une entité à part entière

Figure 1C: Variations des paramètres d’hémostase :

- Chute de 50% du TP
- Baisse du fibrinogène de 4,5 à 0,7g/L
- Elévation des D-dimères
Cas clinique

à 1000 fois la normale (n=0,5)

- Baisse du facteur V à 36%
- Elévation retardée des monomères de fibrine
- C’est une hyperfibrinolyse majeure
- Précédant le saignement
- Nécessitera au total 3x1g TA, 9g FC, 5PFC
Bouthors AS et al. Thrombosis Update 2021
 Stratégie transfusionnelle? Suspicion coagulopathie
?
HPP persistante : Saignement persistant > 150 mL/30 minutes
Prostaglandines, Ballon, Embolisation, Ligature
HPP massive Strategie monitorée
>2500 mL •Monitoring continu Hb ou HemoCue®
> 500mL/30min •Monitoring hémodynamique non invasif
•Thromboelastometrie INR
MTP Protocole Seuils et cibles
Transfusion massive •CGR or cell saver Hb >7–10 g/dlL
•Pack transfusion massive •Colloides, PFC MAP >65 mmHg; diurese 1 mL/kg/h
•Calcium Ca++ > 80 meq/L
•Acide Tranexamic : 1g à renouveller
•Fibrinogene concentres: 3–12 g or cryoprecipitate 10–
13 units or FFP 30 mL/kg
Fibrinogen >2 g/L and/or FIBTEM >12 mm
•Sans monitoring biologique •PFC Factor V >30%
•CP NP >50 x109/mm3
•rVIIa si coagulaopathie
1Ducloy-Bouthors AS et al. Transfus Clin Biol 2010;17:273–8; 26Pfanner G & Kilgert K. Hämostasteologie 2006; 3(Suppl 1):S56–63; 8Huissoud C et al. BJOG 2009;116:1097–102
 Plasma • HPP massive >2500mL
Pour qui ?
• Coagulopathie intense
Pourquoi?
• Commande dès diagnostic
Apporte Quand ? • Dès que décongelé ou PLYO
• Volume • En parallèle avec plaquettes
• Pouvoir oncotique
• Protection de l’endothelium
Et en concentration plus faible que dans le plasma femme enceinte
• Du fibrinogène
• Du facteur V (seule source avec les plaquettes)
• De l’antithrombine
• De l’alpha2-antiplasmine
• De la métalloprotease ADAMTS XIII
1. Collins PW et al Br J Anaesth. 2017;119(3):422-34. 2. Mallaiah S et al. Anaesthesia. 2015;70(2):166-75. 3. McNamara H et al. Anaesthesia. 2019;74(8):984-91.
Fibrinogène concentrés
quelle évidence pour l’administration précoce dans HPP ?
• Trois essais randomisés contre placebo
• Qui mettent en valeur la qualité de la prise en charge dans nos pays
• Recrutement insuffisant des patientes sévères et coagulopathiques
pour démontrer l’intérêt de l’administration précoce
FIB-PPH Wikkelso et al. BJA 2015
OBS2 Collins et al. BJA 2017
FIDEL Ducloy-Bouthors et al. BJOG 2021
• N=437 23 centres français
• Sans différence entre les groupes
• pour le volume, la cause de l’HPP, ni le statut hémodynamique ou l’Hb et le taux FG initial
• Taux de FG intial < 3g/L : 11% : 10 vs 12,3%
• Le taux de succès de la stratégie de prise en charge de l’HPP a été de 60%
Le taux d’échec n’est pas différent entre les deux groupes :
88 (40%) vs 89 (42,4%) p=0,95 OR 0,99 [IC95: 0,66-1,48]
• Taux de transfusion ≥ 2CGR : 51 (23,4%) vs 52 (25%) p=0,98 OR 1 [IC95: 0,63-1,60]
• Anémie sévère : 42 (19,1%) vs 41 (19,5%) p=0,95 OR 1 [IC95: 0,61-1,67]
Résultats
• Il est montré une différence significative en analyse multivariée sur la baisse du fibrinogène plasmatique
• Aucun accident thrombotique n’est à déplorer dans le groupe FG versus 2 dans le groupe placebo
 Fibrinogen concentrate versus placebo for treatment of PPH:
A multicentre, prospective, double blind randomised control trial
Study design
Fibrinogen
concentrate*
PPH FIBTEM
1000–1500 mL Low for term* Primary endpoint
n=653 n=55 Number of units of RBC, FFP,
Placebo cryoprecipitate and platelets
** Fibrinogen dose Sample size 60
calculated to increase ISRCTN46295339
FIBTEM to normal for term PI: P Collins
* Fibrinogen at study entry <3 g/L and continuing to bleed
** Dose adjusted to given increment to above 4 g/L
Collins PW et al. Br J Anaesth. 2017;119(3):411-21.
 Il existe une tendance
à la réduction du saignement additionnel et du besoin transfusionnel
si le FIBTEM A5 à l’inclusion est inférieur à 12mm
13
Collins PW et al. Br J Anaesth. 2017;119(3):411-21.
 Il existe une tendance
à la réduction du saignement additionnel et du besoin transfusionnel
si le FG à l’inclusion est inférieur à 12mm
14
Collins PW et al. Br J Anaesth. 2017;119(3):411-21.
La coagulopathie est une facteur d’échec du tamponnement intra-utérin
Résultats
• 46 patientes éligibles, dont 34 répondeurs et 12 non-répondeurs
• Taux de succès du traitement = 73,3%
• Fibrinogénémie significativement plus élevée dans le groupe répondeurs
Analyse courbe ROC :
Valeur seuil de
fibrinogénémie identifiée
172.5 mg/dL
Sensitivity = 77.4%
Specificity = 66,7%
NAKASHIMA – Journal of Perinatal Medicine 2017
 La coagulopathie est une facteur d’échec du tamponnement intra-utérin
HPP sévères n=226, cohorte prospective
Groupe succés : 188, groupe échec : 38
La coagulopathie était plus fréquente dans le groupe échec
(50.0% versus 17.2%, P < 0.01). CD [Odds ratio (OR) 3.5; 95% CI 1.6-7.6].
Un saignement de plus de 1600mL avant insertion et l’existence de la coagulopathie
était predictive de l’échec du tamponnement:
estimated blood loss before IUBT (OR 3.2; 95% CI 1.5-6.8)
coagulopathy (OR 5.6; 95% CI 2.5-13.0).
Revert M et al. BJOG 2017;124(8):1255-62.
L’introduction d’un algorithme avec administration de fibrinogène concentrés guidée par test viscoélastique
Permet d’épargner des vies, des produits sanguins et de l’argent
et d’éviter les complications respiratoires, la transfusion massive et l’admission en ICU
Introduction of an algorithm for ROTEM-guided fibrinogen
concentrate administration in Major Obstetric Haemorrhage
S. Mallaiah, et al. Anaesthesia 2015;70:166-175
McNamara H et al. Anaesthesia. 2019;74(8):984-91.
 La Fibrinolyse = digestion de la fibrine par la plasmine
Accompagne l’accouchement normal dans les 30 à 120 minutes qui suivent la délivrance

Triade catalytique

His603Asp649
Ser741

site actif
Fibrine
Native E E E E
+
LYS LYS LYS LYS
LYS LYS LYS
t-PA
+
X
Plasminogène clivage
=
D D
Plasmine Produits de dégradation de la fibrine stabilisée:
D-Dimères et X-Oligomères
 H
Acide Tranéxamique COOH
LYS LYS LYS
H3N
H
LYS LYS
H
COOH
H3N
H
Bloque de façon réversible un des sites de liaison LBS du plasminogène et de la plasmine (kringle
5) aux sites lysine de la chaîne lourde de la fibrine
Ce mécanisme prévient la fibrinolyse: le plasminogène ne peut se lier au fibrinogène et à la fibrine
native en complexe ternaire et la plasmine ne peut pas être générée.
L’administration prophylactique prévient
la survenue de l’HPP que si critère strictement > à 500mL
L’administration prophylactique de 1g après accouchement par voie basse sans risque
hémorragique avant la délivrance du placenta et en association avec l’utérotonique
systématique
- Ne réduit pas l’incidence de l’HPP ≥ 500mL
8,1% vs 9,8%
- Pas d’incidence sur le besoin transfusionnel
- Excès de nausées vomissements
- Pas d’excès de thrombose
- RCT placebo controlled 3891 femmes
Sentilhes et al NEJM 2018;379:731-742
L’administration prophylactique réduit le saignement calculé
au cours d’une césarienne programmée
L’administration prophylactique de 1g après césarienne sans risque hémorragique avant la
délivrance du placenta et en association avec l’utérotonique systématique
- Réduit l’incidence de l’HPP > 1000mL
26,7% vs 31,6% RR : 0,84 [95%CI 0,75 à 0,94] p<0,01
Pertes sanguines calculées : 680 ± 748 vs 787 ± 750 mL
- Pas d’incidence sur le besoin transfusionnel
- Excès de nausées vomissements 42,7% vs 35,9% p<0,001
- Thrombose à 3 mois postpartum : 8 (0,4%) vs 2 (0,1%) RR:3,99 95% CI 0,85 à 18,81; p=0,08
- RCT placebo controlled 4153 femmes
Sentilhes et al SMFM 2021 Virtual meeting Jv 2021
 Au cours de l’HPP active, TA réduit le volume et la durée du saignement
Lorsque administré à fortes doses dés le début de l’HPP
Ducloy-Bouthors AS, et al. Crit Care 2011;15:R117
100
% of Bleeding women (flow>50mL/10minutes)

TA
control
75 P=0,003 (Log-rank test)
50
25
0
0 100 200 300 400 500 600
T1 +30min +2hrs +6hrs Time (minutes)
In the TA group versus controls
H
Réduction de la durée du saignement p=0.003,
COOH
Réduction de la transfusion et de l’évolution vers HPP sévère p<0.03
Procedures invasives n=4 vs n=7 p=NS.
H3N
Plus de nausées et de vomissements et phénomènes de flou visuel H
Parallélement à un effet biologique d’inhibition de la fibrinolyse
TA inhibe l’augmentation des D-dimeres à +2 h et +6 h
TA inhibe l’augmentation des PAP à +30 min
P<0.001 P=0.03
Sans influence sur la fibrinogénolyse
• Ducloy-Bouthors AS, et al. Crit Care 2011; BJA 2016;
 TA 1g réduit de 0,36% la mortalité due à l’hémorragie
mais pas la mortalité globale ni le nombre d’hystérectomies d’hémostase
n= 20060
TA Placebo
[email protected]
10051 10009
10036 9985
Death due to bleeding 155 (1,5%) 191 (1,9%) 0,81 [0,65-1,00]
Death due to bleeding 89 (1,2%) 127 (1,7%) 0,69 [0,52-0,91]
If TA given from 1 to 3 h
after delivery
Hysterectomy 358 (3,6%) 351 (3,5%) 1,02 [0,88-1,07]
Primary endpoint 534 (5,3%) 546 (5,5%) 0,97 [0,87-1,09]
WOMAN trial collaborators Lancet 2017;389:2105-16
Si TA administré dans un délai de 1 à 3 heures après le début de l’HPP
WOMAN trials collaborators, Lancet 2017;389:2105-16.
Pas d’impact de l’administration précoce vs l’administration tardive ou pas de TA
Etude rétrospective consécutive à l’échelle d’une nation
• 61 hôpitaux NL . 1260 patientes PPH >4RBC or RBC + FFP + Plat
• Critère composite : invasive procédure ou ICU ou DC
• 247 patientes TA précoce vs 984 pas de TA ou tardif:
• Critère composite : RR 0,92 [IC95 : 0,66 a 1,24]
• Réduction saignement : différence ajustée : - 177mL [IC95-509 à +155]
• Pertes sanguines additionnelles : 2100 mL (+65%) vs 3000 mL (70%) des pertes
sanguines totales
• Transfusion n CGR : 6 vs 6
Gillissen et al. PLos ONE 2017;12(11):e0187555
 Quelle dose ? Quel timing?
Hypothèse pour une élimination partielle non urinaire de TA au cours de l’HPP-CS:
Traces pilot pharmacokinetic study.
2, Qp, V2
Etude TRACES pilote de validation technique non
aveugle, modélisation PK préliminaire (Monolix 2019R)
k12 k21 Q
D urine
k_urine
Modéle bicompartimentale avec double élimination 1, Qc, V1
de premier ordre à partir du compartiment central. k_non_urine
Hypothèses pour l’élimination non urinaire :
Perte de TA dans le saignement ou
Consommation dans le processus de fibrinolyse-antifibrinolyse.
Gilliot S, Ducloy-Bouthors AS, Hennart B, Loingeville F, Jeanne M, Lebuffe G, et al. European Journal of Pharmaceutical Sciences. 2020;153:105486.
 H
COOH
TA en obstétrique
H3N
• Monitorer la coagulopathie
H et en particulier la fibrinolyse
• au cours de l’hémorragie du post-partum sévère >1000 mL
• Administrer TA à la dose standard de 1 g
• dans un délai court après le début du saignement : 1 à 3 heures.
• Renouveler la dose de TA initiale si le saignement reste actif ou la fibrinolyse
persiste.
• Eviter la perfusion continue de fortes doses de TA
• Utiliser TA avec prudence en cas de prééclampsie sévère avec HELLP syndrome grade III.
• L’administration prophylactique de TA ne réduit pas le saignement ni l’incidence des HPP.
• Poursuivre la recherche pour mieux diagnostiquer la fibrinolyse, confirmer le modèle PK,
déterminer la meilleure cible pharmacodynamique pour choisir de façon personnalisée la
meilleure dose et le meilleur timing d’administration
Conclusion :
Vers un « patient blood management » dans toutes les maternités françaises
• Travailler en amont sur les protocoles, s’entrainer en simulation ou par des
entrainements en équipe
• Protocole multidisciplinaire incluant le PBM + prévention de l’anémie prépartum
• Anticiper les moyens thérapeutiques : organiser l’accès aux produits sanguins
stables et labiles
Anticiper et détecter la coagulopathie
Se donner les moyens de la surveiller
Traiter énergiquement dés qu’elle est détectée
Jusqu’à ce que l’hémostase soit restaurée